🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Dược lý học tâm thần, hóa liệu pháp trong một số rối loạn tâm thần ở trẻ em và thanh thiếu niên Ebooks Nhóm Zalo T S . B SC K II. N G U Y ỄN V Ă N S IÊ M P G S . T S . CAO T IẾ N ĐỨ C Dược LÝ HQC TÂM THẨN, ■ ■ m HÓA LIỆU PHÁP TRONG MỘT so R0I LOẠN TÂM THẨN 0 TRẺ EM UÀ THANH THIẾU NIÊN 9 NHÀ XUẤT BÀN y HỌC TS. BSCKII. NGUYỄN VĂN SiÊM (Chủ biên) G iảng v iên k iêm nhiệm , khoa Tâm lý học, Trường Đ ại h ọc Khoa học xã hội và N hân văn - Hà Nội PGS. TS. CAO TIẾN ĐỨC Chủ n hiệm Bộ m ôn tâm thần, Học viện Quân y DƯỢC LÝ HỌC TÂM THẦN HÓA LIỆU PHÁP TRONG MỘT số Rồl LOẠN TÂM THẦN ỏ TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ NỘI-2011 LỜI NÓI ĐẦU Liệu pháp hóa dược (hóa liệu pháp) có vai trò đặc biệt quan trọng trong các phương pháp chữa bệnh tâm thần. Largactil (chlorpromazin) là thuốc hướng thần xuất hiện đầu tiên (Charpentier, Laboratoires Lavoisier, Paris, 1950) đã gây một biến động sâu sắc về phương thức chăm sóc bệnh nhân tâm thần và mở ra kỷ nguyên các thuốc hướng thần (các thuốc chữa bệnh tâm thần). Chỉ trong vòng mười năm (1950-1960), đã xuất hiện đủ các hạng mục thuốc để điều trị hầu hết các bệnh tâm thần với hiệu quả vượt hơn hẳn so với các thời kỳ trước kia, tạo cơ sỏ để ra đời và phát triển hết sức mạnh mẽ một chuyên ngành mới là khoa dược lý học tâm thần. Môn học này đã đạt được những thành tựu rất quan trọng trong nhiều lĩnh vực: - Nghiên cứu và tổng họp các thuốc hướng thẩn đặc hiệu nhằm vào các triệu chứng mục tiêu rất đa dạng (loạn thần, trầm cảm, hưng cảm, lo âu, ám ảnh). Các thuốc thế hệ mới khắc phục được các hạn chế và nhược điểm của thuốc thế hệ cũ. Sự xuất hiện các thuốc tác dụng kéo dài đã cải thiện đáng kề tâm lý dùng thuốc của người bệnh, làm cho việc tuân thủ điều trị dễ dàng hơn. Các thuốc chống trầm cảm làm cho các pha bệnh ngắn lại rõ ràng, cường độ các triệu chứng giảm nhẹ hắn, thời gian thuyên giảm giữa hai pha dài ra. Điểm hết sức độc đáo là các muối lithium và một số thuốc điều chỉnh khí sắc vừa có tác dụng chữa bệnh vừa có tác dụng dự phòng tái diễn các pha hưng - trầm cảm; - Nghiên cứu làm rõ cơ c h ế tác dụng của thuốc trên các phẩn não khác nhau, liên quan với các chất dẫn truyền thần kinh, các receptor đặc hiệu khác nhau, góp phần làm sáng tỏ nhiều vấn đề về sinh lý học thần kinh; - Các kết quả thu được trong nghiên cứu tác dụng của các thuốc hướng thần cùng với dịch tễ học tâm thần đằ góp phẩn 3 quan trọng vào việc nghiên cứu bệnh căn, bệnh sinh nhiều roi loạn tâm thẩn; - Các nghiên cứu dược lý học đã tạo điều kiện phát triển ngành công nghiệp sản xuất cac thuốc hướng thắn và m ột hệ thông phàn phôi dược phẩm toàn cẩu; - Hàng trăm loại thuốc hướng thần được sử dụng có hiệu quả đã làm thay đổi hẳn phương thức chăm sóc ngươi bệnh tâm thân: bệnh nhân ổn định nhanh, không cần nằm viện dài ngày, cho phép giải tỏa các cơ sỏ bệnh viện tập trung lớn và tổ chức một hệ thống dịch vụ tâm thần tại cộng đồng, thực hiện nền tâm thẩn học cộng đồng, cuộc cách mạng thứ hai trong tâm thẩn học; - Liệu pháp hóa học là tổng hòa các biện pháp chăm sóc nhiều chiều, khổng đối lập với các liẹu pháp tâm lý và các liệu pháp khác mà luôn luôn kết hợp trong cùng một mục đích là cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh. Môn tâm thần hóa dược được dạy từ cuối những năm 1960 cho các thầy thuốc đa khoa học định hướng chuyên khoa tâm thần, mỗi khóa học 20 giờ. Nội dung giảng dạy môn này giới hạn ở kiến thức sử dụng các thuốc hướng than thường dùng ở Việt Nam. Năm nay (2010), khoa Tâm lý học - giáo dục học Trường Đại học Sư phạm Hà Nội yêu cầu giảng môn này 45 giờ với kiến thức lý thuyết dược lý học tâm thần hiện đại, hệ thống, liên thông và phát triển, giúp sinh viên có trình độ hành nghề tại các cơ sở đào tạo, nghiên cứu và thực hành tâm lý trong các trung tâm chăm sóc và các tổ chức xã hội, tâm lý học đường. Cuốn sách này như vậy, được biên soạn với nội dung chủ yếu sau đây: - Đại cương về sự phát triển các thuốc chữa bệnh tâm thần và sự ra đời môn dược lý học tâm thần bao gồm: kiến thức chung rất tóm tắt về dược lý học, giải phẫu thần kinh và sinh lý thần kinh (tóm tắt phần liên quan đến cơ chế tác dụng của các thuốc hưóng thẩn). - Phân loại các thuốc hướng thần: các thuốc an thần kinh, thuốc bình thân-chống lo âu, thuốc chống trầm cảm, các thuốc điều chỉnh khí sắc. 4 - Các thuốc hướng thần thường dùng ở Việt Nam. Hệ thống kiến thức trình bày trong cuốn sách này có thể dùng làm tằi liệu tham khảo để giảng dạy cho sinh viên đại học và học viên sau đại học, cũng như các đối tượng khác như bác sỹ đa khoa, chuyên viên tâm lý lâm sàng... Bệnh nhân, gia đình bệnh nhân cũng có thể tìm thấy một sô' kiến thức muốn hieu biết về các vấn đề của họ. Nội dung của chương 3 có một số bài được biên soạn để giảng dạy trong các môn tâm bệnh học trẻ em và thanh hiếu niên, tâm lý lâm sàng và tâm lý học học đường với các phần sau đây: - Chức năng của chuyên viên tâm lý học đường, mối quan hệ của họ với học sinh, sinh viên có khó khăn tâm lý và các vấn đề tâm bệnh, với gia đình họ và với các thành viên khác của êkip điều trị (bác sỹ tâm thần, các chuyên viên điều trị tâm lý, tâm-vận động, chỉnh âm, giáo dục đặc biệt và cán sự xã hội) cũng như đối với nhà trường; - Liệu pháp hóa dược trong một số tâm bệnh lý thường gặp ỏ học sinh và sinh viên; - Kiến thức và kỹ năng để nhận dạng các rối loạn tâm lý và phân định các cấu trúc loạn thần, tâm căn, ranh giới, nhất là các triệu chứng mục tiêu của từng loại thuốc; - Hướng dẫn làm một bilan (cân bằng) tâm lý, phân loại các mức độ rối loạn tâm lý nặng nhẹ và lập đề án can thiệp; - Những trường hợp có nguyên nhân rõ có thể nhận biết được sẽ có phần trình bày chi tiết hơn về các biện pháp phòng bệnh, nhất là phần tư vấn cho gia đình bệnh nhân và bệnh nhân; - Phần liệu pháp hóa dược được biên soạn giúp cho các chuyên viên thực hành lựa chọn trong số các biện pháp điều trị, liệu pháp nào thích hợp hơn cả và/hay kết hợp cùng với các liệu pháp khác (được trình bày ngắn gọn hơn). Trong chương 4, có phần trình bày một vài kết quả thu được của chúng tôi trong việc điều trị một sô' rối loạn tâm thần ở trẻ em và thanh thiếu niên, đồng thời cũng báo cáo phần hạn chế của 5 thuốc hướng thần và nhấn mạnh vai trò của liệu pháp tâm lý trong một số trường hợp. Tuy đã có mấy chục năm thực hành, giảng dạy và nghiên cứu về sử dụng các thuốc hướng thẩn trong lâm sàng tâm thần học và cũng có sẵn một số sách báo tham khảo cập nhật về vấn đê nàỵ, nhưng việc biên soạn cuốn sách này không thể tránh khỏi thiếu sót; rất mong được sự góp ý của các độc giả quan tâm đến môn học này. Các tá c giả LỜI GIỚI THIỆU Chúng ta đang ỏ trong thời kỳ bùng nổ liên tục những khả năng và giải pháp cứu chữa bẹnh tật. Trong các khả năng va giải pháp đó, thuốc đã có những đóng góp đáng kể nhờ những tiến bộ to lớn trong nghiên cứu, tổng hợp, chiết xuất, bào chế, thử nghiệm dược lý và lâm sàng. Những tiến bộ về nghiên cứu thuốc đã và đang làm thay đổi cơ bản diễn biến nhiều loại bệnh tật, tạo nên những cuộc cách mạng trong điều trị, mang lại sức khỏe cho bao nhiêu người. Đặc biệt trong tâm thần học, liệu pháp hóa dược có vai trò nổi bật trong các phương pháp chữa bệnh tâm thần, ví dụ chlorpromazin (Largactil) được tìm ra từ lâu đã mỏ ra một kỷ nguyên mới về các thuốc hướng thần, giúp đổi mới căn bản phương thức chăm sóc người bệnh. Từ đó tới nay, đã có nhiều loại thuốc hướng thần mới ra đời, giúp thầy thuốc có nhiều lựa chọn để điều trị chắc tay. Tuy nhiên đó không phải luôn luôn là điều vui mừng, vì bên cạnh những tác dụng có lợi và mong muốn, nhiều thuốc lại có những tác dụng không mong muốn, tác dụng ngược hoặc phản ứng có hại nữa. Căn cứ đặc thù trên của những thuốc hướng thần, các tác giả cuốn sách này, TS. BSCKII. Nguyễn Văn Siêm và PGS. TS. Cao Tiến Đức đã biên soạn rất tỉ mỉ, đi từ đại cương về dược lý học (dược động học, dược lực học, tương tác thuốc), từ cơ sỏ giải phầu và sinh lý hệ thần kinh tới tính năng của từng loại thuốc Các thuốc hướng thần trong cuốn sách này được phân loại theo nhóm bệnh; mỗi loại thuốc được mô tả cẩn thận theo đúng bài bản, đi từ đặc điểm cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng, dược động học, dược lực học tới chỉ định, chống chỉ định, liều dùng v.v, giúp người đọc vừa có cách nhìn khái quát về dược lý học tâm thần, vừa có thể tận dụng cụ thể tính năng của từng loại thuốc để áp dụng trong thực hành lâm sàng hằng ngày. 7 những tài liệu kinh điển tới cập nhật thời gian gần đây, đã viết rất kỹ lưỡng, kể cả các thuốc hướng thần cổ điển như dân xuất bromua, barbiturat, dẫn xuất phenothiazin, Rauwolfia tới những thuốc mới được áp dụng trong thời gian gần đây như amisulprid, Clozapin, fluoxetin, viloxazin v.v Các tác giả cũng không quên đề cập tới liệu pháp điều trị nghiện ma túy và và một số bệnh tâm thần trẻ em là những tĩnh vực mà xã hội đang rất quan tâm. Tài liệu này được biên soạn với các kiến thức kinh điển, kiến thức cập nhật và kinh nghiệm phong phú của các tác giả đã được tích lũy trong nhiều năm. Hệ thống kiến thức được trình bày trong sách này rất đáng được sử dụng để giảng dạy các đối tượng từ sinh viên đại học tới học viên sau đại học. Đây là một cuốn sách rất có ích. Xin chân thành cảm ơn các tác giả đã biên soạn với tinh thần trách nhiệm cao và xin trân trọng giới thiệu với bạn đọc. Ngày 30 tháng 11 năm 2010 GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Dược lý Trường Đại học Dược Hà Nội BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TAT AA: antiautistic (tác dụng chống tự kỷ). AD: antidelirant (tác dụng chông hoang tưởng). AL: adrenolytic (tác dụng hủy giao cảm). AM: antimanic (tác dụng chống hưng cảm). AT: ataractic (tác dụng gây bình thản). ADME: absorption (hấp thu), distribution (phân phối), metabolism (chuyển hóa), excretion (thải trừ). APA: American Psychiatric Association (Hiệp hội tâm thần học Hoa Kỳ). ATK: thuốc an thần kinh. BG: basal ganglia (hạch nền). BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale (thang đánh giá tâm thần ngắn). BZD: • benzodiazepine. CPTTT: (hội chứng) chậm phát triển tâm thần. CTC: thuốc chông trầm cảm. DA: dopamine. DĐH: dược động học. DEA: Drug Enforcement Agency (Vụ quản lý dược Hoa Kỳ). 9 DLH: DSM-IV: ED50: EP: GABA: HIV/AIDS: ICD-10: IMAO: IQ: IR SN A : ISRS: 10 dược lực học. Diagnostic and Statistical M anual of M ental Disorders, fourth edition, APA, 1994 (Sách hưóng dẫn chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần, Hiệp hội tâm th ần học Hoa Kỳ, 1994). median effective dose (liều hiệu quả trung bình)ỗ extrapyram idal (tác dụng phụ ngoại tháp). gamma -Aminobutyric acid. Hum an immunodeficiency virus/Acquừed immune deficiency syndrome (hội chứng suy giảm miễn dịch của người/hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải). International Classification of Diseases, tenth edition (Bảng phân loại quốc tế về các bệnh lần thứ 10) xem MAOI intelligence quotient (thương số trí tuệ /chỉ số trí tuệ). Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrenaline (các thuốc ức chê tái bắt giữ serotonin và noradrenaline) Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (các thuốc ức chế tái bắt giữ serotonin) LSD: Lysergic acid diethylamide. MAOI: Monoamine oxidase inhibitor (thuốc ức chê enzyme monoamine oxidase), các bác sỹ tâm thần Việt Nam đã quen gọi là IMAO (từ chữ viết tắ t tiếng Pháp inhibiteur de la monoamine oxydase). MDMA: 3,4-Methylenedioxymethamphetamine (ecstasy). NA: noradrenaline NMDA: N- Methyl-D-Aspartate. PCP: phencyclidine. REM (sleep): rapid eye movement (sleep) = (giấc ngủ) vận động m ắt nhanh. SADS: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (bản nghiệm kê chẩn đoán các rối loạn trầm cảm và bệnh tâm thần phân liệt). TC: trầm cảm (rối loạn, hội chứng trầm cảm). TD50: median toxic dose (liều độc trung bình) TTPL: bệnh tâm thần phân liệt. WHO: World Health Organization (Tổ chức Y tế thê giới). 11 MỤC LỤC Trang Lời nói đầu 3 Lời giới thiệu 7 Bảng các chữ viết tắt 9 Chương 1. sự PHÁT TRIEN c á c t h u ố c c h ữ a b ệ n h 19 TÂM THẦN VÀ DƯỢC LÝ HỌC TÂM THẦN Vài nét về lịch sử phát triển các thuốc chữa bệnh tâm 19 thần (hay các thuốc hướng thần) và dược lý học tâm thần Phần chung về dược lý học 23 Dược động học: hấp thu, sinh khả dụng, phân phối, 23 chuyển hóa, thải trừ, thời gian bán thải, độ thanh thải Dược lực học: cơ chế receptor, đường cong đáp ứng liều 26 lượng, chỉ sô' điều trị Tác dụng bất thường của thuốc (phản ứng độc hại, dị 28 ứng, quen thuốc nhanh, quen thuốc chậm, nghiện thuốc) Tương tác thuốc 29 Dược lý học thời khắc, thời sinh học 30 Cơ sở giải phẫu thần kinh và dược lý học tâm thần 31 Đại cương về giải phẫu hệ thần kinh: hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh ngoại biên, hệ thần kinh tự chủ; chất xám, chất trắng; hai bán cầu; hệ thống não thất; dịch não tủy; vỏ não, các thùy não (thùy trán, thùy thái dương, thùy đỉnh, thùy chẩm); cấu tạo hải mã; hệ viền; thân não; hệ thống hoạt hóa lưới; đồi não; hạch nền; vùng dưới đồi, tuyến yên, tuyến tùng; nơron, tê' bào thần 13 kinh đệm, hàng rào máu -não. Cơ sở hóa học thần kinh và sinh lý học thần kinh Synap, màng nơron, các chất truyền tin thần kinh, quá trình dẫn truyền synap. Chương 2. CÁC THUỐC HƯỚNG THẦN Nguyên tắc chung vể sử dụng các th uốc hướng thần Các thuốc hướng thần Phân loại các thuốc hướng thần (Delay và Deniker, 1957; Freyman, 1978) Các thuốc an thần kinh Phân loại Cơ chế tác dụng của các thuốc an thần kinh Một số thuốc an thần kinh thường dùng ỏ nước ta (chỉ định, chống chỉ định, liều lượng, tác dụng phụ và biến chứng): Nozinan; Moditen, Piportil; Droleptan; Haldol; Triperidol; Dogmatil; Prazinil Các thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài: Modecat, Piporrtil L4, Haldol decanoas (tác dụng phụ, phương thức điều trị). Một sô' thuốc an thần kinh thế hệ mới: Solian, Clozapin, Risperidon, Olanzapin Chỉ định các thuốc an thần kinh Chống chỉ định các thuốc an thần kinh Tác dụng phụ của các thuốc an thần kinh Các thuốc bình thần Thuộc tính của các thuốc bình thần Phân loại các thuốc bình thần theo cấu trúc hóa học và tác dụng lâm sàng: carbamat và benzodiazepin Cơ chế tác dụng của các thuốc bình thần 14 44 49 49 56 58 58 67 69 77 83 91 91 92 99 99 101 105 Chỉ định các thuốc bình thần Các thuốc binh thần thường dùng ỏ Việt Nam (chỉ định, chống chỉ định, tác dụng phụ, nguy cơ gây nghiện) Nhóm carbamat: meprobamat Nhóm benzodiazepin: diazepam (Valium, Seduxen) Tác dụng phụ và tai biến của các thuốc bình thần Các thuốc chống trầm cảm Phân loai các thuốc chống trầm cảm (1) Phân loại theo cấu trúc hóa học (2) Phân loại theo cơ chế tác dụng và tác dụng lâm sàng Cơ chế tác dụng của các thuốc chống trầm cảm Các thuốc chống trầm cảm ba vòng và bốn vòng: các thuốc chống trầm cảm ba vòng, các thuốc chống trầm cảm bốn vòng; dược động học, dược lực học; chỉ định; phương thức sử dụng; thất bại điểu trị; tác dụng phụ Một số thuốc chống trầm cảm thường dùng ỏ Việt Nam (Tofranil, Anafranil, Laroxyl, Ludiomil, Tianeptin) Các thuốc chống trầm cảm IMAO Phân loại (các IMAO thế hệ thứ nhất, các IMAO thế hệ thứ hai, các thuốc chọn lọc tái bắt giữ serotonin), dược động học, dược lực học, chỉ định, chống chỉ định, hướng dẩn sử dụng lằm sàng, tác dụng phụ Các thuốc chống trầm cảm mới hay không điển hình (Viloxazin, Preton in, Alivan, Survector) Một số thuốc chống trầm cảm thế hệ mới thường dùng (Bulproprion, Trazodon, Fluoxetin,) Một số điểm cần chú ý khi dùng các thuốc chống trầm cảm Các thuốc điều chỉnh khí sắc Các muối lithium (dược động học, dược lực học, chỉ định, chống chỉ định, liều lượng, quy trình sử dụng, tác dụng phụ) 107 107 107 108 112 113 114 118 118 126 135 141 141 145 146 147 15 Một số thuốc điều chỉnh khí sắc khác (Depamid, Tegretol, 155 Depakot) Chương 3. HÓA LIỆU PHÁP TRONG MỘT s ố Rối LOẠN 163 TÂM THẦN VÀ HÀNH VI CỦA TRẺ EM VÀ THANH THIẾU NIÊN Hướng dẫn chăm sóc rối loạn tâm thần và hành vi của trẻ 163 em và thanh thiếu niên Chức năng của chuyên viên tâm lý học đường, mối quan hệ 166 của chuyên viên tâm lý học đường với bệnh nhân, gia đình bệnh nhân, giáo viên và các thành viên khác của êkip điều trị Hóa liệu pháp trong nghiện ma túy 169 Hóa liệu pháp trong bệnh tâm thần phân liệt 192 Hóa liệu pháp trong rối loạn trầm cảm 198 Hóa liệu pháp trong rối loạn chán ăn tâm căn 204 Hóa liệu pháp trong cad rối loạn lo âu 209 Hóa liệu pháp trong điều trị rối loạn né tránh của trẻ em và 213 thanh thiếu niên Hóa liệu pháp trong điều trị rối loạn lo au quá mức ở trẻ em 216 và thanh thiếu niên Hóa liệu pháp trong trong chậm phát triển tâm thần 218 Hóa liệu pháp trong rối loạn tự kỷ sớm (hội chứng hanner) 225 Hóa liệu pháp trong rối loạn giảm chú ý tăng động 233 Hóa liệu pháp trong rối loạn tic 237 Hóa liệu pháp trong rối loạn stress sau sang chấn 241 Hóa liệu pháp trong các rối loạn giấc ngủ ở trẻ em và thanh 244 thiếu niên Hóa liệu pháp trong đái dầm không thực tổn ở trẻ em và 249 thanh thiếu niên 16 Động kinh thùy thái dương và rối loạn tâm thần trong động kinh Chương 4. KẾT QUẢ ÁP DỤNG HÓA LIỆU PHÁP TRONG MỘT SỐ Rốl LOẠN TÂM THẦN Hóa liệu pháp trong điều trị năm trường hợp trầm cảm không có biểu hiện trầm cảm Hóa liệu pháp trong điều trị 26 bệnh nhân trầm cảm trung bình và nặng không có triệu chứng loạn thần bằng tianeptin Hóa liệu pháp trong điều trị rối loạn hưng cảm do acrikin Hóa liệu pháp trong bệnh đái dầm do phản ứng với stress ở trẻ em Hóa liệu pháp áp dụng cho 28 trường hợp trẻ em bị đái dầm không thực tổn bằng amitriptylin Hóa liệu pháp trong điều trị rối loạn hành vi và tâm thần do phản ứng với stress trầm trọng trên hai thiếu niên Hóa liệu pháp trong điều trị các rối loạn liên quan đến stress trên ba trường hợp trẻ em và thanh thiếu niên Hóa liệu pháp trong điều trị ba trường hợp trẻ em bị rối loạn stress sau sang chấn Hóa liệu pháp trong điều trị loạn thần xuất hiện sau khi đẻ Hóa liệu pháp trong điều trị các rối loạn tâm thần ở phụ nữ liên quan đến các biến đổi nội tiết Tài liệu tham khảo 254 271 274 284 290 293 298 300 306 310 319 323 333 17 Chương 1 s ự PHÁT TRIỂN CÁC THUỐC CHỮA BỆNH TÂM THẦN VÀ DƯỢC LÝ HỌC TÂM THAN Các thuốc chữa bệnh tâm thần là các dược phẩm thuộc phạm vi của môn dược lý học, môn học nghiên cứu về tương tác của thuốc với các hệ sinh học nhằm điều trị các rối loạn tâm thần và rối loạn hành vi. Dược lý học tâm thần có chức năng nghiên cứu sự tương tác của các thuốc tác động trên hệ thần kinh và sinh lý thần kinh. Trong y văn, ba thuật ngữ chỉ các thuốc tác động tâm thần có thể dùng thay thê cho nhau là: các thuốc hướng thần (psychotropic drugs), các thuốc tác động tăm thần (psychoactives drugs) và các thuốc chữa bệnh tâm thần (psychotherapeutic drugs). VÀI NÉT VỀ LỊCH sử PHÁT TRIEN c á c t h u ố c c h ữ a BỆNH TÂM THAN v à d ư ợ c l ý h ọ c t â m t h ầ n Trong tâm thần học, trước khi xuất hiện các thuốc hướng thần, đã áp dụng nhiều phương pháp điều trị. Các liệu pháp cơ thê (organic therapies) - Sừ Charles Lacock dùng bromua để chữa bệnh động kinh (1851); Hauptan dùng barbiturat điều trị động kinh (1912). - Liệu pháp choáng điện được áp dụng trong bệnh tâm thần phân liệt (Ưgo Certetti, Lucio Bini, 1938). 19 - Liệu trình Sakel gây hôn mê bằng insulin để điều trị bệnh tẩm thần phân liệt (Manfred Sakel, 1933). - Liệu pháp phẫu thuật tâm thần (psychosurgery, Egas Moniz 1935) được dùng để chữa một số bệnh loạn thần. Các liệu pháp trên được áp dụng trong khoảng 30 năm đầu th ế kỷ XX, đã dự báo một cuộc cách mạng sinh học trong tâm thần học. - Liệu pháp sốt rét trong điều trị bệnh giang mai vào năm 1917 (Julius Wagner von Jauregg, người Áo, giải thưởng Nobel, 1927). - Nửa sau thê kỷ XX, liệu pháp hoá dược tâm thần trở thành lĩnh vực hoạt động chính trong nghiên cứu và thực hành tâm thần học. - Đầu những năm 1950, chlorpromazin (Thorazin, Charpentier tổng hợp, Paris) ra đòi, các thuốc hướng thần trở thành biện pháp chữa bệnh tâm thần chủ yếu cho các bệnh tâm thần. - Năm 1949, Jonh Cade điều trị cơn hưng cảm bàng lithium. - Năm 1950, Charpentier tổng hợp chlorpromazin nhằm phát triển một thuốc kháng hệ histaminergic dùng để phụ trợ gây mê. Laborit dùng thuốc này để gây đông miên nhân tạo. Paraire và Sigwald, Delay và Deniker, Lehmann và H anrahan mô tả hiệu quả của chlorpromazin trong điều trị các cơn kích động nặng và loạn th ầ n ề Thuốc này nhanh chóng được sử dụng rất rộng rãi. - Năm 1958, Janssen tổng hợp haloperidol (một thuốc họ butyrophenon có hoạt tính chống loạn thần). 20 - Năm 1957, Thomas Kuhn phát hiện tính chất chông trầm cảm của imipramin (Tofranil), một thuốc chống trầm cảm ba vòng có cấu trúc hóa học gần giống thuốc chống loạn thần phenothiazin. - Cùng năm đó, từ quan sát lâm sàng thấy rằng iproniazid (Marsilid) có tác dụng làm tăng khí sắc ở một số bệnh nhân dùng thuốc này (1958), N athan Kline lần đầu tiên đã nghiên cứu sử dụng và báo cáo hiệu quả của thuốc ức chê enzym monoamin oxydase (IMAO) trong điều trị trầm cảm. - Cuối những năm 1950, Sternbach (Roche laboratories) tổng hợp thuốc chông lo âu benzodiazepin. Năm 1960, một dẫn xuất benzodiazepin là chlordiazepoxid (Librium) được dùng để điều trị lo âu rấ t có hiệu quả. Kho thuốc chữa các bệnh tâm thần như vậy đã có đủ các mặt thuốc để sử dụng cho mọi triệu chứng và hội chứng tâm thần. Mấy chục năm tiếp theo, những thành tựu mới đã đạt được trong các Enh vực: - Nghiên cứu lâm sàng: tổng hợp các hợp chất mới của từng mục phân loại, ứng dụng và chứng minh hiệu quả của từng loại thuốc, tác dụng đặc hiệu trên các triệu chứng mục tiêu; điều trị dùng một thuốc hay kết hợp thuốc. - Nghiên cứu về dược lực học và dược động học của từng thuốc, nhằm phát triển các giả thiết về các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau trong các rối loạn tâm thần (ví dụ: giả thuyết dopamin trong bệnh TTPL, giả thuyết monoamin trong các rối loạn khí sắc). Từ 1960, các thuốíc chống co giật, đặc biệt là Carbamazepin (Tegretol) và acid valproic (Depakine) được phát hiện là có hiệu quả điều trị rốì loạn lưỡng cực. Buspừon (BuSpar), một 21 chất chống lo âu không benzodiazepin và không có tác dụng gây nghiện được sử dụng lâm sàng ở Mỹ từ năm 1986. Một số thuốic chống trầm cảm không điển hình mới như fluoxetin (Prozac), bupropion (Wellbutrin), trazodone (Desyrel) được phát hiện hiệu quả chống trầm cảm xuất hiện trên thị trường. Triển vọng của sự phát triển khoa học thần kinh cơ sở và dược lý học thần kinh sẽ giúp phát triển nhiều loại thuốc mới trong vài thập kỷ tới để chữa các bệnh tâm thân tốt hơn. Các thuốc hướng thần và chuyên khoa tâm thần học Sự ra đời các thuốc hướng thần có ý nghĩa hết sức quan trọng đối với sự phát triển tâm thần học và tâm thần bệnh học. Năm 1950, chlorpromazin ra đòi và từ năm 1952 được sử dụng trong lâm sàng tâm thần. Kết quả hết sức ấn tượng: - Các triệu chứng kích động và loạn thần (hoang tưỏng, ảo giác) được dẹp yên rất nhanh, bệnh phòng trở nên yên tĩnh. - Quan hệ thầy thuốc - bệnh nhân được cải thiện rõ rệt. - Kiến trúc các bệnh viện tâm thần thay đổi hẳn (không tường cao, hào sâu, không áo trói, không buồng cách ly hẹp). - Phương thức tổ chức chữa bệnh tâm thần thay đổi: thời gian nằm viện ngắn đi rõ rệt, có thể xây dựng các đispanxe tâm thần và các dịch vụ chăm sóc bệnh nhân tâm thần ỏ gần dân, giải toả các cơ sở bệnh viện lớn, gò bó, hé mỏ con đường dân đến cuộc cách mạng thứ hai trong tâm học: tâm thắn học cộng đồng. - Ngành tâm thần dược lý học ra đòi cùng với sự phát triển nhiều loại thuôc tác dụng khá đặc hiệu trên các triệu chứng và hội chứng tâm thần thường gặp trong lâm sàng, phát 22 triển song song một ngành công nghệ sản xuất và buôn bán các dược phẩm tâm thần, rất mạnh mẽ. PHẦN CHUNG VỀ DƯỢC LÝ HỌC Tương tác dược động học (DĐH) mô tả cách cơ thể xử lý thuốc và nồng độ của thuốc trong huyết tương. Tương tác dược lực học (DLH) mô tả tác dụng của một thuốc trên cơ thể và hoạt động của thuốc tại receptor. Dược động học (pharmacokinetics) Hấp th u : thuổíc uống vào đưòng tiêu hoá (chuyển hoá qua gan lần thứ nhất) vào máu (sinh khả dụng = bioavailability), lên não; thuốc tiêm vào dịch não tuỷ, trực tiếp lên não; thuốc tiêm vào máu, lên não. Sinh khả dụng F = tỷ lệ lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng. Trường hợp thuốc được dùng đường tĩnh mạch thì liều thuốc đã dùng và lượng thuốc được đưa vào máu bằng nhau, nên F = 1. Trường hợp thuốc được đưa vào cơ thể bằng các đường khác thì sao? (thảo luận). Độ hấp th u tuỳ thuộc: loại thuốc, dạng thuốc, liều lượng - nồng độ thuốc, tính tan trong lipid, độ pH của ống tiêu hoá, tính chuyển động và diện hấp thụ. Tuỳ độ phân ly pK của thuốc và pH của ống tiêu hoá, thuốc có thể ỏ dạng ion hoá hạn chế tính tan trong lipid của nó. Các nhân tổ' hấp thu dược động học thuận lợi: thuốc đạt nồng độ điều trị trong máu nhanh hơn, nhất là nếu thuốc được dùng tiêm bắp thịt. Một số thuốc chống loạn thần kết hợp với một tá dược thích hợp tạo thành dạng thuốc tác dụng kéo dài (depot forms) 1-4 tuần lễ. Thuốc dùng tiêm tĩnh mạch 23 nhanh chóng cho nồng độ điều trị trong máu nhưng có nguy cơ cao, nguy hiểm. Phân phối. Thuốc hoà tan trong huyết tương, liên kết với protein huyết tương (phần lớn gắn với albumin - huyêt tương hay globulin) hoặc gắn vào tê bào máu. Thuốc nào liên kêt quá chặt chẽ với protein huyết tương, nó có thê được chuyên hoá và bài xuất trước khi nó có thể dời dòng máu, như vậy làm giảm rấ t nhiều lượng thuốc có hoạt lực đến não. Lithium là một ví dụ về một thuốc tan trong nưóc không liên kết với các protein huyết tương. Quyết định sự phân bố thuốc trong não là hàng rào máu - não, lưu lượng máu của vùng não chịu tác động của thuốc và ái tính của thuốc với receptor của nó trong não. Thuốc cũng có thể đến não sau khi khuếch tán th ụ động từ dòng máu vào dịch não tủy. Khối lượng phân phối là sô" đo tốc độ rõ ràng trong cơ thể sẵn sàng để chứa thuốc đó. Khối lượng phân phối thay đổi theo tuổi, giới và trạng thái bệnh. Chuyển hoá và thải trừ Chuyển hoá gần như đồng nghĩa với biến đổi sinh học (biotransíbrmation). Bốn đường chuyển hoá chính: oxy hoá, kh ử oxy, thuỷ phân và liên kết. Mặc dù kết quả thông thường của chuyển hoá là sản ra các chất chuyển hoá không hoạt tính dễ dàng bài xuất hơn là hợp.chất gốc, nhưng có nhiều ví dụ về các chất chuyển hóa còn hoạt tính sinh ra từ các thuốc tác động tâm thần. Gan là vị trí chính của chuyển hoá; mật, phân và nước tiểu là đưòng bài tiết chính. Các đường bài tiết khác: mồ hôi, nước bọt, nước m ắt và sữa; các bà mẹ đang dùng các thuốc chữa bệnh tâm thần không nên cho con bú. Cac trạng thái bệnh hay các thuốc dùng đồng thời ảnh hưởng tơi kha năng của gan hay thận trong việc chuyển hoá và đào thai thuôc có thể vừa làm tăng và làm giảm nồng đô trong máu của một thuốc. 24 Bốn thông sô" quan trọng về chuyển hoá và thải trừ: thòi gian có đỉnh nồng độ huyết tương (Tmax), thòi gian bán thải (t/2), hiệu quả chuyển hoá qua gan lần thứ nhất (first pass effect) và độ thanh thải. Diện tích dưới đường biểu diễn nồng độ - thời gian (AUC): sau khi thuốc đưa vào cơ thể, đo nồng độ huyết tương (Cp) của thuốc ở những thòi điểm khác nhau và vẽ đồ thị (đường cong, đưòng biểu diễn). Thòi gian giữa khi bắt đầu đưa thuốc vào cơ thể (uống, tiêm) và khi xuất hiện đỉnh nồng độ của thuốc đó trong huyết tương thay đổi trước tiên là theo đường dùng thuốc (đường tiêm cho thuốc vào ngay máu, đưòng uông thì thuốic phải qua ruột, gan rồi mới vào máu) và sự hấp thu. Thời gian bán thải tỊ2 của một thuốc: thời gian cần một nửa đỉnh nồng độ huyết tương của thuốc đó để nó được chuyển hoá và đào thải khỏi cơ thể. Hướng dẫn: nếu một thuốc được cho đi cho lại nhiều lần với những liều cách nhau những khoảng thòi gian ngắn hơn thòi gian bán thải của nó, thì thuốc đỗ sẽ đạt 97% nồng độ huyết tương ổn định (C steady - state = Css) của nó trong một thòi gian bằng năm lần thời gian bán thải của nó. Chuyển hoá lần thứ nhất (first pass metabolism) là quá trình chuyển hoá đầu tiên của thuốc trong tuần hoàn tĩnh mạch cửa hay gan, do đó làm giảm lượng thuốc chưa chuyển hoá đạt tới hệ tuần hoàn. Độ thanh thải Cl là số đo lượng thuốc được đào thải hoàn toàn ra khỏi huyết tương bởi một cơ quan (gan, thận) trong một phút khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó. Có khi nó được tính theo kg thể trọng: ml/phút/kg. Cl = V : Cp (ml/phút) V: tốc độ thải trừ của thuốc qua cơ quan (mg/phút) Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương (mg/l) 25 Thực tế, thuốc được coi là lọc sạch khỏi huyết tương sau khoảng thời gian là 7 X tl/2. Nếu quá trình bệnh nào đó hay một thuốc khác giao thoa với độ thanh thải của một thuốc tác động tâm thần thì thuốc đó có thể đạt tới mức độ độc. Thuốc có độ thanh thải lớn là thuốc được thải trừ nhanh. Sinh khả dụng (bioavailability) Sinh khả dụng F là tỷ lệ giữa lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng qua các đưòng uống, tiêm, dịch não tủy. Bài tập vối bảng và câu hỏi sau đây: Đường dùng thuốc Lượng thuốc hoạt tính được dùng Chuyển hoá (qua gan) lần thứ nhất Máu tuần hoàn: lượng thuốc còn hoạt tính Sinh khả dung F=A1/A2 Uống A1 Có qua A2 A1 >A2 Têm fihh mạch A1 A1 = A2 Dịch não tuỷ A1 A1 = A2 Thuốc từ nơi tiếp nhận (miệng, dưới da.Ể.) trước khi vào đưòng tuần hoàn phải qua những đâu và được chuyển hoá như th ế nào? (thảo luận tại lớp học sinh). Dược lực học (pharmacodynamics) Dược lực học nghiên cứu: cơ chê receptor; đường cong đáp ứng liều lượng (dose-response curve); chỉ số đieu trạ: độ thanh thải, trạng thái lệ thuộc và hiện tượng cai thuốc (withdrawal phenomena). 26 Thụ th ể (receptor) có thể định nghĩa khái quát là thành phần tế bào liên kết vói một thuốc để bắt đầu tác dụng được động học của thuốc đó. Một thuốc có thể là chủ vận đối vối receptor của nó, do đó tạo nên một tác dụng sinh lý; ngược lại, một thuốc có thể là một chất đối kháng vói receptor đó, thường là do phong bế receptor đó đến mức một chất chủ vận nội sinh không thể tác động lên receptor đó. Vị trí receptor đôì với hầu hết các thuốc điều trị tâm thần cũng là một vị trí receptor cho một chất dẫn truyền thần kinh nội sinh. Ví dụ vị trí receptor đầu tiên của chlorpromazin là receptor dopamin. Nhưng đối với các thuốc điều trị tâm thần khác thì có thể lại không phải như thế. Ví dụ receptor đối với lithium có thể là enzym inositol -1-phosphatase và receptor đối vói verapamil (một chất ức chế kênh calcium) là một kênh calcium. Đưòng cong đáp ứng liều lượng vẽ lên đồ thị (plot) nồng độ thuốc đôì với các hiệu quả của thuốc đó. Dược lực của một thuốc là liều lượng tương đối đòi hỏi phải- đạt được một hiệu quả nào đó.'Ví dụ haloperidol mạnh hơn chlorpromazin bởi vì chỉ đòi hỏi khoảng 5mg haloperidol để đạt được hiệu quả ngang bằng 100mg chlorpromazin. Song cả haloperidol và chlorpromazin đều ngang bằng nhau về hiệu quả lâm sàng, nghĩa là đáp ứng lâm sàng tối đa có thể đạt được bằng cách cho dùng một thứ thuốc. Tác dụng phụ của phần lớn các thuốc thưòng là kết quả trực tiếp của tác dụng dược động học đầu tiên của chúng và được quan niệm đúng hơn như là các tác dụng phụ. Chỉ s ố điều trị là sô" đo tương đối độc tính hay độ an toàn của một thuốc. Nó được xác định bằng tỷ số của liều độc trung bình (TD50) với liều hiệu quả trung bình (ED50). TD50 là liều lượng mà 50% số' bệnh nhân trải nghiệm tác dụng độc, và ED 50 là liều lượng mà 50% số bệnh nhân có được hiệu quả điều trị. Lực tác động của một thuốc là liều lượng tương 27 đối đòi hỏi để đạt một hiệu quả nhất địnhễ Ví dụ haloperidol mạnh hơn chlorpromazin vì khoảng 5mg haloperidol đã có một chỉ số điều trị rất cao. Ngược lại, lithium có một chi số điều trị rất thấp, do đó đòi hỏi phải điều chỉnh thận trọng hàm lượng lithium -huyết thanh khi chỉ định thuốc này. Phản ứng cá nhân có thể khác nhau: giảm phản ứng, phản ứng bình thường hay tăng phản ứng đối với một thuốc đặc biệt. Ví dụ một số bệnh nhân TTPL đòi hỏi lm g haloperidol một ngày, sô' khác lại đòi hỏi điển hình hơn là lOmg mỗi ngày, và một số khác lại đòi hỏi lOOmg mỗi ngày để hoàn thành một đáp ứng điều trị. Các phản ứng thuốc không rõ căn nguyên xảy ra khi một người có một tác động không thông thường đặc biệt của thuốc. Ví dụ một số bệnh nhân trở nên bị kích động mạnh khi được cho benzodiazepin như diazepam (Valium)ễ Một người có thể kém phản ứng với một thuốc đặc biệt như khi nó được dùng thời gian quá lâu, điều này được quy cho độ dung nạp. Sự phát triển độ dung nạp kết hợp với sự xuất hiện trạng thái lệ thuộc th ể chất, điều này có nghĩa là cần thiết phải tiếp tục cho thuốc đó để phòng ngừa sự xuất hiện các triệu chứng cai. Những tác dụng bất thường của thuốc (1) Phản ứng có hại của thuốc "Phản ứng có hại của thuốc là một phản ứng độc hại không lường trước và xuất hiện với liều thường dùng cho mọi người" (theo Chương trình giám sát thuốc quốc tế, WTO). Biêu hiện từ nhẹ như đau đầu, buồn nôn, đến rất nặng như sốc phản vệ, suy tuỷ hết sức nguy hiểm. (2) Dị ứng. (3) Quen thuốc nhanh. (4) Nghiện thuốc. . 28 Tương tác thuốc (1) Tương tác thuốc - thuốc có thể là: - Tăng tác dụng điều trị. - Giảm tác dụng không mong muốn. Tương tác dược lực học: tương tác tại receptor (tương tác cạnh tranh), ví dụ nalorphin kháng morphin tại receptor của morphin. Tương tác dược động học: tương tác các thuốc qua các quá trình hấp thu, phân bô", chuyển hóa, đào thải (ADME), phụ thuộc vào các nhân tô": • Độ phân cực (ion hoá) của thuốc: phần không dễ khuếch tán hơn trong lipid, dễ qua màng sinh học. • Đưòng uống, tiêm bắp, tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch. • Thay đổi chuyển hoá thuốc: vai trò của gan, các enzym chuyển hoá thuốc của vi tiểu thể (microsome) gan làm tăng hoạt tính (gây cảm ứng) hay bị ức chế bởi các thuốic khác. Thuốc gây cảm ứng (inductors): carbamazepin, phénobarbital Thuốc ức chế (inhibitors) enzym gan: IMAO. Thay đổi do thải trừ: qua hai quá trình chuyển hoá ỏ gan và bài xuất ở thận. (2) Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống Uống thuốc lúc no, lúc đói: độ pH dạ dày tăng mạnh lúc đói. Nước: uổng đủ nước (100-200ml) mỗi lần uống thuốc; 1,5 - 2 lít mỗi ngày. Tránh dùng nước ép quả, nước khoáng kiềm, nước uống đóng hộp có gas (làm hỏng thuốc hoặc gây hấp thu quá nhanh). Sữa có chứa calcium, lipid, protein có thể tạo phức với thuốc, cản trở hấp th u thuốc. 29 Cà phê, chè trong một số trường hợp làm tăng tác dụng phụ như nhức đầu, mất ngủ, tăng nhịp tim, tăng huyết áp; cafein gây tủa và làm giảm hấp thu aminazm, halopendol. Rượu: tương tác với nhiều loại thuốc và các tương tác này đều là bất lợi. Dược lý học thời khắc (Chronopharmacology), thời sinh học (chronobiology) Dược lý học thòi khắc là môn nghiên cứu định lượng cơ chế cấu trúc thòi gian của các hệ sinh học, nghiên cứu các nhịp sinh học. - Trong tiết các chất nội tiết; - Tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh; - Sô" lượng thụ thể receptors; - Hàm lượng enzym; - Hoạt động điện não; - Thành phần siêu cấu trúc các bào quan. Nhịp sinh học được quan sát trên ngưòi, động vật, thực vật. Có các nhịp dưới 1 ngày, 24 giờ, 1 tuần, 1 tháng, 1 năm. Khi tất cả các nhịp trên đều quan hệ đúng và bình thường vối nhau thì các nhịp đó của cơ thể gọi là có cùng một pha. Có pha nhanh bất thường. Có pha chậm bất thường. Các bộ phận của não có liên quan đến nhịp sinh học là nhân trên chéo thị giác (superoptical nucleus). Nhịp 1 ngày ỏ người là 24,5 giờ. Đáp ứng của thuốc rất có thể thay đổi với thời gian trong ngày. Các thông tin về thời sinh học có thể giúp quyết định lúc nào làm phẫu thuật là tốt nhất, lúc nào cho thuốc hướng thần hay thuốc chống đau là tốt nhất. 30 cơ sở GIẢI PHẪU VÊ' THẦN KINH VÀ Dược LÝ HỌC TÂM THẦN Các thuốc hướng thần tác động lên tâm thần qua một cơ chế phức tạp về giải phẫu và sinh lý hệ thần kinh. Những nội dung giải phẫu thần kinh và sinh lý học thần kinh trình bày ở phần này giúp hiểu biết hơn cơ chê tác dụng của các thuốc đó. Nghiên cứu cơ chế tác dụng của các thuốc hướng thần trên những phần não khác nhau, liên quan của thuốc với các chất dẫn truyền thần kinh tại các synap cũng góp phần quan trọng vào việc nghiên cứu bệnh căn và bệnh sinh các rối loạn tâm thần. Đ ại cương về giải phẫu hệ thần kinh Hệ thần kinh bao gồm hệ thần kinh trung ương, hệ thần kinh ngoại biên và hệ thần kinh tự trị. - H ệ th ầ n k in h tr u n g ương gồm não và tủy sông. Não người lớn nặng khoảng 1.350g với 1011 nơron, mỗi nơron đó có 103 đến 104 kết nốì synap. Tủy sống tiếp nốì với não và nằm trong cột sống. - H ệ th ầ n k in h ng o ạ i biên gồm 12 đôi dây thần kinh sọ não, các dây thần kinh tủy sống và các hạch ngoại biên. Hệ thần kinh ngoại biên đưa các thông tin tử các giác quan đến hệ thần kinh trung ương và dẫn các thông tin vận động từ hệ thần kinh trung ương đến các cơ quan vận động. - H ệ th ầ n k in h tự ch ủ phân bố- thần kinh cho các cơ quan nội tạng. Các thụ thể giác quan ở các cơ quan ngoại biên này lại tiếp vận thông tin trở lại hệ thần kinh trung ương trực tiếp qua các dây thần kinh đi tới, hoặc gián tiếp qua các hormon được giải phóng (ví dụ: atriopeptin từ tim). 31 C hất xá m chứa các thân nơron ở ba vùng là vỏ não, vỏ tiểu não và các nhân xám dưới vỏ. C hất trắ n g chủ yếu bao gồm các sợi trục có bao myelin của nơron. H ai bán cầ u kết nối với nhau qua thể chai và các đường mép nhỏ khác. Hệ thống não th ấ t • Mỗi bán cầu não có não thất bên cấu tạo với sừng trước, phần giữa, sừng sau và sừng thái dương. • Hai não th ất bên liên thông với não thất ba qua lỗ liên não thất Monro. • Não thất ba nối với não thất bốn qua cống Sylvius. D ịch não tủy Hệ thống não thất chứa đầy dịch não tủy. Dịch não tủy sinh ra từ đám rối màng mạch ở các não th ất bên và trong chính nhu mô não. Dịch não tủy lưu thông khắp các não thất và được hấp thụ vào hệ tĩnh mạch. Sau đây là mô tả một số vùng não có liên quan đến cơ chế tác dộng của các thuốc hướng thần. Vỏ não với các nêp gấp tạo thành các hồi não và các rãnh. Hành tủy, cầu não và não giữa hợp thành thân não. Các th ù y não Các thùy não với các chức năng và các rối loạn tâm lý và hành vi liên quan được trình bày tóm tắt trong bảng dưới đây. 32 Thùy não Chức năng Triệu chứng liên quan Thùy trán - Kết nối qua lại với các vùng não vận động, giác quan và cảm xúc - Kiểm soát vận động đối bên - Cơ quan phát sinh lời nói (bán cầu trội) - Rất quan trọng đối với nhân cách, tư duy trừu tượng, chú ý, tập trung, phán đoán và các chức năng tâm thần cấp cao khác - Hội chứng thùy trán bao gồm hành vi không thích hợp và kém ức chế, hay bẳn gắt và cảm xúc không ổn định, trầm cảm vă cảm xúc bàng quan, mất động cơ hoạt động, khó chú ý, khó nhớ và các thiếu sót nhận thức khác - Hành vi bông đùa kỳ dị - Mất ngôn ngữ Broca - Nói mất âm điệu - Suy yếu và chậm vận động đối bên - Mất dùng động tác đối bên Thùy thái dưỡng Mặt bên: ba hồi trên, giữa và dưới. Thùy đính có hồi trung tâm sau, thùy đỉnh trên, thùy đỉnh dưới. Vỏ não các thùy đỉnh liên kết đầu vào thị giác, xúc giác và thính giác - Trí nhớ (đặc biệt là vùng hải mã) - Hành vi tình dục và xâm hại - Hiểu ngôn ngữ vị giác và khứu giác - Thành phần chính của hệ viền - Tiếp thu và nhận biết thông tin giác quan từ các receptor xúc giác - X ử lý thị giác và thính giác - Dùng động tác - Thùy đỉnh trái xử lý lời nói - Thùy đỉnh phải trội về xử lý thị giác không gian - Tổn thương trí nhớ (hai bên) - Hiểu ngôn ngữ - Kiểm soát động cơ tình dục và xâm hại - Mất ngôn ngữ VVernicke (bán cầu trội) - Hội chứng Kluver-Bucy - Nói mất âm điệu (bán cầu không trội) - Một hay cả hai bán cầu: mất định hướng bên phải bên trái, mất nhận thức ngón tay (hội chứng Gerstmann), mất nhận thức không gian. - B án cầu trội: mất đọc, mất viết, mất gọi tên, mất dùng động tác, mất tính. - Bán cầu không trội: khả năng không gian bị tổn thương; mất nhận thức bệnh; mất nhận thứfc các phần thân thể; mất dùnq đônq 33 Thùy chẩm - Nhận cảm thị giác - Trí nhớ thị giác tác kiến tạo và giác quan vận động; lơ là không gian bén trái. - Định hướng không gian rói loạn (nhìn biến hình) - Ảo tưởng thị giác, ào giác thị giác -M ù - Các triệu chứng có thể giống như rói loạn phân ly (1) Cấu tạo hải mã (hippòcampal formation) Cấu tạo hải mã nằm dọc theo sàn và vách giữa của vùng thái dương thuộc não thất bên; bao gồm hồi hải mã (hippocampus), hồi răng (dentate gyrus) và một phần vỏ não thái dương. Hồi hải mã kết nối qua lại với các vùng vỏ não giác quan. Hồi hải mã có các sợi xuất chiếu đến vách septum, vùng trước đồi và dưới đồi. (2) Hệ viền (limbic system) còn gọi là m ạ ch P a p ez Hệ viền là nơi khu trú cảm xúc. Giả thiết cho rằng hệ viền liên quan đến sự thống hợp các mẫu cảm xúc. Mạch gốc bao gồm hôi hải mã truyền thông tin qua tam giác não (fornices) tới các thê vú rồi ngược lại, các thể vú truyền thông tin qua đường thể vú - đồi não đên các nhân trước của đồi não. Nhân này sau đó truyền các thông tin qua bao trong đến hồi khuy (cingulate gyrus). Phần này lại truyền thông tin trỏ lại hồi hải mã. Tóm tắ t sự truyền thông tin: hồi hải mã —»tam giác não —> thê vú —» (qua đưòng thể vú - đồi não) —> đồi não (nhân trước) -» bao trong —> hồi khuy —» hồi hải mã. 34 Sơ đổ tóm tắt: HỆ VIỂN (mạch PAPEZ) Hội chứng Klủver-Bucy Hội chúng này được mô tả lần đàu tíẻn trên khi bị cát thùy thái dưcmg trước hai bẽn bán câu. Hội chúng tương tự có thể quan sát được ở trên người. Biểu hiện: trạng thái binh thản, vô cảm, ăn vô độ, tăng tình dục, mất nhận thức thi giác và thính giác. Cũng có thể thấy các triệu chúng quên, mất ngôn ngữ, suy giảm trí tuệ-trí nhớ, con động kinh. Nguyên nhân: hội chứng phát sinh do các u, chấn thucmg, mụn rộp (herpes), viêm não herpes, bệnh Alzheimer và căt thừy thái dưcmg hai bên. H ội chứng Korsakov Hội chứng quên do thiếu vitamin BI mạn tính và do nghiện rượu. Nhiều vùng não bị tác động, nhưng hội chứng quên chủ yếu lả do tổn thương norron của thể vú và đồi não. 35 S ơ đồ đường dopaminergic DA Hạch nền (BG) gồm : - Thề vần - Chất đen - Nhân dưới đồi - Quai cuống nẫo hay substantia innoĩninatH (chất chưa đặt tên. gọi) 36 (3) Thân não (brain stem) Thân não bao gồm não giữa (mesencephalon) cầu não (pons) và hành não (medulla oblongata). Chức năng của thân não liên quan đến hô hấp, hoạt động tim mạch, giấc ngủ và ý thức. Thân não là vị trí có các thân nơron cho các đưòng đi lên của các amin biogen (dopamin, noradrenalin, serotonin) đi tới các vùng não cao hơn. Các đường đi lên này được gọi là bó não trước - giữa. (4) Hệ th ôn g h oat hóa lưới Hệ lưới là một mạng lưới nơron có cấu trúc lỏng lẻo hướng lên đưòng giữa của th ân não. Các nơron này tiếp nhận đầu vào của các giác quan đi lên, từ tiểu não, hạch nền, dưới đồi, vỏ não và gửi các sợi phóng xuất tới vùng dưới đồi, đồi não và tủy sống. Kích thích vùng này sẽ hoạt hóa vỏ não, dẫn đến trạng thái thức tỉnh hoàn toàn. Các rối loạn tâm thần nào có động cơ và mức độ thức tỉnh bị hư tổn có thể liên quan đến bệnh lý của vùng này. (5) Đ ồi não Đồi não liên kết qua lại m ật thiết với vỏ não và hệ viền. Đồi não thống hợp và xử lý các thông tin ở mức độ rất tinh vi. Giải phẫu Đồi não nằm trên vùng dưới đồi và gồm nhiều nhân phóng chiếu đến các vùng khác nhau. N hân trước nhận đầu vào qua đường thể vú - đồi não và phóng chiếu đến vùng vỏ não bó khuy; do đó nó là một bộ phận của hệ viền. 37 Nhóm nhân lưng giữa được chi phối thần kinh qua lại với vỏ não vùng trán trước và tiếp nhận đầu vào từ các nhân khác của đồi não và amiđan. Thể gối bên và giữa tiếp nhận đầu vào lần lượt của các đường thị giác và thính giác. Các nhân bụng tiếp nhận đầu vào từ hạch nền, tiểu não và phóng chiếu tối vỏ não vận động. Đầu ra của các nhân bụng này cũng bị tác động bởi đầu vào đồng quy từ các cấu trúc hệ viền và vỏ não. Lãm sàng Đồi não có vai trò quan trọng trong tiếp nhận cảm giác đau. Các thụ thể cảm giác đau ở ngoại biên phóng chiếu đến tủy sống, tại đây chúng khớp với synap ở sừng sau và đi lên theo đường tủy sống - đồi não và đường tủy sống-lưới- đồi não. Các nhân bụng -sau-bên và bụng - sau - giữa có chức năng như là các trung tâm điểm để dẫn truyền thông tin này đến vùng vỏ não thân thể -giác quan (vùng Brodman 1, 2 và 3) tại vỏ não vùng đỉnh. Bệnh lý Các u và tổn thương mạch máu vùng đồi não có thể gây các hội chứng đau rất nặng. Các vùng khác liên quan đến việc kiểm soát cảm giác đau: Vùng quanh cống Sylvius của não giữa và nhân raphe magnus của xuất chiếu tủy trên sừng sau các nơron đi lên có thể ức chê sự dẫn truyền cảm giác đau đi đến đồi não. Các vùng này tập trung rấ t nhiều th ụ thể opiat và các opioid nội sinh (enkephalin, endorphin) có liên quan như các chất dẫn truyền thần kinh ở vùng này để kiểm soát cảm giác đau. Một sô nghiên cứu đã gợi ý rằng sự giải phóng endorphin ở vùng 38 này là cơ sở phân tử thuốc vối hiệu quả điều trị của các thuốc vò placebo và châm cứu. (6) H ach nền (BG) Hạch nền là một khối chất xám ở vùng dưới vỏ, thể vân hay đồi não. Trưóc kia người ta tưởng rằng hạch nền chỉ liên quan đến phát sinh và kiểm soát vận động. Nay đã biết rõ rằng hạch nền liên quan đến một sô' triệu chứng tâm thần như loạn thần, trầm cảm, m ất trí. Giải phẫu Hạch nền gồm th ể vân (corpus striatum), chất đen, nhăn dưới đồi và quai cuống não - Thể vân gồm chất vân (striatum) hay lớp vân và cầu nhạt (globus pallidus hay pallidum). Chất văn gồm nhăn đuôi (caudate nucleus) và nhăn vỏ hến (putamen). N hân vỏ hến và cầu nhạt hợp thành nhân bèo (lentiform nucleus). N hân nucleus accumbens được xem là một phần của hạch nền. Mối liên kết qua lại giữa chất vân -các vùng liên kết giác quan và với hệ viền. 39 cầu nhạt liên kết với chất đen (nơi chứa các tế bào cưòng hệ dopaminergic phóng xuất tới thể vân. - Quai cuống não (substantia innom inata = chất chưa được đặt ten) bao gom một nhóm tê bào chưa xác định rõ liên quan đến amiđan, vùng dưới đồi bên và cầu nhạt. Nhân nền M eynert được xem là một phần của quai cuống não; bao gồm một nhóm nơron cưòng hệ cholinergic xuất chiếu tói vỏ não. Các nơron này có thể bị thoái hóa gây ra một số thể mất trí (ví dụ Alzheimer, bệnh Parkinson, hội chứng Down). Nhân dưới đồi tiếp nối với chất đen khi bị tổn thương sẽ gây ra chứng múa vung nửa thân (hemibalism) hay hội chứng thể Luys. Quan sát lâm sàng Khi hạch nền bị tổn thương, thường thấy các triệu chứng: rối loạn vận động, nhận thức, tư duy, cảm xúc. Do tổn thương thực thể nên thấy rất nhiều triệu chứng tâm thần kết hợp với các triệu chứng thần kinh. Bệnh nhân TTPL không được điều trị có biểu hiện nhiều triệu chứng vận động (mắt mỏ to hay nhắm khít, nhăn nhó, bĩu môi, thè lè lưỡi, lắc đầu). Tất cả các triệu chứng đó đều liên quan đến hạch nền. (7) Vùng dưới đồi, tuyến yên và tuyến tù n g Vừng dưới đồi và tuyến yên tạo thành tuyến nội tiết chủ yếu, hoạt động như là một hệ thông chủ yếu thông hợp và là đâu ra đối với toàn bộ hệ thần kinh trung ương. Ngoài vai trò điêu hòa nội tiết, vùng dưới đồi được xem như một bộ phận của hệ viền và liên quan đên sự điều hòa khẩu vị và tình dục. 40 Các quan sát lâm sàng đã chỉ ra nhiều rốỉ loạn nội tiết có các triệu chứng tâm thần và nhiều rối loạn tâm thần có sự mất điều hòa nội tiết cho nên các thầy thuốc tâm thần thường đã khám xét kỹ giải phẫu của vùng này. Vùng dưới đồi hình như cũng có vai trò chủ yếu trong việc kiểm soát các nhịp sinh học và điều hòa hệ thống miễn dịch. Tuyến tùng phát triển từ vùng trên đồi và cùng với vùng dưới đồi và vùng đồi tạo thành gian não (não trung gian - di encephalon). Chức năng chủ yếu của tuyến tùng là tiết melatonin. Hormon này tiết ra vào ban đêm và ngừng tiết khi phơi nhiễm với ánh sáng về ban đêm nhưng không bị kích thích (tiết) khi phơi nhiễm với bóng tối về ban ngày. Melatonin được tổng hợp từ serotonin do tác động của hai enzym: serotonin-N-acetylase và 5-hydroxyindole-o m ethyltransferase. Có lý thuyết cho rằng melatonin liên quan đến cơ chế tác dụng của liệu pháp ánh sáng (phototherapy) trong thể rối loạn cảm xúc theo mùa (seasonal affective disorder=SAD). Lãm sàng Vùng dưới đồi và tuyến tùng liên quan với hoạt động điều hòa hệ nội tiết và hệ thần kinh tự chủ và kiểm soát hành vi ăn uống, hoạt động tình dục, thân nhiệt và chu kỳ thức - ngủ. Tác động khác nhau của các vùng đưới đồi phóng xuất các nhân giao cảm và phó giao cảm đến thân não và điều chỉnh cũng như điều phối hệ thần kinh tự chủ. Sự liên quan vùng dưới đồi với hệ thần kinh tự chủ chỉ rõ sự liên quan của vùng này với các rối loạn tâm - thê. Có các đầu vào synap rộng lớn dẫn vào vùng dưới đồi từ các amiđan, vùng hải mã và thân não. Chức năng điều hòa nhiệt độ của vùng dưới đồi có thể là điểm giải phẫu bệnh lý quan trọng của hội chứng an thần kinh ác tính, một biến chứng có thể đe dọa cuộc sống của các 41 thuốc chống loạn thần liên quan đên loạn điều chỉnh thần kinh thực vật và tăng nhiệt. Kiểm soát hành vi ăn uống Nhiều nghiên cứu trên động vật đã chỉ rõ rằng tổn thương cấu trúc vùng bụng giữa - dưới đồi dẫn đến chứng ăn vô độ và béo phì và tổn thương vùng dưới đồi bên dẫn đến chứng chán ăn và cảm giác đói. Các vùng dưới đồi này được gọi là trung tâm chán ăn (satiety centre) và trung tâm khẩu vị và phản ánh mật độ tương đối cao các đường tương quan với hành vi ăn uống. Hệ viền và vùng vỏ não trước trá n cũng liên quan đến hành vi ăn uống. (8) Nơron Tế bào thần kinh hay nơron là đơn vị chức năng cơ bản của hệ thần kinh. Các loại nơron rất đa dạng về kích cỡ, hình dáng, số' lượng synap, đầu đến và đầu đi cũng như về hóa học. Thân nơron gọi là soma hay perikaryon. Từ thân nơron xuất phát hai loại sợi là sợi trục (axon) và đuôi gai sợi trục. Đoạn đầu của sợi trục (nhô sợi trục) là vị trí phát sinh đối với điện năng hoạt động ở nhiều nơron. Nhô sợi trục không có myelin. Hiện tượng myelin hóa dừng lại ở đầu mút xa của sợi trục, tại đây sợi trục có thể phân nhánh và phình to ở đầu mút của nó. Phần phình to ở đầu m út này gọi là các đầu mút sợi trục và là vị trí giải phóng chất dẫn truyền thần kinh trước synap. Trong phần đầu m út sợi trục có các túi synap (synaptic vesicles) chứa các chất dẫn truyền thần kinh. Có nhiều loại túi synap khác nhau về kích thước và thuộc tính. Các loại túi synap khác nhau chứa các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau và đáp ứng một cách khác nhau với sự kích thích đầu m út sợi trục. 42 Từ thân nơron có thể có một hay nhiều đuôi gai không myelin mọc ra, cũng có thể không có đuôi gai nào. Phần lrôn các đuôi gai nhận được các thông tin của chất dẫn truyền thần kinh của một sợi trục. Các đuôi gai thường phân nhánh rấ t nhiều gai nhỏ và có núm gọi là các gai của đuôi gai, đó là vị trí liên kết synap (synaptic connection). (9) T ế b à o th ần kinh đệm Các từ đồng nghĩa: glia, glial cells, neuroglia. Các từ này chỉ các tế bào khác với nơron trong hệ thần kinh. Có 4 loại tế bào thần kinh đệm ở hệ thần kinh trung ương: tế bào hình sao, tế bào đệm ít gai, màng não th ất và vi tế bào thần kinh đệm và hai loại khác là tế bào thần kinh Schwann và tế bào vệ tinh. Tế bào hình sao là giá đỡ cấu trúc của các nơron và là loại tế bào chính của mô thần kinh đệm của hệ thần kinh trung ương. Tế bào hình sao cũng có thể có vai trò quan trọng trong việc cô lập các diện tiếp xúc của nơron. Các tế bào thần kinh ít nhánh, các tế bào tạo myelin của hệ thần kinh trung ương có thể thực hiện vai trò nuôi dưỡng các nơron. c ả các tê bào hình sao và các tế bào thần kinh đệm ít nhánh đều liên quan đến trạng thái thực bào. Màng não thất nối liền các não th ất và kênh trung tâm của tủy sông. Bề mặt của nó được bao phủ bởi các lông tơ, vận động của các lông tơ tạo điều kiện thuận lợi cho lưu thông dịch não tủy. (10) H àn g rào m áu •não Tế bào thần kinh đệm góp phần tạo nên hàng rào thẩm thấu máu - não. Hàng rào bán thấm này ỏ giữa các mạch máu và não được cấu trúc để cho nhiều hợp chất hóa học có thể thấm từ máu vào não. Khả năng của một hóa chất thấm 43 vào não dựa vào kích cỡ phân tử của nó, tải điện và tính hòa tan của nó và sự hiện diện ở hàng rào máu - não những hệ thống vận tải đặc thù với hợp chất đó. Hàng rào thẩm thấu máu - não cũng ảnh hưởng đến khả năng ra khỏi hệ thần kinh trung ương của các hợp chất. Cơ Sỏ HÓA HỌC THẦN KINH VÀ SINH LÝ HỌC THẦN KINH Hoạt động dẫn truyền hóa học thần kinh là quá trình giải phóng một chất dẫn truyền thần kinh của nơron trước synap và phát hiện chất đó qua các protein thụ thể. Sự truyền tín hiệu là quá trình chuyển một tín hiệu điện (xung động thần kinh) thành một tín hiệu hóa học (giải phóng chất dẫn truyền thần kinh) ở nơron trước synap và quá trình tín hiệu hóa học chuyển trở lại tín hiệu điện tại nơron sau synap. Quá trình dẫn truyền thần kinh liên quan đến sự vận chuyển các phân tử thuốc cần thiết tới sợi trục và đầu mút sợi trục (hình minh họa trang 31). Đầu mút sợi trục được chuyển thành tín hiệu bởi năng lượng hoạt động của màng sợi trục. Năng lượng hoạt động là một dòng điện truyền qua màng khi điện năng trong nơron đạt tới ngưỡng của nó. Sự khử cực tại đầu m út sợi trục này làm cho các ion Ca++ đi vào đầu mút thần kinh qua các kênh calcium. Calcium xuất hiện trong nơron sẽ làm cho các túi synap chứa chất dẫn truyền thần kinh di chuyển về phía màng nơron, thống hợp với màng và giải phóng các chất tích trữ ở trong đó vào khe synap. Các chất dẫn truyền thần kinh khuêch tán qua khe synap và liên kết với th ụ thể sau synap. Chất dân truyền thần kinh sau khi được giải phóng sẽ bị mất hoạt tính do khuếch tán từ synap vào dịch ngoài tế bào hay do bị tái băt giữ (thu hồi) vào nơron trước synap hay một tê bào thân kinh đệm, sau đó bị hóa giáng bởi các enzym. 44 Syn ap Có rấ t nhiều loại synap: synap hóa học (synap thể dịch) và synap điện. Synap hóa học sử dụng chất dẫn truyền thần kinh như một thông điệp. Synap điện thường được gọi là khớp thần kinh (gap junction) sử dụng dòng điện (tức một dòng ion mang điện). Synap kết hợp sử dụng cả hai loại thông điệp. Synap sợi trục - đuôi gai và synap trục -thân nơron (sợi trục của nơron trước synap khớp nối với đuôi gai hay thân của nơron sau synap). Synap trục - sợi trục: sợi trục trước synap khớp nốỉ với phần nhô của sợi trục hoặc đầu mút sợi trục của nơron sau synap. Synap sợi trục - đuôi gai và synap đuôi gai-sợi trục. Hai loại này đều liên quan đến sự điều tiết cục bộ chức năng synap và làm dễ hiểu điện năng hoạt động sau synap. Đầu m út sợi trục của các nơron này giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh vào dịch ngoài tế bào hay dịch não tủy, nghĩa là không có synap khớp nối với các nơron đặc hiệu. Mỗi nơron tiếp nhận nhiều đầu vào synap. Một nơron để tạo ra năng lượng hoạt động thì phần trong của nơron phải có tải điện âm, cho đến khi nó đạt tới một điện năng và năng lượng hoạt động được tạo ra. Synap ức chế làm cho luồng ion âm đi vào nơron, như vậy khoang trong nơron sẽ tăng tải điện âm hơn và ít có khả năng phát triển một năng lượng hoạt động. Synap kích thích: synap này dẫn luồng ion dương vào nơron làm cho khoang trong nơron này giảm tải điện âm và tạo ra khả năng phát triển một năng lượng hoạt động. Mỗi 45 nơron đều thống hợp tất cả các đầu vào ức chế và kích thích mà nó tiếp nhận. M àng nơron Màng nơron có cơ chế điều chỉnh phức tạp đối với chức năng các nơron. Màng cấu tạo với một lượng lớn phospholipid sắp xếp thành hai lớp có phần đuôi kị nước của các phân tử thuốc hướng vào nhau. Trong lớp màng kép lipid này có các phân tử cholesterol và protein. Một số protein được găn vào mặt ngoài hay mặt trong của nơron. Các protein khác, như các kênh ion có trên khắp bề m ặt của màng. Phân tử cholesterol trong màng có khuynh hướng giữ các phân tử lipid tương đối cố định. Các ch ất truyền tin thần kinh (neuromessengers) Các chất truyền tin thần kinh gồm các chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitters), các chất điều tiết thần kinh (neuromodulators) và các chất hormon thần kinh (neurohormones). Chất dẫn truyền thần kinh là các chất truyền tin thần kinh cổ điển được giải phóng nhanh bởi nơron trước synap, khuếch tán qua khe synap và có tác động kích thích hay ức chế một nơron sau synap. Chất điều tiết thần kinh liên kết với các thụ thể đặc hiệu để điều chỉnh đáp ứng của nơron sau synap với chất dẫn truyền thần kinh. Hormon thần kinh là chất truyền tin hóa học được giải phóng bởi các nơron vào đường tuần hoàn máu. Chất dẫn truyền thần kinh gồm ba loại: các am in biogen (nguồn gốc sinh học), các acid am in và các peptid. Amin biogen (monoamine) gồm ba catecholamin (dQpamin, norepinephrin và epinephrin), một indolamin (serótonin) và một amin bậc 4 (acetylcholin) và một ethylamin (histamin). 46 Các amin biogen chiếm 5 10% các synap ở não người, còn các chất dẫn truyền thần kinh aminoacid chiếm 60% các synap. Luật Dale Cùng một chất dẫn truyền thần kinh thì được giải phóng bởi tấ t cả các quá trình cuả một nơron đơn, nghĩa là một nơron đơn có thể chứa nhiều chất dẫn truyền thần kinh, từ đó qui ra là có sự cùng tồn tại các chất dẫn truyền thần kinh. Ví dụ một nơron có thể chứa một chất dẫn truyền thần kinh am in biogen và một chất dẫn truyền thần kinh peptid. Q uá tr ìn h d ẫ n tru yền syn a p (J R. Cooper, F.E. Bloom, R.H. Roth, The Biochemical Basis of Neuropharmacology, Oxford U niversity Press, New York, 1966) 47 Quá trình này có hai cơ chế: hóa học và điện, được hình dung qua 12 bước (hình trang 47). Bước 1: vận chuyển tới sợi trục theo các tiểu quản. Bước 2: liên quan đến màng nhạy cảm với kích thích điện của sợi trục. Bước 3: tổng hợp và tích trữ chất dẫn truyền thần kinh. Bước 4: giải phóng và tái bắt giữ (reuptake) chất dẫn truyền thần kinh. Bước 5: thụ thể sau synap khởi động sự đáp ứng của nơron sau synap với chất dẫn truyền thần kinh. Bước 6: các bào quan của nơron sau synap đáp ứng vối kích phát thụ thể. Bước 7: tương tác giữa gen của nơron sau synap và các bào quan trong tương bào đáp ứng với tác động của chất dẫn truyền thần kinh. Bước 8: các enzym tại khoang ngoài nơron và trong tế bào thần kinh đệm dị hóa chất dẫn truyền thần kinh quá thừa được giải phóng từ các đầu mút thần kinh. Bước 9: bao gồm phần điện của màng nơron khi đáp ứng với các chất dẫn truyền thần kinh khác nhau có thể thống hợp với điện năng sau synap. Bước 10: tiếp tục dẫn truyền thông tin qua đó nơron sau synap sẽ chuyển thông tin tới thân nơron của nó. Bước 11: giải phóng chất dẫn truyền thần kinh dễ bị biến đổi qua vùng trước synap (sợi trục -sợi trục = axonaxonic). Bước 12: bản thân các thụ thể trước synap đáp ứng với chất dân truyền thần kinh đươc giải phóng bởi chính nơron của nó. 48 Chương 2 CÁC THUỐC HƯỚNG THAN I. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG CÁC THUỐC HƯỚNG THẦN Sử dụng các thuốc hướng thần cần tuân thủ các nguyên tắc sau đây. 1. Xây dựng sự hợp tác ch ặt chẽ của êkip điều trị với bệnh nhân và gia đình bệnh nhân Bác sỹ chuyên khoa tâm thần cũng như mọi thành viên của êkip điều trị phải có sự hợp tác chặt chẽ của bệnh nhân và gia đình họ, làm cho họ tin tưởng để cung cấp thông tin đầy đủ liên quan đến sự phát sinh và tiến triển bệnh, để họ tuân thủ điều trị và cùng bác sỹ đánh giá kết quả điều trị. Biện p h á p : giải thích cho bệnh nhân và gia đình họ hiểu bản chất của bệnh, khả năng và hiệu quả của những biện pháp điều trị hiện nay, các thuốc cần dùng (tác dụng điều trị, tác dụng phụ có thể gặp, khả năng có thể phòng tránh được; những điều kiện đảm bảo sử dụng thuốc có hiệu quả và an toàn). Sự tuân thủ điều trị (dùng đúng các thuốc do thầy thuốc chỉ định, đúng liều lượng cho từng giai đoạn điều trị tấn công, duy trì; đúng cách dùng, đúng đợt điều trị; kiểm tra khám xét định kỳ) là điều kiện quan trọng để đảm bảo tốt kết quả điều trị. 49 Bệnh nhân và gia đình bệnh nhân cũng tham gia đánh giá kết quả điều trị và để xuất bất cứ ý kiến gì, vào bất cứ thời điểm nào. Khuyến cáo gia đình bệnh nhân nghe theo lời khuyên của bác sỹ chuyên khoa, không nên chạy theo các thứ thuốc đắt tiền. 2. Khám xét và giải quyết vấn đề toàn diện dựa trên tiếp cận sinh học-tâm lý-xã hội Thầy thuốc cũng như các chuyên viên tâm lý lâm sàng cần có một cách nhìn vấn đề toàn diện (sinh học, tâm lý và xã hội) trong đánh giá chẩn đoán bệnh cũng như lựa chọn các phương pháp điều trị thích hợp. Hóa liệu pháp chỉ là một trong các biện pháp lựa chọn chứ không phải là tấ t cả. Trong nhiều trường hợp, liệu pháp tâm lý có thể có vai trò rất quan trọng thậm chí là quyết định. Trong rất nhiều bệnh lý tâm thần, các nhân tô' tâm lý -xã hội có vai trò đặc biệt quan trọng trong quá trình chẩn đoán, điều trị và dự phòng tái phát. Trên một bệnh nhân cụ thể, nên kết hợp nhiều liệu pháp, tùy theo cấu trúc bệnh lý, tùy theo thời kỳ bệnh mà áp dụng biện pháp nào là chủ yếu, biện pháp nào là hỗ trợ. 3. Chẩn đoán ch ín h xác Bệnh cảnh lâm sàng: các rối loạn tâm thần và rối loạn hành vi thường rấ t phức tạp và khó đánh giá hơn các triệu chứng cơ thể, các kỹ th u ật máy móc công nghệ cao không giúp ích gì nhiều cho vấn đề này. cầ n vận dụng các kỹ thuật khám xét chuyên khoa, phỏng vấn lâm sàng, thu thập thông tin nhiều nguồn, nhiều trục để làm chẩn đoán: chẩn đoán triệu chứng, chẩn đoán hội chứng, chẩn đoán bệnh, chẩn đoán các rối loạn kết hợp, chẩn đoán nguyên nhân, chẩn đoán các nhân tô" nguy cơ (kích phát, làm nặng thêm), các 50 nhân tố thuận lợi. Từ đó đề ra một dự án điều trị thích hợp cho từng ca bệnh. Dự án chung này cần được mọi thành viên của ê -kip điều trị tham gia, mỗi thành viên của ê-kip điều trị đều có dự án can thiệp riêng của mình. Ê-kip điều trị họp theo định kỳ để đánh giá tổng hợp kết quả và đưa ra dự án trong thời gian tới. 4. Đ iểu trị Trong giai đoạn bệnh cấp diễn: bệnh nhân cần điều trị nội trú tại bệnh viện để có các điều kiện đánh giá bệnh, khám xét để loại trừ các chống chỉ định, chọn thuốc và liều thuốc, điều trị tấn công, có thể chỉ định dạng thuốc tiêm, hay các biện pháp điều trị tích cực khác khi cần thiết và theo dõi tác dụng phụ được sát sao. Giai đoạn bệnh ổn định: cho thuốc liều duy trì để điều trị ngoại trú. Theo truyền thống, các thuốc hướng thần chia làm ba loại lớn: Thuốc chống loạn thần hay thuốc an thần kinh được chỉ định để điều trị các triệu chứng loạn thần; các triệu chứng mục tiêu của loại thuốc này là hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực, kích động tâm thần - vận động Thuốc chông trầm cảm được dùng để điều trị hội chứng trầm cảm nhằm các triệu chứng mục tiêu như giảm khí sắc, ức chế vận động, ức chế tư duy. Chỉ định thuốc chống trầm cảm đơn điều trị có thể làm tan hội chứng trầm cảm (gồm cả ba triệu chứng mục tiêu đó). Thuốc chống hưng cảm được chỉ định cho rối loạn khí sắc lưỡng cực và hội chứng hưng cảm. Thuốc chông lo âu hay giải lo âu được chỉ định chư yếu cho rối loạn lo âu không loạn thần. Tuy nhiên trong thực hành lâm sàng: 51 • Nhiều thuốc chống trầm cảm cũng có tác dụng điểu trị lo âu và một số thuốc chống lo âu đã được dùng phụ trợ điểu trị loạn thần. • Các thuốc thuộc bốn mục trên đây còn được dùng để điều trị các rối loạn lâm sàng khác như rối loạn ăn uống, rối loạn hoảng sợ, rối loạn kiểm soát xung động... • Một sô' thuốc thuộc nhóm ức chế kênh calci chưa nằm trong phân loại các thuốc hướng thần như clonidin (Catapres), propranolol (Inderal), veraỊÍamil (Isoptin, Calan), diltiazem (cardiazem) và nifedipin (Adalat, Procardia) có chỉ định chính là đau th ắ t ngực và các loại loạn nhịp tim, nhưng được chỉ định trong các rồi loạn lưỡng cực. • Phần lớn các thuốc giải lo âu tác động như các thuốc an dịu và với liều cao có thể dùng như thuôc ngủ. Tất cả các loại thuốc ngủ với liều thấp có thể được dùng để gây yên dịu về ban ngày. • Nhiều thuốc chông loạn thần (ATK) với liều thấp có tác dụng trên các triệu chứng tâm căn và rối loạn tâm thể. Vì những lý do nói trên, dùng thuốc phải dựa theo phân loại dược lý, dược lực học và dược động học là nhằm vào các triệu chứng mục tiêu. Chỉ định thuôc cần thận trọng, cân nhắc các điều trên đây. Phải tuân thủ các chống chỉ định thuốc, vấn để tương tác thuốc và các tác dụng phụ (phát hiện sớm, xử lý kịp thời). 5ề Vấn đề sinh khả dụng Sinh khả dụng chỉ lượng thuốc có hoạt tính vào đến đường tuần hoàn sau khi được hấp thu ở đường tiêu hóa hay đươc 52 chuyển hóa ở gan. Đây là tính cá thể sinh học của từng bệnh nhân trong đáp ứng với từng thuốc và liều lượng thuốc khác nhau. Cần chú ý vấn đề này ỏ trẻ em, ngưòi cao tuổi, người có bệnh cơ thể, phụ nữ có thai hay thòi kv cho con bú. 6. Lựa chọn và điều trị bằng các thuốc hướng thần cũng phải dựa trên nhiều m ặt và nhằm vào nhiều mục tiêu: Tiền sử bệnh nhân (tiền sử bệnh, hiệu quả của các thuốc đã dùng trong quá khứ, các tác dụng phụ đã gặp...)- Trạng thái bệnh hiện nay (đánh giá theo năm trục: bệnh tình hiện tại, nhân cách trước khi phát bệnh, các bệnh cơ thể quan trọng đã mắc n h ất là trong năm vừa qua, những stress tâm lý đã bị, tình trạng hoạt động, học tập, giao tiếp và quan hệ hiện tại). Kế hoạch điều trị phải chú ý đến nhiều mặt (giải quyết các triệu chứng mục tiêu, điều trị bệnh và giải quyết nguyên nhân nếu có thể được, dự kiến một liêụ trình, liều lượng hiệu quả, tác dụng phụ có thể xảy ra, dự phòng tái phát). 7. Thay đổi th uốc và k ết hợp thuốc Khi một thuốc hướng thần đã được sử dụng một thòi gian mà cho ít hiệu quả thì nên nghĩ đến việc kết hợp thuốc hay thay đổi thuốc. Kết hợp thuốc là chọn một thuốc dùng kết hợp với thuốc đang dùng nhằm bổ sung tác dụng mà thuốc trước cho ít kết quả. Ví dụ có thể kết hợp một thuốc chống lo âu với aminazin; một thuốc chông lo âu với một thuốc chông trầm cảm; một thuốc chống trầm cảm với một thuốc an thần kinh. Không nên và không có lý do gì đ ể kết hợp đồng thời ba thuốc ATK. 53 Thay đổi thuốc: trong trường hợp một thuốc hướng thần đã được sử dụng trong nhiều tuần lễ mà ít/không lay chuyển được các triệu chứng lâm sàng thì cần đánh giá sự lựa chọn thuốc đó và các triệu chứng mục tiêu của nó (tức là cân xét lại vấn đề chẩn đoán triệu chứng, hội chứng) và cân nhắc thay đổi thuốc cho thích hợp. Não là một mạng lưới tương tác của các nơron trong một trạng thái cân bằng phức tạp, cắt thuốc hướng thần đột ngột có thể gây rối hoạt động của não. Vì vậy, đối thuốc phải thực hiện bằng cách giảm từ từ thuốc đang dùng và tăng từ từ thuốc thay thế. Việc kết hợp thuốc cho kết quả điều trị tốt hơn sẽ làm cho ngưòi bệnh tuân thủ điều trị tốt hơn. Bác sỹ cần uyển chuyển điều chỉnh liều lượng trong khi sử dụng thuốc. Phải chú ý suy xét một điều là đang dùng đồng thời hai thứ thuốc nhưng có th ể chỉ một thứ thuốc cho hiệu quả. Người thầy thuốc có kinh nghiệm là ngưòi thầy thuốc biết chỉ định thuốc có hiệu quả tốỉ đa và chỉ có tác dụng phụ tối thiểu. Liệu pháp an thần kinh là tổng hòa một phương thức chăm sóc toàn diện nên bao giờ cũng phải kết hợp với nhiều liệu pháp khác, nhất là liệu pháp tâm lý: Thái độ thiện cảm, nương nhẹ và nâng đỡ của gia đình và xã hội đã được chứng minh là có thể góp phần vào kết quả điều trị và dự phòng tái phát một số bệnh tâm thần (ví dụ cảm xúc bộc lộ = expressed emotion có vai trò đáng kể trong việc làm giảm tái phát bênh TTPL). Can thiệp của chuyên gia tâm lý lâm sàng: trong thực hành điều trị các rốì loạn tâm căn, rối loạn stress và rối loạn trầm cảm, dùng thuốc có thể làm giảm đáng kể các triệu 54 chứng nhưng kết hợp liệu pháp tâm lý đã góp phần rất quan trọng vào quá trình hồi phục và dự phòng các đợt tái phát. 8ệ Đ ánh giá kết quả điều trị Thầy thuốc phải lắng nghe ý kiến của bệnh nhân và gia đình bệnh nhân về kế hoạch điều trị, về thuốc sử dụng và cùng với họ đánh giá kết quả điều trị, đánh giá thuyên giảm. Bốn mức độ thuyên giảm: thuyên giảm tối (hết các triệu chứng dương tính, các triệu chứng âm tính không rõ, hồi phục các chức năng 'lao động, giao tiếp, quan hệ như mức trước khi bị bệnh); thuyên giảm khá (các triệu chứng dương tính hết hẳn, các triệu chứng âm tính gần như hết, các chức năng hoạt động gần như bình thường); thuyên giảm trung bình (còn một vài triệu chứng dương tính và âm tính cường độ giảm nhẹ, biểu hiện bị động trong sinh hoat, giao tiếp); không thuyên giảm (các triệu chứng dương tính giảm nhẹ, triệu chứng âm tính vẫn còn, nhưng dễ tiếp xúc hơn, hợp tác hơn với ngưòi chăm sóc). Trong các cơ sở điều trị: dùng thang đánh giá khách quan BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) và SADS (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia). 9. Thất bại điểu trị Trong trường hợp th ấ t bại điều trị, cần xem xét lại các vấn đề sau đây: • Chẩn đoán lúc đầu có đúng không (nhất là chẩn đoán triệu chứng mục tiêu, rốì loạn kết hợp, chẩn đoán phân biệt, nghiện ma túy); • Các triệu chứng vẫn tồn tại có phải là tác dụng phụ của thuốc đang dùng chứ không liên quan đến bệnh cơ 55 bản (ví dụ các thuốc chống loạn thần có thể gây biểu hiện bứt rứt. đứng ngồi không yên và kích thích vận động giống như kích động loạn thần); • Liều lượng thuốc, liệu trình có thích hợp không; • Có sự tương tác dược lực học và dược động học với một thuốc nào đó mà bệnh nhân tự ý dùng nên làm giảm hiệu quả của thuốc điều trị tâm thần hay không; • Bệnh nhân có tuân thủ điều trị theo các líưóng dẫn không? Lý do gì? - chế độ thuốc phức tạp (nhiều loại thuốc, liều lượng chia ra nhiều lần trong ngày không giông nhau); - có tác dụng phụ khó chịu (không được giải thích trước); - hướng dẫn ban đầu về kế hoạch điều trị không đầy đủ;- bệnh nhân cho rằng đó là thuốc độc có hại, hay đó là thuốc ngủ (nay ngủ tốt rồi, không cần dùng nữa); hoặc bệnh đã không khỏi rồi (cần gì phải uống thuốc nữa). II. CÁC THUỐC HƯỚNG THAN Định nghĩa và phân loại Các thuốc hướng thần là các dược phẩm tác động lên tâm thần, chủ yếu được dùng để chữa bệnh. Các thuốc kích thích trung ương tác động chủ yếu trên vỏ não. Các thuốc binh thần và các thuốc chống trầm cảm tác động chủ yếu trên hệ viển. Các thuốc an thần kinh tác động chủ yếu trên các nhân xám trung ương và cấu tạo lưới. Các thuốc ngủ tác đông chủ yếu trên cấu tạo lưới. Trong y vàn, có ba th u ật ngữ chỉ các chất tác động tâm thân thường được xem là đồng nghĩa: các thuốc hướng thần 56 (psychotropic drugs), các thuốc tác động tâm thần (psychoactive drugs), các thuốc điều trị tâm thần (psychotherapeutic drugs). Có nhiều cách phân loại các thuốc hướng thần (psychotropics). Các bảng phân loại trình bày dưới đây được sử dụng nhiều nhất. B ản g p h ả n lo ạ i theo tá c dụ ng diều trị của J. D elay và p . D en ik er J. Delay và p. Deniker là các nhà tâm thần học sử dụng và nghiên cứu thuốc Largactil (loại chlorpromazin được sản xuất đầu tiên tại Laboratoires Lavoisier, Paris, 1950) cũng như nhiều thuốc chữa bệnh tâm thần khác. Hai nhà khoa học người Pháp này đã đề xuất bản g p h â n loại đ ầ u tiên về các th u ố c hướng th ầ n theo phương thức tác động trên hoạt động tâm thần (1957), chia ra ba loại lớn. (1) Các th u ố c a n th ầ n (psycholeptics) Tác dụng: giảm trương lực tâm thần. Bao gồm: - Các thuốc ngủ (hypnotics); - Các thuốc an thần kinh (neuroleptics); - Các .thuốc bình thản (tranquilizers). (2) Các th u ố c h ư n g th ầ n (psychoanaleptics) Tác dụng: tăng trương lực tâm thần. Bao gồm: - Các thuốc kích thích thức tỉnh (nooanaleptics hay psychostimulants) tác dụng tiếp thu và đáp ứng với các kích thích; - Các thuốc kích thích khí sắc (thymoanaleptics) hay chống trầm cảm (antidepressants). 57 (3) Các ch ấ t g ả y loạn th ầ n (psychodysleptics) có tác dụng gây rối loạn hoạt động tâm thần như các chất gây ảo giác (hallucinogens), các chất gây trạng thái mộng thức (onirogens). Các chất này không được dùng trong lâm sàng. Trong mỗi nhóm trên đây, Delay và Deniker phân chia ra các nhóm nhỏ theo tác dụng dược lực và tác dụng ưu thế trên các chức năng tỉnh thức hay điều chỉnh khí sắc. Bảng p h â n loại các thuốc hướng th ầ n của TỔ chức Y tế thê giới (WHO) Cũng tương tự như bảng phân loại của J. Delay và p. Deniker trên đây, bảng phân loại của WHO (Freyman, 1978) dựa theo cấu trúc hóa học và tác dụng lâm sàng, bao gồm 5 nhóm: - Nhóm thuốc an thần kinh (ATK). - Nhóm thuốc hưng thần, chống trầm cảm (CTC). - Nhóm thuốc bình thần; - Nhóm thuốc cường thần (psychotonics). - Nhóm thuôc chỉnh khí sắc (thymoregulators). Sau đây là các nhóm thuốc hướng thần được dùng trong lâm sàng tâm bệnh. 1. Các thuốc an thần kinh 1.1. P h ả n lo a i Thuốc an thần kinh (ATK) đầu tiên là chlorpromazin (Aminazin) được tổng hợp bởi Charpentier năm 1950. Kết quả chông loạn thần của thuốc này đặc biệt được nghiên cứu bỏi J. Delay và p . Deniker từ năm 1952, đã làm thay đổi quan trọng các phương thức điều trị trong tâm thần học (về cách xây dựng bệnh viện không cần tường cao, hào sâu, không cần các buồng 58 cách ly nhỏ và áo trói; quan hệ thầy thuốc - bệnh nhân được cải thiện rõ rệt; thòi gian nằm viện rút ngắn hẳn; các biện pháp hoạt động liệu pháp được tiến hành thuận lợi; đại đa số bệnh nhân chỉ cần điều trị ngoại trú). Nhiều thuốc khác tuần tự được tổng hợp tạo thành một mục thuốc mới được đặt tên là các thuốc an th ầ n k in h = n eu ro le p tic s (J. Delay, p. Deniker,1955). Các thuốc ATK đều có các thuộc tính chung dựa trên 5 tính chất lâm sàng và thực nghiệm chính là: - Tạo ra một trạng thái bàng quan tâm thần -vận động rất đặc trưng; - Giảm trạng thái hưng phấn, kích động và trạng thái hưng cảm; - Giảm các trạng thái loạn thần cấp và mạn; - Gây một số tác dụng về thần kinh ngoại tháp và thực vật; - Tác dụng dưới vỏ nổi trội. Như vậy, các thuốic ATK có tác dụng chống loạn th ầ n nhưng lại gây các tá c d ụ n g p h ụ về th ầ n k in h ngoại th á p và th ầ n kỉn h thưc vật. 1ề1.1. Phân loại các thuốc an thần kinh theo cấu trúc hóa học Danh mục các thuốc ATK hiện nay có khoảng hơn 30 loại được dùng trong thực hành, hướng tác động trên các triệu chứng mục tiêu khác nhau, giúp các nhà lâm sàng lựa chọn sử dụng tùy theo bệnh cảnh lâm sàng. Dưới đây chỉ trình bày một số’ thuốc thường dùng. (1) Nhóm an thần kinh họ phenothừizin\ có 3 dẫn xuất (bảng sau) Các thuốc thuộc nhóm này rất cổ điển, nhưng hiện nay vẫn rấ t thông dụng trong thực hành tâm thần ở các nước. 59 Chú thích: cột ghi liều/ngày là cho người lốn: cho trẻ em thì ghi T E .___________ __________________ _____ ________ Dẩn xuất Tên chung Biệt dược Dạng thuốc Liều/ngày 25 - 300mg Phenothia zin aliphatic (nhánh bên thẳng) Chlorpromazin Trifluopromazin Acepromazin Alimemazin Cyamemazin Levomeproma zin Aminazin, Largactil, Wintermin, Plegó mazin Vesprin (Stelazin, Terfluzin) Plegicil Theralen Tercian Nozinan, Tisercin Viên 25mg Ống tiêm 25mg Viên 10- 100mg Viên 5mg. Ống 25mg Viên 25mg, 100mg. ống 50mg Viên 2mg 25mg, 100mg ống 50mg 2 ống tiêm bắp (TB) có thể 2 - 3 lần/ngày TE:1mg/kg càn năng/ngày, chia 2-3 lằn 100-600mg, chia 2- 3 lần Mất ngủ: 5 - 20mg lúc đi ngủ. Kích đông: 50- 200mg (2-8 ống). TE: 0,5mg-1 mg/kg/ngày TE>12t, liều như người lớn. < 12t: 4mg/kg/ngày. 50-600mg (trung bình 200- 300mg).Trẻ em 2- 4mg/kg/ngày; 4- 8t:25-Ì00mg; 8-12t: 50-150mg; frên 12t như người lớn 25-400mg/chia 2-3 lẩn Trẻ em 30 tháng - 0,2mg/kg/24gkJ 15 tuổi 0,1mg Phenothia zin có nhân 60 Fluphenazin Moditen Viên 25mg, 100mg 25-300mg 600mg piperazin Perphenazin Prochlorperazin Perphenazin Trifluoperazin Trilifan Tementil Compazin Trilafon stelazin Terfluzin Viên 16mg Viên 10mg, 100mg Theo cá nhân; 1-4 viên/ngày 100-600mg.TE đến 12t: 2mg và tăng dần 2mg/ngày đến liều hiệu quả. Thioproperazin MajeptilViên 10mg5mg, cứ 2-3 ngày lại tăng 5mg đến liều hiệu quả 30- Phenothia zin có nhân piperidin Pipotiazin Propericiazin Thioridazin Perimetazin Piportil Neuleptil Melleril Leptryl Viên 10mg Nang10mg Viên 25mg Viên 10mg, 50mg 40mg 10-20mg/1 lần/ngày Người lớn: 10- 60mg-200mg/chia 2-3 lần. Trẻ em 1mg cho mỗi tuổi Người lớn 10- 800mg,chia ra 1- 3lần. Trẻ em 1- 3mg/kg/ngày (2) Họ an thần kinh Rauwolfia serpentina Các alcaloid của Rauwolfia là reserpin (Serpasil, Serpalan, Sarpagan) có tác dụng chống loạn thần và ít tác dụng phụ hơn các ATK khác. Cơ chế tác dụng: reserpin có tác dụng chông loạn thần bằng cách tháo rỗng các túi tích trữ serotonin và catecholamin, đúng hơn là do phong bê các receptor sau synap. Thuốc này được dùng trong lâm sàng tâm thần vào những năm 1950, sau đó không còn được dùng 61 nữa vì hiệu quả chống loạn thân thâp hơn các thuôc ATK khác. Tác dụng phụ thường gặp là trầm cảm. (3) Nhóm an thần kinh butyrophenon Họ này gồm các thuỗc chia theo tác dụng lâm sàng thành 3 loại: yên dịu, đa trị và hoạt hóa (bảng sau). Đăc Tên chung Biệt dượcDạng thuốc, hàm lượng Liều tinh Dung dịch Óng Viên dùng/ngày Yên dịu Droperidol Fluanizon Droleptan Sedaland 2% 6,25% 5mg 20mg 50 - 90mg 50 - 80mg Đa trị Haloperidol Haldol Haloperidol 0,2% 0 2ó/o 5mg 5mg 1- 5- 20mg 1-1,5- 5mg 1 - 30mg Trẻ em: ban đầu 2-5 giot, tăng dấn đến nửa liéu người lớn cho trẻ > 5 tuổi; 1/4 liếu người lớn cho trẻ 2-5 tuổi. 4-16mg Trẻ> 6t: 1-3mg/ngày Pimozid Orap Opiran 1-4mg 4-12mg TE: 1 - 2mg/ngày Hoat hóa Trifluperidol Triperidol XXgiọt=1 mg 0 ,5 -6mg (4) Nhóm an thần kinh bem am id Họ này có nhiều dẫn xuất hóa học, chia ra ba loại theo tác dụng lâm sàng: yên dịu, hoạt hóa, điều chỉnh các vận động bất thường (bảng sau); ít gây tác dụng phụ về thần kinh hơn các thuốc chống loạn thần khác; ngoài chỉ định trong lâm 62 sàng tâm thần, nhiều thuốc của họ này còn được dùng trong một số bệnh cờ thể khác._________________________________, Đăc TênBiệt dượcDạng thuốc, hàm lượng Liều tính Chung CkngtỊh Ống Viên dùng/ngày Yên Sultopiríd Barnetil 200mg 400mg 200-800mg Sultoprid Bametil 200mg 400mg 400mg tiêm bắp sâu 400 1200mg/ngày 1 -2 tuần Hoạt hóa Sulpirid Dogmatil Aiglonyl Synedil XXv=5mg 100mg 100mg 50 - 200mg 50mg 50- 200nng 50-800mg/chia 2- 3 lần Trẻ em: 5mg/kg/ngày 100 - 250mg 300 - 800mg Aíizaprid Amisulpirid Metoclopramid Solian Primperan 1 giọt= 0,1 mg Viên 50- 200mg Viên 10mg 50-1200mg/chia 2-3lần. 0,5-1 viên, 3 lần Trẻ em: nửa liều ngưài lớn. Trẻ còn bú:0,5mg/kg/ngày chia 3 lần (tức 5 giọt) Điều chỉnh động bàt thường Điều trị tfnh cách Tiaprid Tiapridal 100mg 100mg 100-300mg/chia 1-3 lần. Trẻ em >7 tuổi: 100-150-300mg. Equilium 100mg 100mg 200-400-800mg. 7-12 tuổi:50mg X 2-3 lần/ngày. nghiện Veraliprid Tiapridol Agreal 100mg 100mg 100mg 200 400mg. 100mg. (5) Nhóm an thần kinh có nhân ba vòng không phenothiazin và có nhân tám cạnh (heptagonal) trung tăm 63 HọTên Dạng thuốc, hàm lượng Liếu dùng/ngày chung Biệt dược Dung dịch Ống, viên Thioxanthen Dibenzo oxazepin Teflutixol Loxapin Fluanxol (flupentixol) Loxapac 1 giọt 1mg 1 giọt ống 20mg/ml, 100mg/ml 25-50- 100mg 50 - 150mg 50 - 500mg Dibenzodiazepin Clozapin Clozanl, Leponex 1mg 25- 100mg 150-450mg/chia 2-3 lán Carpipramin Prazinil Viên 50mg 50- 400mg/ngàytrung bình150mg/ngày Benzisoxazol Rispendon Risperdal 1-2-4mg 4 - 8mg Dibenzodiazepin Olanzapin Zyprexa 5-7.5- 10mg * Nhóm an thần kinh có công thức hỗn hợp 5 - 20mg Có loại thuôc được hợp thành từ một nhân ba vòng ghép thêm một nhánh bên có cấu trúc tương tự haloperidol (cùng họ với imipramin và butyrophenon). (6) Các an thần kinh có tác dụng kéo dài Kurland bắt đầu dùng fluphenazin (1964) và sau đó dùng pipotiazin (trong dung dịch dầu vừng được khử peroxvd) làm cho các ATK có tác dụng kéo dài. Hội nghị tâm thần học quốc tê Mexico 1971 đã công nhận tác dụng điều trị này. Xhóm này có một chức alcol este hóa bỏi một acid có chuỗi dài. Các thuôc ATK có tác dụng kéo dài, có nhiều ưu điểm: 64 - Cho phép chỉ tiêm một lần một tuần, hai tuần hay bôn tuần; - Liều lượng dùng thấp hơn nhiều (1/10 - 1/15) so với tổng liều dùng ATK thường trong tháng; ít tác dụng phụ và biến chứng. - Bệnh nhân dễ chịu, dễ tuân thủ điều trị và có tâm lý tốt hơn đối với bệnh trạng của mình (2 - 4 tuần mới phải tiêm một lần); - R ất thích hợp để điều trị các bệnh loạn thần mạn tính, điều trị duy trì và đề phòng tái phát; bệnh nhân vẫn cần các biện pháp tâm lý liệu pháp và phục hồi chức năng như khi điều trị duy trì bằng ATK thường. Bảng dưới đây trình bày các dẫn xuất của bốn họ phenothiazin, thioxanthen, diphenyl-butyl-piperidin, butyrophenon. Các thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài Họ Tên hóa học Biệt Hàm Hiêu Thuốc tiêm bắp sâu dược lượng lực Liều lượng Dẫn xuất của phenothiazin Fluphenazin enanthat Moditen chậm Ống 25, 100mg 14 ngày 25 -100mg/2 tuầnl lần Fluphenazin decanoat Modecat Ống 25mg, 28 ngày 25-100mg/3- 4 tuần Risperidon Risperdal Consta 125mg Lo 25- 37,5- 14 ngày 25-50mg/2 tuần Perphenazin enanthat Pipotiazin palmitat LP Trilitan retard Piportil L4 50mg Ống 100mg Ống 25, 100mg 15 ngày 28 ngày 100mg/2tuần 25- 100mg/4tuần 65 Dan xuất của thioxanthen Dẫn xuất của Butyrophenon Ester undecyleniqu de pipotiazin Flupentixol decanoat Zuclopenthixol decanoat Zuclopenthixol acetat Haloperidol decanoat Piportil M2 Fluanxol retard Clopixol LP Clopixol ASP tác dụng nửa kéo dài Haldol decanoas Ống 25, 100mg Ống 20, 80mg Ống 200mg Ống 50 và 100mg Ống 50 mg 15 ngày 14 ngày 14- 28 ngày 14 ngày 28 ngày 25- 200mg/2 tuần 20 -120mg/2 tuần 200- 400mg/2-4 tuần 50-150mg tiêm 1 lần, nhắc lại 1 lần sau 2-3 ngày 50 300mg/4 tuần Thuốc dùng đường miệng Dần xuất của Diphenyl butyl-piperidin Penfluridol Semap Viên uống 20mg 7 ngày 10 -100mg/1 tuần 1.1.2ề Phân loại các thuốc an thần kinh theo tác dụng lâm sàng Có 3 cách phân loại: - Phân loại tuyên tính hay trực tuyến của Lambert và Revol (1960). - Phân loại hình sao của Bobon vói 4 tác dụng điều trị (AT=bình thản, AM=chống hưng cảm, AD=chông hoang tưởng, AA=chổng tự kỷ) và 2 tác dụng phụ (AL=hủy giao cảm, EP=ngoại tháp) đánh giá trên 6 cánh sao theo 5 mức độ từ không tác dụng đên tác dụng rấ t mạnh. - Phân loại của Deniker (theo tác dụng lâm sàng, 1957). 66 Dưới đây trình bày cách phân loại tổng hợp: (1) Các thuốc an thần kinh an dịu ■ Tác dụng an dịu trội nhất có các thuốc: Nozinan, Tercian, Etumin; Neuleptil làm giảm hành vi xâm hại, hung hãn; Theralen (alimemazin) gây ngủ tốt. Thuốc ATK gây an dịu nhanh và ngắn, làm giảm cơn hưng phấn cấp có hai loại thuộc họ butyrophenon là droleptan và sedaland. - Các tác dụng phụ chủ yếu về thần kinh thực vật (giảm huyết áp); - Tác dụng làm giảm các trạng thái kích thích; - Tác dụng đặc biệt làm giảm trạng thái lo âu của loạn thần (bối rối, hoang tưởng, kích động). (2) Các an thần kinh giải ức chế có một sô' đặc điểm sau: - Tác dụng chống loạn thần rấ t rõ ràng; - Một sô' thuốc có tác dụng trên các yếu tô" thiếu sót của trạng thái loạn thần (mất thực dụng, thu mình, bàng quan cảm xúc, tự kỷ); - Tác dụng phụ gặp nhiều hơn so với các ATK an dịu và chủ yếu về thần kinh; - Các ATK có tác dụng kích thích mạnh nhất là majeptil, moditen, terfluzin, triperidol. (3) Các thuốc an thần kinh đa trị hay hỗn hợp Các ATK này vừa có tác dụng chống loạn thần, vừa có tác dụng giải ức chế và an dịu. Trong nhóm này thường dùng các thuốc aminazin, psyquil, piportil. 1.2ề Cơ c h ế tá c d ụ n g củ a các thuốc an th ần kinh Có giả thuyết cho rằng: 67 - Sự cân bằng giữa hệ dopaminergic trung ương và hệ serotonergic trung ương có vai trò trong cơ chế phát sinh các triệu chứng của bệnh TTPL. - Các thuốc ATK tác động trên các hệ đó và điểu chỉnh được các triệu chứng phân liệt. (1) Hệ dopaminergic (DA) trung ương Các thuốc cường hệ DA (như am phetam in, cocain, DOPA) làm tă n g các triệu chứng p h â n liệt. Các thuốc h ủ y hệ DA, đặc biệt là các receptor nhóm D (gồm D2, D3, D4) như các thuốc ATK làm g iả m các triệu chứ ng p h â n liệt. Các nơron của hệ DA đều xuất phát từ não giữa, tạo thành các bó như: - Bó náo giữa - vỏ não (mesocortical tract): thuốc hủy D2 của vùng này (haloperidol) làm tăng các triệu chứng âm tính (cảm xúc san bằng, thu mình, giảm giao tiếp xã hội, bị động vô cảm, tư duy trừu tượng khó khăn, tư duy rập khuôn định hình, chuyện trò thiếu tự phát chậm chạp). - Bó não giữa - hệ viền (mesolimbic tract): thuốc hủy D2 (haloperidol) làm tan các triệu chứng dương tính (hoang tưởng, ảo giác, liên tưởng lỏng lẻo thiếu lôgich, tăng động, cảm xúc dễ biến đổi quá mức, biểu hiện lời nói và thái độ giận dữ bất bình...). - Bó não giữa - th ể vân hay liềm đen - thể vân (mesostriatal hay nigrostriatal): thuốc hủy D2 (haloperidol) gây ra các dụng phụ không mong muốn (hội chứng Parkinson, chứng không thể ngồi yên). - Bó phễu - cuống tuyến yên (tubulo-infundibular tract): thuốc hủy D2 (haloperidol) gây các tác dụng phụ nội tiết (tăng tiết prolactin, tiết sữa, chứng vú to ỏ nam). 68 (2) Hệ serotonergic (5-HT) trung ương Có khoảng 15 loại receptor 5-HT, trong đó receptor 5-HT2 (đặc biệt là 5-HT2a) có vai trò quan trọng hơn cả. Trong não, nhân Raphe (Raphe nuclei) có thể là nhân chủ yếu hay duy nhất tổng hợp 5-HT. Các nhân này kiểm soát sự tổng hợp DA ở cả th ân nơron và sự giải phóng DA ở các túi tích trữ trưóc synap thuộc các nơron hệ DA. Nói chung, serotonin ức chế giải phóng DA. Giả thuyết sinh hóa về bệnh TTPL cho rằng các triệ u ch ứ n g d ư ơ n g tín h là do tă n g h o ạ t hệ DA ở hệ th ố n g viền và m ất cơ chế điều hòa ngược trung ương. Còn các triệ u c h ứ n g âm tín h là do rối lo ạ n chức n ă n g vỏ não v ù n g tr á n trước, g iả m h o ạ t hệ D A não giữa - vỏ não do tăng hoạt hệ 5-HT2. Các thuốc ATK cổ điển (chlorpromazin, haloperidol) ức chế D2 m ạnh hơn 5-HT nhiều nên tác dụng trên triệu chứng dương tính mạnh, tác dụng trên triệu chứng âm tính ít và thưòng gây các tác dụng phụ ngoại tháp. Các thuốc A T K t h ế h ệ m ới (được nghiên cứu nhiều từ thập niên 80 của th ế kỷ trước) có tác dụng p h o n g tỏa cả D2 và 5-H T2A và ức ch ế 5 -H T 2A m ạ n h hơn D2(risp erid o n ) do đó là m th u y ên g iả m cả các triệ u ch ứ n g dương tín h và các triệu chứng âm tín h và ít g â y các triệu chứng n g o ạ i th á p . Hiện có vài loại được dùng ở nưốc ta: olanzapin và risperidon 1.3. M ột s ố th u ố c a n th ầ n k in h th ư ờ n g d ù n g ở nước ta 1.3.1. Dưới đây là các thuốc ATK thường dùng ở nước ta hiện nay (1) T huốc p h e n o th ia z in yê n d ịu N o zin a n (levomepromazin) 69 Đây là loại thuốc ATK an dịu nhất, có tính chất kháng hệ cholinergic. Dạng thuốc: viên 2mg, 25mg, lOOmg. Chỉ định trong tâm thần học: - Các trạng thái kích động tâm thần -vận động, cơn hưng cảm; - Bệnh TTPL cấp và mạn tính; - Các bệnh loạn thần ảo giác mạn tính; - Kết hợp vối một thuốc chống trầm cảm để điều trị các trạng thái sầu uất và trầm cảm nặng có triệu chứng loạn thần; - Kết hợp với một thuốíc ATK đa trị trong điều trị các trạng thái loạn thần có hoang tưởng, ảo giác, kích động mạnh; - Liều thấp được chỉ định trong các rối loạn tâm căn. các rốỉ loạn tâm thể có thành phần lo âu; - Giảm lo âu đặc biệt là lo âu thuộc cấu trúc loạn thần: - Tác dụng phụ trên thần kinh thực vật, chủ yếu là gây hạ huyết áp. Chống chỉ định: nguy cơ glôcôm góc đóng, bí tiểu tiện do phì đại tuyến tiền liệt; không nên dùng cùng với rượu, guanethidin (do tương tác thuốc). Liều lượng: - Cho người lớn: • Các bệnh loạn thần: 25-50mg chia 2 lần/24 giờ, những ngày sau tăng dần có thể đến 200-300mg/24 giò: liều duy trì thường là 50-75mg; • Các bệnh tâm căn và các rối loạn tâm thể: 6-12mg chia ra 3 lần, lần buổi tối cao hơn. - Trẻ em từ 30 tháng đên 15 tuổi: 0,lm g - 0,2mg/kg/24 giò. 70 (2) Các thuốc ph en o th ia zin đ a trị Hai loại thuốc phenothiazin đa trị được trình bày dưới đây vì mỗi loại có một dạng tác dụng kéo dài. Tác dụng của các thuốc này có thể khác nhau tùy theo liều lượng: - Liều thấp chỉ định cho bệnh cảnh nổi trội trạng thái giải ức chế. - Liều cao chỉ định cho bệnh cảnh nổi trội các triệu chứng loạn thần, hoang tưởng và ảo giác. M o d iten (fluphenazin) Đây là loại ATK kích thích theo phân loại của Lambert, nghĩa là có hoạt tính chống loạn thần mạnh và hoạt tính gây an dịu nhẹ. Dạng thuốc: viên 25mg, lOOmg. (~shi điìxh'. - Các bệnh loạn thần mạn tính như TTPL có biểu hiện thiếu sót, các loạn th ần hoang tưởng ảo giác mạn tính; - Các bệnh loạn thần cấp: TTPL, đợt cấp diễn của các loạn thần mạn tính; - Các trạng thái kích động. Chống chỉ đ ịn h: Glôcôm góc đóng; u tiền liệt tuyến; trầm cảm nặng; quá mẫn cảm với một thành phần của thuốc. Không nên kết hợp với levodopa, guanethidin, rượu. Liều lượng: Người lớn: liều trung bình 25 - 300mg/ngày, có thể đến 500 -600mg/ngày, nói chung dung nạp tốt. Với ngưòi cao tuổi, cho liều thấp hơn. 71 - Liều thấp 30mg có tác dụng giải ức chế; - Liều cao trên lOOmg có tác dụng chống loạn thần (hoang tưởng, ảo giác); - Dạng thuốc tác dụng kéo dài là Modecate. được chỉ định để điều trị duy trì bệnh tâm thần phân liệt mạn tính. P ip o rtil (pipotiazin) Đây là loại ATK mạnh, tác dụng làm m ất ức chế tâm thần- vận động, giảm các triệu chứng loạn thần, lo âu thuộc cấu trúc loạn thần, hưng phấn tâm thần - vận động, hành vi xâm hại, chống đối. Dạng thuốc: viên lOmg, ống tiêm lOmg Chỉ đ ịn h : - Loạn thần mạn tính: TTPL paranoid có biểu hiện thiếu sót, thể thanh xuân, loạn thần ảo giác mạn tính, hoang tưởng mạn tính. - Loạn thần cấp, đợt cấp diễn của loạn thần mạn tính, cơn hưng cảm. Chống chỉ đ ịnh: glôcôm góc đóng, phì đại tiền liệt tuyến; tránh tương tác thuốc với rượu. Liều lượng: - Liều thấp lOmg cho tác dụng giải ức chế. - Liều cao có tác dụng chống hoang tưởng, ảo giác, chỉ định cho các bệnh loạn thần mạn tính: 10 - 20mg/ngày (uống 1 lân). Khi đạt hiệu quả tôt. giảm dần liều lượng và điều trị ngoại trú, dùng Piportil L4 (dạng thuốc tiêm bắp có tác dụng kéo dài). Điều trị các cơn loạn thần cấp: tiêm bắp trung bình 10 - 20mg/ngày. 72 (3) T huốc a n th ầ n k in h họ butyrophenon an d ịu D ro lep ta n (droperidol) Là ATK họ butyrophenon, đặc trưng bởi các tính chất phong bế dopamin và tác dụng phân hủy adrenalin a-1. Dạng thuốc: - Ông tiêm lOml (50mg); - Dung dịch uống 20mg/lml. Chỉ đ ịn h : Các trạng thái kích động trong loạn thần cấp, mạn và hành vi hung hãn. Chống chỉ định : Có tiền sử quá mẫn cảm với thuốc này; trầm cảm nặng, bệnh Parkinson; không được kết hợp với levodopa do tương tác thuốc; không nên dùng cùng với với rượu, guanethidin (Esimil, Ismelin). Liều lượng: - Người lớn: Ông lOmg tiêm bắp, có thể tiêm một lần nữa 4-6 giờ sau; Dung dịch uống: 10 - 20mg mỗi lần, 4 - 8 giờ sau có thể uống một lần nữa. - Thanh thiếu niên: lúc đầu nên cho liều thấp rồi tăng dần để thăm dò liều thích hợp có hiệu quả. Tác dụng đặc trưng: tác dụng mạnh và nhanh (trong 10 - 20 phút và trong khoảng 90 phút đối vối dung dịch tiêm). 73 (4) Thuốc an thần kinh họ butyrophenon đ a trị H aldol (haloperidol) Haldol là thuốc ATK đầu bảng thuộc họ butyrophenon, có đặc điểm: - Tác dụng an dịu rất hiệu quả; tác dụng giải ức chế yếu; - Hiệu quả chống hoang tưởng và chống ảo giác mạnh; - Các tác dụng phụ về thần kinh thường gặp. Dạng thuốc: viên lmg, viên 5mg, viên 20mg; dung dịch uống có hai loại 2mg/ml và 20mg/ml (lml= 20 giọt); ống tiêm 5mg. Chỉ đ ịnh: các cơn kích động do nguyên nhân khác nhau, các trạng thái loạn thần cấp và mạn, kích thích hưng cảm, các cơn hoang tưởng cấp, bệnh TTPL thể paranoid, bệnh loạn thần ảo giác mạn tính, sảng run (do rượu). Chống chỉ định: không kết hợp với levodopa; không nên dùng cùng với rượu, guanethidin, lithium (do tương tác thuốc). Tác dụng p h ụ : xem phần về tác dụng phụ của các thuốc ATK. Chú ý phát hiện các triệu chứng của hội chứng ác tính (da tái, sốt cao, các triệu chứng thực vật) đã được mô tả vối các thuốc ATK. Liều lượng: Người lớn: dung dịch uống 10 - 400 giọt dung dịch 2mg/ml (1 - 40mg)/ngày; tiêm bắp sâu 1 - 4 ống (5 - 20mg)/ngày (hoàn toàn không đau); viên 1 - 8 viên (5 - 40mg)/ngày. Trẻ em: phải tăng liều từ từ, liều ban đầu thấp 2 - 5 giọt/ngày, tăng dần đến nửa liều của người lớn đối vối trẻ em trên 5 tuổi, bằng liều của ngưòi lớn đối với trẻ em 2 - 5 tuổi. 74 (5) T huốc a n th ầ n k in h họ butyrophenon g iả i ức chề T rip erid o l (trifluperidol) Là thuốc ATK có tác dụng đăc hiệu giải ức chế với liều thấp nhất. Dạng thuốc-, dung dịch uống lm g = lm l =20 giọt. Chỉ định', các bệnh loạn thần cấp và mạn tính, nhất là bệnh TTPL có biểu hiện thiếu sót (tự kỷ, thu mình khép kín, ít giao tiếp với thực tế và vối người khác). Chống chỉ định: không được kết hợp với levodopa; không nên dùng cùng với rượu, guanethidin do tương tác thuốc. Liều lượng: 1 - 3mg (20 - 60 giọt)/ngày cho tác dụng giải ức chế của các trạng thái loạn thần có thiếu sót; 4 - 6mg (80 - 120 giọt)/ngày cho tác dụng chống hoang tưởng của các loạn thần cấp diễn. Tăng liều từ từ. Tác dụng phụ ngoại tháp mạnh. (6) Thuốc an th ầ n kinh họ ben zam id D o g m a til (sulpirid) Đây là loại ATK họ benzamid có tác động 2 cực (vừa an dịu, vừa giải ức chế): liều thấp hơn 600mg/ngày thì cho tác dụng chủ yếu là giải ức chế; liều cao hơn 600mg/ngày cho tác dụng chống loạn thần cấp. Dạng thuốc-, viên nhộng có 50mg sulpirid; viên nén chứa 200mg sulpirid. Chỉ đ ịn h : - Chỉ định rộng rãi trong nhiều bệnh và thể bệnh tâm thần; 75 - Liều thấp (50 - 300mg): cho các rối loạn tâm thể, loét tá tràng, các bệnh đại tràng, hen suyên...; - Liều cao (trên 600mg) cho trạng thái lú lẫn, TTPL có biểu hiện thiếu sót, các trạng thái nghi bệnh khó chữa; - Các biểu hiện ngoại tháp hiêm gặp; - Đôi khi nhận thấy hội chứng vô kinh tiết sữa, có thể điều trị bằng Parlodel. (7) Thuốc an th ầ n k in h có công th ứ c h ỗn hợp P ra xin il (carpipramin) Đây là thuốc hướng thần giải ức chế đặc biệt: - Do carpipramin có ái tính mạnh với các receptor 5-HT2 (serotonin); ngược lại nó có ái tính 10 - 6.000 lần thấp hơn ái tính của chất đốì kháng với các receptor cường hệ dopamin D2, cường hệ histam in và hệ muscarin; - Do tính độc đáo về cấu trúc của nó kết hợp một imipramin và một thuốc ATK. Dạng viên 50mg. Chỉ định: - ứ c chê trong các trạng thái lo âu; - Bệnh TTPL có triệu chứng thiếu sót. Chống chỉ định: - Rôi loạn dẫn truyền và rối loạn nhịp tim (vì có cấu trúc thuộc họ nhân imipramin); - Không dùng kết hdp với thuốc IMAO; - Các bệnh gan và thận nặng. 76 Liều lượng Người lớn: 50 - 400mg/ngày, liều thông thưòng 150mg/ngày chia ra 2 - 3 lần. Hoạt tính của Prazinil biểu hiện trong khoảng ngày thứ 7 đến ngày thứ 15. 1.3.2ễ Thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài Các thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài giúp đảm bảo điều trị duy trì các bệnh loạn thần mạn tính trong thời gian dài, đều đặn và an toàn. Nhóm thuốc này có ưu điểm là giảm được liều lượng thuốc dùng hàng ngày so vối các thuốc an thần kinh cổ điển, như vậy giảm được nguy cơ nhiễm độc. (1) Các th u ố c a n th ầ n k in h tá c d ụ n g kéo d à i ch ín h Dưới đây, trình bày một sô" thuốc ATK tác dụng kéo dài trong 2 - 3 hay 4 tuần. M odecat (decanoat fluphenazin) Đây là thuốic ATK tác dụng kéo dài, trong bảng phân loại của Lambert, decanoat fluphenazin thuộc các thuốc ATK kích thích, nghĩa là có tác dụng chống loạn thần mạnh và tác dụng gây an dịu nhẹ. Modecat có các tính chất chông cưòng hệ cholin nhẹ. Dạng thuốc: ống lm l dung dịch dầu chứa 25mg fluphenazin decanoat. Chỉ định', bệnh loạn thần mạn tính như TTPL, các trạng thái hoang tưởng ảo giác mạn tính. Chống chỉ đ ịn h: glôcôm góc đóng, phì đại tiền liệt tuyến, viêm gan nhiễm độc, các tổn thương não dưới vỏ, trầm cảm 77 nặng, mẫn cảm với một thành phần của thuốc. Không kết hợp với rượu, levodopa, guanethidin. Liều lượng: ban đầu 25mg (lml), có thể đến 150mg (6ml) tùy trường hợp. Điểu trị duy trì: thăm dò giảm liều. Khoảng cách giữa 2 lần tiêm trung bình là 3-4 tuần. Chú ý: phải dùng bơm tiêm thủy tinh cho tấ t cả các loại thuốc trong dung môi là chất dầu (dầu vừng được khử peroxyd). P ip o rtil L4 Đây là dung dịch pipotiazin palm itat trong dầu (dầu vừng đã khử peroxyd) Dạng thuốc: ông lml/25mg tiêm bắp sâu; ống 4ml/100mg tiêm bắp sâu. Chỉ định chủ yếu: bệnh TTPL mạn tính (tất cả các thể), loạn thần hoang tưởng mạn tính. Chống chỉ đ ịnh: xem Piportil. Liều lượng: Người lớn: trung bình 75mg/ngày; có thể tăng từ 25 - 200mg tùy theo mức độ loạn thần. Người già: giảm liều. Trẻ em: tùy tuổi, liều ban đầu là 12,5 - 50mg, tối đa 25 - 75mg/ngày. Lợi ích của các d a n g th u ố c n à y /ò.ắ - Thòi lượng tác dụng trải dài trong khoảng 1 - 4 tuần lễ; - Liều dùng hàng tháng giảm rõ rệt so với các an thần kinh thường cùng loại; 78 - Liệu trình được quản lý chắc chắn do bệnh nhân tuân th ủ điều trị. Các thuốic này chỉ áp dụng cho các bệnh nhân bị loạn thần mạn tính sau một giai đoạn dùng thuốc an thần kinh cổ điển và khi trạng thái tâm thần đã ổn định. Đây là một cách điều trị duy trì, dự phòng tái phát. H a ld o l decanoas Đây là thuốc ATK chính, đứng đầu họ butyrophenon. Dạng thuốc, ổng tiêm chứa 50mg haloperidol (dưới dạng haloperidol decanoas: 70,52mg/ống). Chỉ đ ịn h : liệu trình dài điều trị các bệnh loạn thần mạn tính và các đợt cấp diễn của các bệnh đó. Chống chỉ đ ịn h : rối loạn tim - mạch, viêm gan nặng; không kết hợp với levodopa; không nên kết hợp với rượu, guanethidin, lithium. Liều lương: Dùng điều trị tiếp tục sau đợt điều trị bằng ATK đường uống. Hai lần tiêm cách nhau 4 tuần. Khi liều haloperidol uống hàng ngày dưới 20mg thì lượng haldol decanoas phải cho, biểu thị bằng haloperidol, tương đương với 15 - 20 lần liều uổng hàng ngày. Xem bảng dưới đây để có liều haldol decanoas cần thiết. Bảng tương đương liều lượng haloperidol và Haldol decanoas 79 Haloperidol Haldol decanoas Liều uống mỗi ngày Liêu tiêm 4 tuần 1 lán Haloperidol (mg) Viên 5mg H aloperidol (m g) Ống tiêm bắp sâu 2,5 1/2 50 1 5 1 100 2 10 2 150 3 15 3 200 4 20 4 250 5 30 6 300 6 >30 >6 300 6 (2) Tác d ụ n g p h ụ của các a n th ầ n k in h tá c d ụ n g kéo d à i Các tác dụng ngoại ý giống như trong các thuốc ATK cổ điển. Có hai tác dụng cần nhấn mạnh: - Hội chứng suy nhược xuất hiện trong những ngày mới dùng thuốc đầu tiên. Hội chứng xuất hiện nhanh sau khi tiêm lần đầu tiênử Đặc điểm: biểu hiện trạng thái suy nhược và giảm ý chí; thuyên giảm nhanh. Xử trí: ở những ngưòi bị hội chứng này, phải thay đổi ngày tiêm, thích hợp nhất là tiêm vào ngày cuối tuần, bệnh nhân được nghỉ ngơi ở nhà. - Hội chứng trầm cảm do các thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài. Hội chứng này xuất hiện sau vài tháng điều trị. 80 Hội chứng này thường gặp hơn khi dùng các thuốc ATK tác dụng kéo dài so với các thuốc ATK cổ điển. Hội chứng này cần được điều trị bằng các thuốc chống trầm cảm ba vòng. Hội chứng này cần phải phân biệt với' một trạng thái loạn thần đang tiến triển. - Các biến chứng nặng Cũng gặp các biến chứng như trong trường hợp dùng các thuốc ATK cổ điển (xem mục tác dụng phụ của các thuốc an thần kinh). Hội chứng ngấm thuốc. Hội chứng ác tính do thuốc ATK . Hội chứng loạn vận động muộn. Do đó cần phải kết hợp với một thuốc điều chỉnh như artane hay giảm liều thuốc ATK. (3) P h ư ơ n g th ứ c đ iều trị Nguyên tắc chung • Chỉ định các thuốc này chỉ bắt đầu trong thời gian điều trị nội trú. • Các an thần kinh tác dụng kéo dài không bao giờ được chỉ định ngay lúc mới vào viện. Đây chỉ là một giai đoạn điều trị tiếp vận, nghĩa là chỉ dùng thuốc ATK tác dụng kéo dài tiếp theo đợt điều trị bằng thuốc ATK cổ điển. Lúc đầu cho bệnh nhân nằm viện nhằm: 81 - Thăm dò và xác định liều lượng tối thiểu có hiệu quả làm mất các triệu chứng; - Kiểm tra mức dung nạp cá nhân của bệnh nhân với thuốc ATK. Sau đó mói dùng thuốc ATK tương đương ở dạng tác dụng kéo dài. Ví dụ lúc đầu dùng moditen, tiếp sau đó dùng dạng thuốc tác dụng kéo dài modecat; dùng piportil trước, sau đó dùng dạng thuốc tác dụng kéo dài piportil L4. Chỉ quyết định dùng thuốc an thần kinh tác dụng kéo dài sau khi đã thông tin giải thích cho bệnh nhân và được họ chấp nhận. Đặc biệt cần giải thích rõ cho bệnh nhân về các lợi ích do việc sử dụng thuốc ATK tác dụng kéo dài và tác dụng ngoại ý có thể xảy ra cũng như các điều kiện đảm bảo sự an toàn khi sử dụng thuốc. Trao đổi cỏi mở để bệnh nhân vui lòng hợp tác và chấp nhận điều trị. Kỹ thuật tiến hành liệu trinh • Liều lượng Trong thực hành, thường cho như sau: modecat hay piportil L4: từ 50- lOOmg/lần, tiêm bắp sâu; liều lượng tiêm tương đương với liều hàng ngày của thuốc an thần kinh cổ điển. Không nên cho thuốc ATK tác dụng kéo dài đối với các bệnh nhân cần kết hợp nhiều loại thuốc ATK. Trước khi bắt đầu liệu trình ATK tác dụng kéo dài, cần giảm từ từ liều lượng thuốc ATK cổ điển trong vài ngày rồi ngừng hẳn, ví dụ: 82