🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Thuốc Chữa Bệnh Lao Ebooks Nhóm Zalo PGS.TS. HOÀNG LONG PHÁT ü ü □ NHÀ XUẤT BẢN Y HOC m PGS. TS. HOÀNG LONG PHÁT THUỐC CHỮA BỆNH LAO ĐẠI HỌC THÁI NGUYEIM TIÎUNG TẮM HỌC L lịu NHÀ XUẤT BẢN Y HỌCm HÀ NỘI - 2003 LỜI NÓI DẦU Năm 1944 ra đòi Streptomycin, thuốc chữa lao đầu tiên trên thê giới, sau đó xuất hiện nhiều thuốc chữa lao khác mở ra một kỷ nguyên mới về điều trị bệnh lao. Nhân loại đã vô cùng phấn khâi không còn sợ căn bệnh quái ác này. Bệnh lao chữa khỏi được nhưng cần được phát hiện sớm, chữa sớm dứt điểm, phối hợp các thuốc lao mạnh, đủ liều lượng và thời gian dưới sự giám sát của thầy thuốc (DOTS*). Điều trị bệnh lao tưởng như dễ dàng, chỉ chữa theo phác đồ đã có là được; chữa theo phác đồ là cần thiết nhưng chữa lao không phải đơn giản, lao có nhiều thể, mỗi thể lao đòi hỏi sự linh hoạt và kinh nghiệm của thầy thuốc. Trong thực tê điều trị, có nhiều người bệnh khi đến vối chúng tôi đã bị tác dụng phụ của thuốc chữa lao như dị ứng nôi mẩn ngứa ngoài da, chóng mặt, ù tai, mắt mờ... thậm chí có người đã bị vàng da, vàng mắt .v.v... đe dọa tính mạng nếu không được phát hiện kịp thòi. Chữa lao đòi hỏi phải có chuyên môn và sự hiểu biết chắc chắn, đầy đủ về tính năng của thuốc (chỉ định, chống chỉ định, tác DOTS: Hoá học trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp của thầy thuốc. Trong đó: D: direct = Trực tiêp; 0: observation = Quan sát; T: treatment = Điều trị; S: short course therapy = Chữa lao ngắn ngày 3 dụng, tai biến, liều lượng thuốc v.v...) kể cả cơ địa ngưòi bệnh cũng như các bệnh phối hợp, kèm theo việc giải thích tỷ mỉ cho người bệnh về sử dụng thuốc, kết quả điêu trị mới có hiệu quả cao, nếu không thì bệnh không những không khỏi mà trỏ thành mạn tính, vi khuẩn lao kháng thuốc và không tránh khỏi các tai biến thuốc đáng tiếc xảy ra. Vối mục đích trên chúng tôi biên soạn cuốn sách nhỏ này nhằm cung cấp thêm thông tin ngắn gọn cho các bạn đồng nghiệp cùng tham khảo. Tuy nhiên các thuổc chữa lao thứ yếu (hay thay thế) được Tổ chức Y tê thế giới (1997) khuyến cáo không nên sử dụng rộng rãi vì thuốc này hiệu lực kém, nhiều tác dụng phụ, đắt tiền, chỉ nên áp dụng chữa các trường hợp lao kháng thuôc ỏ một sô cơ sỏ có đủ điều kiện giám sát bệnh nhân chặt chẽ. Hơn nữa trên thị trường dược phẩm hiện nay thuổc rất đa dạng do nhiều nhà bào chê mang những tên biệt dược khác nhau, vì thế trước khi sử dụng nhât là khi dùng thuốc theo đường tiêm truyền tĩnh m ạch và tuỷ sống p h ả i hết sức cẩn thận. Tiêm vào ống tuỷ sống các thuốc chữa lao các tài liệu trên th ế giới hầu như không đ ề cập đến nên tham khảo kỹ bản hướng dẫn của chính hãng sản xuất, và giải thích cho người bệnh biết rõ tác dụng chính, phụ của thuốc, theo dõi sát sao đề phòng tai biến do dùng thuổc. Ngoài ra, với ngưòi bệnh cuốn sách nhỏ này sẽ giúp các bạn nắm vững những nét cơ bản về cách sử dụng thuốc chữa lao và tự mình có thể sớm phát hiện một sô" tác 4 dụng phụ cũng như cảm nhận tai biến thuổc để được chữa trị kịp thời, nhưng cũng không nên tự chữa bệnh lấy mà cần phải chấp hành nghiêm chỉnh chế độ điều trị; nếu có diễn biến bất thường phải ngừng ngay thuốc và tìm đến cơ sồ chuyên khoa, không nên tiếp tục dùng thuốc dễ dẫn đến nguy hiểm cho tính mệnh của mình. Một việc không kém phần quan trọng là các bạn phải lưu giữ mãi hồ sơ sức khoẻ (y bạ, các giấy tò xét nghiệm, các đơn thuốc, phim chụp v.v...) để sau này mỗi lần khám bệnh nó sẽ là cơ sỏ giúp thầy thuổc tham khảo, sớm tìm ra nguyên nhân bệnh. Đó là "lý lịch sức khoẻ của bạn” rất đáng quý. Trong quá trình biên soạn, nguồn tài liệu còn bị hạn chế nên cuổn sách chắc chắn có nhiều thiếu sót chúng tôi thành thật cám ơn những ý kiến đóng góp của các bạn gần xa. Cuỗì cùng chúng tôi chân thành cảm ơn Nhà xuất bản Y học, giám đốc DS. Hoàng Trọng Quang, phó giám đốc BS. Nguyễn Thị Kim Liên và DS. Lê Thị Minh Nguyệt đã giúp đỡ tôi giới thiệu với độc giả cuốn sách này. Hà Nội 24 tháng 8 năm 2002 Tác giả 5 LỊCH SỬ PHÁT MINH THUỐC CHỮA LAO ĐẦU TIÊN Từ ba, bốn ngàn năm về trưóc, bệnh lao là mổỉ đe dọa toàn thể loài người. Năm 1882 R.Koch mới tìm ra được căn nguyên bệnh lao là do vi khuẩn hình que (trực khuẩn) và được đặt tên nhà bác học Koch (viết tắt là BK). Nhưng mãi đến nảm 1944 Streptomycin (SM, S) mới được phát minh cùng với acid paraaminosalicylic (PAS) (1943) và Isoniazid (INH, H) (1945) tức sau vào khoảng 2/3 thế kỷ, đó là những thuốc chữa lao đặc hiệu tìm ra đầu tiên. Năm 1944 đã mở ra một kỷ nguyên mới với nhiều hứa hẹn tốt đẹp trong công tác bài trừ bệnh lao. Điểm lại lịch sử phát minh ba thuổíc lao đầu tiên ta càng nhớ ơn các nhà bác học cả cuộc đời cổng hiến cho khoa học, phục vụ sức khoẻ con người. 1. Streptom ycin (SM, S) • Những p h át minh gợi ý tìm tòi thuốc chữa lao. Năm 1910 Paul Ehrlich phát minh ra một chất hoá học diệt được xoắn khuẩn giang mai và kết quả điều trị rất hiệu nghiệm. Từ đó nhiều nhà bác học theo hướng đó để tìm các hoá chất diệt khuẩn. Năm 1935 Gerhard Domagk phát minh ra Sulfonilamid có hiêu lưc vói một số bệnh nhiễm khuẩn, đặc biệt viêm J • • • • • • màng não... coi như "thuốc chữa bách bệnh”. Sau đó các dẫn chất của Sulfonilamid, sulfon (Promin, Promizol) tỏ ra 7 có tác dụng ức chế trực khuẩn lao trong ống nghiệm (in vitro) và trên thực nghiệm súc vật (in vivo). Năm 1924 muốĩ vàng (sodium - gold - thiosulfat) Sacromycin được ca ngợi là thuổc có thể chữa khỏi bệnh lao thực nghiệm và trên người. Năm 1928 A. Fleming phân lập được Penicillin từ nấm Penicillum notatum... Tất cả các phát minh trên ảnh hưởng nhiều đến việc nghiên cứu tìm tòi ra kháng sinh chữa lao Streptomycin của Tiến sỹ Selman Waksman. • Quá trình phát minh ra Streptomycin (SM, S). - Giai đoạn thử nghiệm trong phòng thí nghiệm (inưitro): Tiến sỹ Selman Waksman đạt được thành công lớn (giải Nobel) đó là nhò sự đóng góp của nhiều cộng sự đắc lực là các nhà bác học lỗi lạc René Dubos, Albert Schatz , # » • ' ' mà chúng ta phải trân trọng và nhớ ơn. Năm 1910 - 1915 Selman Walsman 22 tuổi từ Nga di cư sang Hoa Kỳ, tốt nghiệp trường Đại học Nông Nghiệp Rutgers bang New Jersey. Ông quan tâm rất nhiều đến các loại vi sinh ở đất, hai năm sau tốt nghiệp Tiến sỹ tại trương Đại học Berkeley, California, và trở lại làm việc tại trường Đại học Rutgers theo đuổi công trình nghiên cứu của mình trong thòi gian rất dài và đã có nhiều thành công tốt đẹp, được coi như hàng đầu thế giới về ngành vi sinh vật ở đất. René Dubos từ Pháp sáng, học trò xuất sắc của Selman Waksman, ông cho rằng vi khuẩn ở đất sản sinh 8 ra các enzym tác động đến môi trường xung quanh có thể diệt được vi khuẩn sinh bệnh ỏ người. Năm 1927 René Dubos gia nhập nhóm nghiên cứu lĩnh vực liên quan của trường Đại học Rockefeller ỏ New York. Năm 1939 René.Dubos bắt đầu nghiên cứu một cách có hệ thông các loại vi sinh vật ỏ đất có thể tiêu diệt được vi khuẩn gây bệnh ở người và súc vật. Sau hai năm kiên trì nghiên cứu ông tìm ra chất chông lại vi khuẩn rất mạnh do Bacillus brevis tiết ra các chất gọi là Tyrothricin và Gramicidin. Các chất này có hiệu lực mạnh với cầu khuẩn Gram dương, nhưng lại độc vổi ngưòi, tuy vậy vẫn có ích khi dùng ỏ ngoài da. Năm 1932 Chester Rhines, học trò của S.Waksman đã nghiên cứu về trực khuẩn Mycobacterium avium (trực khuẩn chim) sổng ỏ đất và một vài loại nấm có thể ngăn chặn sự phát triển của vi khuẩn; nhất là ỏ đất đã bón phân. Năm 1939 S.Waksman đã cấy trực khuẩn lao trên môi trưòng thạch và nó đã bị loại nấm mọc trên thạch tiêu diệt ^ • • • • • ♦ tương tự như Fleming phát minh ra nấm Penicillium notatum. Cùng vói sự khích lệ của các học trò (R. Dubos và c. Rhines) Ông tiếp tục theo hưống nghiên cứu các chất do các vi khuẩn ỏ đất bài tiết ra có hiệu lực với vi khuẩn gây bệnh. Năm 1940 S.Waksman phân lập được chất kháng sinh đầu tiên từ môi trường nuôi cấy nấm Actinomyces ỏ đất gọi là Actinomycin có hiệu lực với nhiều loại vi khuẩn 9 Gram âm và Mycobacterium tuberculosis (trực khuẩn lao), nhưng độc đối với súc vật thí nghiệm. Actinomycin về lâm sàng trên nguòi tỏ ra có hiệu lực. Chất kháng sinh thứ hai được phân lập cũng từ nấm Actinomyces ỏ đất, song có hiệu lực với cả vi khuẩn Gram âm và Gram dương gọi là Streptothricin, chất này cũng gây độc chậm ở súc vật thí nghiệm. Tháng 1 năm 1943 S.Waksman và cs đã mô tả sợi nấm ái khí là Streptomyces griseus, từ đó kháng sinh của nấm gọi là Streptomycin. Tháng 6 năm 1943 Albert Schatz học trò giỏi của S.Waksman làm luận án Tiến sỹ, mục tiêu của công trĩnh là tìm một kháng sinh có hiệu lực với vi khuẩn Gram âm và chông lại vi khuẩn họ Mycobacteria. Trưóc tiên A. Schatz chú trọng vào chủng Actinomyces và chọn lọc nhiều chủng phân lập từ các môi trường khác nhau. Sau 4 tháng phân lập được hai chủng có hiệu lực mạnh với vi khuẩn Gram âm: Một chủng từ bệnh phẩm ngoáy họng gà con và một chủng từ mẫu đất được bón phân tốt. cả hai chủng đều là Actinomyces griseus. Trong báo cáo đầu tiên về Streptomycin phân lập được năm 1944 A. Schatz thí nghiệm thấy Streptomycin hoàn toàn ngăn cản trực khuẩn lao phát triển ngay cả vói nồng độ rất thấp, từ đó A.Schatz đi sâu làm tinh khiết chất Streptomycin và sản xuất ra lượng lớn thuốc. - Giai đoạn thử nghiệm trên súc vật (in vivo): Các Tiên sỹ William H.Feldman, nhà thú y chuyên vê vi trùng học, Tiến sỹ Corwin Hinshaw, chuyên về phổi, cả 10 hai đều nổi tiếng và làm việc ỏ bệnh viện Mayo Clinic, thử nghiệm thuỏc lao trên chuột lang và người. Tiến sỹ Feldman dùng một lượng rất ít Streptomycin chữa một vài giống vật mắc lao cho biết kết quả đạt được đáng ngạc nhiên, Streptomycin có hiệu lực. với trực khuẩn lao cao hơn các chất trưóc đây. So sánh với giống vật làm chứng bị lao thể lan toả nặng, trong khi đó nhóm vật điều trị với Streptomycin hầu hết không còn mắc lao. Tiếp đó khi áp dụng rộng rãi dùng chữa một so» lượng lớn chuột lang mắc lao, Streptomycin đã chứng tỏ là một kháng sinh mạnh, với liều điều trị không gây độc đối vổi súc vật thí nghiệm. Trưốc khi phát minh ra Streptomycin hãng Merk ở Rashway đã sản xuất Streptothricin phục vụ nghiên cứu, nhò có kết quả in vitro và in vivo của Feldman và Hinshaw hãng đã sản xuất Streptomycin với lượng lốn. - Giai đoạn áp dụng trên người. Tháng 11 năm 1944 Tiến sỹ Pfuitze Pyle, Hinshaw và Feldman lần đầu tiên chữa lao cho một phụ nữ trẻ ở Sana Mineral Springs Cannon bang Minnesota bị lao phôi mạn tiến triển, đã thực hiện chế độ nằm nghỉ tại giường và cắt dẹp thành ngực. Liều Streptomycin khỏi đầu là 0,4g/ngày, hiệu quả ít, nhưng khi tăng liều lên l,2g/ngày, lâm sàng và hình ảnh X quang phổi tiến bộ rõ rệt, cấy đòm BK âm tính, CUỐI cùng xuất viện. Chị đã lấy chồng và có 3 đứa con khoẻ mạnh. Tháng 9 năm 1945 một nhóm bệnh nhân đầu tiên được chữa bằng Streptomycin, gồm 16 bệnh nhân lao phổi tiến triển với liều 1,0-2,0 g/ngày vối thài gian từ 1 đến 3 11 tháng, kết quả lâm sàng có chiều hưóng cải thiện, hình ảnh X quang phổi thoái lui, một sô" cấy đờm BK âm tính. Với một sô" bệnh nhân mắc lao kê, lao tiết niệu-sinh dục, lao hạch chữa với Streptomycin tiến bộ rõ rệt. Tuy nhiên đốỉ vối lao xơ nhuyễn hoá mạn tính ít tiến bộ, hầu hêt đờm vẫn còn BK (+). BK đờm của một vài bệnh nhân này in vitro trỏ nên kháng vói Streptomycin ngay cả với nồng độ thuốíc cao. Đến tháng 5/1946 Hinshaw báo cáo chính thức lần đầu tiên về Streptomycin trong cuộc họp hàng năm trước Hội lao quốc gia ở Buffalo, New York. Cuộc thử nghiệm lâm sàng khác do Walsh Mc Dermott và cs trường Đại học Y khoa Cornell cũng có nhận xét thuổc Strepomycin có nhiều hứa hẹn tot đẹp. Tuy nhiên các nhà nghiên cứu đều nhận thấy dùng Streptomycin ngưòi bệnh thường bị chóng mặt cũng như xuất hiện chủng kháng Streptomycin- ở một vài bệnh nhân dòm còn BK (+). Song từ đó lần đầu tiên mọi người đều tin tưỏng rằng bệnh lao có thể chữa khỏi được với kháng sinh. John Barwell, Arthur Walker triển khai điều trị lao, mới đầu là một lính bộ binh, một lính thủy và năm cựu chiến binh tình nguyện được điều trị để đánh giá kết quả. Đợt đầu tiên (năm 1946) không dùng phương pháp kiểm tra đốỉ chiếu (Concurrent control) nhưng mỗi bệnh nhân thực hiện chế độ nằm nghỉ tại giường là 60 ngày trước khi điều trị Streptomycin để so sánh diễn biến (1,8g SM/ngày trong 4 tháng). Tháng 12/1946 lần đầu tiên tại hội nghị Chicago báo cáo tổng kết điều trị 223 bệnh nhân: với kết 12 quả lâm sàng tiến bộ 75-85%, tổn thương xuất tiêt thoái lui trên phim X quang phổi 80%, hang liền sẹo 25%, BK đàm âm tính 43%, ít tai biến thuốc nghiêm trọng trừ khoảng 95% bệnh nhân bị chóng mặt, 77% giảm đáp ứng và kích thích nhiệt, trong sô" bệnh phẩm cấy đòm BK còn dương tính sau 120 ngày 65% bị kháng vói Sreptomycin 100 Jig/ml. Tối 1947-1948 công trình kiểm tra thử nghiệm lâm sàng lần đầu tiên với Streptomycin do Hội đồng nghiên cứu Y học Anh (BMRC) báo cáo: 107 bệnh nhân lao phổi tiến triển hai bên chia ngẫu nhiên làm hai nhóm, nhóm một chữa với Streptomycin, nhóm thứ hai thực hiện chế độ nghỉ ngơi. Trong sô" 90% điều trị vối Streptomycin chỉ 15% bệnh nhân được kiểm tra tỏ ra có tiến bộ về hình ảnh * • « X quang phổi. Các cuộc thử nghiệm kiểm tra tiếp theo, thay đổi liêu lượng, cách sử dụng, thòi gian điều trị cho biết vẫn có tình trạng BK kháng thuốc. 2. Acid paraam inosalicylic (PAS) Đó là một chất đầu tiên tìm ra có thể phòng trực khuẩn lao kháng thuốíc khi cho phối hợp nó với một thuốc lao khác, do Tiến sỹ Jorgen Lehman tìm ra năm 1943. Tiến sỹ Lehman được sinh ra tại Đan Mạch, tốt nghiệp trường Đại học Thụy Điển năm 1935, là cộng tác viên nghiên cứu ở Viện Rockfeiler, New York, sau đó trở về Gôteberg (Thụy Điển) giữ chức trưởng khoa Bệnh học Hoá học Bệnh viện Sahlgren. Trong khoảng thòi gian 1939- 1941 ông tìm ra chất chống đông từ cỏ ba lá ngọt, sau này cùng với Tiến sỹ Link, Trường Đại học Wisconsin chê tạo 13 ưicoumaroi lã cỉiât chông đông áp dụng rộng rãi trong .âm sàng. Sau báo cáo của Bernheim Trường Đại học Duke '1940) Tiến sỹ Lehman rất quan tâm đến các dẫn xuất của ìcid salicylic có khả năng chông bệnh lao. Salicylat và Benzoat làm trực khuẩn lao tăng tiêu thụ oxy sau khi bị )xy hoá được coi là chất chuyển hoá của BK. Lehman ìhận thấy acid para aminobenzoic tương tự acid salicylic rà được thay thế salicylat loại trừ hoạt động chuyển hoá :ủa trực khuẩn lao, tương tự tác dụng chống nhiễm khuẩn :ủa Sulfonamid bằng ức chế cạnh tranh. Phòng thí Ìghiệm Ferrosan ỏ MalmÔ(Thụy Điển) đã tổng hợp được ìhiều dẫn chất khác nhau của acid salicylic, cuối cùng ìhà Hoá học Rosdahl tổng hợp được PAS. Trong ống Ìghiệm PAS ức chế sự phát triển trực khuẩn lao ỏ nồng độ hấp hơn các chất tương tự thử nghiệm. Với súc vật thí Ìghiệm PAS tỏ ra ít độc tính và có hiệu lực với cả BK có tộc lực. • a> Áp dụng lâm sàng đầu tiên trên người là nhỏ PAS ào đưòng rò hạch lao cổ (tràng nhạc) và bơm vào màng >hổi bệnh nhân bị mủ màng phổi, trên lâm sàng thấy có iến bộ. Tháng 10 năm 1944 PAS được sử dụng qua tường uống dưới dạng viên, và 1945 dùng dạng truyền ĩnh mạch chữa lao màng não. Năm 1946, Lehman lần đầu tiên công bei về các hình hái lâm sàng và xét nghiệm về PAS trên tạp chí Lancet: 'hử nghiệm trên 47 bệnh nhân ở Thụy Điển, PAS hầu hết ó hiệu lực như Streptomycin. Kết quả trên 378 bệnh 4 nhân lao phổi điều trị với PAS đơn thuần tại an dưỡng đưòng Thụy Điển có thể so sánh tương tự như Streptomycin. ở Hoa Kỳ, Feldman W.H., Karlson A.G., Hinsaw H .c. (Mayo Clinic, 1947) nghiên cứu trên chuột lang nhận thấy PAS có hiệu lực ỏ vật thí nghiệm mắc lao, bao gồm cả chủng BK kháng thuốc, đồng thòi cũng thấy xuất hiện chủng kháng PAS trong số bệnh nhân điều trị với PAS, và PAS cũng không hiệu lực trên vật thí nghiệm có BK kháng PAS. Hội đồng nghiên cứu Y học Anh (BMRC) (1950) nghiên cứu điều trị bệnh nhân lao phổi tiến triển, chia ngẫu nhiên làm 3 nhóm: - Nhóm dùng PAS đơn thuần. - Nhóm dùng Streptomycin (SM). - Nhóm dùng SM + PAS. Nhận thấy: - Nhóm dùng SM tốt hơn dùng PAS. - Nhóm dùng SM + PAS so với nhóm dùng SM đơn thuần, về lấm sàng, X quang khá hơn, chủng kháng SM giảm từ 70% khi dùng SM đơn thuần xuống 9% khi phôi hợp SM + PAS. Hội cựu chiến binh Mỹ (Atlanta, Georgia 1/1951) thử với 6 đề án riêng rẽ điều trị với liều lượng SM khác nhau phối hợp với PAS hàng ngày, thời gian điều trị khác nhau. Kết quả cũng phù hợp với BMRC, dùng kết bợp PAS + SM cho kết quả lâm sàng, X quang, xét nghiệm vi khuẩn tốt hơn khi dùng SM đơn thuần, tỷ lệ kháng SM cũng giảm. 15 Nãm 1950-1952 Hoa Kỳ và Anh cộng tác nghiên cứu chủ yếu tìm một công thức tốt nhất bằng cách thay đôi liều lượng, thời gian điều trị cũng như tần s u ấ t dùng thuốc phối hợp PAS + SM. Kết quả rất tốt, tỷ lệ kháng thuốc thấp, tuy nhiên gặp trỏ ngại là tiêm SM quá dài ngày, và uống PAS liều lượng lớn gây rối loạn tiêu hoá. Khi xuất hiện thuốc Isoniazid, PAS được coi là thuốc phối hợp hàng đầu với SM + INH, SM + INH + PAS chữa lao có hiệu quả nhất và giảm tỷ lệ trực khuẩn lao kháng thuốc cho tối năm 1963. Sau năm 1963 Ethambutol (EMB) thay thế cho PAS. Nhưng hiện nay PAS vẫn còn được sử dụng trong các phác đồ chữa lao kháng thuốc. 3. Isoniazid (INH, H) Isoniazid (INH, H) là hydrazid của acid isonicotinic do nhà hoá học Meyer và Malley (Tiệp Khắc) tổng hợp được (1912) từ ethyl isonicotinic và hydrazin hydrat. Mãi đầu nãm 1945 mới được dùng làm thuổc chữa lao khi Chorine nhận thấy nico tinamid có hiệu lực với trực khuẩn lao và đã gợi ý thử test các dẫn xuất của pyridin với BK. Sau khi thử hàng trăm hợp chất cũng phân lập được Pyrazinamid, (PZA, Z) và Ethionamid (ETH). Các nhà khoa học của ba công ty thuốc (Hoffman La Roche - Hoa Kỳ, Farbenfabriken Bayer - Đức và Squibb Institute for medical Research - Hoa Kỳ) nghiên cứu độc lập với nhau, đồng thời nhận thấy INH có tác dụng diệt BK in vitro với liều thấp, ỏ người thuốc hấp thu tốt qua ruột, với liều điều trị ít độc. Nó có hiệu lực vối cả BK kháng SM, PAS, nếu dùng đơn 16 độc INH xuất hiện kháng thuốc nhanh. Tỷ lệ BK kháng thuốc tự nhiên với INH là 10'5 - 10’7. m Năm 1951 Robitzek và Selikoff thử nghiệm lâm sàng đầu tiên với INH ỏ Sana Seaview Staten Island, New York. o Seaview, 44 ca lao phổi cũ tiến triển đã chữa với SM, PAS thất bại, cho sử dụng INH, triệu chứng lâm sàng thuyên giảm nhanh, INH được coi là "thần dược" thông báo ỏ báo New York City tháng 2/1952. Robitzek và Selikoff lần đầu tiên công bô" chính thức trên báo American Review of Tuberculosis 4/1952 xác định hiệu quả điều trị với INH, các dấu hiệu lâm sàng nặng và hình ảnh X quang phổi có sự tiến bộ rõ rệt. Nhiều thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát tiếp theo vối INH + SM + PAS cho các bệnh nhân trước chưa điều trị. Năm 1952 BMRC cho biết điểu trị INH đơn thuần, lâm sàng tiến bộ rõ rệt, hình ảnh X quang phổi rất gây ấn tượng nhưng phần lớn BK kháng với INH xuất hiện nhanh. Bổn công thức điều trị rộng r ^ ^ n g - INH + SM hàng ngày - INH + SM hai lần/tuần. - INH + PAS 10 gam hàng ngày. - INH + PAS 20 gam hàng ngày. Sau ba tháng điều trị tỷ lệ nuôi cấy đờm BK âm tính khoảng 70%, kêt quả bôn công thức trên tương đương nhau, tuy nhiên công thức SM hai lần/tuần BK kháng INH xuất hiện nhiều hơn. T 2 - TCBL 17 "Cơ quan Sức khoẻ cộng đồng" của Hoa Kỳ phối hợp nghiên cứu trên 800 bệnh nhân chưa chữa lao bao giò được điều trị với INH liều cao (10 mg/kg) hay liều thấp (3mg/kg) kết hợp SM hoặc PAS hàng ngày hay với cả hai (SM + PAS) (Am. Rev.Tub.: 70, 521-526). Sau 8 tháng, về lâm sàng và X quang phổi không có sự khác nhau giữa công thức với hai liều INH, nhưng với công thức phốỉ hợp PAS, BK ỏ đòm âm hoá nhanh hơn. Hội cựu chiến binh Hoa Kỳ nghiên cứu 1166 bệnh nhân với một trong ba công thức: INH + SM, INH + PAS, INH + PAS + SM. (St Louis, Missouri 2/1958). Liều hàng ngày với: INH 300mg, SM 1 g, PAS 12g. Sau 6-8 tháng điều trị kết quả BK đòm âm hoá hay liền hang không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các công thức trên. Sau 8 tháng chỉ có 7% bệnh nhân đờm vẫn còn BK dương tính, phần lốn vi khuẩn kháng với một hay nhiều thuốc đã dùng. Không có sự khác biệt giữa các công thức về tỷ lệ xuất hiện BK kháng thuốc. Hội nghị Arden House về bệnh lao họp ở Harriman, New York 11/1959 làm cho mọi ngưòi quan tâm tối việc chữa lao, hội nghị khuyến cáo mỏ rộng cuộc chiến bài trừ bệnh lao quốc gia ỏ các nước Phi Châu. Hội nghị nhấn mạnh triển khai rộng rãi chương trình quốíc gia phòng chông bệnh lao vói hoá trị liệu hoàn toàn cho mọi đối tượng mắc lao hoạt động và phòng bệnh lao tiến triển. Năm 1952 INH đã được suy tôn là thuốc chữa lao chủ yếu, "vua của các thuốc chữa lao", cho tới ngày nay INH vẫn giữ được vai trò quan trọng trong các phác đồ chữa lao. 18 Từ 1944 đến 1954 (10 năm) phác đồ chữa lao SM + PAS 4- INH đã đem lại hiệu quả tốt đẹp, được sử dụng phổ biến trên thế giới. Nhân loại mối thỏ phào nhẹ nhõm, bệnh lao không đáng sợ, có thể chữa khỏi được. Nhiều quốc gia đã có chương trình bài lao nhằm thanh toán bệnh lao nhưng vấn đề khác lại phát sinh đó là sự xuất hiện nhiều chủng vi khuẩn lao kháng thuốc và khoa học lại tiếp tục tìm được nhiều thuốc lao khác hiệu lực mạnh có tác dụng không những diệt khuẩn mà còn làm sạch vi khuẩn lao (tiệt khuẩn) như Rifampicin (RMP,R), Pyrazinamid (PZA, Z)... Thế giới nghĩ rằng có thể thanh toán được bệnh lao trên trái đất này. Tuy nhiên năm 1992 ngày kỷ niệm 100 năm nhà bác học R. Koch tìm ra vi khuẩn lao, các chuyên gia về lao tổng kết thành tựu chống lao trên thế giới nhận thấy rằng bệnh lao đã được đẩy lùi trước đây nay lại đang bùng nổ trở lại, ngày một gia tăng, nhất là vào thập kỷ 90 của thế kỷ 20 cùng với nạn HIV/AIDS, căn bệnh của thê kỷ đã làm cho bệnh lao thêm trầm trọng, trực khuẩn lao có chiều hướng kháng lại các thuốc lao mối, công tác điều trị bệnh lao một lần nữa vấp phải nhiều khó khăn trỏ ngại. Việc phát minh ra thuốc lao mối có hiệu lực không phải dễ dàng, như lịch sử phát minh ra SM, PAS, INH đã phải trải qua thời gian rất dài mới thu được kết quả. Mới đầu từ sự nhen nhúm suy nghĩ của các nhà vi khuẩn học rồi trải qua nhiều thí nghiệm, thực nghiệm trên súc vật, áp dụng trên người thí điểm trong phạm vi hẹp, kiểm chứng chắc chắn mới triển khai rộng rãi, bào chế thành dược phẩm... như vậy phải có sự cộng tác của nhiều ngành khoa học (vi khuẩn học, lâm 19 sàng, dược học...) rất chặt chẽ. Streptomycin phải mất 2/3 thê kỷ, Isoniazid hơn 40 năm, PAS 5 năm mới được công nhận là thuôc chữa lao, và phải 10 năm áp dụng rộng rãi, qua thực tê mới xác định được vị trí của nó. Đó còn chưa JL m m m m kể nhiều nhà bác học hy sinh cả cuộc đòi cổng hiến cho khoa học mà vẫn chưa thu được kết quả. Chúng ta phải trân trọng sử dụng các thuốc chữa lao một cách nghiêm chỉnh đê hạn chế sự kháng thuốc của vi khuẩn ở mức độ thấp nhất, nếu không chẳng bao lâu nữa nhân loại lại trở lại thòi kỳ chưa có thuổc kháng sinh và như vậy bao giò chúng ta sẽ thực hiện được ước mơ của R. Koch ”chiến thắng bệnh lao bây giờ và mãi mãi". 20 CẤC THUỐC CHỮA LAO THIẾT YẾU STREPTOMYCIN (SM, S) Streptomycin là thuốc chữa lao mạnh được chiết xuất từ nấm Streptomyces griseus và được đưa vào sử dụng rộng rãi từ năm 1947. 1. TÍNH CHẤT Streptomycin thuộc nhóm kháng sinh aminoglycosid, có công thức hoá học: C2iH39N70 12, bao gồm một gốc vòng (streptidin) và một saccharid amin (streptobiosamin) liên kết với nhau bỏi đưòng nối glucose. Cấu trúc của streptomycin NH h 2n - c - k n streptidin ' Streptose OH OH CH2OH N - methyl - glucosamin Streptobiosamin 21 Streptomycin được dùng điều trị dưối dạng muổi chlorhydrat hoặc sunfat hay muốỉ CaCl2, đó là dạng bột trắng, chịu nhiệt, ỏ trạng thái khô, vững bền trong 2 năm ở nhiệt độ bình thường, dễ tan trong nước thành dung dịch hoàn toàn trong nhưng kém phần bền vững, thuốc pha phải dùng trong 24 giò. In vitro: - Phổ kháng khuẩn rộng với vi khuẩn gram dương, cầu khuẩn và trực khuẩn gram âm, đặc biệt với trực khuẩn lao. - Vi khuẩn thường nhậy cảm: Pasteurella tularensis và pestis, E. Coli, Brucella, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Shigella. - Vi khuẩn kháng thuốíc (nồng độ ức chê tối thiểu - minimal inhibitory concentration -MIC ^ 32 ¿Ig/ml) với liên cầu, phế cầu, tụ cầu. - Trong phòng thí nghiệm Streptomycin không có hiệu lực vâi các cầu khuẩn trên, nhưng lại có tác dụng hiệp đồng khi phốỉ hợp các thuổc họ beta lactamin, nhưng với tụ cầu tác dụng yếu hơn. - Trực khuẩn lao: Với nồng độ 1 |ag/ml Streptomycin ức chê sự phát triển phần lớn lao người, lao bò; liều thấp tác dụng kìm khuẩn, diệt khuẩn vói liều cao gấp 50 lần. Rất có hiệu lực vối tất cả các loại vi khuẩn đang phân chia và ở ngoài tế bào (đại thực bào). Trực khuẩn lao kháng với Streptomycin nhưng còn nhậy cảm với Kanamycin, Amikacin, nhưng nếu kháng với Kanamycin, Amikacin thì 22 cũng kháng với Streptomycin. Trực khuẩn lao kháng Streptomycin, Kanamycin, Amikacin nhưng còn nhậy cảm với Capreomycin. Ngày nay ngưòi ta sử dụng Streptomycin điều trị lao trong giai đoạn đầu (giai đoạn tấn công). Tuy nhiên có chủng kháng thuốc tự nhiên với Streptomycin tỷ lệ 10"5, có tài liệu khác: 10‘6, 10'7. Một vài yếu tô" như trong môi trường nuôi cấy có glucose hay cystin hay pH thấp làm giảm tác dụng của Streptomycin. In vivo: Tiêm Streptomycin cho vật thí nghiệm sau một thòi gian phần lớn trực khuẩn lao bị tiêu diệt, bệnh ngừng tiến triển. Thuốc dung nạp tốt. Liều chí tử (DL50) cao hơn ở chuột nhắt, tiêm nhiều tháng không có hại. 2. DƯỢC ĐỘNG HỌC • • • 2.1. Hấp thu: Thuốíc không hấp thu qua ruột nhưng không bị bất hoạt, thuốc phải tiêm vào cơ thể. Sau khi tiêm bắp, thuốc ngấm vào cơ thể tương đối chậm nhưng chỉ cần tiêm một lần/ngày đủ để có nồng độ thuốc trong máu luôn luôn có hiệu lực: - Nồng độ thuốc tối đa trong máu đạt sau 2 giò rồi giảm dần đến hết ỏ giò thứ 6. Sau 1 giờ: + Vối liều 0,5g tiêm bắp nồng độ là 20 I^g/ml. + Vối 1 g tiêm bắp nồng độ là 40ng/ml 23 - Thời gian bán hủy 2-3 giờ. - Thuốíc ngấm tốt vào phổi, thận, mật, qua rau thai vào sữa mẹ, dịch cơ thể, màng tim, màng bụng; vào màng phổi thì chậm. - Thuốíc lan toả kém vào dịch não tuỷ và các mô, không qua được hàng rào màng não trừ khi màng não bị viêm. - Thuốc gắn với protein huyết thanh: 20- 30%. - Thuôc tiêm vào cơ thể bị bất hoạt: 10-30%. • # 2.2. Đào thải: Chủ yếu qua thận (70-90% trong 24 giờ), qua mật (1-5%), do đó người bị suy thận rất dễ bị ngộ độc. Streptomycin còn bài tiết qua sữa mẹ và rau thai. 3. CHI ĐỊNH ĐIEU TRỊ Mặc dù Streptomycin có tác dụng diệt nhiều loại vi khuẩn và có thể sử dụng rộng rãi nhưng vì có nhiều loại kháng sinh khác rất có hiệu lực, trong khi đó thuốíc chữa lao còn rất ít nên Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) khuyên cáo nên dành Streptomycin chữa lao để tránh lao kháng thuốc. Bộ Y tế cũng đã có chỉ thị về việc chỉ dùng Streptomycin cho việc điều trị bệnh lao. Như trên chúng ta đã biết Streptomycin có tác dụng đổi với trực khuẩn lao đang phân chia, và ở ngoài đại thực bào tức là bệnh lao đang ỏ giai đoạn phát triển (bệnh "vượng"), do đó dùng Streptomycin phối hợp các thuốc lao khác trong giai đoạn điều trị tấn công là chủ yếu, còn 24 giai đoạn củng cô" tiêm Streptomycin cách quãng nếu thấy cần thiết. ► 4. CHỐNG CHỈ ĐỊNH 9 - Dị ứng với các thuốc kháng sinh nhóm aminosid. - Nhược cơ. - Phổỉ hợp với các thuổíc nhóm aminosid, cefaloridin làm táng độc tính với cơ quan thần kinh thính giác và thận. 5. TÁC DỤNG PHỤ - ĐỘC TÍNH • • • Chữa bằng Streptomycin lâu dài, liều cao, hay sử dụng cho người cao tuổi, người bị suy thận hoặc dùng Streptomycin phối hợp với các thuốc, độc vối thần kinh thính giác, độc vói thận dễ gây ra các tác dụng phụ, đôi khi tai biến thuốc. r. 5.1. Tác d ụ n g p h ụ : - Rối loạn tiêu hoá, buồn nôn, nôn mửa. - Sốt ngày thứ 9, ngày điều trị thứ 30-40 kèm theo mẩn ngứa ngoài da. - ít khi có albumin niệu, trụ niệu. • * • I - Dihydrostreptomycin dùng dưới dạng muối Sulfat hoặc trộn lẫn vối một muối của Streptomycin có tác dụng kháng sinh như Streptomycin nhưng ít gây dị ứng. 25 5.2. Tai biến: - Nặng rất hãn hữu: + Viêm não. + Ban xuất huyết. + Mất bạch cầu hạt. • # + Sốc phản vệ. - Tai biến thần kinh hay gặp: + Streptomycin dạng Sulfat độc với dây thần kinh sô" VIII (thính giác) và gây thương tổn do chữa lâu dài, liều cao gây rổỉ loạn thăng bằng (nhánh tiền đình) hay điếc không hồi phục (nhánh ốc tai), biểu hiện chóng mặt, đôi khi bị nôn, tai ù. Ớ trẻ em cảm giác đó thường không có nhưng lại đi loạng choạng, ngừng điều trị các rốĩ loạn đó biến mất nhanh. Đốỉ với người lớn: chóng mặt, đi lại loạng choạng, có thể tồn tại lâu dài khoảng một năm hay hơn nữa. Dihydrostreptomycin gây thương tổn nhánh ốc tai sau 2-3 tháng điều trị, nhưng cũng có thể xảy ra ngay từ các ngày đầu điều trị. Mới đầu thính lực vói các tần sô" cấp tính trên mức vùng nói chuyện bình thưòng bị giảm. Trẻ em bị điếc thường kèm theo bị câm, vì vậy dùng dihydro Streptomycin phải thận trọng. + Dạng pantothenat dihydrostreptomycin và Sulfat Streptomycin nguy cơ độc với dây thần kinh thính giác giảm rất nhiều, nhưng chỉ có tính chất tương đối, vẫn cần phải theo dõi bệnh nhân. Nói chung độc tính chủ yếu của Streptomycin là tai biến thần kinh và dị ứng mẩn ngứa ngoài da. 6. TƯƠNG TÁC THUỐC Thận trọng khi dùng phổi hợp các thuốc sau đây do làm tăng độc tính của Streptomycin vối thận và dây thần kinh thính giác: - Thuốíc nhóm aminosid. - Cefaloridin. - Polymyxin. - Cefalotin. - Cura: Các thuốc aminosid trong đó có Streptomycin làm táng tác dụng của cura. Nên thông báo cho thầy thuốc gây mê biết khi phẫu thuật. - Các thuốc lợi tiểu tác động vào quai Henlé (Furosemid). - Amphotericin B. - Cisplatin. Để tránh các tai biến trên, không nên: - Chữa vối Streptomycin lặp đi lặp lại nhiều lần hay kéo dài, nhất là đối với người cao tuổi, người suy thận. Chú ý theo dõi chức năng thận, độ thanh thải Creatinin máu, chức nảng thính giác. 27 - Phụ nữ có thai hoặc đang nuôi con bú: Sử dụng phải hết sức thận trọng vì Streptomycin qua rau thai, sữa mẹ, như vậy độc với thai nhi, trẻ còn bú. 7. LlỂU LƯỢNG - CÁCH DÙNG 7.1. Dang thuốc: Lọ lg - Tiêm bắp là chủ yếu, với nồng độ 100-200 mg/ml nước cất hay nưốc muối sinh lý. - Truyền tĩnh mạch dễ gây sổc và phản ứng tĩnh mạch. Trong thực tế không dùng đường này. - Tiêm vào ống não tuỷ vói nồng độ pha rất loãng (10 mg/ml), tiêm rất chậm,rất hãn hữu dùng. 7. 2. Cách dùng: % Thông thường tiêm bắp thịt - Người lớn: 0,50g đến l,00g trong 24 giờ, không vượt quá lgOO/ngày. - Trẻ em và trẻ sơ sinh: 30-50mg/kg/24 giờ. Không được vượt quá 0,50g/ngày. - Người bị suy thận: Chọn liều thích hợp, theo dõi đều chức năng thận, thính giác. Mối đầu tiêm 15 mg/kg rồi 7,5 mg/kg: + Trong 24 giờ, nếu nồng độ thanh thải creatinin 50-80ml/phút. + Trong 48 giờ, nếu nồng độ thanh thải creatinin 10-50ml/phút. 28 + 48-72 giò, nếu nồng độ thanh thải Creatinin < 10ml/phút. Tiêm vào ống não tuỷ - Ngươi lốn: 15 mg — 30 mg/24 giờ. - Trẻ em: lmg/kg, không được vượt quá 20mg/24 giờ. - Dihydrostreptomycin chống chỉ định tuyệt đoiỉ tiêm vào ống não tuỷ. Bơm vào màng phổi, màng bụng - 0,5-lg pha với 20ml huyết thanh. Chữa lao Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tê Thê giới dùng liều lượng 15mg/kg/ngày tiêm bắp thịt. Theo dõi chức năng thận, thính giác. - Giai đoạn tấn công (2-3 tháng đầu): tiêm bắp một lần/ngày. - Giai đoạn củng cô" (các tháng sau): tiêm bắp một lần/ngày, cách 2-3 ngày tiêm một lần. * ISONIAZID (INH, H) Isoniazid là chất trung gian trong quá trình tổng hợp các dẫn chất có nhân pyridin của thiosemicarbazon có hiệu lực với trực khuẩn lao mạnh do Domagk, Fox và cùng một sô" đồng nghiệp phát minh cùng với một sô" kháng sinh chông lao khác, có cấu trúc tương tự Pyrazinamid - (PZA, Z), Ethionamid (ETH). 29 1. TINH CHAT Isoniazid là hydrazid của acid isonicotinic, có công thức hoá học C6H7N30. Nhân pyridin và nhóm hydrazin đóng vai trò cần thiết cho hoạt động sinh học. Người ta đã thay đổi cấu trúc INH để mong muôn tìm ra một chất có hiệu lực với trực khuẩn lao (BK), nhất là với loại BK kháng thuổc, độc tính giảm, nhưng tới nay trải qua hơn 80 năm chưa tìm được chất nào tốt hơn vì Isoniazid có hiệu lực cao vói BK, dễ sử dụng, thuốc ngấm sâu vào các mô, ít gây tác dụng phụ, giá thành hạ. n h - n h 2 COOH C O O H N —CH=N-NH-C-NH2 * ---------------------V ................................................................................. Isoniazid Acid Benzoic Acid Nicotinic (Niacin) Thiosemicarbazon Tinh thể Isoniazid tinh khiết hình kim màu trắng, tan trong nước, ít tan trong các dung môi hữu cơ. Dung dịch trong nưốc lọc hai lần rất bền vững, nhưng thay đổi rất nhanh và mất tính chất kháng khuẩn trong môi trưòng nuôi cấy 37°c. In v itro : Isoniazid hoạt phổ hẹp, chỉ có tác dụng với trực khuẩn lao, nồng độ ức chế tối thiểu 0,02-0,1 ng/ml, 30 như vậy hiệu lực mạnh gấp 10-20 lần Streptomycin. Vối liều cao hơn 0,20 0,50 I^g/ml tiêu diệt BK đang phân chia. In vivo: 50% chuột nhắt thí nghiệm được Isoniazid bảo vệ với liều 4,6 mg/kg nếu tiêm BK vào tĩnh mạch^mg gây lao qua đưòng mũi. Đốì với chuột lang phải dùng Isoniazid liều 10-20 mg/kg, thỏ dùng 50-150 mg/kg. Độc tính cấp hay mạn ở súc vật rất yếu. Ngày nay người ta đã biết rõ Isoniazid có tính chất diệt khuẩn lao ỏ trạng thái trong và ngoài tế bào (đại thực bào). Isoniazid vẫn được xếp vào loại kháng sinh chữa lao mạnh (hay chủ yếu) trong các phác đồ chữa lao. 2. DƯỢC ĐỘNG HỌC # • m s 2.1. Hấp thu và p h ả n bố thuốc: Sau khi uống hoặc đặt hậu môn Isoniazid được hấp thu vào tất cả các dịch trong cơ thể và nội bào. Thuốc lan toả tốt vào tất cả các cơ quan, các mô, nước bọt, đờm, phân, các khoang gian bào, màng phổi, màng bụng, dịch não tuỷ. 0 dịch não tuỷ nồng độ Isoniazid bằng 20% trong máu; ở phổi nồng độ INH như ở máu (trên 2|ng/ml sau 2-3 giò), nồng độ Isoniazid ngấm vào các ổ tổn thương phổi cũng khác nhau so vối nồng độ thuốc trong máu: - Hạt cục lao: 0,6 - 0,8 - Tổn thương bã đậu: 0,3 - Hang lao: 0,4 - 0,6. 31 Nồng độ thuốc tối đa trong máu sau 1-2 giò, giò thứ 3 nồng độ thuốc có hiệu lực trong máu ở mức 2jig/ml. Isoniazid còn qua được rau thai (nồng độ ỏ máu thai nhi bằng 50% trong máu mẹ), vào sữa mẹ, trong sữa mẹ nồng độ ngang trong máu. Isoniazid tiêm bắp 5mg/kg khuếch tán vào chất bã đậu thấp hơn (1 Jig/ml), Isoniazid gắn vối protein huyết thanh rất ít. Isoniazid qua gan được khử hoạt thành acetyl Isoniazid. Nồng độ ức chế tối thiểu với trực khuẩn lao là 0,04 J!g/ml, hệ sô" vượt ở người acetyl hoá nhanh là 20, acetyl hoá chậm là 62. Liều thuôc có hiệu lực ở ngưòi khử hoạt chậm là 3mg/kg, ỏ người khử hoạt nhanh là 6mg/kg. ở giờ thứ 6 nồng độ thuổc trong máu người acetyl hoá nhanh còn gấp 5 lần nồng độ ức chê tối thiểu (MIC). Thòi gian bán huỷ từ 1-6 giờ tuỳ từng cơ địa. Một số nước đo nồng độ thuổc uống ở giò thứ 3 để điều chỉnh lượng Isoniazid uổng phù hợp VỚI kiểu hình khử hoạt nhanh hay chậm của từng người bệnh (liều điều chỉnh thường từ 2mg - lOmg/kg/ngày). Acetyl isoniazid không tác dụng với trực khuẩn lao, một phần Isoniazid không bị acetyl hoá kết hợp với acid amin trong máu có hiệu lực với trực khuẩn lao. Acetyl isoniazid bị thuỷ phân thành acetyl hydrazin rồi lại chuyển hoá tiếp một phần thành chất không bền vững gây độc với gan. 2.2. Đ ào th ả i: - Phần lớn (75 - 95%) Isoniazid đào thải theo đưòng tiết niệu dưới dạng chuyển hoá không hoạt tính sinh học trong 24 giờ chủ yếu là dạng acetyl iconiazid, acid isonicotinic, các chất chuyển hoá 32 khác của Isoniazid (pyruvic hydrazon, alpha cetoglutaric hydazon , isonicotinyl glycin, monoacetyl hydrazon và 1,2 diacetyl hydrazon). - ở dưới dạng hoạt động 10-30% (tuỳ theo loại khử hoạt). - Theo đường mật dưới dạng chuyển hoá. 3. CHI ĐỊNH ĐIEU TRỊ - Chủ yếu là điều trị tất cả các thể lao phổi do trực khuẩn lao (Myc tuberculosis) hay trực khuẩn không điển hình nếu có nhậy cảm, các thể lao ngoài phổi. - Dự phòng hoá học cho các đối tượng: + Mới chuyển phản ứng tuberculin Mantoux từ âm tính sang dương tính. + Người có test Mantoux âm tính tiếp xúc với người lao mang trực khuẩn lao trong đòm. + Lao cũ đã chữa hay chưa chữa với Isoniazid đề phòng lao tái triển do tiếp xúc vói nguồn lây, được can thiệp phẫu thuật hay suy giảm miễn dịch. # 4. CHONG CHI ĐỊNH Các trưòng hợp: Quá mẫn với Isoniazid. Suy gan nặng. T 3 - TCBL 33 Dùng đồng thời với Ambilhar (Niridazol) - thuốc chữa sán máng. 5. TÁC DỤNG PHỤ - ĐỘC TÍNH * • • Nói chung cơ thể dung nạp tốt. 5.1. Đôc tính liền quan đến quá mẫn hay liêu cao (>10 mgỉkg/ngày): Độc với gan: - Men gan thường tăng, hiếm khi xảy ra viêm gan cấp (vàng da hoặc không), một vài trường hợp viêm gan nặng. Chú ý khi dùng phối hợp với Rifampicin, Pyrazinamid. Một sô" thuốc tác dụng cảm ứng men làm tăng độc tính của Isoniazid với gan như các thuốc barbituric... - Độc với thần kinh do thiếu vitamin B6: + Tê bì da (viêm đa thần kinh cảm giác ngoại biên) hay xẩy ra ở ngưòi acetyl chậm, suy dinh dưõng, nghiện rượu. + Rối loạn tinh thần kinh - trạng thái kích động, mất ngủ. + Co giật. + Viêm và teo dây thần kinh thị giác. 4 - Cơn hưng cảm (accès maniaque), mê sảng cấp tính hay trầm cảm xảy ra trên cơ địa thuận lợi (nghiện rượu, phối hợp với Ethionamid, Cycloserin). 34 + Ngộ độc thuốc do dùng liều cao 200 mg/kg/ngày dẫn đến tử vong. Sau khi uống liều Chí tử hay gây chết (LD = 200 mg/kg/ngày) 1/2 - 3 giò xuất hiện buồn nôn, nôn mửa, chóng mặt, rối loạn thị giác (ảo giác), hôn mê, co giật do thiếu 0 2 và tử vong. 5.2. Tác d ụ n g p h ụ : - Buồn nôn, nôn mửa, đau thượng vị. - Sốt, đau cơ, đau khớp, kém ăn. - Dị ứng (hiếm): sốt, nổi mẩn ngoài da, trứng cá, bạch cầu ái toan máu tăng, loạn thể tạng máu (dyscrasie sanguine), cơn khó thỏ. - Tác dụng phụ khác hãn hữu: Hội chứng thấp khớp, hội chứng vai-bàn tay (teo cơ bàn tay), hội chứng lupus, rối loạn nội tiết (vú to ỏ nam giới, hội chứng cường năng tuyến thượng thận). 6. TƯƠNG TÁC THUỐC 6.1. Carbam azepin: Isoniazid làm tăng nồng độ Carbamazepin trong máu dẫn đến quá liều do ức chê chuyển hoá gan của Carba mazepin. 6.2. D isulfiram : Rối loạn tính nết và điêu hoà vận động (coordination). 35 6.3. Nhôm (Aluminium): Muôi nhôm và nhôm hydroxyd làm giảm hấp thu Isoniazid qua đường tiêu hoá. Nếu cần phải uống Isoniazid và nhôm cách xa nhau 2 giờ. 6.4. Các thuốc gảy mê halogen bay hơi: Làm tăng độc tính của Isoniazid với gan. Khi cần gây mê phẫu thuật nên ngừng Isoniazid một tuần trước và hai tuần sau phẫu thuật. 6.5. Glucocorticoid (Prednisolon): Làm hạ nồng độ Isoniazid trong máu, tăng hiệu quả glucocorticoid. Cơ chế: Tăng chuyển hoá gan của Isoniazid và làm giảm chuyển hoá glucocorticoid. 6.6. Ketoconazol: Isoniazid làm giảm nồng độ máu của Ketoconazol. cần uống Isoniazid và Ketoconazol cách nhau 2 giờ. 7. THẬN TRỌNG KHI DỬNG - Dùng liều cao Isoniazid hay ở người khử hoạt chậm, cơ địa thuận lợi có thể gây co giật. - Isoniazid làm tăng nồng độ phenyltoin gây độc - co giật nhãn cầu, thất điều vận động (ataxie), lú lẫn. - Phối hợp Isoniazid với Rifampicin, Pyrazinamid làm tăng độc tính với gan. 36 - Thai nghén: Nên ngừng thuốc trong các tháng đầu thai nghén trừ khi cần phải điều trị lao đang ỏ giai đoạn hoạt động. - Chú ý khi phải dùng phối hợp Isoniazid với các thuốc đã nói tới ở phần trên (tương tác các thuốc). - Suy thận: Giảm liều. 8. LIỀU LƯỢNG - CÁCH DÙNG 8.1. D ạng thuốc: - Viên nén 50mg, 150mg; dùng đường uống. - Ống 500mg dùng tiêm bắp hay truyền tĩnh mạch. - Viên phối hợp (dùng đưòng uông), viên nhộng: + Rifampicin + Isoniazid (RH). + Pyrazinamid + Isoniazid (ZH). 8.2. Liêu lương: - Uống vào lúc đói, tốt nhất là uống vào sáng sổm trước khi ăn sáng ít nhất 1/2 giờ. + Ngưòi lớn: Trung bĩnh 5mg/kg/ngày. Không được < 5mg/kg/ngày và > 8mg/kg/ngày. + Trẻ em: Trung bình lOmg/kg/ngày trong giai đoạn khồi đầu điều trị. # • 8.3. Cách dùng: - Uổng: Phổ biến nhất. - Tiêm hay truyền tĩnh mạch ít dùng, chỉ áp dụng trong trường hợp bệnh nhân hôn mê hay bị rối 37 loạn tiêu hoá (đưòng uống và tiêm truyền liều lượng như nhau tác dụng tương đương). - Tại chỗ: Có thể tiêm trực tiếp vào tuỷ sống, khoang màng phổi, màng bụng, hạch lao. cần chú ý liều lượng. Hiện nay rất ít tài liệu nói vê sử dụng tại chỗ. RIFAMPICIN (RMP, R) Rifampicin là thuốíc bán tổng hợp từ Rifamycin SV; Rifamycin s v lại được chiết xuất từ nấm Streptomyces mediterranei. Rifampicin là một kháng sinh trị lao mạnh nhất trong các thuốc chữa lao hiện nay. Nhờ có tác dụng tốt như vậy nên ngày nay Rifampicin được phối hợp với một sô" thuốc trị lao có hiệu lực khác (Isoniazid, pyrazinamid. ..) nên việc chữa lao đã có nhiều thuận lợi và rút ngắn được thòi gian điều trị xuống còn 6-8 tháng, đáng lẽ như trước đây phải từ một năm rưỡi tới hai năm. Ngoài tác dụng tới trực khuẩn lao Rifampicin còn có tác dụng vối nhiều loại vi khuẩn khác. 1. TÍNH CHẤT Rifampicin có công thức là 3 (4 - methyl - 1 piperazinil - imino - methyl) - Rifamycin sv. Đó là một chất bột kết tinh, vững bền, màu nâu đỏ. 1.1. Đối với trực kh u ẩn ch í M ycobacterium (Genre Mycobacterium) 38 Rifampicin có hiệu lực với Mycobacterium tuberculosis hominis (trực khuẩn lao người); Mycobacterium bovis (lao bò), Mycobacterium không điển hình nhóm I (ví dụ Mycobacterium Kansaii) và các loại vi khuẩn không điển hình khác, đồng thòi còn tác dụng với Mycobacterium leprae (trực khuẩn hủi). In v itro : Nhiều công trình thực nghiệm cho biết Rifampicin: - Diệt khuẩn mạnh, với nồng độ thấp có thể tiêu diệt hoàn toàn trực khuẩn (tiệt khuẩn). Với nồng độ lng/ml (từ 0,05 - 5 |ig/ml tuỳ theo môi trường sử dụng và pH), Rifampicin tiêu diệt trực khuẩn lao ỏ các trạng thái khác nhau: Ớ ngoài tê bào, ở trong tê bào (đại thực bào), trực khuẩn lao đang phân chia, phân chia chậm hoặc nằm vùng. - Hãn hữu mới có chủng đột biến kháng thuôc tự nhiên (10*7 trực khuẩn lao). - Không có kháng chéo với các kháng sinh chữa lao khác trừ Rifamycin sv. In vivo: - Sau khi tiêm trực khuẩn lao vào chuột nhắt 14 ngày, tiếp đó điều trị với Rifampicin với liều 25 - 50 mg/kg/ngày trong 3 tháng, 80% phổi chuột đã chủng hoàn toàn không còn trực khuẩn lao (tiệt khuẩn hoàn toàn), sô" còn lại lấy dịch nuôi cấy trực khuẩn lao vẫn mọc nhưng rất yếu; sau 4 tháng điều trị không những tiệt khuẩn ỏ phổi mà còn cả ở lách: Trong khi đó vối Isoniazid cùng một 39 liều điều trị như Rifampicin 3 tháng đầu tác dụng diệt khuẩn nhanh, sau bị gián đoạn do xuất hiện trực khuẩn lao kháng thuốc, sau 4 tháng không có chuột nào bị tiệt khuẩn ở phổi. Súc vật thí nghiệm vối Isoniazid bị kháng thuôc 85%. Với Rifampicin liều 5 mg/kg/ngày kết quả tốt hơn Isoniazid. - Phốỉ hợp Rifampicin + Isoniazid sau 4 tháng điều trị vối Rifampicin liều 25 mg/kg/ngày trực khuẩn lao âm hoá ỏ mô phổi 100%. Kết qủa điều trị trên người, theo Brouet (1952) tác dụng của Rifampicin tương đương với Isoniazid. - Đối vối ngưòi mối mắc lao: + Chữa đơn thuần với Rifampicin, 37% bệnh nhân trong sô" 64 ngưòi được điều trị, trực khuẩn lao âm hoá ở đòm vào ngày thứ 30, 67% sau 60 ngày và 78% sau 90 ngày. + 85 người bệnh chữa kết hợp Rifampicin + Isoniazid: Trực khuẩn lao âm hoá ỏ đòm 28,2% sau 30 ngày, 63,5% sau 60 ngày và 96,4% sau 90 ngày. - Đốỉ với người mắc lao cũ: + 92 bệnh nhân trị liệu vói Rifampicin đơn thuần 83,6% trực khuẩn lao âm hoá ỏ đòm sau 3 tháng. + 36 bệnh nhân chữa kết hợp Rifampicin + Ethambutol sau 90 ngày trực khuẩn lao đều âm hoá ở đờm. 40 1.2. Với các loại vỉ khuẩn khác: Rifampicin có hiệu lực vối: - Cầu khuẩn Gram (+): Tụ cầu, đặc biệt tụ cầu vàng, liên cầu, nhất là cầu khuẩn ruột, cầu khuẩn sinh mủ, cầu khuẩn bêta tan huyết... - Cầu khuẩn Gram (-): Neisseria meningitidis, gonorrhae (lậu cầu). - Trực khuẩn Gram (+): Corynebacterium diphteriae (vi khuẩn bạch hầu), Listeria monocytogenes, Clostridium perfringens. - Tníc khuẩn Gram (-): Brucella melitensis, abortus, legionnella pneumophilia, Bacteroides fragilis, Clamydia trachomatis. 2. DƯỢC ĐỘNG HỌC • • • Uống Rifampicin liều duy nhất 10-20 mg/kg, tối đa 600mg, thuốc hấp thu rất nhanh qua ruột hoàn toàn, sau 2-4 giò nồng độ thuốc ỏ trong máu là 4-32 fxg/kg hay đỉnh cao huyết thanh là 8 flg/ml. Nồng độ thuốc ức chế tối thiểu vối trực khuẩn lao còn nhậy cảm là dưói 1 fig/ml, hệ sô" vượt: 60, trên 80% thuốc gắn với protein huyết tương. Nên uống trưốc khi ăn 1 giò hoặc 2 giờ sau khi ăn thuốc sẽ hấp thu vào cơ thể tốt hơn không bị trộn lẫn với thức ăn. Rifampicin qua ruột vào máu tới gan rất nhanh, nếu lượng máu đến gan ít hoặc chức năng gan suy yếu, hiệu quả thuốc giảm. Khi Rifampicin vào gan được chuyển hoá thành desacetyl rifampicin có hiệu lực kháng sinh cao, tiết 41 vào mật (85%) sau đó vào ruột non. Một sô" ít Rifampicin không chuyển hoá cũng vào mật (15%). Vào ruột desacetyl rifampicin đào thải ra ngoài theo phân , nhưng một tỷ lệ lại hấp thu về gan (chu kỳ ruột gan). Một lượng nhỏ Rifampicin và chất chuyển hoá của nó bài tiết qua nước tiểu dưới dạng hoạt động. Do đó uống Rifampicin phân và nưốc tiểu thường có màu đỏ của thuốc, dấu hiệu này giúp phân biệt thuốc thật với thuốc giả. Desacetyl rifampicin vào mật rất nhiều vào khoảng 300-450mg/ngày, trên 200 |ag/ml ở giò thứ 4 và 12 giò sau khi uống 600mg. Nếu uổng thuổc liều lượng cao, thuốc qua gan vào máu nhiều làm tăng nồng độ thuốíc trong máu sẽ có các biểu hiện lâm sàng viêm gan. Nếu uống Rifampicin chia làm nhiều liều nhỏ trong một ngày, nồng độ thuốc ở máu thấp hơn, như vậy uống một lần duy nhất trong ngày vào buổi sáng lúc đói trước khi ăn một giò là hợp lý hơn cả. Sau khi qua gan vào máu Rifampicin lan toả rất tốt vào nhu mô phổi, gan, thận và các mô khác, nhưng vào xương đặc, dịch não tuỷ thấp trừ trường hợp bị viêm. Thuốc cũng truyền qua rau thai, qua sữa mẹ (khoảng 2 ^Ig/ml), nước bọt (trung bình 0,5 ^xg/ml) sau khi uống 600mg. Nồng độ thuốc Rifampicin ỏ các tổn thương lao so vối trong huyết thanh rất khác nhau: - Tổn thương hạt cục lao nhu mô phổi = 1,6. - Tổn thương bã đậu = 0,35. - Hang lao = 1,3. Thòi gian bán huỷ của Rifampicin vào khoảng 2 giò sau khi uống 600mg và 3 giờ khi uống 900mg. Vì thuốic 42 vào gan đầu tiên nên không ảnh hưỏng trong trường hợp suy thận. Thuốc tồn tại trong máu đến giò thứ 16. 3. CHI ĐỊNH ĐIEU TRỊ Cũng như Streptomycin phổ kháng khuẩn của Rifampicin rộng, nhưng trong "kho thuốc" kháng sinh có nhiều loại rất có hiệu lực vói các loại vi khuẩn không đặc hiệu song thuoic chữa lao còn chưa nhiều nên TCYTTG (1999) khuyến cáo dành Rifampicin để chữa lao là chủ yếu. Ngoài ra Rifampicin còn được dùng chữa bệnh phong (hủi). 3.1. Điều trị lao các thể: m Phối hợp Rifampicin vối các thuốc chữa lao khác, điều trị: - Lao phổi mổi mắc hay tái phát. - Lao ngoài phổi: Lao màng não, lao tiết niệu - sinh dục, lao xương - khớp, lao hạch, lao các màng, lao cơ quan tiêu hoá, (gan, lách...), lao da... 3.2. Phòng bệnh lao: Uống Rifampicin đơn thuần hay phối hợp vối một thuốc lao khác để phòng cho các đốỉ tượng có nguy cơ lây lao, mắc lao, gồm: - Các đốỉ tượng chuyển phản ứng Mantoux từ âm tính sang dương tính. - Người có Mantoux âm tính tiếp xúc với người lao mang trực khuẩn lao trong đòm (nhiều nguy cơ lây lao). 43 - Người bị suy giảm miễn dịch tiếp xúc với người bị lao có trực khuẩn lao trong đờm hay có khả năng bệnh lao tiến triển. 3.3. Điều trị bệnh phong (hủi): Rifampicin được phốỉ hợp với các thuốc chống phong khác. 4. CHỐNG CHỈ ĐỊNH # - Chống chỉ định vối những đối tượng sau: + Dị ứng với Rifampicin và các dẫn xuất của Rifampicin. + Đái ra porphyrin. - Chống chỉ định tương đối: Không nên dùng Rifampicin khi đang dùng các thuốc tránh thai vì dễ làm "võ kế hoạch". 5. TÁC DỤNG PHỤ - ĐỘC TÍNH • • • 5.2. Đôc tính trưc tiếp: Điều trị hàng ngày hay cách quãng Rifampicin thường gây: - Phản ứng da vừa phải, không rộng lắm như ngứa nổi mẩn đỏ, mặt ửng đỏ. Phản ứng nặng cũng có thể xảy ra, nhưng hiếm. - Rỗi loạn tiêu hoá: Biếng ăn, buồn nôn, nôn mửa, trướng bụng, tiêu chảy, phân nhầy mũi. 44 - Gây độc với gan nhẹ xuất hiện tháng thứ nhất, có thể men gan tăng đơn thuần, hãn hữu mới có biểu hiện lâm sàng, nếu có tiền sử mắc bệnh gan (nghiện rượu, viêm gan do virus, phổĩ hợp dùng cùng các thuốc khác độc vói gan...) có thể bị viêm gan dẫn đến tử vong với bệnh cảnh lâm sàng teo gan vàng bán cấp. 5.2. Tác dụng p h ụ : Có thể do nguồn gốc miễn dịch - dị ứng, thường xảy ra khi điều trị lao cách quãng với các biểu hiện sau: - "Hội chứng giả cúm”: Sốt nhẹ, gai lạnh, nhức đầu, chóng mặt, đau xương. Hay xuất hiện từ tháng điều trị thứ 3 đến tháng thứ 6 với liều điều trị > 25 mg/kg/ngày, một tuần một lần, (50% bệnh nhân). - Rối loạn hô hấp kiểu hen. - Hạ huyết áp động mạch, choáng. - Thiếu máu tan huyết cấp. - Giảm tiểu cầu, và có thể kèm ban xuất huyết, ngừng thuốc ban xuất huyết khỏi, cần ngừng hẳn Rifampicin vì nếu tiếp tục dùng có thể xuất huyết não và tử vong. - Tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu và phù nề (ít xảy ra). - Suy thận cấp, thường do hoại tử ông thận cấp (có thể hồi phục) hoặc hoại tử vỏ thận. - Có thể rối loạn kinh nguyệt. 45 6. TƯƠNG TÁC THUỐC Rifampicin còn tương tác vối các thuổc sau gây tác dụng phụ, phần lớn thuốc liên quan đến tính chất cảm ứng men của Rifampicin: - Thuốc tránh thai: Làm hỏng thuốc phá võ kế hoạch sinh đẻ. - Giảm tác dụng thuốc uổng chông đông máu. - Hạ nồng độ trong máu và giảm tác dụng thuốc Cyclosporin. - Tăng thoái giáng, giảm hiệu lực các thuốc corticoid (glucocorticoid, mineralocorticoid). - Tăng thoái giáng thuốc ỏ gan làm giảm hiệu lực digitoxin. - Hydroquinidin và quinidin: Rifampicin làm giảm nồng độ thuốc và hiệu quả chống loạn nhịp (tăng thoái giáng ỏ gan). - Isoniazid làm tăng độc tính của Rifampicin. - Ketoconazol: Làm giảm hiệu lực của Rifampicin và cả Ketoconazol: + Giảm hấp thu ỏ ruột (do Ketoconazol). + Giảm nồng độ trong máu cả hai kháng sinh (do cảm ứng men của Rifampicin). - Tolbutamid: Rifampicin làm giảm hiệu lực hạ đưòng huyêt (tăng thoái giáng tolbutamid) và gây ra dùng quá liều thuổc khi ngừng Rifampicin. 46 - Theophylin và các dẫn chất: Rifampicin làm giảm nồng độ trong máu và hiệu lực của theophylin và các dẫn chất (tăng chuyển hoá do cảm ứng men). - Các chất ức chế bêta (ß bloquants): Rifampicin làm giảm nồng độ máu, giảm hiệu lực (tăng chuyển hoá ở gan). 7. THẬN TRỌNG KHI DÙNG - Sau một thòi gian ngừng thuốc lâu hay chóng khi điều trị lại với Rifampicin phải dùng liều tăng dần: Bắt đầu dùng từ 150 mg/ngày ỏ người lớn, sau tăng mỗi ngày lên 150 mg cho tói liều định dùng. Theo dõi chức năng thận. Rất hãn hữu xuất hiện giảm tiểu cầu, ban xuất huyết, thiếu máu tan huyết hay suy thận nặng, nếu có xảy ra phải ngừng thuốc ngay tức thòi và sau này không dùng nữa. - Trường hợp cần thiết điều trị hàng ngày không nên dùng Rifampicin cách quãng trừ khi chữa bệnh phong. - Theo dõi chức năng gan (khi phối hợp Kifampicin vối Isoniazid), công thức máu, tiểu cầu ngày thứ tám, cuối tháng thứ nhất, rồi sau hai tháng điều trị. - Nếu có tiền sử suy gan: Giảm liều Rifampicin xuông một nửa (5 mg/kg/ngày), uống 1 lần, không vượt quá 600 mg/ngày. 47 - Người bệnh mắc tiểu đưòng. - Thai nghén: Thực nghiệm trên súc vật Rifampicin gây quái thai, chưa có thông báo trên người, dù sao vẫn nên dè dặt, chỉ dùng trong trường hợp thật cần thiết; dùng Rifampicin cuối thòi kỳ thai nghén dễ gây xuất huyết ở mẹ và trẻ sơ sinh (đề phòng: tiêm vitamin K cho mẹ và trẻ sơ sinh). Không nên cho trẻ bú khi mẹ đang dùng Rifampicin. 8. LlỂU LƯỢNG - CÁCH DÙNG m D ang thuốc: - Viên nhộng 150mg, 300mg. - Viên phốỉ hợp: + RH 0,250g (Rifampicin 150mg + Isoniazid 100mg). + RH 0,450g (Rifampicin 300mg + Isoniazid 150mg). Liêu lượng: - Ngưòi lớn: 8 - 12 mg/ kg/ ngày. - Trẻ em: + Trên 7 tuổi liều lượng như người lớn + Từ 1-7 tuổi (25kg): 12 — 15 mg/ kgỉ ngày, trung bình lOmg/kg/ngày. - Phối hợp mắc bệnh xơ gan, trẻ < 1 tuổi: giảm liều xuông một nửa. 48 Thuốc uống cách xa sau bữa ăn ít nhất 2 giò, tốt nhất uống thuốc vào lúc đói sáng sớm trước khi ăn quà sáng một giờ, uống làm một lần/ngày. Nước tiểu và phân có màu đỏ. Lưu ý: Ngoài dạng Rifampicin viên giới thiệu ở trên còn một dạng thuốc Rifampicin đông khô tiêm truyền tĩnh mạch chỉ sử dụng tại bệnh viện vì cần phải theo dõi chặt chẽ đề phòng tai biến thuổc. Chai bột thuốc Rifampicin đông khô 600mg có kèm thêm một ổng dung môi 10 ml để pha tức thì khi dừng (Vidal Edition speciale Việt nam; 1994 trang 1252; 1995 trang 1286; 1996 trang 1375 - 1376; 1998 trang 483 - 486). Chỉ định: 1. Bệnh nliân nặng không uống được (hôn mê, rổi loận tiêu hoá...) 2. Nhiễm khuẩn nặng điều trị tại bệnh viện bị thất bại với các kháng sinh thường dùng hoặc là vi khuẩn đã kháng thuổc. Liều lượng: - Chữa lao: Liều lượng giống liều thuổc uổng. + Người lớn: Trung bình lOmg/kg/ngày, tiêm truyền 1 lần/ngày. + Trẻ sơ sinh từ 0 đến 1 tháng (có thiếu tháng hay không): Liều giống người lốn. + Trẻ từ 1 tháng đến 7 tuổi (25 kg): trung bình 15 mg/kg/ngày, tiềm truyền 1 lần /ngày. T 4 - TCBL 49 + Trẻ > 7 tuổi: Liều giổng ngưòi lớn. - Nhiễm khuẩn Gram ±: + Ngưòi lớn: 20 - 30 mg/kg/ngày, tiêm truyền 2 lần/ngày. + Trẻ sd sinh từ 0 đến 1 tháng (có thiếu tháng hay không): 15 - 20 mg/kg/ngày, tiêm truyền làm 2 lần. + Trẻ > 1 tháng: Có thể dùng liều như người lớn. Cách dùng: - Pha Rifampicin đông khô tức thì với ống dung môi 10 ml kèm theo. Truyền chậm tĩnh mạch cùng 250 ml đưòng hay mặn đẳng trương trong thời gian 1 giò 30’. - Không được tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch. - Không pha thuốc khác vào trong cùng chai thuốc. - Thuốc sau khi pha cùng với dung dịch tiêm truyền bảo quản được 4 giò. Với phác đồ hoá học trị liệu ngắn ngày 2 tháng tấn công với bốn loại thuốc: Streptomycin + Isoniazid + Pyrazinamid + Rifampicin (2SHZR) trên 80 bệnh nhân lao phổi trực khuẩn lao dương tính ỏ đòm nhuộm soi trực tiếp tỷ lệ âm hoá 71 ca, đạt tỷ lệ 88,7%, các dấu hiệu lâm sàng (sôt, ho ra máu) hết, hình ảnh tổn thương X quang phổi tiên bộ rõ rệt 57,5%, lên cân trung bình 3,56kg (Hoàng Xuân Nhị, luận văn tốt nghiệp BSCKII Trường Đại học Y khoa Hà Nội - 2000). 50 PYRAZINAMID (PZA, Z) 1. TÍNH CHAT Pyrazinamid được Kushner tổng hợp từ năm 1950 đồng thòi với Isoniazid, về cấu trúc hoá học cũng gần giông Isoniazid. Được dùng chữa lao từ năm 1952 nhưng Pyrazinamid hiệu lực kém hơn Isoniazid lại độc hơn và */ • • • • gây nhiều tai biến gan nên một thòi gian dài bị lãng quên. Mãi đến nảm 1978 tại Hội nghị chống lao toàn thê giới lần thứ 24 (Bruxelles 1978) Pyrazinamid mới được khôi phục vị trí xứng đáng của nó. Pyrazinamid là thuốc chông lao mạnh xếp hàng thứ ba sau các thuổc Rifampicin, Isoniazid trong các phác đồ hoá học trị liệu lao ngắn hạn. Pyrazinamid không những có tác dụng diệt mà còn tiệt khuẩn lao, do đó rút ngắn được thòi gian điều trị. In vitro: Pyrazinamid rất ít hiệu lực vói trực khuẩn lao người ở môi trường pH trung tính, nhưng với pH acid (pH = 5 - 5,5), nồng độ 12,5 - 25 |ig/ml trực khuẩn lao hoàn toàn bị tiêu diệt. Pyrazinamid còn có hiệu lực với cả trực khuẩn lao kháng Isoniazid, Streptomycin, Acid para-amino salicylic (PAS) và cả trực khuẩn lao nội bào (trong đại thực bào) ở nồng độ 12,5 ịigỉmì. Pyrazinamid không bị kháng thuốc bởi trực khuẩn lao kháng chéo với các thuốc lao khác trừ Morphazinamid (MZA). 51 In vivo: Hiệu lực của Pyrazinamid rất rõ với lao thực nghiệm trên chuột nhắt, „ không rõ ở chuột lang. Hiệu lực của Pyrazinamid cao hơn PAS, D.cycloserin (CSR), Viomycin (VMY), song kém hơn Streptomycin và Isoniazid. Nêu phôi hợp Pyrazinamid và Isoniazid kết qủa điều trị tốt hơn. Trên người kết quả trái ngược vói thực nghiệm trên chuột nhắt. Ngày nay người ta đã hiểu rõ nguyên nhân, do ỏ chuột nhắt trực khuẩn lao nằm trong đại thực bào có pH acid, còn ồ người giai đoạn đầu trực khuẩn lao thường ỏ ngoài tế bào (ngoài đại thực bào) có pH kiềm (vách hang lao). 0 môi trường kiềm Pyrazinamid không tác dụng, khi trực khuẩn lao bị đại thực bào thôn tính (ỏ trong tế bào) môi trường acid nên Pyrazinamid rất có hiệu lực. Nếu dùng Pyrazinamid đơn thuần trực khuẩn lao kháng thuốc rất nhanh trong vòng 6 - 8 tuần lễ. Phôi hợp Pyrazinamid với Isoniazid hay các thuõc lao khác (Streptomycin, Rifampicin) kết quả rất tốt. 2. DƯỢC ĐỘNG HỌC • • • Pyrazinamid hấp thu nhanh qua ông tiêu hoá. Uông 1 gam Pyrazinamid sau 2 giò đỉnh cao huyết thanh (pic sérique) là 45 |ig/ml, uống 3g sau 2 giò là 66 g/ml, sau 15 giò nồng độ thuốc còn 10 ng/ml. Thuốc phân bô' đều khắp cơ thể, xâm nhập vào trong đại thực bào (trong tế bào), thuốc cũng ngấm vào dịch não tuỷ. Trong bệnh lao màng não nồng độ thuôc trong dịch não tuỷ cũng cao như trong máu. 52 ở súc vật thí nghiệm nồng độ thuốc đạt đỉnh cao nhất ở gan và phổi sau 1 giờ, ồ thận sau 2 giò. Mảnh cắt phẫu thuật lao cũng ngấm Pyrazinamid. % Không thấy thuổc ở phân, chứng tỏ thuốíc uống được hấp thu hoàn toàn. Ớ người nồng độ thuốc trong phổi lao khoảng 15 |Lig/ml. Thời gian bán hủy từ 9 đến 10 giò. Thuổc đào thải qua thận 40% dưới dạng acid pyrazinoic và 3% dưới dạng Pyrazinamid (không đổi). Thuốc còn đi qua sữa và rau thai. 3. CHỈ ĐỊNH ĐIỂU TRỊ - Lao phổi và các thể lao ngoài phổi. - Là thuổíc phổi hợp quan trọng xếp hàng thứ ba trong các phác đồ hoá học trị liệu lao ngắn ngày. 4. CHỐNG CHỈ ĐỊNH - Tổn thương gan. - Rối loạn chuyển hoá porphyrin cấp hay thời kỳ mang thai (rất ít tài liệu nói về tác hại thuốc gây quái thai, nhưng trong ba tháng đầu thai nghén nên hạn chế sử dụng trừ khi lao nặng, đang tiến triển). 5. DUNG NẠP THUỐC - TÁC DỤNG PHỤ • • • - Thuốc dung nạp kém. - Tác dụng phụ: 53 + Pyrazinamid ức chế ống thận bài tiết acid uric làm tăng nồng độ acid uric máu gây đau khớp (40%), bệnh gout ít thấy. + Buồn nôn, nôn mửa, chán ăn. + Bệnh tiểu đường nặng lên. + Dị ứng: Nổi mẩn ỏ da. + Trứng cá. + Xạm da do Pyrazinamid làm tăng ảnh hưỏng tác động của ánh nắng mặt tròi. + Táng men gan trong máu, nhưng nếu tiếp tục điều trị phần lớn men gan trỏ lại bình thường. + Viêm gan, có thể vàng da hay không. Tai biến này đáng sợ, nếu không phát hiện kịp thời dễ dẫn đến tử vong (teo gan vàng bán cấp). Phần lớn xảy ra khi dùng liều cao Pyrazinamid, thời gian dài, tiền sử mắc bệnh gan. Dùng Pyrazinamid với liều 25-30 mg/kg/ngày trong thời gian 2 tháng ít khi xảy ra tai biến này. 6. THẬN TRỌNG KHI DÙNG • m - Người bệnh có tiền sử mắc bệnh khớp. - Người bệnh có tiền sử mắc bệnh gan (viêm gan, nhất là viêm gan B ở nưốc ta hay gặp, nghiện rượu, sốt rét, xơ gan), người > 65 tuổi. - Phụ nữ có thai - vì chưa có công trình nghiên cứu về vấn đề này công bô', nên tránh không dùng suốt thời gian thai nghén. 54 7. LIỀU LƯỢNG ■ CÁCH DÙNG D ạn g th u ố c : Viên nén, đưòng uống. - Viên nén 0,50g - Viên nén phổỉ hợp các thuốc chữa lao = Pyrazinamid + Isoniazid... (chú ý xem kỹ hàm lượng mỗi loại thuốc phối hợp). Liều lượng: - Ngưòi lớn: 15 - 35 mg/kg/ngày, không được vượt quá 3g/ngày. - Trẻ em: 20mg/kg/ngày. Theo TCYTTG khuyến cáo (1997) liều lượng dùng cho người lốn bị lao là 20-30 mg/kg/ngày, liều tối thiểu lg200/ngày, liều tối đa lg600/ngày, phối hợp cùng với thuôc lao khác liều lượng thích hợp. Uống vào buổi sáng lúc đói trước khi ăn sáng 1 giờ là tốt nhất. Thòi gian dùng thuốc trong 2-3 tháng đầu tức là trong giai đoạn tấn công. ETHAMBUTOL (EMB, E) 1. TINH CHAT Ethambutol được phát minh năm 1961 (Pearl River, New York, phòng thí nghiệm Lederlé) là thuốc tổng hợp từ nhóm ethylen-diamin. Ethambutol có tác dụng trên chuột lao, được công bô" lần đầu tiên vào tháng 6/1961. Ethambutol dùng phôi hợp vâi các thuốc chữa lao khác để tránh vi khuẩn kháng thuoCjpho biến từ năm 1968. 55 In vitro: Ethambutol chỉ có hiệu lực với trực khuẩn lao người, • # • lao bò và một sô" Mycobacterium không điển hình như Mycobacterium Kansaii với nồng độ 2 - 5 JJ. g/ml trong máu. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là 1 JJ. g/ml, tác dụng với trực khuẩn lao ở trạng thái trong tê bào và ngoài tê bào (nghĩa là ở trong và ngoài đại thực bào). Mycobacterium tuberculosis kháng với Ethambutol không kháng chéo với các loại thuốc chữa lao khác. Tỷ lệ trực khuẩn lao kháng thuồc tự nhiên với Ethambutol là ÌO'4. Thòi gian đầu mới phát minh Ethambutol được xếp vào nhóm thuốc chống lao mạnh, nhưng đến nay, ngưòi ta đã xác định được hiệu lực của nó chỉ có tác dụng ngưng khuẩn hay kìm khuẩn. Ethambutol không hiệu lực vối trực khuẩn lao trong trạng thái không phân chia. Trực khuẩn lao bị Ethambutol ức chê phát triển trong nhiều già đến hàng ngày và có thể hồi phục khi người bệnh ngừng thuốc. Sau một vài giò nếu cấy lại trực khuẩn lao ở trong môi trường không có Ethambutol, trực khuẩn lại mọc lại. In vivo: Thực nghiệm trên chuột lang, chó, chuột nhắt và khỉ Macaccus Rhesus. Điều trị đơn thuần với Ethambutol trên khỉ hiệu lực tương tự Cycloserin (một loại thuốc chống lao khác). Dùng với liều gấp 3 lần liều điều trị thông thường Ethambutol gây tai biến thị giác, có thể hồi phục. Nếu dùng thuốc đưòng tiêm kết quả không tốt hơn, trái lại còn rất nguy hiểm. 56 Điều trị các thể lao mối ỏ người với Ethmbutol các dấu hiệu lâm sàng, hình ảnh X quang phổi tiên bộ rất nhanh, nếu dùng Ethambutol đơn thuần âm hoá đàm đạt 50 - 60%, nếu phối hợp các thuốc chữa lao khác âm hoá đòm 100% ỏ tháng thứ năm điều trị. 2. DƯỢC ĐỘNG HỌC • • • Thuốc hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá (khoảng 80%). Nồng độ Ethambutol trong máu cao nhất, khi uống một liều: - 50 mg/kg sau 2 - 4 giò = 10|ig/ml. - 25 mg/kg sau 2 - 4 giờ = 5fig/ml - 15 mg/kg sau 2 - 4 giờ - 2|ig/mL Sau 24 giờ nồng độ thuổc trong máu là 0,8 ụg/ml. Nồng độ thuổc trong máu bị ảnh hưởng bởi khả năng hấp thu của bộ máy tiêu hoá và sự đào thải của thận. « 4/ • m Ethambutol gắn với protein từ 6 đến 30%. Bình thường thời gian bán huỷ là 6 - 8 giò, ở người suy thận thì chậm hơn. » Thuốíc ngấm vào nhiều mô; tổ chức bã đậu ỏ phổi nồng độ cao gấp 7 lần nồng độ thuốc ngoài tế bào. Trong hồng cầu nồng độ thuốc cao gấp 2 lần trong máu. Thuổíc không qua được hàng rào màng não tuỷ bình thưòng, nhưng có thể ngấm vào dịch não tuỷ nếu màng não tuỷ viêm. 57 Ethambutol lan toả vào rau thai nhi nhưng không tiết theo sữa mẹ.■ Thuốc đào thải nhanh theo đường tiểu trong 24 giờ đầu: - 50% dưối dạng hoạt động. - 8 - 15% dưối dạng chuyển hoá. - 20% thuốc không được hấp thu, bài tiết theo phân dạng hoạt động. Do đó đôi với ngưòi suy thận phải giảm liều. 3. CHỈ ĐỊNH ĐIỂU TRỊ Dùng phối hợp với các thuốc chống lao khác trong các phác đồ điều trị các thể lao: - Lao phổi - màng phổi mói hay cũ, lao phổi tái phát, lao sơ nhiễm. - Lao ngoài phổi: Màng não, tiết niệu, xương khốp, hạch... - Bệnh do Mycobacterium không điển hình. - Phòng bệnh lao: Dùng đơn thuần Ethambutol hay phối hợp một thuốc lao khác với các đối tượng sau: + Mới chuyển phản ứng tuberculin từ âm tính sang dương tính. + Có phản ứng Mantuox âm tính tiếp xúc với người lao phổi trực khuẩn lao dương tính trong đòm. + Bị suy giảm miễn dịch có nguy cơ mắc lao hoăc lao tái triển. 58 4. CHỐNG CHỈ ĐỊNH Không nên dùng: - Bênh nhân thi lưc kém. • • • - Trẻ em (không phân biệt được giảm thị lực). - Người bị suy thận. 5. DUNG NẠP THUỐC - TÁC DỤNG PHỤ • • • 5.1. T hu ốc d u n g n a p với m ức đ ô vừa p h ả i. Tuy nhiên có một số ít xảy ra tác dụng phụ: - Hiện tượng quá mẫn có thể có, nhưng hiếm. - Suy thận. - Viêm thần kinh thị giác hậu nhãn cầu (névrite optique r.étrobulbaừe) (< 30%) xảy ra với liều điều trị thông thường. Vối liều 25mg/kg/ngày gặp xảy ra nhiều hơn với liều 15 mg/kg/ngày (mặc dù không bị suy thận tỷ lệ vẫn là 1%) trong 2-3 tháng đầu điều trị, có thể sớm hơn. - Viêm trục thần kinh: # + Giảm thị lực + Khuyết thị trung tâm. + Loạn thị màu sắc (mù màu xanh, đỏ). - Viêm trưốc trục thần kinh: Thị trường phần ngoại vi bị thu hẹp không giảm, không loạn thị màu sắc. 59 Nếu ngừng thuốc sổm viêm thần kinh thị giác sẽ khỏi trong vài ngày hay vài tháng (4 - 5 tháng). Với nồng độ thuốc trong máu < 4^g/ml mức độ an toàn bảo đảm tuyệt đối. Cơ địa bệnh nhân không có ảnh hưỏng. 5.2. C ác tá c d ụ n g p h ụ k h á c SỐC phản vệ, chóng mặt, nhức đầu, ban da, rốỉ loạn chức năng gan, vàng da ứ mật hiếm gặp, loạn thê tạng máu, giảm tiểu cầu, viêm thận kẽ, viêm thần kinh ngoại biên, rối loạn tiêu hoá (1%) (nôn, buồn nôn, kém ăn). Nói chung Ethambutol không độc với gan, thận, máu. 6. TƯƠNG TÁC THUỐC - THẬN TRỌNG KHI DÙNG - Không có tương tác thuốc được công bô". - Thận trọng với: + Ngưòi suy thận + Ngưòi có bệnh về mắt. 4- Phụ nữ có thai (trên súc vật thí nghiệm Ethambutol gây quái thai, ỏ người chưa được chứng minh rõ ràng về gây quái thai, rối loạn thị giác thai nhi. Theo Snider và c s (1980) Ethambutol không ảnh hưởng tói thai nhi, tuy nhiên không nên dùng chữa lao cho các cháu còn bé, nhưng theo Viện hàn lâm nhi khoa Mỹ chấp nhận khi cần thiết vẫn phải điều trị với liều 15 mg/kg/ngày là thích hợp. 60 7. LIỀU LƯỢNG - CÁCH DÙNG m D an g th u ố c : - Viên nén 100 mg, 400 mg - Viên phối hợp Isoniazid + Ethambutol. - Ống tiêm 400 mg tiêm — truyền tĩnh mạch: ít dùng. L iêu lương: 15mg - 25 mg/kg/ngày, uổng một lần vào buổi sáng, liều trung bình 20mg/kg/ngày. Lưu ý: - Cần khám mắt hàng tháng (thị lực, thị trường, đáy mắt, nhận thức màu sắc). - Chú ý xem xét kỹ hàm lượng mỗi viên thuốc dạng phối hợp để tính liêu lượng sử dụng. - TCYTTG khuyến cáo (1997) dùng phôi hợp Ethambutol liều trung bình là 15 - 20 mg/kg/ngày vối các thuổc chữa lao khác có hiệu lực để tránh trực khuẩn lao # • • kháng thuốc. THIACETAZON (TH, Tb1) Trong nhóm Thiosemicarbazon mà Domagk và c s đã nghiên cứu thì Thiacetazon hay Tbl là thuốc có hiệu lực nhất vối trực khuẩn lao. Tbl sử dụng rộng rãi ỏ Đức năm 1940 trước khi Streptomycin được phổ biến điều trị bệnh lao. * 61 1. TÍNH CHẤT Tbl là thiosemicarbazon của aldehyd paraacetyl aminobenzoic. In vitro: Tbl hiệu lực vối trực khuẩn lao yếu hơn PAS, có tác dụng kìm khuẩn với phần lớn các chủng vi khuẩn lao với nồng độ ức chế tối thiểu là 1,0 M-g/ml (trích dẫn Conrado p. Aranda. Tuberculosis 1995, 814). Tỷ lệ trực khuẩn lao kháng thuốc tự nhiên là 5.10'3. In vivo: Thử nghiệm trên chuột lang, chuột nhắt hiệu lực gần bàng PAS. Trên người theo cồng trình nghiên cứu của Hội đồng nghiên cứu Y học Hoàng gia Anh khu vực Đông Phi (East Africain, BMRC 1973) điều trị hai tháng đầu vối SM lg/ngày phối hợp vối INH 300 mg/ngày + Tbl 150 mg/ngày trong 18 tháng, 83% kết quả khả quan, tỷ lệ tái phát 3%, nếu dùng phác đồ điều trị hàng ngày trong thời gian 6 thàng'S + Tbl + INH tỷ lệ tái phát 27%. (Trích dẫn Conrado p. Aranda. Tuberculosis - Little Brown Company 1996, 811-815). 2. DƯỢC ĐỘNG HỌC • 9 • Thuôc hấp thu tôt qua dạ dày-ruột. Uống một liều 150 mg sau 4-5 giò nồng độ thuổc cao nhất ở máu là 1,0 - 2,0 fig/ml. Nồng độ thuốc thay đổi ở từng bộ phận cơ thể. Phần lớn thuổc tập trung ỏ tuyến thượng thận, nhưng so sánh với 62 các thuốc kìm khuẩn lao khác thì nồng độ Tbl ỏ phổi không thay đổi. ở vật thí nghiệm Tbl qua được hàng rào rau thai vào máu thai nhi. Thuôc đào thải phần lớn qua thận, 42% lượng thuôc uông đã xuất hiện ở nước tiểu trong vòng 48 giò. Tbl còn bài tiết qua sữa mẹ với nồng độ tương tự như máu mẹ. 3. DUNG NẠP THUỐC - TÁC DỤNG PHỤ • • • - Cơ thể dung nạp Tbl kém, độc tính thuốc cao. ít nhất 10% trường hợp điều trị với Tbl phải bắt buộc ngừng điều trị (Saltiel J.C. EMC 11 - 1970, 6032 J, 13). - Tác dụng phụ: + Bộ máy tiêu hoá: Thường xảy ra (10 - 25%) như buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy tương tự như PAS. + RỐI loạn chức năng gan (22%) (Michael M., 1951) thường xảy ra trong 2 tháng đầu. + Độc với dây thần kinh sô" VIII: Chóng mặt, thất điều vận động, ù tai, điếc (Miller A.B. và c s , 1966), nhức đầu (10-12%) (S altiel J.C . EMC, 11 - 1970, 6032 J, 13). + Dị ứng: Ban đỏ da (3,9% - 17,6%). Bệnh nhân nhiễm HIV rất nhậy cảm với Tbl, da bị phản ứng mạnh từ ban đỏ cục đến hoại tử, biểu bì phỏng nước (hội chứng Steven - Johnson) có thể dẫn đến tử vong. 63 - Tai biến về máu nặng, nhưng hiêm gặp và đáng SỢ: Suy tuỷ xương, giảm tiểu cầu, không bạch cầu hạt. - Tương tác thuôc tuyệt đối với các dẫn chất của pyramidon. 4. LIỀU LƯỢNG - CÁCH DÙNG D ạn g th u ốc: Viên, uổng. + Viên nén 25 mg. + Viên phối hợp: Tbl + Isoniazid. L iều lư ợng: Thuốc uống cả liều, một lần hàng ngày, không dùng cách nhật. Liêu thay đổi tuỳ theo sức chịu đựng của bệnh nhân: + Liều trung bình là 2-3 mg/kg/ngày. + Liều thường dùng là 150 mg/ngày (6 viên), dùng liều tăng dần cho tới 6 viên/ngày trong 2 tuần. Hiệu lực của Tbl yếu, hay gây tai biến nhưng giá thành sản xuất rẻ nên vẫn được dùng phổ biến ở các nước đang phát triển, nhất là ở Châu Phi vì người Phi chịu đựng thuốc tot hơn. Do đó Tbl vẫn được TCYTTG xếp vào nhóm các thuỗc chữa lao thiết yếu. Ớ nước ta Tbl ít được ưa chuộng vì tác dụng phụ nhiều và chưa có công trình nghiên cứu nào rộng rãi về hiệu lực của Tbl. 64 CÁC THUỐC CHỮA LAO THỨ YẾU (THAY THE) HỌ AMINOGLYCOSID t KANAMYCIN (KMY) 1. TINH CHAT Kanamycin được Umezawa, Donomae và Kanai phân lập từ nấm Streptomyces Kanamyceticus năm 1957. Kanamycin là kháng sinh diệt khuẩn thuộc họ aminoglycosid - deoxystreptamin. Kanamycin có phổ kháng khuẩn vối nhiều loại cầu khuẩn Gram dương và một vài loại Gram âm. In v itro : Mặc dù Kanamycin không tác dụng với liên cầu khuẩn nhưng có tác dụng hiệp đồng với ß-laetamin và cả với tụ cầu khuẩn ỏ mức độ ít hơn. Đặc biệt vối trực • t m • ■ khuẩn lao in vitro và in vivo. In vivo: Kanamycin tác dụng diệt khuẩn lao nhưng kém hơn Isoniazid và Streptomycin. Điều trị lao trên người 50 - 65% các dấu hiệu lâm sàng, X quang phổi đạt kết quả tốt. Nếu điều trị đơn thuần với Kanamycin trực khuẩn lao âm hoá ở đòm chỉ đạt 10%, nếu phối hợp với các thuổc chữa lao khác tổng liều không vượt quá 60g, tỷ lệ âm hoá đòm tăng 74%. Trực khuẩn lao thường có kháng ế T5 - TCBL 65 chéo giũa Kanamycin và Amikacin (AMY). Trực khuẩn lao kháng với Streptomycin nhưng nhậy cảm vối Kanamycin và Amikacin. TCYTTG khuyên cáo nên dùng Kanamycin phôi hợp vối các thuốíc lao khác để chữa các thể lao kháng với Streptomycin. 2. CHUYỂN HOÁ THUỐC 2.1. Hấp thụ: - Kanamycin không hấp thu qua đường tiêu hoá. - Nồng độ thuốc trong máu sau khi tiêm bắp với: + 500mg là 20 jig/sau 1 giờ. + 1000 mg là 30 ^Ig/sau 1 giờ. - Thời gian bán huỷ của Kanamycin ở người có chức năng thận bình thường vào khoảng 2 giờ 30. - Nồng độ thuốc ở các mô thấp hơn ỏ trong máu. 2.2. K h u ếch tán: Kanamycin khuếch tán vào: - Khoang thanh mạc, ổ khốp (50% nồng độ thuốc ỏ máu), màng phổi, màng bụng. - Tuần hoàn thai nhi (50% nồng độ thuốc ở trong máu). - Khuếch tán yếu vào dịch não tuỷ (không vào hệ thần kinh trung ương). Liên kết với protein yếu (10%). - ít chuyển hoá thuốc trong cơ thể. 66 2.3. Đào thải: Thuổc đào thải phần lốn theo đưòng tiết niệu qua lọc cầu thận, trong 24 giờ tỷ lệ thuốc trong nước tiểu chiếm 60-70%, cao hơn 20 lần trong máu. Thuốc còn bài tiết qua sữa mẹ. 3. CHI ĐỊNH ĐIEU TRỊ - Các bệnh nhiễm khuẩn Gram âm nhậy cảm với thuốc, đặc biệt các bệnh về thận, tiết niệu - ' t t « t ' • sinh dục. - Các bệnh nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc. - Bệnh màng não. - Bệnh hô hấp trong đó có bệnh lao. - Bệnh ngoài da (tụ cầu ác tính ở mặt). - Bệnh khớp. 4. CHỐNG CHỈ ĐỊNH - Dị ứng với kháng sinh họ Aminoglycosid. - Nhược cơ. 5. TƯƠNG TÁC THUỐC - Kanamycin làm tăng độc tính của thuổc lợi tiểu tác động đến quai Henlé và các thuốc khác độc vối thần kinh thính giác và thận. - Kanamycin làm tăng độc lực thuổc cura: Các thuổc giãn cơ và thuốc gây mê toàn thân, gây nguy cơ ức chế thần kinh - cơ, dẫn đến liệt hô hấp. 67 - Không nên trộn lẫn Kanamycin vối một sô thuôc khác, nhất là với kháng sinh nhóm bêta - lactamin (không dùng chung một lọ thuốc hoặc một bơm tiêm). 6. DUNG NẠP THUỐC - ĐỘC TÍNH - Thuốc dung nạp kém, tác dụng phụ và độc tính tương tự Streptomycin và Capreomycin. - Thuốc có độc tính cao, chủ yếu tác động tới thận và thính giác: + Với thận: Hay gặp, nhưng rất ít quan trọng. + Với tai: Ầnh hưởng dây thần kinh thính giác (rối loạn tiền đình - ốc tai 25%). Phần nhiều hai tác dụng phụ trên xảy ra ỏ người chữa với Kanamycin liều cao, lâu dài, có tiền sử bệnh thận, ngươi cao tuổi, hoặc phối hợp với các thuốc độc với thận hay thính giác. Có tác giả khuyên không nên tiêm tổng liều > 60g. - Tác dụng phụ khác: + Phản ứng dị ứng ở da ít gặp: Da nổi mẩn đỏ, nổi mày đay. Ngừng thuốc thì khỏi. + Đau nơi tiêm. 7. THẬN TRỌNG KHI DÙNG - Chú ý theo dõi liều lượng thuổc thích hợp. - Theo dồi chức năng thận và thính giác: 68 + Chỉ dùng khi cần thiết với bệnh nhân có bất thưòng về chức năng thận, thính giác. + Không nên chữa lâu dài, hoặc lặp lại nhiều lần ở người cao tuổi. + Thận trọng phối hợp với các thuốc lợi tiểu. + Thông báo cho bác sỹ gây mê hồi sức biết đang sử dụng Kanamycin. + Thận trọng khi điều trị cho phụ nữ có thai, hoặc đang nuôi con bú. 8. LIỀU LƯỢNG - CÁCH DÙNG D an g th u ố c : Lọ: 250mg, 500mg, hay l,0g. Đ ường dùng: - Tiêm bắp sâu. - Truyền tĩnh mạch chậm. Không được tiêm tĩnh m ạch trực tiếp. Liêu lượng • Người có chức năng thận bình thường: Tiêm bắp: - Ngươi lớn: 15mg/kg/ngày, chia 2 lần (7,5 mg/kg/12 giờ). - Trẻ em: 15 mg/kg/ngày, chia 2 lần (7,5 mg/kg/12 giò). 69 - Trẻ nhũ nhi (trẻ còn bú): 15 mg/kg/ngày, chia 2 lần cách nhau 12 giò, chú ý theo dõi thính giác. Tiêm truyền tĩnh mạch chậm: - Pha Kanamycin 0,50g đến 1,0g trong 250ml dung dịch ngọt đẳng trương hay mặn đẳng trương truyền trong 30 đến 60 phút. - Trẻ còn bú: 15 mg/kg/ngày chia làm 2 lần cách nhau 12 giò. Theo dõi nồng độ kháng sinh trong huyết thanh. Tiêm vào tuỷ sống: - Người lớn: 25 đến 50 mg/ngày. - Trẻ em < 4 tuổi: 12 mg/ngày. - Trẻ em > 4 tuổi: 25 mg/ngày. • Người có chức năng thận bất thường Dùng liều thích hợp; theo dõi tác dụng phụ. Nên định lượng creatimin máu hay độ thanh thải creatimin nội sinh là test đánh giá chức năng thận tốt và chọn liều lượng điều trị thích hợp (thời gian bán huỷ của Kanamycin gần bằng 0,3 lần nồng độ thuốc trong máu - creatinin tính theo mg/1). • Theo khuyến cáo của TCYTTG (1997) liều thích hợp thưòng dùng cho bệnh nhân lao bị kháng thuốc là 750 mg đến lOOOmg tiêm bắp hàng ngày, tiêm 5 ngày trong một tuần lễ (15 mg/kg/ngày). Nên tiêm bắp ở nhiều chỗ khác nhau để tránh u cục trở ngại với tiêm. Thời gian điều trị tấn công hàng ngày trong ba, bốn tháng, giai đoạn 70 củng cô" tiêm 2 - 3 lần một tuần. Luôn luôn theo dõi tác dụng phụ trong quá trình điều trị. Đổi vối người suy thận nên giảm liều hàng ngày và khoảng cách giữa các lần tiêm cách xa nhau để tránh tích luỹ thuôc trong cơ thê. Ghi c h ú : Vidai, 1996- Kanamycine injectable. Edition spéciale Vietnam Bristol-Meyers Squibb. Information médicale trang 841 - 842: Trong công tác thực hành hàng ngày áp dụng cho người suy thận bắt đầu bằng nửa liều hàng ngày người có chức năng thận bĩnh thường và nhắc lại cách thòi gian T gấp 3 lần thời gian bán huỷ đã tính toán được (7,5 mg/kg). Công thức Cockroft và Gault cho phép ta tính độ thanh thái creatimin- CCT (ml/phút): (140 - tuổi bệnh nhân) X cân nặng CCT (ml/phút) = --------------Ì t t Ì ----------- Creatinin máu (Cr) tính theo mg/1. Nữ giới = 0,85 nam giới. T’= 3T V2 T V2 (giờ) = 0,3 X Cr mg/1. (T V2: thòi gian bán huỷ) Ví dụ: m Cr = 40 mg/1. T V 2 = 0,3 X 40 = 12 giờ. T = 3 T V2 = 3 X 12 = 36 giờ. Nếu T' > 40 giờ phải thay đổi phương án điều trị, tiêm V2 liều mỗi T lỈ2- 71 AMIKACIN (AMY) Amikacin đó là kháng sinh diệt khuẩn bán tổng hợp thuộc họ Aminosid nhóm deoxystreptamin, làm bất hoạt phần lớn các enzym do vi khuẩn tiết ra, do đó dùng để điêu trị các chủng vi khuẩn kháng với các thuốc họ Aminosid khác. Về tính chất, tác dụng, tác dụng phụ, liều lượng sử dụng Amikacin tương tự như Kanamycin nhưng hiệu lực, dung nạp thuốc tốt hơn, song giá thành lại đắt hơn. 1. TINH CHAT Amikacin thường xuyên có hiệu lực với các vi khuẩn sau: - Trực khuẩn Gram âm: Proteus mirabilis và Indol (+), ngoại trừ Providencia, E. Coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Enterobacter, Serratia, Citrobacter. - Tụ cầu nhậy cảm vói Methicillin. + Hiệu lực thất thường: Pseudomonas, Acinebacter. + Không có hiệu lực vối: Não mô cầu, xoắn khuẩn giang mai, vi khuẩn yếm khí, tụ cầu kháng Methicillin, liên cầu (phế cầu, cầu khuẩn ruột), Providencia rettgeri. - Những năm gần đây Tổ chức y tê thê giới sử dụng Amikacin điều trị bệnh lao bị kháng thuốc. 72 2. DƯỢC ĐỘNG HỌC • • • Hấp thu thuốc: - Tiêm Amikacin vào cơ thể, thuốc khuếch tán rất nhanh. Ớ người có chức năng thận bình thường tiêm bắp 7,5 mg/kg (500 mg ở ngưòi lớn) nồng độ cao nhất trong huyết thanh là 20 Ịig/ml trong vòng một giò. Tiêm truyền tĩnh mạch mg/kg liên tục trong 30 phút, nồng độ huyết thanh là 38 |ag/ml sau khi truyền. - 10 - 20% nồng độ thuốc trong huyết thanh khuếch tán qua màng não lành, màng bụng, màng phổi, dịch phế quản, 50% qua màng não viêm. - 20% nồng độ thuốc trong huyết thanh mẹ có trong máu thai nhi, dịch ối. - Thòi gian bán huỷ thuốc trung bình là 2 giờ. Đào thải thuốc: - Thuốc được bài tiết chủ yếu qua thận dưới dạng hoạt động. Hơn 90% liều thuốc tiêm vào xuất hiện ở nước tiểu trong 24 giờ. Đào thải qua mật rất ít. 3. CHỈ ĐỊNH ĐIỂU TRỊ Các bệnh nhiễm khuẩn Gram âm nhậy cảm với thuô»c như trên đã nói, nhất là các bệnh: - Bệnh thận, tiết niệu - sinh dục. • m s m 9 - Nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc. 73 - Bệnh hô hấp. - Bệnh ngoài da (bệnh tụ cầu ác tính ở mặt) - Bệnh khớp. - Bệnh lao kháng thuốc. 4. CHỐNG CHỈ ĐỊNH - Dị ứng với các kháng sinh họ Aminosid. - Bệnh nhược cơ. • ■ 5. TÁC DỤNG PHỤ ■ ĐỘC TÍNH • • • - Độc với thận: Phần lớn xảy ra ở ngưòi bị suy thận, điều trị thuổc lâu dài, hay phổi hợp điều trị với các thuốc khác hại thận. m m - Độc với dây thần kinh thính giác: Thường xảy ra với liều điều trị cao, lâu dài, suy thận từ trước, phôi hợp các thuỗc độc với thận. - DỊ ứng thuốíc: Phát ban, nổi mày đay. Ngừng thuổc thì khỏi. 6. TƯƠNG TÁC THUỐC - Các thuốíc làm tăng độc tính của Amikacin: Thuốc lợi tiểu ỏ quai Henlé, các thuốc độc vói dây thần kinh thính giác, các thuốc độc với thận. - Amikacin làm tăng tác dụng các thuốc cura, các thuốc giãn cơ, thuốc gây mê toàn thân (dễ gây liệt hô hấp). 74 - Không nên trộn lẫn Amikacin với các thuôc khác cùng chung một lọ hay một bơm tiêm, nhất là với thuốc nhóm beta-lactamin. 7. THẬN TRỌNG KHI DỬNG - Vói người có chức năng thận, thính giác bất thường phải thận trọng. - Vói người suy thận: Chỉ dùng khi thật cần thiết, 9 chú ý theo dõi chức năng đào thải của thận (creatinin huyết, độ thanh thải Creatinin), chức năng thính giác. - Phổi hợp các thuốc lợi tiểu mạnh. - Tránh lặp đi lặp lại nhiều lần hay điều trị thời gian lâu dài, nhất là người cao tuổi. - Thận trọng khi dùng cho phụ nữ có thai và đang nuôi bú. 8. LIỂU LƯỢNG - CÁCH DÙNG D an g th u ốc: - Lọ 50mg (lml) dùng cho trẻ em. - Lọ 250mg, 500mg dùng cho người lớn. C ách dù n g: - Tiêm bắp: Lọ 250 mg pha với ống dung môi 2ml. Lọ 500 mg pha với ống dung môi 4 ml. 75 - Tiêm truyền tĩnh mạch chậm 500 mg Amikacin pha với 200 ml dung dịch muối hay đường đẳng trương trong 30 tới 60 phút. Không được tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch. - Tiêm vào ông tuỷ sông: Phải rất thận trọng, liều lượng thấp 0,5 mg/kg/48 giờ. Sau khi dịch não tuỷ đã âm hoá vi khuẩn, tiêm thêm 3 - 4 lần nữa. L iều lượng: • Người có chức năng thận bình thường: - Tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch chậm. + Người lớn, trẻ em: 15 mg/kg/ngày, chia làm 1 lần/ngày = 1 5 mg/kg. 2 lần/ngày = 7,5 mg/kg. 3 lần/ngày = 5 mg/kg. + Trẻ nhũ nhi: 15 mg/kg/ngày. Theo dõi kiểm tra nồng độ huyết thanh; tiêm 3 lần/ngày nhất là khi điều trị với liều cao, có thể rút xuống 2 lần/ngày hoặc một lần/ngày. - Có thể tiêm dưới da: 15mg/kg/ngày, chia làm 2 -3 lần/ngày. Nói chung liều tổng cộng không vượt quá 15g một đợt điều trị. • Người bị suy thận: Theo dõi creatinin máu, độ thanh thải Creatinin, thính giác. 76 Liều lượng hạ thấp tuỳ theo mức độ suy thận, tiêm chia làm nhiều lần và giảm liều. Tương tự như Kanamycin, thường bắt đầu với liều 7,5 mg/kg, sau đó tiêm nhắc lại với các khoảng cách thòi gian T giữa các lần tiêm trong ngày: T = 3 T V2 ( T V2 là thòi gian bán huỷ của thuốíc). T V2 (giờ) = 0,3 X Cr mg/1 (Cr: creatinin máu) Ví dụ: Với nồng độ creatinin máu là 40 mg/i T v 2 (giờ) = 0 ,3 X 4 0 — 12 giò. T' = 3 T v2 = 3 X 12 = 36 giò. Nếu T > 40 giờ phải thay đổi phác đồ điều trị và giảm xuống nửa liều mỗi khoảng thời gian T V2. Để chữa bệnh lao kháng thuốc TCYTTG (1997) khuyến cáo dùng liều thích hợp là 15 mg/kg/ngày, nói chung từ 750mg đến lg/ngày. Thuốc bột pha với ổng 2ml nước muối sinh lý 0,9%, tiêm bắp sâu 5 ngày một tuần lễ, mỗi ngày một lần. Giai đoạn tấn công, tiêm hàng ngày, thông thường 3 - 4 tháng; giai đoạn củng cô" trường hợp cần thiết tiêm 2 - 3 lần/tuần, cần theo dõi các tác dụng phụ (tương tự đốĩ vói Streptomycin, Capreomycin). B ả o q u ả n thu ốc: - Tránh ánh sáng và nóng. - Nếu thuốíc đã pha thành dung dịch, bảo quản được 12 giờ ở nhiệt độ môi trường, 10 ngày ỏ tủ lạnh: - Thuốc pha xong màu vàng sử dụng được, không phải thuốc bị hỏng. - Thuốíc tiêm truyền tĩnh mạch không bị biến chất trong 24 giờ với các dung dịch pha: 77 + Dung dịch mặn đẳng trương 0,9%. + Dung dịch đường đẳng trương 5%. + Dung dịch đường ưu trương 10%. Lưu ý: - Nên đọc kỹ hưóng dẫn sử dụng thuốc của nhà bào chế trước khi dùng, đặc biệt sách VTDAL-Vidal 1994, 1995 - Edition speciale Việt Nam - Amiklin, amikacine, 61-62. - Tuyệt đối không được tiêm trực tiếp Amikacin vào tĩnh mạch. CAPREOMYCIN (CMY) Capreomycin là một kháng sinh polypeptid thuộc họ Aminoglycosid được phân lập (năm 1960) từ môi trường nuôi cấy nấm Streptomyces capreolus. T.M Wilson năm 1967 đã chứng minh Capreomycin có tính chất diệt khuẩn Mycobacterium tuberculosis. Tuy rất đắt tiền nhưng Capreomycin điều trị được thể lao kháng với Streptomycin, Kanamycin, Amikacin. 1. TINH CHAT Tính lý h o á : Capreomycin có thể tách ra thành bôn phần tử (IA, IIA, IB, IIB) đều có hoạt tính với vi khuẩn, trong đó phần tử IA, IB chiếm tỷ lệ chủ yếu, tỷ lệ các phần tử IIA và IIB không vượt quá 20%. 78 Capreomycin là kháng sinh hoà tan trong nước. T ính k h á n g k h u ẩ n : In vitro: Capreomycin có tác động vối trực khuẩn lao, nhưng vối vi khuẩn Gram âm hiệu lực kém, và không hoàn toàn có hiệu lực với vi khuẩn Gram dương. Nồng độ thuốc kìm khuẩn thay đổi theo môi trường nuoi cay: 0,5-2 ịig/mì đôì vối môi trưòng lỏng. 0,5 Ịig/ml môi trường Dubos. 20 ịig/ml môi trường đặc trứng. Thuốc có hiệu lực vối trực khuẩn lao kháng với Streptomycin, Kanamycin, Amikacin, không có kháng chéo vối các thuốc trên và Isoniazid, Cycloserin (CSR), Viomycin (VMY), Ethionamid (ETH), nhưng nếu đã kháng với Capreomycin (CMY) kéo theo kháng với Viomycin (VMY), Kanamycin (KMY). Thuổc có tác dụng hiệp đồng rất mạnh vối Isoniazid. In vivo: Trên súc vật thí nghiệm Capreomycin tỏ ra có tác dụng kháng lao nhưng cũng giông như Streptomycin, Kanamycin là độc với thận, dây thần kinh sô" VIII. 2. CHUYEN HOA THUOC Sau khi tiêm 1 g Capreomycin nồng độ thuốc đạt tới đỉnh điểm trong máu là 28,5 |J.g/ml rồi giảm dần đến giờ thứ 6. ở giờ thứ 8 nồng độ thuốc trong máu là 5,4 J^g/ml, lúc đó 50% lượng thuốc đã đào thải ra nưóc tiểu. 79 Không có hiện tượng tích luỹ thuổc nếu không có suy thận. Thuốc được đào thải theo đường tiểu dưới dạng không đổi. 3. CHỈ ĐỊNH ĐIỂU TRỊ Nếu chữa lao đơn thuần vói Capreomycin bệnh nhân lên cân, nhưng nhiệt độ và các dấu hiệu cơ năng không có biểu hiện rõ rệt. Tỷ lệ thất bại về hình ảnh X quang phổi và âm hoá vi khuẩn cao do xuất hiện tình trạng vi khuẩn kháng thuốc sớm. Nếu phối hợp với các thuốc lao khác hiệu quả tốt, với PAS kết quả tương tự như điều trị phối hợp SM + PAS. Hiện nay theo khuyến cáo của TCYTTG (1997) Capreomycin là thuốc dùng để chữa lao trong các phác đồ điều trị lao kháng đa thuốíc. 4. DUNG NẠP THUỐC - ĐỘC TÍNH Với Capreomycin cơ thể dung nạp mức độ vừa phải, cần lưu ý một sô" tác dụng phụ và độc tính của thuốc: - Độc với thận và dây thần kinh thính giác. - Dị ứng thuổc: Phản ứng sốt, nổi ban da, sô" lượng bạch cầu ái toan tăng. - Viêm gan. - Hạ Ca^, K\ Mg^ máu. - Đau và nổi u cục nơi tiêm nếu tiếm bắp không sâu. 80 Hiện tượng dị ứng thuỗc và viêm gan hiếm khi xảy ra. Thận trọng sử dụng thuốc cho các đối tượng sau: - Người cao tuổi. - Người có chức năng thận suy giảm. - Có bệnh về thính giác. - Phôi hợp các thuốc họ Aminoglycosid (Streptomycin, Kanamycin, Viomycin...) - Cơ địa dị ứng. 5. CHỐNG CHỈ ĐỊNH - Phụ nữ có thai. - Trẻ em. 6. LIỀU LƯỢNG ■ CÁCH DÙNG D an g th u ố c : Lọ lg. Pha vối 2ml nước cất hay nước muối sinh lý, phải chờ 2 -3 phút để bột thuốc tan hết mới dùng. Liều lượng: 15 mg/kg/ngày, thường từ 0,750g - lg/ngày, tiêm bắp trong 90 - 120 ngày, sau đó tiêm cách nhật 2 - 3 lần/tuần, nhưng nguy cơ dễ xẩy ra tác dụng phụ nặng ở giai đoạn này. Trong các phác đồ điều trị lao kháng thuổíc TCYTTG (1997) khuyến cáo nên dùng Capreomycin trong 3-4 tháng OMS (1997) - Principes pour la prise en charge de la tuberculose à bacilles résistants - Capreomycine, page 40. T 6 * TCBL 81