🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Tạp chí nội khoa tháng 10-2015 Ebooks Nhóm Zalo Tháng 10/2015 HỘI NGHỊ KHOA HỌC NỘI KHOA TOÀN QUỐC LẦN IX The 9th Scientific Congress of VietNam Internal Medicine Association NỘI KHOA: CƠ SỞ CỦA Y HỌC - HƯỚNG TỚI CỘNG ĐỒNG HỘI NỘI KHOA VIỆT NAM HỌC VIỆN QUÂN Y HỘI NỘI KHOA VIỆT NAM Hội nghị Khoa học nội khoa toàn quốc lần IX - năm 2015 The 9th Scientific Congress of VietNam Internal Medicine Association Hà Nội - 2015 HỘI NỘI KHOA VIỆT NAM HỘI NỘI KHOA VIỆT NAM HỌC VIỆN QUÂN Y THƯ CẢM ƠN HỘI NGHỊ KHOA HỌC NỘI KHOA TOÀN QUỐC LẦN IX - NĂM 2015 The 9th Scientific Congress of VietNam Internal Medicine Association Ban tổ chức trân trọng cảm ơn các cơ quan đơn vị đã tạo điều kiện giúp đỡ, các đại biểu, hội viên nhiệt tình tham dự. Đặc biệt là các doanh nghiệp, hãng đã tham gia tài trợ và trưng bày giới thiệu sản phẩm tại hội nghị. ĐƠN VỊ TÀI TRỢ Tài trợ Kim cương Tài trợ Vàng Tài trợ Đồng Đồng tài trợ Bảo trợ thông tin HONG HUNG., JSC HỘI NỘI KHOA VIỆT NAM N K V N TỔNG BIÊN TẬP GS.TSKH. Nguyễn Khánh Trạch PHÓ TỔNG BIÊN TẬP GS.TS Ngô Quý Châu GS.TS Đỗ Quyết GS.TS Huỳnh Văn Minh ỦY VIÊN BAN BIÊN TẬP GS.TS Nguyễn Hải Thủy GS.TS Hoàng Trọng Thảng GS.TS Trần Đức Thọ GS.TS Nguyễn Đức Công PGS.TS Nguyễn Thị Bạch Tuyết BSCKII. Phan Nam Hùng HỘI ĐỒNG KHOA HỌC GS.TS Trần Ngọc Ân GS.TS Trần Đức Thọ GS.TS Thái Hồng Quang GS.TS Đặng Vạn Phước GS.TS Mai Hồng Bàng GS.TS Nguyễn Hải Thủy GS.TS Hoàng Trọng Thảng GS.TS Đỗ Quyết GS.TS Nguyễn Đức Công GS.TS Đinh Ngọc Sỹ PGS. TS Thy Khuê PGS.TS Nguyễn Văn Quýnh PGS. TS Lê Anh Thư Tạp chí Noäi khoa Internal Medicine Journal of Vietnam Vieät Nam TRỤ SỞ TÒA SOẠN: Khoa khám bệnh theo yêu cầu - Bệnh viện Bạch Mai, 78 đường Giải Phóng, Đống Đa, Hà Nội Điện thoại: 090 323 9988 (GS.TS Nguyễn Khánh Trạch) Liên hệ: Lê Thu; Tel: 0989 394 920 Email: [email protected] Tạp chí Nội khoa Việt Nam số đặc biệt Tháng 10/2015 HỘI NGHỊ KHOA HỌC NỘI KHOA TOÀN QUỐC LẦN IX The 9th Scientific Congress of The 9 th Scientific Congress of VietNam Internal Medicine AssociationNỘI KHOA: CƠ SỞ CỦA Y HỌC - HƯỚNG TỚI CỘNG ĐỒNG HỘI NGHỊ KHOA HỌC NỘI KHOA TOÀN QUỐC LẦN IX PGS.TS Vũ Đình Hùng PGS.TS Nguyễn Minh Hà PGS.TS Vũ Văn Khiên PGS.TS Phạm Thắng PGS. TS Phạm Mạnh Hùng PGS.TS Đỗ Doãn Lợi PGS.TS Nguyễn Duy Thắng PGS.TS Lê Thị Kim Dung PGS.TS Lê Thu Hà PGS.TS Ngô Văn Truyền TS. Bùi Thị Thanh Hà TS. Nguyễn Phục Quốc BSCKII. La Văn Phương VietNam Internal Medicine Association BSCKII. Nguyễn Hữu Tùng BSCKII. Trần Văn Trung THƯ KÍ BAN BIÊN TẬP Trưởng ban: TS. Nguyễn Thanh Hồi TS. Tống Văn Lược NƠI TIẾP NHẬN QUẢNG CÁO, TÀI TRỢ, PHÁT HÀNH THIẾT KẾ VÀ TỔ CHỨC IN Công ty cổ phần Xuất bản Trẻ Nhà số 9, ngõ 260 Kim Ngưu, Quỳnh Mai, quận Hai Bà Trưng, thành phố Hà Nội Điện thoại: 04.35575568/ Fax: 04.35575569 Phó trưởng ban: TS. Bùi Nguyên Kiểm TS. Nguyễn Văn Hùng xuất bản trẻ Hotline: 0974 145 140 (Mrs Quy) Email: [email protected] GIÁM ĐỐC KINH DOANH Nguyễn Nghĩa Hòa ĐT: 0913 322 944 Giấy phép xuất bản số: 1009/GP-BTTTT ngày 11 tháng 6 năm 2012. In tại Xưởng in Tổng cục Kỹ thuật nghiên cứu khoa học mục lục Diễn đàn y học/Medical forum Trang 1. Lịch sử hội nội khoa Việt Nam 7 2. Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính theo Gold Ngô Quý Châu 12 3. Các tiến bộ trong loãng xương và ứng dụng trong thực tế lâm sàng tại Việt Nam Lê Anh Thư 17 4. Vai trò của Interleukin 6 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp và hiệu quả của thuốc ức chế Interleukin 6-Tocilizumab trong điều trị bệnh Nguyễn Thị Ngọc Lan 21 5. Cập nhật chẩn đoán và điều trị Gút Nguyễn Vĩnh Ngọc, Trần Thu Giang 26 6. đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ và tình hình dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ tại các khu vực trên thế giới Nguyễn Đức Công 30 7. Cập nhật liệu pháp insulin theo ada/easd 2015 trong điều trị đái tháo đường týp 2 Nguyễn Hải Thủy 35 8. Cơ chế kháng Insulin Nguyễn Kim Lương 43 9. Viêm gan nhiễm độc: Một số vấn đề về cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán và điều trị Lê Quang Thuận, Phạm Duệ, Vũ Văn Khiên, Ngô Đức Ngọc 49 10. Cập nhật điều trị viêm gan virút mạn tính kháng thuốc Nguyễn Khánh Trạch 61 11. Vai trò Curcumin - Nano Curcumin trong hỗ trợ điều trị ung thư, viêm loét dạ dày Đào Văn Phan 72 12. Báo cáo ca lâm sàng: Hẹp tĩnh mạch chậu gốc phải ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo Đỗ Thị Ái 79 13. Cập nhật chẩn đoán và điều trị viêm gan virus C Hoàng Trọng Thảng 83 14. Ứng dụng phương pháp đo lường bão hòa oxy máu tĩnh mạch trộn S O2 trong hồi sức huyết động bệnh nhân phẫu thuật tim Huỳnh Văn Minh, Hoàng Anh Tiến, Đoàn Đức Hoằng, Lê Thị Ái Nghĩa, Nguyễn Thị Khánh Anh 89 15. Thực phẩm chức năng với sức khỏe và bệnh tật Trần Đáng 98 Nghiên cứu khoa học/Scientific research 16. Nghiên cứu nồng độ troponin T độ nhạy cao ở bệnh nhân nam đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính Hoàng Vĩnh Trung Hiếu 108 17. Nghiên cứu giá trị của CEA, CYFRA21-1 trong chẩn đoán ung thư phổi tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên Phạm Kim Liên, Nguyễn Thu Hiền 115 18. Đặc điểm vi khuẩn học của bệnh nhân viêm phổi mắc phải cộng đồng điều trị tại Bệnh Viện Lao - Bệnh Phổi Thái Nguyên năm 2015 19. Nghiên cứu sự thay đổi giá trị SUVmax với tình trạng Ma Thị Hường, Phạm Kim Liên 119 Nguyễn Thị Lan Anh, đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn III và IV tại Bệnh viện Bạch Mai 20. Kết quả nội soi phế quản sinh thiết dưới hướng dẫn Nguyễn Huy Bình, Đồng Khắc Hưng, Mai Trọng Khoa 125 của siêu âm trong chẩn đoán u phổi Trần Tấn Cường, Mai Xuân Khẩn 130 21. Sụt giảm khuếch tán phế nang mao mạch ở bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Phạm Thị Phương Nam, Đồng Khắc Hưng, Nguyễn Huy Lực 140 22. Thay đổi nồng độ một số cytokine trong huyết thanh ở bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) trước và sau điều trị 23. Đặc điểm dị dạng nang phổi bẩm sinh ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/2011 đến tháng 7/2015 24. Nghiên cứu và triển khai hệ thống quản lý điều trị bệnh đái Nguyễn Kiến Doanh, Đỗ Khắc Đại, Đỗ Quyết, Nguyễn Huy Lực 145 Nguyễn Thị Mai Hoàn, Đào Minh Tuấn, Mai Xuân Khẩn, Phó Hồng Điệp 149 tháo đường Chử Đức Hoàng 154 25. Khảo sát tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân sau ghép thận Hà Phan Hải An, Lê Thị Hương Thủy 158 26. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mối liên quan với mô bệnh học của nhóm bệnh nhân bệnh thận iga tại khoa thận tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai 27. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số biến chứng của viêm thận bể thận cấp tại khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai 28. Đặc điểm mô bệnh học viêm cầu thận Lupus và mối liên Mai Thị Hiền, Đỗ Gia Tuyển, Đặng Thị Việt Hà, Phạm Hoàng Ngọc Hoa Đặng Thị Việt Hà, Đỗ Gia Tuyển, Nguyễn Văn Thanh, Nguyễn An Thủy, Mai Thị Hiền Nghiêm Trung Dũng, 164 172 quan với triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 29. Nghiên cứu vai trò của cystatin c trong đánh giá biến đổi chức năng thận sớm ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tổn thương thận 30. Nghiên cứu mối liên quan giữa nhiễm khuẩn đường tiết niệu và một số biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh phân phì đại tuyến tiền liệt 31. Thiếu máu ở bệnh nhân sau ghép thận và mối liên quan với một số yếu tố 32. Khảo sát mối liên quan giữa cấu trúc cơ thể và mật độ xương ở bệnh nhân nữ đái tháo đường type 2 đã mãn kinh 33. Xét nghiệm kháng thể ANTI-CCP huyết thanh và các Đỗ Gia Tuyển, Đặng Thị Việt Hà 179 Đoàn Văn Đệ, Phạm Quốc Toản, Hoàng Trung Vinh 191 Ngô Tuấn Minh, Lê Viết Thắng 196 Phạm Tấn Đạt, Bùi Văn Mạnh, Trương Quý Kiên 201 Đặng Hồng Hoa, Bùi Văn Thụy, Bùi Mỹ Hạnh206 yếu tố liên quan ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp Lưu Thị Bình 211 34. Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp 35. Tỷ lệ và một số yếu tố liên quan đau thắt lưng ở một số đối tượng lao động khám tại phòng khám nội - Bệnh Viện Bãi Cháy, Quảng Ninh 36. Tình hình nhiễm HBV và HCV ở đối tượng tiêm chích Nguyễn Ngọc Châu, Võ Văn Nội, Trần Hồng Xinh 218 Nguyễn Tường Vân, Đoàn Văn Đệ 222 ma túy trên địa bàn Thành phố Hồ Chí Minh Phạm Hữu Quốc, Trần Việt Tú 226 37. Nghiên cứu tình trạng nhiễm human papilloma virus (HPV) Ở bệnh nhân ung thư phế quản 38. Nghiên cứu ảnh hưởng bệnh Zona lên chất lượng cuộc Phạm Thị Kim Nhung, Nguyễn Huy Lực, Nguyễn Lĩnh Toàn 230 sống của bệnh Ngô Văn Hòa, Lê Thị Hồng Thanh 237 39. Đánh giá kết quả điều trị bệnh thuỷ đậu bằng acyclovir kết hợp bôi fucidin tại khoa Da liễu, Bệnh Viện Quân Y 103 40. Nhận xét về lâm sàng và một số xét nghiệm của các bệnh nhân viêm nội tâm mạc vi khuẩn tại khoa tim mạch, Bệnh viện Việt Nam - Thụy Điển Uông Bí 41. Nghiên cứu chỉ số độ cứng động mạch bằng phương pháp đo ha 24 giờ ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát 42. Đánh giá phân số dự trữ lưu lượng vành (FFR) ở những bệnh nhân hẹp động mạch vành mức độ trung bình tại bệnh viện Hữu nghị 43. Kiểm soát đường huyết và biến chứng tim mạch ở người Tô Thị Thanh Nga, Lê Thị Hồng Thanh, Phạm Hoàng Khâm 242 Đoàn Dư Đạt và cs 247 Thạch Thị Ngọc Khanh, Lương Công Thức 252 Lê Tùng Lam 259 bệnh đái tháo đường type 2 Lê Tuyết Hoa 265 44. Liên quan giữa nồng độ testosteron huyết tương với thời gian mắc bệnh, glucose máu và Hba1c ở bệnh nhân nam đái tháo đường type 2 45. Nghiên cứu nồng độ resistin ở bệnh nhân đái tháo đường Nguyễn Thị Phi Nga, Hồ Thị Lê, Phạm Cao Kỳ 272 type 2 Vũ Thị Minh Thu, Đoàn Văn Đệ 278 46. Nghiên cứu nồng độ IGF-1 huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 Nguyễn Tiến Sơn, Nguyễn Thị Phi Nga 282 47. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm gan tự miễn Đỗ Hồng Sơn, Nguyễn Thị Vân Hồng 288 48. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và hóa mô ở bệnh nhân BARRETT thực quản 49. Nhận xét bước đầu đặc điểm lâm sàng, nội soi bệnh túi thừa đại trực tràng 50. Nghiên cứu mối liên quan giữa fibroscan và fibrotest Nguyễn Thị Khuyên, Nguyễn Thị Vân Hồng 294 Nguyễn Duy Thắng, Đào Văn Long, Bùi Quốc Trung, Trần Thị Kim Huê 301 của các giai đoạn xơ gan Lư Quốc Hùng, Trần Việt Tú 310 51. Hiệu quả, tính an toàn của nội soi mật tụy ngược dòng điều trị sỏi ống mật chủ bằng ở người cao tuổi tại Bệnh viện Quân y 103 52. Giá trị của tỷ lệ bạch cầu đa nhân trung tính/lympho Dương Xuân Nhương, Đào Trường Giang, Lê Xuân Thắng, Trần Việt Tú, Nguyễn Quang Duật, Trần Hải Yến, Đặng Việt Dũng, Mai Hồng Bàng 315 bào, protein phản ứng C, procalcitonin trong tiên lượng viêm tụy cấp 53. So sánh giá trị thang điểm Blatchford và Rockall so với mức độ xuất huyết trong bệnh nhân xuất huyết tiêu hóa trên do bệnh lý dạ dày tá tràng 54. Khảo sát tình trạng rối loạn cương dương ở bệnh nhân nam xơ gan 55. Mối liên quan giữa biến đổi nồng độ hs-CRP, hs-TROPONIN T và NT-proBNP, trong tiên lượng tử vong 30 ngày sau nhồi máu cơ tim cấp 56. Tìm hiểu mối liên quan giữa độ dày nội trung mạc động mạch đùi chung với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở phụ nữ mãn kinh bằng siêu âm Doppler 57. Kết quả xác định helicobacter pylori bằng kỹ thuật real-time PCR, nhuộm soi và test urease ở bệnh nhân loét dạ dày tá tràng tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang 58. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở Thái Thị Thu, Trần Ngọc Ánh 320 Hoàng Phương Thủy, Hoàng Trọng Thảng 325 Nguyễn Hải Ghi, Trần Việt Tú, Dương Quang Huy, Đặng Thanh Phong 332 Nguyễn Thị Hồng Huệ, Vũ Điện Biên 336 Lương Thị Hương Loan, Nguyễn Văn Quýnh 343 Đỗ Quốc Tuấn 349 Lê Thị Tuyết Phượng, bệnh nhân viêm gan virút c mạn tính điều trị tại Khoa nội Tiêu hóa - Bệnh viện Nhân dân 115 59. Nghiên cứu tỉ lệ đột biến gene k-ras và mối liên quan Hoàng Vũ Hùng, Nguyễn Thị Bạch Tuyết 354 đột biến gene k-ras với một số đặc điểm mô bệnh họcung thư đại trực tràng 60. Sự thay đổi nồng độ protein micb hòa tan (soluble micb) trong huyết thanh ở bệnh nhân hcc liên quan đến hbv và đáp ứng trong điều trị hcc liên quan đến hbv 61. khảo sát tình trạng sắt, ferritin huyết thanh và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ 62. Khảo sát tình trạng hemoglobin ở bệnh nhân lọc máu chu kì Lê Văn Thiệu 359 Phạm Châu, Trần Việt Tú, Lê Hữu Song, Nguyễn Lĩnh Toàn 365 Vương Tuyết Mai, Nguyễn Hoài Nam, Đàm Quang Trung 370 Vương Tuyết Mai, Hoàng Hà Phương, Vũ Thanh Hiếu 376 LỊCH SỬ HỘI NỘI KHOA VIỆT NAM Hội Nội khoa Việt Nam (NKVN) là một trong 4 hội của tổng hội Y Dược hội Việt Nam được chính phủ Việt Nam cho phép hoạt động sớm nhất theo quyết định 66/NV do bộ trưởng bộ Nội Vụ Tô Quang Đẩu ký ngày 6/02/1961, có hiệu lực từ 6/03/1961 (xem tư liệu gốc số 1), giáo sư Đặng Văn Chung chủ nhiệm bộ môn Nội kiêm phó hiệu trưởng trường Đại học Y Dược Hà Nội làm chủ tịch đầu tiên của hội. Ngoài ra còn có nhiều nhà khoa học ngành y có tên tuổi như Nguyễn Ngọc Doãn, Vũ Đình Hải, Nguyễn Xuân Huyên, Phạm Khuê….. I. CÁC GIAI ĐOẠN HOẠT ĐỘNG CỦA HỘI NỘI KHOA VIỆT NAM 1. Hoạt động của hội giai đoạn 1961 - 1965 Hoạt động của hội rất sôi nổi và hiệu quả. Đặc biệt hàng tháng hội tổ chức các buổi sinh hoạt khoa học tại giảng đường C khu Nội - Bệnh viện Bạch Mai. Giảng đường C đã trở thành một địa chỉ tin cậy nổi tiếng để lại nhiều kỷ niệm khó quên của nhiều lớp thầy thuốc Nội khoa lúc bấy giờ và nhiều năm sau này, thu hút được sự tham gia đầy nhiệt tình của nhiều thầy thuốc Nội khoa của Hà Nội và nhiều tỉnh lân cận. Có thể nói khu Nội khoa - Bệnh viện Bạch Mai là mái nhà chung đầu tiên của ngành Nội khoa Việt sau giải phóng Thủ Đô 1954, giảng đường C là trung tâm trái tim của ngôi nhà ấy, không một người thầy thuốc Nội khoa nào lúc bấy giờ và nhiều năm sau này có thể quên được. (Trước 1954 trong cuộc kháng chiến chống Pháp, chúng ta không có Hội Nội khoa). 2. Hoạt động của hội giai đoạn 1965 - 1975 Tháng 8/1965 đế Quốc Mỹ bắt đầu cuộc chiến tranh phá hoại bằng Không quân ra miền Bắc. Những ngày đầu của giai đoạn này, hội vẫn duy trì đều đặn các buổi sinh hoạt khoa học trước đây và còn mở rộng ra cả một vài bệnh viện khác của Hà Nội như Bệnh viện Việt Nam - Cu Ba. Chiến tranh ngày một khốc liệt, trường Đại học Y Dược Hà Nội, phải sơ tán về Thái Nguyên, Bệnh viện Bạch Mai sơ tán về Phú Thọ, Lương Sơn Hòa Bình, Bệnh viện Việt Nam Cu Ba cũng phải sơ tán về xã Tây Mỗ, Từ Liêm…. Các thầy thuốc Nội khoa cũng phải sơ tán theo cơ quan, người thì vào quân đội, người đi chiến trường B, C… Các buổi sinh hoạt khoa học sôi nổi, hấp dẫn trước đây không thể duy trì được nữa. GS.TS. Đặng Văn Chung chủ tịch Hội cùng BS Nghị (thư ký riêng của giáo sư Chung) lại khăn gói lăn lội về các địa phương mở các lớp học ngay tại địa phương, (ở huyện hoặc ngay tại các xã) như Hưng Yên, Hải Dương, Nam Định…. mỗi lớp học chỉ kéo dài 1 - 2 tuần, gồm 10 đến 15 học viên, bước chân của GS.TS. Đặng Văn Chung đã in sâu trên nhiều nẻo đường lầy lội của miền Bắc. Các lớp học này cũng chỉ duy trì được đến 1967. Từ giữa 1968 trở đi chiến tranh ngày một khốc liệt hơn nữa, việc đi lại, ăn ở, điện nước….ngày một khó khăn hơn, bệnh viện tỉnh, thậm chí bệnh viện huyện cũng phải đi sơ tán, các lớp học đành phải chấm dứt, sinh hoạt của hội gần như tê liệt hoàn toàn. 3. Hoạt động của Hội từ sau 30-4-1975 đến 1997 Đất nước được hòa bình, thống nhất hoàn toàn đất nước đã mở ra một cơ hội vô cùng thuận lợi cho mọi người, nhưng cũng có nhiều thử thách mới, xáo trộn mới ảnh hưởng đến hoạt động của Hội Nội khoa. Một năm sau ngày giải phóng miền Nam, GS.TS. Đặng Văn Chung vào làm việc và sinh sống tại thành phố Hồ Chí Minh, một số nhân vật cốt cán của Hội cũng có những thay đổi về vị trí công tác, địa điểm công tác, do đó công việc của Hội không ai lo. Hoạt động của hội rơi vào tình trạng “Ngủ đông”. Trong khi đó một loạt các hội chuyên khoa tách ra thành lập các hội riêng như Hội Tim mạch học Quốc gia, Hội khoa học Tiêu hóa Việt Nam, Hội Huyết học và truyền máu Việt Nam v.v… đến 1997 một số nhà khoa học lão thành có tâm huyết với Hội như Nguyễn Thế Khánh, Trịnh Kim Ảnh, Nguyễn Địch, Nguyễn Khánh Trạch… đã họp và tìm cách phục hồi hoạt động Hội Nội khoa Việt Nam. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 7 4. Hoạt động của Hội giai đoạn từ 1997 đến nay Năm 1995 bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội và Bộ y tế mời GS.TS Đặng Văn Chung ra lại Hà Nội sống và làm việc. Nhiều học trò cũ của thầy đề nghị thầy đứng ra làm chủ tịch Hội Nội khoa Việt Nam như trước đây, thầy là nhà lâm sàng bậc nhất không ai sánh nổi, nhà sư phạm học, nhà đạo đức học đáng kính. Nhưng thầy kiên quyết từ chối vì lý do tuổi già. Những thầy thuốc Nội khoa tâm huyết với Hội đã thành lập ban trù bị phục hồi hoạt động của Hội Nội khoa với quyết tâm rất cao, khắc phục nhiều khó khăn to lớn. Nhiều hội chuyên khoa đã ra đời, nhưng chỉ ở một vài thành phố lớn với các bệnh viện lớn, ở các bệnh viện tỉnh, huyện hoặc quận vẫn tồn tài khoa nội, nhiều bệnh không biết xếp vào chuyên khoa nào, hoặc một người mắc nhiều bênh, hoặc nhiều người bệnh không chẩn đoán ra được bệnh gì, không biết thuộc chuyên khoa nào, mặc dù khám rất nhiều lần… Những bệnh nhân này gặp rất nhiều khó khăn và nguy hiểm đến tính mạng, có người chết oan và không tìm ra được bệnh. Sự chuyển khoa hóa sớm đã góp phần chia cắt con người thành nhiều đoạn, nhiều khúc, góp phần tạo nên những khó khăn phi khoa học trên đây, trong khi cơ thể con người là một khối thống nhất. Trong thực tế lâm sàng hiện nay 90% thầy thuốc Nội khoa phải đối mặt hàng ngày với bệnh Nội khoa, nhất là ở tuyến tỉnh, huyện hoặc xã, mà không phải là các thầy thuốc chuyên khoa. Chính vì những lý do đó mà nhiều thầy thuốc Nội khoa có tâm huyết vẫn khát khao phục hồi hoạt động của Hội Nội khoa Việt Nam. Ngày 7/6/1996 tại trụ sở Tổng hội Y Dược học Việt Nam đã diễn ra cuộc họp bàn về phục hồi hoạt động Hội Nội khoa Việt nam dưới sự chủ trì của GS.TS. Nguyễn Thế Khánh (phó chủ tịch Hội), PGS.TS. Nguyễn Khánh Trạch trình bày những công việc đã làm để phục hồi Hội Nội khoa Việt nam. Cuộc họp thảo luận rất sôi nổi và thông qua một số quyết định quan trọng (xem tư liệu gốc số 2): - Phục hồi hoạt động hội Nội khoa là rất cấp thiết. - Tên hội không thay đổi. Tạp chí - Hội Nội khoa không bao trùm các Hội chuyên khoa khác, nhưng có liên quan đến nhiều chuyên khoa. - Soạn thảo điều lệ mới của Hội, tiến hành khẩn trương các công việc khác để triệu tập đại hội IV sắp tới (trích biên bản cuộc họp về phục hồi hoạt động Hội Nội khoa Việt Nam, xem tài liệu gốc số 2). Hội nghị chuẩn y ban tổ chức trù bị cho đại hội sắp tới gồm 11 người, PGS.TS Nguyễn Khánh Trạch làm trưởng ban (xem tài liệu gốc số 3). Ngày 15/7/1996 diễn ra cuộc họp ban chấp hành hội Nội khoa mở rộng, bao gồm đại biểu của cả 3 miền Bắc, Trung, Nam, với sự tham dự của GS.TS. Hoàng Đình Cầu - Chủ tịch, GS.TS. Hoàng Bảo Châu - Tổng thư ký tổng hội Y Dược học Việt Nam, GS.TS. Trịnh Kim Ảnh và GS.TS. Nguyễn Thế Khánh - chủ trì hội nghị (xem tài liệu gốc số 4). Hội nghị khẳng định lại sự cần thiết phục hồi hoạt động của Hội Nội khoa. 32 bệnh viện ở miền Bắc đã nhiệt liệt hoan nghênh việc phục hồi hoạt động của Hội Nội khoa qua các thư trả lời thăm dò. 10/12 bệnh viện quận của thành phố Hồ Chí Minh đều bày tỏ nguyện vọng tha thiết phục hồi hoạt động của Hội Nội khoa Việt Nam. GS.TS. Hoàng Đình Cầu phát biểu ý kiến chỉ đạo: Nội khoa là cơ sở của y học, phát triển chuyên khoa phải dựa trên sự phát triển của Nội khoa. Tổng hội rất hoan nghênh và tạo mọi điều kiện để Hội Nội Khoa hoạt động trở lại. Chưa ai giải tán Hội Nội khoa cả (xem tài liệu gốc số 4). Ban tổ chức trù bị cho đại hôi IV sắp tới hoạt động khẩn trương dưới sự chỉ đạo trực tiếp của GS.TS. Nguyễn Thế Khánh và ban chấp hành trung ương hội cũ. Ngày 28, 29/3/1997, sau khi đã được sự đồng ý của ban tổ chức cán bộ chính phủ do ông Tô Tử Hạ ký ngày 26/3/1997 số 42/TCCP - TC và của tổng hội Y Dược học Việt Nam do GS.TS. Hoàng Đình Cầu ký ngày 14/3/1997 số 120/THYDH), đại hội IV Hội Nội khoa Việt Nam đã được triệu tập tại bảo tàng Hồ Chí Minh với sự tham dự của 500 đại biểu trên toàn quốc Bắc Trung Nam (xem tài liệu gốc số 5 + 6). 8 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Kết quả của đại hội là: - Bầu ban chấp hành trung ương Hội nhiệm kỳ 1997 - 2002. Ban chấp hành mới đã được tổng hội YDHVN công nhận do GS.TS. Hoàng Đình Cầu ký ngày 7/5/197, số 145/THYDH. Bên cạnh ban chấp hành, đại hội đã bầu ban cố vấn của hội gồm: GS.TS. Đặng Văn Chung, GS.TS. Nguyễn Thế Khánh, GS.TS. Trịnh Kim Ảnh, GS.TS. Phạm Khuê (xem tài liệu gốc số 7). - Thông qua điều lệ mới của Hội, bản điều lệ mới đã được ban tổ chức cán bộ chính phủ đóng dấu và ra quyết định công nhận do ông Tô Tử Hạ phó ban tổ chức cán bộ chính phủ ký ngày 19/6/1997, số 108/TCC – TC (xem tài liệu gốc số 8 + 9). Hội được khắc con dấu riêng (xem tài liệu gốc số 10) Từ sau đại hội IV 1997, hoạt động của hội tương đối đều, cứ 2-3 năm họp hội nghị khoa học một lần, 5 năm họp đại Hội một lần, ngoài ra còn tổ chức nhiều cuộc hội thảo khoa học. Từ 1914 hoạt động của hội mở ra một hướng mới, hướng tới cộng đồng với chương trình truyền thông "Vì sức khoẻ người Việt". Mục tiêu của chương trình là hướng tới cộng đồng, nội dung là tuyên truyền phổ cập các kiến thức cơ bản trong điều trị phòng bệnh cho người bị bệnh hay không bị bệnh, những kiến thức cơ bản để bảo vệ sức khoẻ (xem tài liệu gốc số 11). Hội đã vận động một số Bác sĩ giáo sư viết cuốn Bệnh ung thư - nhận biết, dự phòng và chiến thắng. Hội cùng quỹ phòng chống ung thư Việt Nam vận động một số nhà tài trợ in 50.000 cuốn để tặng miễn phí cho bệnh nhân ung thư và những người không bị ung thư (xem tài liệu gốc số 12). Hội cũng vận động các hội bạn viết cẩm nang bệnh, mỗi quyển viết về một bệnh (xem tài liệu gốc số 13). Hội đã vận động một số hãng và công ty Dược phẩm tài trợ in các quyển cẩm nang đó, đến cuối 2015 sẽ in 3 triệu cuốn để tặng miễn phí cho toàn dân trên toàn quốc. Trước tết Ất mùi (tháng 2/2015) đã tổ chức lễ ra mắt và tặng cho bệnh nhân Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện K một số quyển sách về ung thư và cẩm nang bệnh lý trên. Tổng kinh phí cho hai tài liệu trên là 5 tỷ đồng (xem tài liệu gốc số 12, 13, 14). II. CÁC HOẠT ĐỘNG CHỦ YẾU CỦA HỘI 1. Tạp chí Nội khoa Việt Nam (trước đây là tạp san Nội khoa) Tạp chí Nội khoa cũng được phục hồi cùng với tổ chức hội, tuy gặp phải nhiều khó khăn không phải nhỏ, chủ yếu là không có kinh phí để hoạt động. Tổng biên tập: GS.TS. Nguyễn Thế Khánh Phó tổng biên tập: PGS.TS. Nguyễn Khánh Trạch Uỷ viên: GS.TS. Vũ Đình Hải và GS.TS. Lê Huy Liệu (Trích biên bản cuộc họp bàn về phục hồi hoạt động hội Nội khoa VN (xem tài liệu gốc số 3,4) Trong những năm đầu tạp chí xuất bản không đều, một năm 2-3 số có năm không ra được số nào. Nhưng từ năm 2012 tạp chí đã được giao cho Hội Nội khoa trực tiếp quản lý. Bộ thông tin và truyền thông cấp giấp phép hoạt động báo in số 1009 ký ngày 11-06-2012, cục thông tin và công nghệ quốc gia cấp mã số chuẩn quốc tế ISSN ngày 27-02-1913(xem tài liệu gốc số 15,16). Tạp chí đã xuất bản đều mỗi năm 4 số với tên mới: Tạp chí Nội khoa Việt Nam, đáp ứng đầy đủ các yêu cầu xuất bản của báo chí, hình thức đẹp, nội dung tốt, phát hành đến tuyến tỉnh và tuyến huyện. Đi đôi với tạp chí là trang web thaythuocvietnam.vn, trang web này hoạt động rất tốt (xem tài liệu gốc số 17,18). 2. Các đại hội Đại hội I: Không có tư liệu, chỉ biết chủ tịch là GS.TS. Đặng Văn Chung Đại hội II: Không có tư liệu, chỉ biết họp tại Nha Trang Đại hội III: Họp ngày 7/8/1982 tại thành phố hồ Chí Minh. Ban chấp hành trung ương gồm: chủ tịch: GS.TS.Đặng Văn Chung, phó chủ tịch: GS.TS.Trịnh Kim Ảnh, GS.TS. Nguyễn Ngọc Doãn, GS.TS.Phạm Khuê, GS.TS.Nguyễn Thiện Thành (xem tài liệu gốc số 19). Ban thường vụ gồm 9 người, các ban khác là: ban tổ chức, đối ngoại, tài chính, xuất bản báo chí, ban khoa học kỹ thuật, không có ban thư ký. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 9 Có lẽ con dấu lúc đó cũng không có nên đóng dấu Bệnh viện Chợ Rẫy. (Trích biên bản phân công ban chấp hành hội Nội khoa tại Đại hội III do bác sĩ Đoàn Thuý Ba ký và đóng dấu Bệnh viện Chợ Rẫy (xem tài liệu gốc số 19). Đại hội IV: họp ngày 28/3/1997 tại bảo tàng Hồ Chí Minh - Hà Nội ban chấp hành trung ương mới của Hội gồm 49 người. Chủ tịch Hội: GS.TS Nguyễn Khánh Trạch. Phó chủ tịch Hội: GS.TS. Nguyễn Địch, PGS, PTS Phạm Như Thế, PGS.TS.Trần Đức Thọ, PGS.TS Tạ Long kiêm Tổng thư ký. Ban cố vấn: GS.TS. Đặng Văn Chung, GS.TS. Nguyễn Thế Khánh, GS.TS. Trịnh Kim Ảnh, GS.TS. Phạm Khuê. (Trích biên bản đại hội, trích báo cáo kết quả đại hội, xem tài liệu gốc số 20,21,22,23,24) Đại hội V: Họp ngày 26 + 27/3/2003 tại bảo tàng HCM Hà Nội, ban chấp hành Trung Ương gồm có 51 người. Chủ tịch: GS.TS. Nguyễn Khánh Trạch. Phó chủ tịch: GS.TS.Nguyễn Địch, GS.TS. Trần Đức Thọ, PGS.TS.Tạ Long, kiêm Tổng thư ký (xem tài liệu gốc số 25,26). Đại hội VI: Họp ngày 19+20+21/4/2009 tại Thành phố Quy Nhơn tỉnh Bình Định. Ban chấp hành Trung ương Hội mới gồm 74 người. Chủ tịch Hội: GS.TS. Nguyễn Khánh Trạch. Chủ tịch danh dự: GS.TS.Nguyễn Địch. Phó chủ tịch Hội gồm 11 người. GS.TS. Tạ Long, PGS.TS. Huỳnh Văn Minh, PGS.TS. Nguyễn Đức Công, GS.TS. Đặng Vạn Phước, GS.TS. Trần Đức Thọ, PGS.TS. Ngô Quý Châu, BSCKII. Trần VănTrung, PGS.TS. Vũ Đình Hùng, PGS.TS. Đỗ Quyết, PGS.TS. Nguyễn Thị Bạch Tuyết, PGS.TS. Nguyễn Minh Hà. Một đại hội đông người dự nhất (1100 người), số người trong ban chấp hành và phó chủ tịch cũng đông nhất (xem tài liệu gốc số 27,28 ). Tạp chí Đại hội VII: Họp ngày 3/8/2013 tại Thành phố Tuy Hòa, tỉnh Phú Yên (đã được Bộ Nội vụ phê duyệt ngày 29/7/2013, số 2703/BNV - TCPCP, Bộ Y tế phê duyệt ngày 29/7/2013 số 4614/BYT - TCCB (xem tài liệu gốc số 29). Ban chấp hành trung ương gồm 62 người. Chủ tịch: GS.TS.Nguyễn Khánh Trạch. Phó chủ tịch gồm 7 người: GS.TS.Huỳnh Văn Minh; PGS.TS. Nguyễn Đức Công; GS.TS.Ngô Quý Châu; PGS.TS.Vũ Đình Hùng; PGS.TS. Đỗ Quyết; PGS.TS.Nguyễn Thị Bạch Tuyết; GS.TS. Nguyễn Hải Thủy. Đại hội thông qua điều lệ sửa đổi Hội Nội khoa Việt Nam. Bản điều lệ đã được Bộ nội vụ phê duyệt ngày 30/12/2013 số 2357/QĐ-BNV, Bộ y tế góp ý ngày 23/11/2013 số 7747/BYT-TCCB. Đại hội lần này có bầu ban kiểm tra của hội (xem tài liệu gốc số 30,31,32,33,34). 3. Các hội nghị, hội thảo khoa học Trước 1997 các tư liệu về hội nghị Khoa học không còn lưu giữ. Hội nghị khoa học lần thứ nhất: Theo trí nhớ của một số người ; năm 1982 nhân dịp đại hội III Hội Nội khoa Việt Nam có tổ chức hội nghị khoa học tại Thành phố Hồ Chí Minh. Hội nghị khoa học Nội khoa lần 2: họp ngày 28-29/3/1997 tại Bảo tàng Hồ Chí Minh Hội nghị Khoa học Nội khoa lần 3: họp ngày 29-30/10/1999 tại Khách sạn La Thành - Hà Nội Hội nghị Khoa học Nội khoa lần 4: họp ngày 26+27/6/2001 tại bảo tàng Hồ Chí Minh - Hà Nội. Hội nghị Khoa học Nội khoa lần 5: họp ngày 26-27/3/2003 tại bảo tàng Hồ Chí Minh (xem tài liệu gốc số 25,26). Hội nghị Khoa học Nội khoa lần 6: họp ngày 19-20-21/4/2009 tại thành phố Quy Nhơn, tỉnh Bình Định (xem tài liệu gốc số 27,28). Hội nghị Khoa học Nội khoa lần 7: họp ngày 28-29-30/7/2011 họp tại Bệnh viện Thống Nhất Thành phố Hồ Chí Minh (xem tài liệu gốc số 29). Hội nghị Khoa học Nội khoa lần 8: họp ngày 3-4/8/2013 tại Thành phố Tuy Hòa, Tỉnh Phú Yên (xem tài liệu gốc số 30,31,32,33,34,35) 10 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Hội thảo về suy thận họp ngày 23/9/1997 tại Dinh Độc Lập Thành phố Hồ Chí Minh. Hội thảo về suy thận họp ngày 25/4/1997 tại nhà khách bộ quốc phòng Hà Nội (xem tài liệu gốc số 36). Hội thảo chuyên đề về khám chữa bệnh tại Đà Nẵng, họp ngày 29/4/2011 với gần 1000 người tham dự (xem tài liệu gốc số 37). Hội thảo đa chuyên ngành về chăm sóc sức khỏe toàn diện, họp ngày 17/3/2012 tại Trung tâm Hội nghị quốc gia Mỹ Đình và khách sạn Melia Hà Nội với 1300 người tham dự, với sự tài trợ của các hãng dược phẩm Novartis và hãng dược phẩm Sanofi - hai hãng này đã tặng hội một số sách quý trị giá hơn 4 tỷ VNĐ. Mỗi người tham dự đều được nhận các tặng phẩm sách quý này (xem tài liệu gốc số 38a,38b,39,12). 4. Hợp tác khoa học với các hội bạn Hội Nội khoa Việt Nam hợp tác với Hội thực phẩm chức năng Việt Nam, hai hội hỗ trợ cho nhau về chuyên môn và đã ký với nhau biên bản hợp tác nêu rõ mục tiêu, nội dung, chương trình hợp tác (xem tài liệu gốc số 40). 5. Phát triển các Hội Nội khoa ở địa phương Hội Nội khoa Hà Nội: hoạt động rất đều và rất có hiệu quả (xem tài liệu gốc số 41). Hội Nội khoa tỉnh Ninh Bình: Hoạt động rất đều, phát triển rộng đến tận các huyện. Hội Nội khoa Hải Phòng: hoạt động đều. Hội Nội khoa tỉnh Quảng Ngãi. Hội Nội khoa tỉnh Thái Bình. 6. Khen thưởng Tổng Hội Y học Việt Nam cấp bằng khen nhân dịp Hội nghị Masean 1999 (xem tài liệu gốc số 42) 7. Nguồn kinh phí hoạt động của hội Từ khi tái thành lập Hội đến nay, Hội phải tự lo hoàn toàn về kinh phí nhờ sự tài trợ của các hãng thuốc. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 11 Diễn đàn CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH THEO GOLD 2015 Ngô Quý Châu* *Bệnh viện Bạch Mai TÓM TẮT Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính là căn nguyên có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong hàng đầu và những tổn thất về kinh tế, xã hội do bệnh gây ra ngày một gia tăng. Cần hướng đến chẩn đoán lâm sàng bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ở tất cả những bệnh nhân khó thở, ho khạc đờm mạn tính và có tiền sử phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ của bệnh. Đo chức năng thông khí phổi là cần thiết để chẩn đoán, FEV1/FVC < 0,70 xác định tình trạng rối loạn thông khí tắc nghẽn khẳng định bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Điều trị các thuốc thích hợp có thể giảm triệu chứng, tần suất và mức độ nặng, nâng cao sức khỏe và cải thiện khả năng gắng sức. Từ khóa: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. 1. Tổng quan Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là bệnh lý hô hấp mạn tính có thể dự phòng và điều trị được. Bệnh đặc trưng bởi sự tắc nghẽn luồng khí thở ra không có khả năng hồi phục hoàn toàn, sự cản trở thông khí này thường tiến triển từ từ và liên quan đến phản ứng viêm bất thường của phổi với các hạt bụi hoặc khí độc hại mà trong đó khói thuốc lá, thuốc lào đóng vai trò hàng đầu. Tỷ lệ bệnh được ghi nhận khác nhau giữa các nước do sự khác nhau về phương pháp điều tra, tiêu chuẩn chẩn đoán và cách phân tích kết quả. Ở Mỹ theo kết quả nghiên cứu NHANES III, tỷ lệ bệnh nhân BPTNMT là 13,9% tương đương với 23,6 triệu người. 1,4% trong số đó có tắc nghẽn đường thở mức độ nặng và 63% chưa từng được chẩn đoán BPTNMT từ trước. BPTNMT là một trong những nguyên nhân tử vong hàng đầu về bệnh tật. Năm 1990, ước tính có 2.211.000 trường hợp tử vong do BPTNMT, tương ứng 4,4% các nguyên nhân tử vong và đứng hàng thứ 6 trong các nguyên nhân tử vong trên thế giới. Dự đoán đến năm 2020, tử vong do BPTNMT là 4,5 triệu người và sẽ đứng hàng thứ 3 trong số nguyên nhân tử vong bệnh tật. Nguyên nhân bắt nguồn từ tăng tỷ lệ hút thuốc lá, giảm tử vong do Tạp chí các nguyên nhân thông thường khác (thiếu máu cơ tim, các bệnh nhiễm trùng) và sự già hóa dân số. Các bệnh lý đi kèm đóng vai trò quan trọng trong nguyên nhân tử vong BPTNMT. Cùng với gánh nặng về bệnh tật và tử vong của BPTNMT là gánh nặng về kinh tế. Chi phí cho một bệnh nhân sẽ bao gồm chi phí cho phòng bệnh, chẩn đoán bệnh, điều trị bệnh, phục hồi chức năng và những thiệt hại về vật chất do mức độ tàn phế và tử vong của bệnh. Ở Châu Âu, tổng chi phí trực tiếp cho bệnh hô hấp khoảng 6% tổng ngân sách cho chăm sóc sức khỏe, trong đó BPTNMT chiếm 65% (38,8 tỷ EURO). Ở Mỹ ước tính chi phí trực tiếp cho BPTNMT là 29,5 tỷ USD, trong đó chi phí trực tiếp là 20,4 tỷ USD. Đợt cấp BPTNMT có chi phí lớn nhất trong tổng gánh nặng chung về Y tế, và chi phí tăng theo mức độ nặng của bệnh. Tuy nhiên mọi ước tính đều là dưới mức chi phí thực tế của gia đình và xã hội. Để đo lường gánh nặng của BPTNMT đối với xã hội, người ta dùng chỉ số DALY (Disability Adjusted Life Year). DALY là một tình trạng bệnh, là tổng số năm mất đi do tử vong sớm hoặc sống chung với tình trạng tàn phế có điều chỉnh theo mức độ nặng tàn phế. Vào năm 1990, BPTNMT là nguyên nhân đứng hàng thứ 12 của DALY trên thế giới, tương ứng 2,1% của toàn bộ bệnh tật. Theo dự đoán BPTNMT sẽ là nguyên 12 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nhân đứng hàng thứ 5 của DALY trên thế giới vào Diễn đàn phế quản...) năm 2030. 2. Chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Chẩn đoán BPTNMT cần được đặt ra trên bất kỳ người nào có biểu hiện khó thở, ho khạc đàm mạn tính và có tiền sử phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ gây BPTNMT. Khám lâm sàng tìm các triệu chứng thực thể là rất quan trọng trong thăm khám toàn diện bệnh nhân, song lại không có giá trị cao trong chẩn đoán xác định BPTNMT do các triệu chứng thực thể này không đủ nhạy cảm và chuyên biệt. Những bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc với các yếu tố nguy cơ, có các dấu hiệu lâm sàng lâm sàng nghi ngờ mắc BPTNMT như đã mô tả ở trên cần được làm các xét nghiệm sau: - Đo chức năng thông khí: bằng máy đo phế dung kế • Đây là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định và đánh giá mức độ nặng BPTNMT. • Biểu hiện rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn sau nghiệm pháp giãn phế quản (400 mg salbutamol hoặc 80mg ipratropium hoặc 400 mg salbutamol và 80mg ipratropium khí dung hoặc phun hít với buồng đệm): chỉ số Gaensler (FEV1/FVC) < 70%; FEV1 không tăng hoặc tăng dưới 12% (<200ml) sau test phục hồi • Dựa vào chỉ số FEV1 để đánh giá mức độ tắc nghẽn của bệnh nhân. - X-quang phổi: • BPTNMT giai đoạn sớm của bệnh hoặc không có giãn phế nang lúc đó có thể có hình ảnh X-quang phổi bình thường. • Giai đoạn muộn và điển hình có hội chứng phế quản và hình ảnh khí phế thũng. X-quang phổi có thể gợi ý chẩn đoán BPTNMT với hình ảnh trường phổi 2 bên quá sáng, cơ hoành hạ thấp, có thể thấy cơ hoành hình bậc thang, khoang liên sườn giãn rộng, các bóng khí; hoặc có thể thấy nhánh động mạch thùy dưới phổi phải có đường kính > 16mm. • X-quang phổi cho phép loại trừ một số bệnh phổi khác có biểu hiện lâm sàng tương tự BPTNMT như: u phổi, giãn phế quản, lao phổi, xơ phổi... Ngoài ra X-quang phổi có thể phát hiện các bệnh lý đồng mắc với BPTNMT như: tràn dịch, tràn khí màng phổi, suy tim, bất thường khung xương lồng ngực, cột sống... - Điện tâm đồ: ở giai đoạn muộn có thể thấy các dấu hiệu của tăng áp động mạch phổi và suy tim phải: sóng P cao (>2,5mm) nhọn đối xứng (P phế), trục phải (>1100), dày thất phải (R/S ở V6 <1). Sơ đồ 1. Chẩn đoán xác định bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Triệu chứng - Khó thở tăng dần - Ho kéo dài - Khạc đờm mạn tính Phơi nhiễm với yếu tố nguy cơ - Hút thuốc lá, thuốc lào - Ô nhiễm môi trường trong, ngoài nhà - Tiếp xúc khói, khí, bụi nghề nghiệp Đo CNTK để chẩn đoán xác định FEV/FVC < 70% (sau nghiệm pháp giãn phế quản) Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 13 Diễn đàn Chẩn đoán mức độ nặng của BPTNMT được chia thành các nhóm A, B, C, D. GOLD 2015 vẫn dựa trên các tiêu chí đánh giá triệu chứng hiện tại và tiêu chí đánh giá nguy cơ tương lai (Bảng 2): Bảng 1: Mức độ nặng BPTNMT theo chức năng thông khí, triệu chứng lâm sàng theo GOLD 2015 Khi đánh giá nguy cơ chọn nhóm nguy cơ cao nhất theo tiêu chuẩn của GOLD hoặc tiền sử đợt cấp FEV1 ng th t c ngh n c M (c) (D) (a) (B) 4 3 2 1 2 ho c 1 nh p vi n 1 0 v a qua t c p trong 12 tháng S mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC 2 CAT 10 Tri u ch ng (khó th theo mMRC và CAT) - Bệnh nhân thuộc nhóm (A)- Nguy cơ thấp, ít triệu chứng: Mức độ tắc nghẽn đường thở nhẹ, trung bình và/hoặc có 0- 1 đợt cấp trong vòng 12 tháng và khó thở giai đoạn 0 hoặc 1 (theo phân loại mMRC) hoặc điểm CAT<10. - Bệnh nhân thuộc nhóm (B)- Nguy cơ thấp, nhiều triệu chứng: Mức độ tắc nghẽn đường thở nhẹ, trung bình và/hoặc có 0- 1 đợt cấp trong vòng 12 tháng và mức độ khó thở từ giai đoạn 2 trở lên (theo phân loại mMRC) hoặc điểm CAT ≥10. - Bệnh nhân thuộc nhóm (C) - Nguy cơ cao, ít triệu chứng: Mức độ tắc nghẽn đường thở nặng, rất nặng và/hoặc có ≥ 2 đợt cấp trong vòng 12 tháng (hoặc 1 đợt cấp nặng phải nhập viện hoặc phải đặt nội khí quản) và mức độ khó thở từ giai đoạn 0 - 1 (theo phân loại mMRC) hoặc điểm CAT < 10. - Bệnh nhân thuộc nhóm (D) - Nguy cơ cao, Tạp chí nhiều triệu chứng: Mức độ tắc nghẽn đường thở nặng, rất nặng và/hoặc có ≥ 2 đợt cấp trong vòng 12 tháng (hoặc 1 đợt cấp nặng phải nhập viện hoặc phải đặt nội khí quản) và mức độ khó thở từ giai đoạn 2 trở lên (theo phân loại mMRC) hoặc chỉ số CAT ≥ 10. 1. Lựa chọn thuốc điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính giai đoạn ổn định theo GOLD 2105 Các lựa chọn dưới đây dựa trên cơ sở: hiệu quả cao, tác dụng phụ ít, sự sẵn có trên thị trường của mỗi quốc gia và khả năng chi trả cho bệnh nhân của bảo hiểm y tế. Do vậy tùy thuộc vào điều kiện cụ thể mà lựa chọn thuốc điều trị cho bệnh nhân BPTNMT phù hợp nhất. - Lựa chọn 1: là lựa chọn ưu tiên hàng đầu. - Lựa chọn 2: là lựa chọn thay thế. - Lựa chọn 3: là các lựa chọn khác có thể. 14 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn Bảng 2. Chọn thuốc điều trị BPTNMT theo GOLD 2015 Mức độ nặng Lựa chọn ưu tiên Lựa chọn thay thế Lựa chọn khác có thể A SAMA khi cần hoặc SABA khi cần LAMA Hoặc LABA Hoặc SABA + SAMA Theophylline B LAMA hoặc LABA LAMA + LABA SABA và/ hoặc SAMA Theophylline C ICS + LABA hoặc LAMA LAMA + LABA Ức chế phosphodiesterase 4 SABA và/ hoặc SAMA Theophylline D ICS + LABA và/hoặc LAMA ICS + LAMA Hoặc ICS + LABA + LAMA Hoặc ICS + LABA + Ức chế phosphodiesterase 4 Hoặc LAMA + LABA Hoặc LAMA + Ức chế phosphodiesterase 4 Carbocysteine SABA và/ hoặc SAMA Theophylline Bảng 3. Một số thuốc điều trị BPTNMT Tên viết tắt Tác dụng Tên thuốc có ở Việt Nam SAMA Kháng cholinergic tác dụng ngắn Atrovent LAMA Kháng cholinergic tác dụng dài Spiriva Respimat SABA Cường beta 2 adrenergic tác dụng ngắn Ventolin, Asthalin, Salbutamol LABA Cường beta 2 adrenergic tác dụng kéo dài Onbrez SABA+SAMA Kháng cholinergic tác dụng ngắn cường beta 2 adrenergic tác dụng kéo ngắn Berodual Combivent ICS+LABA Corticosteroid dạng phun hít cường beta 2 adrenergic tác dụng kéo dài Symbicort, Seretide Seroflo, Esiflo 3. Tóm tắt một số khuyến cáo của GOLD 2015 - Khuyến cáo 1: đánh giá bệnh nhân toàn diện, dựa trên nhiều yếu tố: triệu chứng, mức độ tắc nghẽn đường thở, nguy cơ các đợt cấp và các bệnh lý đồng mắc. - Khuyến cáo 2: các thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài (LABA, LAMA) được ưu tiên dùng hơn các thuốc tác dụng ngắn. Các thuốc giãn phế quản dạng phun hít được khuyến cáo nhiều hơn các thuốc uống vì do có hiệu quả cao hơn và ít tác dụng phụ hơn. Những tác dụng phụ này có thể có liên quan rõ ràng khi có các bệnh đồng mắc với COPD như rối loạn nhịp tim, bệnh nhân có bệnh mạch vành... - Khuyến cáo 3: Thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn có tác dụng cải thiện các triệu chứng ở bệnh nhân COPD ổn định. Thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn được khuyên bệnh nhân dùng khi có triệu chứng khó thở. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 15 Diễn đàn - Khuyến cáo 4: Theophylline: khuyến cáo dùng theophylline phóng thích chậm liều thấp (≤ 10mg/kg/24h) để điều trị duy trì ở những nơi nguồn lực y tế thấp. Nên khuyến cáo bệnh nhân ngừng điều trị và đi khám ngay nếu có tác dụng phụ. - Khuyến cáo 5: Corticosteroids đường uống (prednisolone) không hiệu quả trong COPD ổn định ngoại trừ trường hợp liều cao, khi đó sẽ có những tác dụng phụ quan trọng. Trên cơ sở cân bằng giữa các lợi ích và nguy cơ, steroids đường uống không được khuyến cáo dùng cho COPD ổn định. - Khuyến cáo 6: Steroids dạng hít (ICS): Theo khuyến cáo của GOLD ICS/LABA được chỉ định khi bệnh nhân có từ 2 đợt cấp/năm trở lên và hoặc FEV1 < 50% trị số lý thuyết. ICS không được khuyến cáo ở dạng đơn trị liệu. - Khuyến cáo 7: các thuốc kháng cholinergic: Ipratropium bromide dạng phối hợp tác dụng ngắn được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân khi cần hoặc trong đợt cấp. Thuốc kháng cholinergic tác dụng kéo dài (LAMA – tiotropium) được khuyến cáo sử dụng điều trị duy trì cho bệnh nhân COPD (Từ giai đoạn II theo phân loại của GOLD 2006 hoặc từ nhóm B theo phân loại GOLD 2011). LAMA đã được chứng minh trong một số nghiên cứu có thể giảm triệu chứng và cải thiện chức năng phổi. Tuy nhiên do giá thành đắt nên thuốc được khuyến cáo ở những nơi có nguồn lực y tế tốt. TÀI LIỆU THAM KHẢO - Khuyến cáo 8: Cần kiểm tra việc sử dụng thuốc của bệnh nhân mỗi lần tái khám đặc biệt cách sử dụng các dụng cụ cấp thuốc giãn phế quản dạng phun xịt, hít khí dung. - Khuyến cáo 9: Hút thuốc lá, thuốc lào đã được chứng minh là nguyên nhân hàng đầu gây COPD, ngừng hút cho dù là muộn vẫn có hiệu quả giảm tốc độ suy giảm chức năng hô hấp. Do vậy nên tư vấn cai nghiện thuốc lá cho bệnh nhân. - Khuyến cáo 10: Ở những nơi nguồn lực y tế tốt cần khuyến cáo bệnh nhân tiêm vắc xin phòng cúm mỗi năm 1 lần và vắc xin phòng phế cầu 5 năm 1 lần. Mục tiêu giảm đợt cấp gây ra bởi virus cúm, phế cầu. - Khuyến cáo 11: phục hồi chức năng hô hấp là biện pháp điều trị không thuốc rất hữu hiệu cho bệnh nhân BPTNMT. Tập phục hồi chức năng hô hấp giúp cải thiện khả năng gắng sức, thích nghi với hoạt động hàng ngày và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. - Khuyến cáo 12: Roflumilast được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân BPTNMT type B mức độ nặng và rất nặng hoặc thường xuyên có đợt cấp. Hiện nay nhiều nghiên cứu quan tâm đến các kiểu gen, kiểu hình của các bệnh nhân BPTNMT và cá thể hóa điều trị với hy vong đạt kết quả tốt hơn. Có một số nghiên cứu dùng tế bào gốc mô mỡ tự thân trên bệnh nhân BPTNMT, hy vọng sẽ có những bước đột phá trong những năm tới. 1. GOLD (2015). Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, update 2015. ABSTRACT Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide and results in an economic and social burden that is both substantial and increasing. A clinical diagnosis of COPD should be considered in any patient who has dyspnea, chronic cough or sputum production, and a history of exposure to risk factors for the disease. Spirometry is required to make the diagnosis in this clinical context; the presence of a post-bronchodilator FEV1/FVC < 0.70 confirms the presence of persistent airflow limitation and thus of COPD. Appropriate pharmacologic therapy can reduce COPD symptoms, reduce the frequency and severity of exacerbations, and improve health status and exercise tolerance. Keywords: Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD Tạp chí 16 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn CÁC TIẾN BỘ TRONG LOÃNG XƯƠNG VÀ ỨNG DỤNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG TẠI VIỆT NAM Lê Anh Thư* *Bệnh viện Chợ Rẫy - Hội Loãng xương TP Hồ Chí Minh Trong vòng hai thập niên vừa qua, chúng ta đa có những tiến bộ mang tính cách mạng trong loãng xương. Các tiến bộ bao gồm những hiểu biết về sinh học cơ bản của xương, nhận diện hậu qủa nặng nề của gãy xương trong nhóm có nguy cơ bị bệnh, nguy cơ tái gãy xương và nguy cơ tử vong và tìm được các nguy cơ lâm sàng quan trọng, mật độ xương, các thuốc điều trị mới và các yếu tố gây loãng xương thứ phát. Thuốc điều trị để làm giảm nguy cơ gãy xương (bao gồm các thuốc ức chế huy xương và kích thích tạo xương) và calcium & vitamin D). Các hướng điều trị mới nhắm vào cơ chế phân tử trong chuyển hóa xương đang hứa hẹn hiệu quả cao hơn. 1. Phát triển thuốc điều trị loãng xương mới dựa trên cơ sở các thành tựu về sinh học - Denosumab, kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) kháng RANKL có tác dụng ức chế hủy xương đã được ứng dụng trên thực tế lâm sàng với nhiều hứa hẹn về hiệu quả và an toàn. Trên cơ sở khám phá vai trò của hệ thống RANKL/RANK/OPG, hệ thống này đóng vai trò quan trọng trong việc điều phối quy trình chu chuyển xương (bone remodelling). Vai trò chủ đạo OPG là ức chế tế bào hủy xương, còn vai trò của RANKL là kích thích sự biệt hóa (differentiation) của tế bào hủy xương. Do đó, OPG và RANKL kết hợp thành một hệ thống kiểm soát quá trình tạo nên các tế bào hủy xương, kích hoạt quá trình chu chuyển xương. - Kháng nguyên scleorotin, đã được nghiên cứu thực nghiệm (trên chuột) và lâm sàng (trên các phụ nữ mãn kinh) cho thấy làm tăng mật độ xương rõ rệt ở các đối tượng nghiên cứu. Những hiểu biết này dẫn đến một thời đại mới trong điều trị loãng xương, bằng cách phát triển thuốc như kháng nguyên sclerostin để tăng tạo xương song song với các liệu pháp ức chế hủy xương có thể dẫn đến việc điều trị loãng xương có hiệu quả hơn. Trên cơ sở: + Khám phá scleorostin, một protein bài tiết bởi các tế bào xương (osteocyte), là một “sản phẩm” của SOST (một gene nằm ở nhiễm sắc thể 17), nên phát triển kháng nguyên có khả năng ức chế chức năng sinh học của sclerostin sẽ làm gia tăng khối lượng xương. + Khám phá vai trò, nguồn gốc và chức năng của tế bào xương (osteocyte - OCT). Tế bào xương có vai trò rất quan trọng trong chu chuyển xương. Chính các tế bào xương nhận tín hiệu từ stress (có thể qua cơ lực hoặc glucocorticosteroid), từ các thay đổi nội môi (hormon, cytokines…) và gửi tín hiệu đến các tế bào tạo xương và tế bào hủy xương trên bề mặt của xương và khởi động chu trình chuyển hóa xương. + Một điều hết sức quan trọng là chính tế bào xương sản sinh ra sclerostin và sclerostin chỉ tìm thấy trong tế bào xương. Sclerostin di chuyển trên bề mặt của xương và liên kết với thụ thể LRP5/ LRP6 (những thụ thể kiểm soát lipid) trong hệ thống tín hiệu đạo Wnt (Wnt signalling pathway) và ức chế tạo xương. + Hệ thống tín hiệu đạo Wnt thực chất là glycoproteins đóng vai trò điều phối các mô, kể cả mô xương, kiểm soát sự phát triển của tế bào tạo xương. Thiếu sclerostin dẫn đến hội chứng sclerosteosis (với đặc điểm xương đặc một cách bất bình thường) vì Wnt sẽ sản sinh ra nhiều tế bào tạo xương làm tăng mật độ xương. Hội chứng sclerosteosis là do đột biến của gien SOST. sclerostin là chất ức chế WNT. - Odanacatib là chất ức chế cathepsin K (là men cysteine protease, chịu trách nhiệm làm thoái biến chất cơ bản của xương - bone matrix), Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 17 Diễn đàn qua đó ức chế hoạt động của tế bào hủy xương (osteoclast). Thuốc đã được nghiên cứu phase III cho thấy an toàn và hiệu quả tăng BMD tương đương với các thuốc nhóm bisphosphonates và denosumab, mặc dù các marker hủy xương giảm ít hơn một chút so với 2 thuốc này. - Vitamin D không phải là một “vitamin” bình thường mà thực chất là một loại hormone với các tác dụng tới mô xương và ngoài mô xương. Khi phơi nắng, da chúng ta tiếp xúc với tia tử ngoại (UVB), một lượng cholecalciferol được sản sinh dưới da. Các tế bào mỡ tiếp tục vận chuyển cholecalciferol vào hệ thống tuần hoàn và sẽ trải qua hai giai đoạn chuyển hóa. Giai đoạn thứ nhất, cholecalciferol trải qua một quy trình chuyển hóa và sản sinh ra 25-hydroxyvitamin D, thường hay viết tắt là 25(OH) D3. Trong giai đoạn hai, 25(OH)D3 được vận chuyển đến thận và chuyển hóa thành 1,25-hydroxy vitamin D (thường viết tắt là 1,25(OH)2D3). Ngoài việc tham gia duy trì sức khỏe xương, phòng chống té ngã và điều trị loãng xương, các khám phá mới đây khẳng định chức năng quan trọng của vitamin D trong việc duy trì sức khỏe chung. Thiếu hụt vitamin D còn làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư, bệnh tim mạch, cao huyết áp, tai biến mạch máu não, đái tháo đường, vảy nến, viêm đường ruột, viêm khớp, viêm gan, nhiễm trùng, lao phổi, v.v… - Một loạt thuốc mới có thể trở thành những liệu pháp điều trị loãng xương như: insulin DDK1 antagonist, GLP 2, PTH, Ronacaleret... + Insulin còn có tác động đến quy trình chu chuyển xương thông qua một marker tạo xương (osteocalcin). Thiếu insulin trong thụ thể của tế bào tạo xương có thể dẫn đến giảm tạo xương và tăng nguy cơ béo phì. Khám phá mới nhất về mối liên hệ giữa insulin và osteocalcin là một bước ngoặt quan trọng trong việc tìm hiểu mối liên quan giữa 2 bệnh đái tháo đường và loãng xương. + Các thuốc nhóm raloxifene (lasofoxifene, bazedoxifene, arzoxifene…). + Glucagon like peptide 2 (GLP2) là hormone do ruột phóng thích ra khi có thức ăn. Sự hủy xương xảy ra tối đa vào buổi tối có liên quan với việc nhịn đói cả đêm và sử dụng GLP2 tiêm buổi tối có thể làm giảm sự hủy xương. Nghiên cứu Tạp chí phase I và II trên phụ nữ mãn kinh cho thấy GLP2 tiêm dưới da buổi tối có tác dụng làm tăng BMD, giảm các marker hủy xương nhưng không làm tăng các marker tạo xương. + Hormone cận giáp (PTH) dạng xịt vào niêm mạc mũi. + Ronacaleret là một chất ức chế các thụ thể nhạy cảm calcium (calcium sensing receptor) trên bề mặt các tế bào cận giáp và thận, làm phóng thích PTH dạng xung thụ thể nhạy cảm canxi, đóng vai trò điều hòa nồng độ canxi máu. Kích thích các thụ thể này làm giảm tiết PTH, ức chế các thụ thể này làm tăng tiết PTH. + Kháng thể kháng Dkk1: Dkk1 là một chất ức chế WNT tự nhiên, nghĩa là ức chế quá trình tạo xương. Các nghiên cứu trên chuột cho thấy cải thiện BMD cũng như tăng các marker tạo xương ở chuột cắt buồng trứng. - Các yếu tố tăng trưởng và cytokines (gọi chung là peptides) làm nên hệ cơ và các yếu tố có nguồn gốc như cơ như insulin-like growth factor-1 (IFG-1), fibroblast growth factor (FGF), interleukin-15 (IL-15), myostatin và osteonectin đóng vai trò tích cực trong việc chuyển hóa xương. Tuy nhiên, cơ chế ảnh hưởng của các yếu tố trên đến các tế bào xương (như osteoblasts, osteoclasts và osteocytes) vẫn đang cần được làm rõ. Những khám phá gần đây cho thấy có mối tương tác phức tạp giữa xương và cơ, khả năng giữ thăng bằng của cơ thể (thông qua hệ thần kinh-cơ) và quá trình lão hóa của hệ thống vận động (hệ thống cơ xương khớp). Những kết quả nghiên cứu gần đây chỉ ra có mối liên quan chặt giữa yếu cơ và loãng xương. Yếu cơ được coi là một hội chứng “loãng xương mới”. Yếu cơ và loãng xương có một số yếu tố nguy cơ chung như suy giảm hormone sinh dục, cao tuổi và thiếu vận động thể lực. Loãng xương và yếu cơ là hai yếu tố đóng góp vào hội chứng “già yếu”. Già yếu dẫn đến tăng nguy cơ té ngã, gãy xương, bệnh mãn tính và tử vong. 2. Vấn đề chẩn đoán loãng xương - Mặc dù khối lượng xương chỉ phản ánh khoảng 50% sức mạnh của xương (bone strenght), tuy nhiên, cho đến thời điểm hiện tại, đánh giá khối lượng xương bằng DXA vẫn là một test quan trọng để chẩn đoán loãng xương (bone 18 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX density test). Từ tháng 8 năm 2013, máy Hologic thế hệ mới Hologic Horizon đã được ứng dụng, giúp chẩn đoán loãng xương tốt hơn (tiên lượng gãy xương, phát hiện các gãy xương không điển hình) đồng thời phát hiện các bệnh lý thường đi kèm (bệnh lý tim mạch và béo phì). - Nhiều nghiên cứu cho thấy, các markers chu chuyển xương cũng có thể được sử dụng để tiên lượng gãy xương và theo dõi kết quả điều trị. - Một số kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hỗ trợ như: + Thăm dò độ vững chắc của xương: công cụ để đo độ dày của vỏ xương bằng kỹ thuật chụp cắt lớp nhiều mặt cắt (MSCT scanner), phương pháp BIT (Bone Investigational Toolkit). + Sử dụng CT scan để tái tạo cấu trúc 3D của xương, qua đó đánh giá được chất lượng xương, (thay vì DEXA chỉ đánh giá được khối lượng xương). + Đánh giá chất lượng xương, qua cấu trúc xương bằng phương pháp – Micro MRI. Micro MRI được coi là biện pháp Sinh thiết xương sống (Virtual Bone Biopsy), phương tiện để chẩn đoán và theo dõi loãng xương trong tương lai (The Future of Osteoporosis Diagnosis and Monitoring). Tuy nhiên các phương pháp này chưa thể áp dụng rộng rãi vì giá thành cao, bệnh nhân phải chịu một lượng tia X lớn (nếu dùng CT hoặc MSCT). 3. Các thuốc loãng xương có mặt tại Việt Nam a) Calcium và vitamin D: rất cần thiết phải bổ sung hàng ngày, đặc biệt trong suốt thời gian sử dụng các thuốc điều trị loãng xương. - Calcium 500 - 1500mg (tùy mức độ thiếu hụt, lứa tuổi, tình trạng sức khỏe và bệnh lý). Nguồn cung cấp: thực phẩm (đặc biệt là sữa & các sản phẩm chế biến từ sữa, dược phẩm (các chế phẩm chưa Calcium và vitamin D). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Winkler DG, et al. Osteocyte control of bone formation via sclerostin, a novel BMP antagonist. The EMBO Journal (2003) 22, 6267–6276. 2. Papapoulos SE. Targeting sclerostin as potential treatment of osteoporosis. Ann Rheum Dis. 2011 Mar;70 Suppl 1:i119-22. 3. Gaudio A, et al. Increased sclerostin Diễn đàn - Vitamin D3: 800 - 2.000 UI. Nguồn cung cấp: dược phẩm, ánh nắng mặt trời, thực phẩm. b) Các thuốc đang được sử dụng trên thị trường: - Chủ yếu là nhóm bisphosphonates: + Đường uống: ☑ Hàng tuần: Alendronate 70mg, Alendronate 70mg + Vitamine D3. ☑ Hàng tháng: Ibandronate 150mg. + Đường truyền Tĩnh mạch hàng năm: Zoledronic Acid (Aclasta). Góp phần tích cực vào việc cải thiện sự tuân thủ điều trị. - Strontium Ranelate (Protelos) được sử dụng cho một số bệnh nhân không dung nạp với nhóm bisphosphonate. - Raloxifene được sử dụng phòng ngừa và điều trị loãng xương sau mãn kinh. 4. Kết luận Các nghiên cứu cơ bản, các thử nghiệm lâm sàng đã làm sáng tỏ hơn cơ chế mất xương, các yếu tố ảnh hưởng đến hệ thống chu chuyển xương và phát triển và khẳng định vai trò của các thuốc mới giúp điều trị loãng xương ngày càng hiệu quả và phù hợp hơn với từng người bệnh. Chúng ta cũng biết khả năng chinh phục loãng xương qua phục hồi xương bị mất vẫn còn là một thách thức lớn, vì vậy vấn đề tạo dựng ngay từ đầu một khung xương thật tốt của mỗi người vẫn là điều quan trọng nhất để phòng ngừa loãng xương và gãy xương sau này. Khoa học lúc nào cũng đặt ra nhiều vấn đề mới, những phát hiện trong thời gian qua sẽ là tiền đề cho những nghiên cứu tiếp theo, nhưng những khám phá gần đây và sắp tới cho chúng ta hy vọng về khả năng chế ngự tốn nhất các bệnh lý liên quan đến tuổi, trong đó có loãng xương. serum levels associated with bone formation and resorption markers in patients with immobilization induced bone loss. J Clin Endocrinol Metab. 2010 May;95(5):2248-53. Epub 2010 Mar 19. 4. Kawai M, et al. Emerging therapeutic opportunities for skeletal restoration. Nature Review Drug Discovery 2011;10:141-156. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 19 Diễn đàn 5. Frost SA, Nguyen ND, Black DA, Eisman JA, Nguyen TV. Risk factors for in-hospital post hip fracture mortality. Bone. 2011 Jun 13. [Epub ahead of print]. 6. Center JR, Bliuc D, Nguyen ND, Nguyen TV, Eisman JA. Osteoporosis medication and reduced mortality risk in elderly women and men. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr; 96(4):1006-14. Epub 2011 Feb 2. 7. Ruckle J, Jacobs M, Kramer W et al.: Single-dose, randomized, double-blind, placebo controlled study of ACE-011 (ActRIIA-IgG1) in postmenopausal women. J. Bone Miner. Res. 24, 744–752 (2009). 6. Fajardo RJ, Manoharan RK, Pearsall RS et al.: Treatment with a soluble receptor for activin improves bone mass and structure in the axial and appendicular skeleton of female cynomolgus macaques (Macaca fascicularis). Bone 46, 64–71 (2010). 7. Ruckle J, Jacobs M, Kramer W: A single dose of ACE-011 is associated with increases in bone formation and decreases in bone resorption markers in healthy postmenopausal women. J. Bone Miner. Res. 22,S38 (2007). 8. Bromme D, Lecaille F: Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potential off-target effects: Expert Opin. Investig. Drugs 18, 585–600 (2009). 9. Gauthier JY, Chauret N, Cromlish W et al.: The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 923–928 (2008). 10. Stoch SA, Zajic S, Stone J et al.: Effect of the cathepsin K inhibitor odanacatib on bone resorption biomarkers in healthy postmenopausal women: two double-blind, randomized, placebo controlled Phase I studies. Clin. Pharmacol. Ther. 86, 175–182 (2009). ABSTRACT 11. Bone HG, McClung MR, Roux C et al.: Odanacatib, a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis: a two-year study in postmenopausal women with low bone density. J. Bone Miner. Res. 25, 937–947 (2010). 12. Eisman JA, Bone HG, Hosking DJ et al.: Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: Three-year continued therapy and resolution of effect. J. Bone Miner. Res. 26(2),242–251 (2011). 13. Cummings SR, San Martin J, McClung MR et al.: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med. 361, 756–765 (2009). 14. Eastell R, Christiansen C, Grauer A et al.: Effects of denosumab on bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 26(3),530–537 (2011). 15. Black DM, Delmas PD, Eastell R et al.: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis N. Engl. J. Med. 356, 1809–1822 (2007). 16. Henriksen DB, Alexandersen P, Byrjalsen I et al.: Reduction of nocturnal rise in bone resorption by subcutaneous GLP-2. Bone 34, 140–147 (2004). 17. Henriksen DB, Alexandersen P, Hartmann B et al.: Four-month treatment with GLP-2 significantly increases hip BMD. a randomized, placebo-controlled, dose-ranging study in postmenopausal women with low BMD. Bone 45, 833–842 (2009). 18. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E: FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos. Int. 19, 385–397 (2008). In the past two decades, we have witnessed a revolution in osteoporosis. This includes enhanced understanding of basic bone biology, recognizing the severe consequences of fractures in terms of morbidity and short-term re-fracture and mortality risk and case finding based on clinical risks, bone mineral density, new imaging approaches, and contributors to secondary osteoporosis. Medical interventions that reduce fracture risk include a wide spectrum of drug therapies (with antiresorptive, anabolic, or mixed effects) and calcium and vitamin D together. Emerging therapeutic options that target molecules of bone metabolism indicate that the next decade should offer even greater promise for further improving our treatment approaches. Tạp chí 20 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn VAI TRÒ CỦA INTERLEUKIN 6 TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP VÀ HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ỨC CHẾ INTERLEUKIN 6-TOCILIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH Nguyễn Thị Ngọc Lan* *Trường Đại học Y Hà Nội - Hội Thấp khớp học Việt Nam TÓM TẮT Viêm khớp dạng thấp - một bệnh khớp viêm mạn tính có biểu hiện không chỉ tại màng hoạt dịch, toàn bộ khớp mà còn có biểu hiện tại nhiều cơ quan, có tính chất hệ thống. Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. IL-6 là nguồn gốc chính gây nhiều triệu chứng của bệnh. Hiểu biết về IL-6 mang lại tiến bộ lớn trong điều trị: thuốc ức chế Interleukin 6-Tocilizumab kiểm soát được quá trình viêm khớp, bảo tồn cấu trúc khớp, tránh tàn phế, cải thiện được các triệu chứng toàn thân, cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân. Hiệu quả và tính an toàn của thuốc được chứng minh qua các nghiên cứu trong và ngoài nước. Từ khóa: Viêm khớp dạng thấp, Interleukin 6 (IL-6), thuốc ức chế Interleukin 6, Tocilizumab Khoảng 0,1-1% dân số thế giới mắc bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) tùy theo quốc gia. Tỷ lệ này ở Việt Nam là 0,28% dân số. Bệnh diễn biến mạn tính và bệnh nhân nhanh chóng trở thành tàn phế, giảm tuổi thọ. Tổn thương biểu hiện không chỉ tại màng hoạt dịch, toàn bộ khớp mà còn có biểu hiện tại nhiều cơ quan, có tính chất hệ thống: thiếu máu, loãng xương, rối loạn mỡ máu, tăng nguy cơ tim mạch đột quỵ...Trên cơ sở hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh, điều trị nhắm đích là bước tiến mới của Y học hiện đại. 1. Vai trò của Interleukin 6 trong bệnh viêm khớp dạng thấp - Sơ lược về IL-6 IL-6 là một cytokine đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điều hòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt, tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch. IL-6 ảnh hưởng tới khớp thông qua sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor- VEGF) góp phần hình thành màng máu màng hoạt dịch Pannus, kích thích hủy cốt bào trưởng thành và tăng hoạt hóa và là chất trung gian trong quá trình viêm mạn tính (tập hợp bạch cầu). IL-6 gây các triệu chứng toàn thân do Il-6 là tác nhân kích thích chính trong tổng hợp protein viêm giai đoạn cấp; có mối liên quan giữa IL-6 và tình trạng thiếu máu trong bệnh lý viêm; IL-6 kích thích tổng hợp cả acid béo của gan và ly giải mô mỡ gây rối loạn lipid máu và tăng nguy cơ các biến cố tim mạch. IL-6 tác động trên hệ miễn dịch do đóng vai trò chính trong điều hòa các tác nhân tham gia vào quá trình miễn dịch dịch thể (tế bào B), miễn dịch tế bào (tế bào T), hủy cốt bào. IL-6 có thể duy trì đáp ứng tự kháng thể trong VKDT thông qua hoạt hóa TH17. IL-6 một cytokine được tìm thấy nhiều nhất trong dịch ổ khớp, là nguyên nhân chính gây ra các triệu chứng mạn tính toàn thân và tại chỗ trong bệnh VKDT. IL-6 là một loại cytokine tiền viêm tạo ra bởi nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm tế bào T và tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn nhân và nguyên bào sợi. IL-6 kết hợp trưc tiếp với phức hợp thụ thể màng IL-6 và glycoprotein-130 dẫn tới hoạt hóa tế bào viêm như đại thực bào và bạch cầu trung tính từ đó kích hoạt các phản ứng viêm, gây hủy hoại sụn khớp, xương. IL-6 cũng Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 21 Diễn đàn có khả năng hoạt hóa các tế bào không có thụ thể màng IL-6 miễn là chúng có chứa thụ thể gp 130 phổ biến. Cơ chế này liên quan tới thụ thể dạng hòa tan của IL-6. Sự gia tăng nồng độ IL-6 cũng như nồng độ thụ thể IL-6 dạng hòa tan có liên quan đến mức độ trầm trọng của bệnh và sự tiến triển của bệnh. Trong khớp các tế bào hoạt dịch có thể tự tạo ra IL-6 tại chỗ gây ra tình trạng viêm tiến triển tại các khớp này. Dưới tác động của IL-6, các tế bào lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp RF, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. IL-6 cũng kích thích các tế bào màng hoạt dịch sản xuất ra yếu tố tăng trưởng mạch máu, từ đó hoạt hóa các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Hậu quả của quá trình này là hình thành màng máu màng hoạt dịch gây hủy hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp. IL-6 kích thích các tế bào hủy xương hoạt động làm tăng quá trình tiêu xương, từ đó dẫn đến tiêu xương và hủy khớp. Phần dưới đây trình bày chi tiết một số vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp. - Vai trò của IL-6 trong đáp ứng miễn dịch VKDT được đặc trưng bởi sự gia tăng yếu tố dạng thấp (kháng thể IgM và IgG RF) và kháng anti CCP trong cả huyết thanh và khớp. Tế bào B có vai trò trong sự tạo ra các kháng thể này và ức chế tế bào B sẽ là một phương pháp điều trị bệnh. IL-6 đã được xác định là một yếu tố biệt hóa tế bào B. Ngoài việc phát triển tế bào B, IL-6 ảnh hưởng sự phát triển tế bào T. Khi được kích hoạt, các tế bào T ban đầu phát triển và tế bào T trưởng thành được chia tiếp thành có tính chất tiền viêm như Th1. Các nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng các tế bào TH17 là những trung gian quan trọng trong các bệnh tự miễn dịch và bảo vệ vật chủ chống lại các mầm bệnh ngoại bào. Tế bào TH17 sản xuất IL-17, -12 và -22. Tế bào TH17 cũng tham gia vào các phản ứng bảo vệ chủ chống lại vi khuẩn và nấm, cho thấy rằng IL-6 có thể đóng góp gián tiếp đến nhiễm trùng chiến đấu thông qua TH17 phát triển tế bào. Tạp chí Nhìn chung, những phát hiện này chứng minh rằng IL-6 có vai trò quan trọng trong sự phát triển của các phản ứng miễn dịch thích ứng và có thể được tham gia vào cơ chế bệnh sinh của VKDT. - Vai trò của IL-6 trong việc chuyển từ giai đoạn viêm cấp tính đến tình trạng viêm mạn tính Bạch cầu trung tính có khả năng giải phóng các enzym phân giải protein và chất trung gian nên có vai trò quan trọng trong hiện tượng viêm và phá hủy khớp trong bệnh VKDT. IL-6 tác động trực tiếp trên bạch cầu trung tính qua receptor của IL-6 tại màng tế bào. Đã có bằng chứng chứng minh ức chế IL-6 sẽ ngăn chặn sự bám dính của bạch cầu trung tính. Tác động khác của IL-6 trên bạch cầu trung tính bao gồm duy trì sự tồn tại của bạch cầu trung tính, hoạt hóa tăng sinh bạch cầu thông qua qua các cytokine viêm, huy động tập trung bạch cầu trung tính từ tuần hoàn và từ tủy xương. Việc giải phóng các receptor IL-6 hòa tan cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình viêm cấp cũng như mạn tính. Trong pha viêm cấp tính trong của bệnh VKDT, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và các tế bào nội mô giải phóng IL-6, kèm theo tăng bạch cầu trung tính tại dịch khớp. Khi bệnh tiến triển, IL-6 được cho là yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển đổi từ viêm cấp tính đến viêm mạn tính, do sự tác động đến bạch cầu đơn nhân. - Vai trò của IL-6 trong các biểu hiện tại khớp của bệnh VKDT Nồng độ IL-6 tăng cao trong màng hoạt dịch của bệnh nhân VKDT và tương quan thuận với mức độ viêm và tình trạng phá hủy khớp ở bệnh nhân. IL-6 có vai trò trên quá trình này thông qua tác động đối với yếu tố VEGF ở bệnh nhân VKDT. VEGF là một yếu tố tạo mạch mạnh làm tăng sự tập trung và sự phát triển của các tế bào nội mô, cũng như gây tăng tính thấm thành mạch và là chất trung gian viêm. Có mối tương quan thuận giữa sự tăng nồng độ VEGF ở bệnh nhân RA và mức độ hoạt động bệnh, cho thấy VEGF có vai trò đặc biệt trong việc hình thành pannus (màng máu màng hoạt dịch). IL-6, với sự có mặt của receptor IL-6 hòa tan gây tăng nồng độ VEGF trong nguyên bào sợi màng hoạt dịch nuôi cấy từ bệnh nhân VKD và khi sử dụng kháng thể kháng IL-6 hòa tan thấy giảm đáng kể nồng độ VEGF. 22 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX - Ảnh hưởng của IL-6 trên tổn thương bào mòn xương Tổn thương khớp trong VKDT được đặc trưng bởi tổn thương bào mòn xương tại vị trí bám của màng hoạt dịch và hẹp khe khớp, biểu hiện của hiện tượng phá hủy của xương và sụn khớp. Trong nghiên cứu trên người và động vật, tổn thương này được xác định là do hủy cốt bào gây ra. IL-6 gây tăng số lượng hủy cốt bào bằng cách tác động vào các tế bào gốc tạo máu từ các bạch cầu hạt, đại thực bào dòng hạt. Trong bệnh VKDT, IL-6 và receptor IL-6 hòa tan gây hiệu ứng tiêu xương ở các tế bào giống hủy cốt bào thu được từ dịch khớp của bệnh nhân VKDT. Quá trình này bị ức chế bởi các chất ức chế IL-6. IL-6 cũng gây ảnh hưởng đối với các thành phần của sụn khớp. Proteoglycan là thành phần chính của sụn khớp và sự sụt giảm chất này ở bệnh nhân VKDT góp phần vào sự suy thoái sụn. IL-6 hoặc receptor IL-6 hòa tan đơn độc sẽ ức chế chế trên tổng hợp proteoglycan, song sự kết hợp của cả 2 thành phân này làm gia tăng rõ rệt tác động này. Như vậy có thể thấy vai trò quan trọng đối với IL-6 trong việc gây ra tổn thương khớp. - Vai trò của IL-6 trong sự phát triển của các triệu chứng toàn thân của VKDT Các phản ứng ở giai đoạn cấp tính, một trong những phản ứng đầu tiên của cơ thể được đặc trưng bởi một số thay đổi mang tính hệ thống. Quá trình này bao gồm sự phóng thích các cytokine tiền viêm và tăng protein pha viêm cấp tính. Protein pha viêm cấp tính được sản xuất trong gan (ví dụ như CRP) và IL-6 là một chất chính kích thích gan thực hiện quá trình này. Ở bệnh nhân VKDT, nồng độ IL-6 huyết thanh tương quan với nồng độ CRP và hiện nay IL-6 được dễ dàng định lượng được các trong dịch sinh học và được sử dụng như một dấu ấn sinh học của tình trạng viêm và đánh giá mức độ hoạt động bệnh. - Tình trạng thiếu máu do viêm mạn tính Thiếu máu là biểu hiện hệ thống phổ biến nhất của VKDT, được định nghĩa là hemoglobin (Hb) mức <13 g/dl ở nam giới và < 12 g/dl ở phụ nữ. Hơn một phần ba số bệnh nhân VKDT và trong một phần tư số bệnh nhân trong năm đầu tiên của bệnh có biểu hiện này. Bệnh nhân VKDT Diễn đàn thiếu máu bị ảnh hưởng về thể chất nghiêm trọng hơn so với những bệnh nhân không bị thiếu máu. Các hepcidin peptide được sản xuất bởi các tế bào gan và điều chỉnh sự trao đổi chất sắt bằng cách ngăn chặn vận chuyển sắt và giải phóng sắt từ đại thực bào. Trên thực nghiệm, IL-6 kích thích các tế bào gan người sản xuất hepcidi. Hơn nữa, IL-6 gây tăng tiết hepcidin gấp 7,5 lần ở người tình nguyện khỏe mạnh. Như vậy, mối liên quan giữ IL-6 và hepcidin đóng một vai trò quan trọng trong sự thiếu máu trong quá trình viêm ở nhiều bệnh nhân VKDT. - Loãng xương toàn thân Loãng xương là một biểu hiện hệ thống chung ở bệnh nhân VKDT. Bình thường, cơ thể có sự cân bằng giữa hoạt động của hủy cốt bào và tạo cốt bào. Sự mất cân bằng của quá trình này có thể dẫn đến mất xương toàn thể và thực nghiệm cho thấy IL-6 gây hiện tượng này. - Mệt mỏi và trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận Có 41% số bệnh nhân VKDT than phiền về mệt mỏi ở các mức độ. Các nghiên cứu trên tình nguyện viên khỏe mạnh cho thấy có sự gia tăng mệt mỏi và ngủ, giảm mức độ hoạt động và thiếu tập trung sau dùng IL-6 so với giả dược. Đã chứng minh được những hiệu ứng IL-6 gây ra có liên quan tới hoạt động chức năng của trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận. Có mối liên quan giữ sự gia tăng nồng độ IL-6 huyết thanh với mức độ mệt mỏi ở bệnh nhân VKDT. - IL-6, lipid và viêm Bệnh nhân VKDT có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch. Có các biểu hiện của xơ vữa ở các cấp độ khác nhau, trong đó có rối loạn chức năng nội mô và rồi loạn lipid máu. Một số nghiên cứu cho thấy nồng độ CRP cao có liên quan với sự gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch, tỷ lệ nhập viện và tử vong. Tình trạng viêm do các tác động của IL-6 làm giảm nồng độ lipid lưu hành. Khi các tình nguyện viên khỏe mạnh bình thường sử dụng IL-6 trong vòng 24h cho thấy nồng độ cholesterol, apolipoprotein B và triglyceride giảm. Cơ chế chính xác mà IL-6 gây ra những thay đổi này vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, IL-6 ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa lipid bằng cách kích thích sự tổng hợp acid béo ở gan và mô mỡ phân giải lipid. Tăng nồng độ Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 23 Diễn đàn triglycerid do giảm hoạt tính của lipoprotein lipase trong mô mỡ; giảm cholesterol toàn phần do giảm cả HDL and LDL dẫn đến thay đổi tỷ lệ: ApoB/ ApoA; Cholesterol toàn phần/ HDL; HDL/LDL và làm tăng nguy cơ tim mạch. Độc lập với tác động trên lipid, IL-6 và CRP có liên quan với tăng nguy cơ tim mạch ở người bình thường khỏe mạnh cả 2 giới. Viêm nhiễm có thể đóng một vai trò trong sự phát triển của xơ vữa động mạch. Nồng độ protein ở giai đoạn viêm cấp tính, chẳng hạn như CRP được chứng minh là có mối liên quan tới các sự cố tim mạch. CRP- một protein pha cấp trong bệnh viêm khớp dạng thấp được cho là yếu tố góp phần tạo xơ vữa động mạch bằng cách kích thích các đại thực bào sản xuất yếu tố mô tiền đông được tìm thấy trong mảng xơ vữa động mạch). IL-6 làm gia tăng sản xuất CRP do đó liên quan đến quá trình này. IL-6 cũng có thể làm tăng số lượng tiểu cầu trong máu có thể dẫn đến sự hình thành các cục máu đông và do đó làm tăng nguy cơ bệnh động mạch vành. Hơn nữa, một nghiên cứu mới đây cho rằng nồng độ IL-6 có giá trị tiên lượng biến cố mạch vành ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định. Hơn nữa, IL-6 có mối quan với tỷ lệ tử vong tăng ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp tính. Những bệnh nhân có biến chứng tim mạch thường có nồng độ IL-6 huyết thanh cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân không có biến chứng. Ngoài ra, giảm trong IL-6 trong vòng 48h cho thấy giảm tỷ lệ biến chứng trong khi khi tăng IL-6 được cho là nguyên nhân gây tăng các biến chứng của bệnh động mạch vành. 2. Hiệu quả của thuốc ức chế Interleukin 6-Tocilizumab trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp - Cơ chế tác dụng của tocilizumab Tocilizumab là một loại kháng thể đơn dòng được tái tổ hợp nhân bản hóa, nhắm đến cả các thụ thể màng và các thụ thể hòa tan của IL-6. Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy, tocilizumab có thể ức chế cả hai con đường truyền tín hiệu qua màng tế bào của IL-6. Tocilizumab ngăn chặn con đường truyền tín hiệu thông thường bằng cách kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạt động của IL-6 trên các tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6. Tương tự tocilizumab có thể ngăn chặn Tạp chí việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6 trên nhiều loại tế bào khác bằng cách can thiệp vào sự kết hợp IL-6 với các thụ thể dạng hòa tan của IL-6. - Hiệu quả của thuốc ức chế Interleukin 6- Tocilizumab trong một số nghiên cứu Các nghiên cứu về hiệu quả của thuốc ức chế IL-6 trong điều trị VKDT cho thấy các kết quả ngoạn mục. Nghiên cứu LITHE theo dõi sau 2 năm điều trị ở những bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với Methotrexate cho thấy Tocilizumab có cải thiện hoạt tính bệnh về lâm sàng, ức chế hủy khớp (qua đánh giá tổng điểm Sharp Genant) và cải thiện chức năng thể chất và thuốc có tính an toàn. Trong 12 tháng đầu, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng giả dược-MTX, 4mg/kg tocilizumab MTX, hoặc 8mg/kg tocilizumab-MTX. Trong năm thứ 2, bệnh nhân tiếp tục điều trị mù đôi ban đầu hoặc chuyển sang mở nhãn 8mg/kg tocilizumab MTX. Các tiêu chí chính để đánh giá ở tuần 104 là thay đổi trung bình của tổng điểm Sharp Genant được điều chỉnh (GmTSS) so với ban đầu và giá trị trung bình được điều chỉnh của diện tích dưới đường cong (AUC) cho sự thay đổi của chỉ số tàn phế - bảng câu hỏi đánh giá sức khỏe (HAQ-DI) so với trước điều trị. Các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp và tính an toàn cũng được đánh giá. Kết quả cho thấy: Tại tuần 104, trung bình thay đổi so với ban đầu của GmTSS thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng tocilizumab-MTX 4 mg/kg (0,58; p = 0,0025) hoặc 8 mg/kg (0,37; p <0,0001) so với bệnh nhân dùng giả dược-MTX (1,96). Thay đổi trung bình AUC của HAQ-DI so với trước điều trị cũng thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân ban đầu được chọn ngẫu nhiên để dùng tocilizumab-MTX 4 mg/kg (-287,5; p <0,0001) hoặc 8 mg/kg (-320,8; p <0,0001) so với bệnh nhân ban đầu ngẫu nhiên dùng giả dược-MTX (-139,4). Các triệu chứng của viêm khớp dạng thấp được cải thiện. Không có các tác dụng không mong muốn. Có nhiều nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân người Việt, song chúng tôi chỉ trích dẫn kết quả của một nghiên cứu đã được xuất bản năm 2014. Mặc dù với thời gian ngắn (03 tháng) cũng mang lại kết quả khả quan. Đối tượng gồm 60 bệnh nhân được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ 1987, điều trị tại Khoa Cơ xương khớp - Bệnh viện Bạch Mai, thời gian 24 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX từ tháng 3/2012 đến tháng 8/2013. 60 bệnh nhân này được chia làm 2 nhóm một cách ngẫu nhiên. Nhóm 1: được điều trị 04 liều tocilizumab (Actemra) 8mg/kg/liều truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần phối hợp với methotrexat. Nhóm 2, chỉ điều trị methotrexat đơn độc. Đánh giá kết quả sau điều trị mỗi 04 tuần. Kết quả cho thấy sau 12 tuần điều trị, phác đồ Tocilizumab phối hợp với methotrexat đạt kết quả cao hơn methotrexat đơn độc trong cải thiện mức độ hoạt động của bệnh viêm khớp dạng thấp: nhóm bệnh nhân dùng tocilizumab (04 liều) phối hợp với methotrexat có tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng theo ACR 20, 50 và điểm hoạt động bệnh DAS28 khác biệt TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Phạm Thượng Vũ, Nguyễn Thị Ngọc Lan (2014)”. Đánh giá kết quả của tocilizumab (Actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp”, Tạp chí Nội khoa Việt Nam, số đặc biệt (tháng 12/2014). Trang 97-105. 2. Cronstein BN (2007), “Interleukin-6-a key mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis”, Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007;65 Suppl 1:S11-5. 3. Dayer J M and E Choy, (2010), “Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor”. Rheumatology (Oxford), 49(1): p. 15-24. 4. Kremer J M, Blanco R, Brzosko M et al, (2011), Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: reusults from the double-blind treatment phase of a randomized ABSTRACT Diễn đàn có ý nghĩa so với nhóm dùng methotrexat đơn độc, với lần lượt là p<0,05 và <0,001. Tỷ lệ tác dụng không mong muốn tương đương ở cả hai nhóm (26,7%) bao gồm nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, triệu chứng tiêu hóa, viêm miệng, tăng huyết áp, tăng men gan mức độ nhẹ. 3. Kết luận Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng có vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp. IL-6 ảnh hưởng tới cả triệu chứng tại khớp và toàn thân. Thuốc ức chế Interleukin 6-Tocilizumab đạt hiệu quả cao và an toàn trong điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp. placebo-controlled trial of tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year (LITHE study), Arthtitis Rheum, 63(3), p. 609-21. 5. McInnes IB, Schett G (2007) “Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis”. Nat Rev Immunol 2007;7:429-42. 6. Sarwar N, et al. (2012) “Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies”. Lancet. 2012 Mar 31;379(9822):1205-13 7. Scheller, J., et al.(2011), The pro- and anti inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochim Biophys Acta, 2011. 1813(5): p. 878-88. 8. Yoshitake F, et al (2008) “Interleukin-6 directly inhibits osteoclast differentiation by suppressing receptor activator of NF-kappaB signaling pathways” . J Biol Chem 2008;283:11535-40. Rheumatoid arthritis - a chronic inflammatory joint disease has manifestation not only in the synovial membrane, the whole joint but also expressed in many organs, systemically. Interleukin 6 (IL-6) is a multi-functional cytokine which has broadly biological impact to regulate various processes including acute phase response in the liver, iron metabolism, hematopoietic, bone metabolism and cardiovascular diseases. IL-6 is the main cause of many symptoms of the disease. Understanding about IL-6 brings major advances in treatment: Interleukin 6 inhibitor -Tocilizumab controls the arthritis process, preserves joint structure, prevents disability, improves the systemic symptoms, improves quality of patients’ life. Efficacy and safety of the drug were proven by studies in local country and abroad. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 25 Diễn đàn CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ GÚT (UPDATE ON DIAGNOSIS AND TREATMENT OF GOUT) Nguyễn Vĩnh Ngọc*, Trần Thu Giang** *Khoa Cơ Xương Khớp BV Bạch Mai; ** Đại học Y Hà Nội 1. Cơ chế bệnh sinh Hội nghị EULAR 2013 đã đề cập tới cơ chế tạo hình tinh thể urat nhấn mạnh đến vai trò của khuôn đúc, có vai trò quyết định tính chất của tinh thể (kích thước, hình thái, hướng). Các tổn thương sụn khớp dạng loét làm bộc lộ các sợi collagen tạo điều kiện cho việc lắng đọng các tinh thể urat. Đầu tiên có sự tích luỹ vô triệu chứng tinh thể urat trong các mô không có mạch máu, đặc biệt là sụn khớp. Các vi hạt tophi (microtophus) ở trong khớp bị vỡ giải phóng các tinh thể urat, khi tiếp xúc với mạch máu màng hoạt dịch thì khởi động viêm. Acid uric là yếu tố kích thích rất mạnh hệ miện dịch bẩm sinh. Tinh thể urate có vai trò khởi động đáp ứng miễn dịch bẩm sinh với phản ứng viêm cấp. Tinh thể urat khởi động quá trình giải phóng IL-1 thông qua đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và phức hợp gây viêm. Khi xét nghiêm dịch khớp thấy dịch khớp chứa nhiều tế bào, khoảng 1/5 tế bào bạch cầu thực bào tinh thể urat và Colchicine làm giảm số lượng các tế bào này. 2. Phân loại gút theo nguyên nhân Hiện nay có 3 nhóm nguyên nhân gút. Gút nguyên phát: nguyên nhân chưa rõ, tính chất gia đình, khởi phát thường do ăn uống. 30% tăng tạo AU, 70% giảm bài tiết AU. Gút thứ phát: có nguyên nhân, suy thận mạn; do thuốc (corticoid, tiêu tế bào quá mức, Gút có các bất thường về enzym: di truyền, thiếu hụt HGPRT (ở nam giới), tăng hoạt tính của PRPP (hiếm hơn). Đặc biệt người ta đã phát hiện ra hơn 20 loại thuốc có thể gây nên gút thứ phát. Các thuốc gây gút thứ phát: thuốc lợi tiểu, Aspirin, thuốc chống lao (Ethambutol, Pyrazinamid), thuốc điều trị ung thư, Corticoid (prednisolon, dexamethason, K-cort...). Tại Việt Nam gút do dùng corticoid rất phổ biến, có tới hơn 60% bệnh nhân gút lạm dụng corticoid. Các nghiên cứu ở Việt Nam đã xác định các đối tượng có nguy cơ mắc bệnh gút cao đó Tạp chí là nam giới, nữ giới: sau mãn kinh, độ tuổi 40-60, Béo phì: tăng nguy cơ bị gút gấp 5 lần, uống bia, rượu, 75% bệnh nhân gút mạn tính lạm dụng bia rượu, chế độ ăn nhiều thịt, di truyền: 1/3 BN gút có người thân bị gút. Bệnh: thận (suy thận mạn, thận đa nang), máu (bệnh bạch cầu thể tuỷ mạn tính, thiếu máu huyết tán), nhiễm độc chì. 3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng - Lâm sàng: Khởi phát của gút cấp thường biểu hiện viêm một khớp (dao động từ 80 - 90%), 55% tổn thương tại ngón chân cái, 45 - 55% tổn thương khớp bàn ngón chân I - IV. XQ có hình ảnh hốc xương 62%, hẹp khe khớp 72%, gai xương tân tạo 44%. Đợt cấp gút mạn thường biểu hiện bằng viêm đa khớp (92% - theo Dương Thị Phương Anh), Nghiên cứu Việt Nam cho thấy rằng 47% có viêm hạt tophi, 21% có loét. Vị trí hạt tophi: đa số là tại cổ chân và ngón chân cái. - Các xét nghiệm cần làm trong cơn gút cấp: Acid uric máu tăng cao. AU niệu 24h (>600 mg/24h: tăng). Dịch khớp: dịch khớp viêm, 50.000 bạch cầu/ mm3, bạch cầu đa nhân, tinh thể urat. Phân tích dịch khớp hay hạt tophi bằng kính hiển vi phân cực hay hiển vi phân cực số hóa. Cần lưu ý formalin có thể hòa tan các tinh thể urate làm giảm khả năng phát hiện tinh thể urat. Tổn thương thận, urê, creatinine máu, pH niệu, protéine niệu 24h, tế bào niệu, công thức máu, siêu âm thận -UIV. Tốc độ lắng máu: có thể cao (trên 100 mm). Bạch cầu (bạch cầu đa nhân). Xác định các bệnh lý kết hợp: lipide, triglycerides, cholesterol, đường máu, đường niệu. - Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh: X quang khớp vẫn thường được sử dụng để chẩn đoán gút và mức độ tổn thương khớp trong 26 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX gút mạn. Xquang có hình ảnh hốc xương 62%, hẹp khe khớp 72%, gai xương tân tạo 44%. Hiện nay siêu âm quy ước hay siêu âm Doppler có vai trò quan trọng trong chẩn đoán sớm bệnh gút, có thể phát hiện các dấu hiệu đường đôi hay hiện tượng viêm màng hoạt dịch tại vị trí tiếp xúc với hạt tophi vỡ trong khớp. Nội soi khớp gối thường được sử dụng để chẩn đoán phân biệt với một số bệnh lý khớp khác, có thể phát hiện được các đám lắng đọng tinh thể urat trên sụn khớp hay trên màng hoạt dịch khớp. Nội soi khớp còn có tác dụng điều trị khi các đám tinh thể urat ở trong bị loại bỏ và rửa sạch. Trong một số nghiên cứu mới đây người ta đã áp dụng phương pháp CT Scan năng lượng kép trong chẩn đoán gút. - Cập nhật tiêu chuẩn chẩn đoán gút: Trên thế giới hiện nay có nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán gút khác nhau. Chúng tôi xin giới thiệu tiêu chuẩn Mexico 2010: + Tiền sử hoặc hiện tại có hơn một lần viêm khớp. + Viêm đau và sưng lên tối đa trong vòng một ngày. + Viêm một khớp. + Sưng đau khớp bàn ngón chân cái. + Đỏ khớp. + Viêm khớp cổ chân một bên. + Hạt tophi (nghi ngờ hoặc đã xác định). + Tăng acid uric máu (hơn 2 SD số trung bình của dân số bình thường). Chẩn đoán xác định khi tìm thấy tinh thể urat hay sự có mặt của 4 trong 8 tiêu chuẩn. 4. Gút và bệnh kèm theo Gút thường kết hợp với nhiều bệnh khác nhau: Hội chứng chuyển hóa, bệnh thận mạn tính, THA, bệnh tim mạch, làm gia tăng nguy cơ tử vong. Gút có thể là nguyên nhân các bệnh lý kèm theo này, kiểm soát gút cần tính đến điều trị các bệnh kèm theo. Người ta đã xác định gút là yếu tố nguy cơ tim mạch. Tăng acid uric máu là yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập. Nguy cơ nhồi máu cơ tim tăng lên ở BN gút: Tỷ suất chênh nhồi máu cơ tim gây tử vong: 1.55 (CI 1.24-1.93). Tỷ suất chênh nhồi máu cơ tim ở BN gút là nữ giới cao tuổi: OR 1.41 (CI 1.19-1.67). Nhồi máu cơ tim /gút: OR 1.098 (CI Diễn đàn 1.014-1.188). Nhồi máu cơ tim/ gút có hạt tophi: OR 2.49 (CI 1.159 - 5.366). Điều trị bằng thuốc ức chế XO, các thuốc hạ acid uric máu khác, và colchicin làm giảm nguy cơ tim mạch. Tỷ lệ rối loạn lipid máu ở BN gút dao động từ 50 - 85%. Có mối liên quan giữa nồng độ acid uric máu và trăng triglicerid máu, r = 0,41. Ở nhóm BN tăng lipid máu thì có gia tăng số đợt gút cấp. Nhóm BN gút có tăng lipid máu thì có nồng độ acid uric máu cao hơn và có số khớp viêm cao hơn so với nhóm không tăng lipid máu. 5. Điều trị 5.1. Nguyên tắc điều trị Cần phải chẩn đoán bệnh sớm và chính xác; điều trị nguyên nhân gút thứ phát; điều trị các triệu chứng bệnh; chống viêm khớp khi có cơn gút cấp; phòng cơn gút cấp tái phát; điều trị các tổn thương ở giai đoạn mạn tính; theo dõi tác dụng phụ của thuốc; xử lý kịp thời các tai biến xảy ra. 5.2. Cập nhật chính về điều trị hạ acid uric máu Giáo dục bệnh nhân về chế độ ăn uống, lối sống, điều trị và quản lý các bệnh đi kèm là một biện pháp điều trị cốt lõi. Thuốc ức chế Xanthine oxidase như allopurinol hoặc febuxostat được khuyến cáo là nhóm thuốc đầu tay trong điều trị hạ acid uric máu. Cần cố gắng tăng liều thuốc hạ acid uric lên liều điều trị tối đa và trong trường hợp không dung nạp thuốc hoặc sau thất bại tăng liều có thể thay thế allopurinol bằng febuxostat (hoặc ngược lại). Liều khởi đầu của allopurinol có thể nhỏ hơn hoặc bằng 100 mg/ngày và thấp hơn nữa ở BN suy thận, sau đó tăng dần liều, có thể vượt quá 300 mg /ngày, ngay cả ở những bệnh nhân suy thận. Mức acid uric máu để cải thiện lâu bền các triệu chứng của bệnh gút tối thiểu là 6 mg / dl và nên duy trì < 5 mg / dl. Nên lựa chọn Pegloticase cho bệnh nhân gút nặng không đáp ứng hoặc không dung nạp được với thuốc hạ acid uric máu. Có thể kết hợp thuốc hạ acid uric máu với một thuốc tiêu acid uric khi mục tiêu urat huyết thanh không đáp ứng được. Probenecid là lựa chọn đầu tay cho đơn trị liệu của thuốc tiêu acid uric, nhưng không nên dùng ở những bệnh nhân gout có độ thanh thải creatinin < 50 ml / phút và bệnh nhân sỏi thận. Đề cập đế khả năng kết Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 27 Diễn đàn hợp allopurinol và probenecid; nghiên cứu mở trên bệnh nhân gút, uống 100-400 mg allopurinol bổ sung probenecid 500 mg/ngày (maximum 2 gr/ ngày) để đạt được mức AU máu < 6 mg/dl. Khi bổ sung thêm probenecid thì làm giảm AU máu 25%. Tăng độ thanh thải urat 60%. Giảm oxypurinol 26%. Tăng độ thanh thải oxypurinol thận 24%. Sự tuân thủ điều trị là rất quan trọng cho điều trị thành công. Mỹ: 4166 BN dùng thuốc hạ AU máu. 56% BN không tuân thủ điều trị. Israel: 83% BN bỏ trị liệu. Các khuyến cáo điều trị gút hiện nay trên thế giới Cần định lượng acid uric trong nước tiểu trước và trong khi điều trị. Nồng độ acid uric trong nước tiểu cao là chống chỉ định với nhóm thuốc này. Phòng sỏi tiết niệu bằng kiềm hóa nước tiểu. Một số thuốc khác có tác dụng giảm acid uric là fenofibrate và losartan. Các thuốc khảm gây giảm acid uric máu: Losartan, Fenofibrate, Amlodipine. Cả hai losartan và fenofibrate có tác dụng giảm acid uric máu trung bình và thoáng qua. Có thể dùng đồng thời để kiemr soát bệnh nhân gút, cần điều trị tăng huyết áp và tăng lipid máu. Tổ chức Chỉ định Hàng đầu/ hàng hai Mục tiêu BSR 2007 ≥2 đợt cấp/năm. Suy thận. Sỏi thận. Tophi Allopurinol (F) Uricosuric (S) < 5 mg/dl EULAR 2011 Quyết định của BS và BN XOIs (F)Probenecid (s) Combination (s) <6 mg/dl ACR 2012 ≥2 đợt cấp/năm. Suy thận (Ccr <90 cc/min). Sỏi thận. Tophi XOIs (F) Probenecid (F) THuốc tăng thải AU khác (S) Kết hợp (S) Pegloticase (S) < 6 mg/dl <5 trong các ca nặng * Chú thích: BSR - Hội thấp khớp học Anh, EULAR - Hội thấp khớp học châu Âu, ACR - Hội thấp khớp học Mỹ, XOIS - Thuốc ức chế xanhthine oxydase. 5.3. Cập nhật về điều trị chống viêm trong cơn gút cấp ACR 2012 khuyến cáo điều trị cơn gút cấp càng sớm càng tốt, tốt nhất trong 24h đầu vì nghiên cứu đưa ra kết quả điều trị tốt hơn ở nhóm BN này. Không dừng thuốc hạ axit uric máu trong đợt gút cấp. Khuyến cáo chỉ dùng 1 thuốc chống viêm (NSAIDs hoặc colchicin hoặc corticoid) trong trường hợp cơn gút mức độ nhẹ đến trung bình (VAS < 6/10, sưng đau 1-3 khớp nhỏ, 1-2 khớp lớn). Có thể phối hợp 2 loại thuốc nếu cơn gút nặng. NSAIDs Trong cơn gút cấp FDA khuyến cáo vẫn có thể dùng các thuốc chống viêm cổ điển như naproxen, indomethacin, sulindac. Tuy nhiên FAD cũng thừa nhận rằng các loại thuốc thế hệ mới có hiệu quả hơn như etoricoxib. Các thuốc ức chế chọn lọc COX 2 đặc biệt khuyến cáo ở những BN có nguy cơ cao trên đường tiêu hóa. FAD cũng không chỉ Tạp chí ra được NSAIDs nào có hiệu quả nhất trong điều trị đợt cấp gút. Colchicin Colchicin được khuyến cáo là thuốc điều trị thích hợp nếu được dùng sớm trong 36h kể từ khi khởi phát bệnh. Liều ban đầu có thể là 1,2 mg sau đó 1h dùng tiếp 0,6 mg, cứ sau 12h dùng tiếp 0,6mg. Nếu không có viên 0,6 mg thì có thể dùng liều 1mg và 0,5 mg. Cần giảm liều ở BN suy thận và thận trọng tương tác thuốc với clarithromycin, erythromycin, cyclosporin, disulfiram. Coricoid Nếu viêm 1-2 khớp lớn thì có thể dùng corticoid tiêm nội khớp phối hợp với chống viêm đường uống. Các trường hợp không phù hợp dùng corticoid tiêm thì dùng đường uống với liều khởi đầu 0,5mg/kg/ngày trong 5-7 ngày, sau đó giảm liều dần trong 7-10 ngày. 28 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Phối hợp thuốc APLAR.2013 khuyến cáo: ⚫ Arcoxia (Etoricoxib 120 mg) x 1 viên/ngày. ⚫ Glucocorticoid: 30-40 mg prednisone trong 2-4 ngày rồi giảm liều nhanh. ⚫ Dùng đồng thời với colchicine (0.5-1.5 mg/ngày). ⚫ Tiêm nội khớp Diprospan, Depomedrol. ACR 2012 khuyến cáo: trong những trường hợp viêm khớp cấp do gút nặng (VAS ≥ 7/10), ACR khuyến cáo phối hợp thuốc (colchicine và NSAIDs, corticosteroids đường uống và colchicine, corticoid tiêm nội khớp với bất kỳ thuốc chống viêm đường uống khác). Thận trọng khi dùng thuốc với những BN có bệnh lý đi kèm suy thận (NSAIDs, ức chế COX 2, colchicin), suy tim (NSAIDs, ức chế COX-2), loét dạ dày (NSAIDs, corticosteroids), đái tháo đường (corticosteroids), nhiễm khuẩn hoạt động (corticosteroids), bệnh gan (NSAIDs. ức chế COX-2, colchicin). 5.4. Các thuốc mới trong điều trị gút Các thuốc hạ acid uric máu đang nghiên cứu Lesinurad - thuốc ức chế URAT2 mạnh đang ở nghiên cứu pha III; Ulodesine - Thuốc ức chế nucleoside phosphorilase, dang hoàn tất nghiên cứu pha IIb với kết quả tốt. Nếu BN không đáp ứng với điều trị, có thể sử dụng thuốc kháng IL 1 như anakinra 100 mg trong 3 ngày hoặc canakinumab 150 mg. Điều trị đợt tái phát gút kháng trị: TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Pelaez-Ballestas I, Diagnosis of chronic gout: evaluating the American College of Rheumatology proposal, European League against Rheumatism recommendations, and clinical judgment. J Rheumatol 2010;37:1743-8. 2. DINESH KHANNA: 2012 American College of RheumatologyGuidelines for Management of Gout. Part 1: Systematic Nonpharmacologic and Pharmacologic. Therapeutic Approaches to Hyperuricemia 3. JOHN D. FITZGERALD, PUJA P. KHANNA: 2012 American College of Rheumatology Guidelines Diễn đàn ⚫ Liều trung bình glucocorticoid toàn thân hay tiêm nội khớp glucocorticoid. ⚫ Thuốc kháng TNF-alpha. ⚫ Thuốc ức chế IL-1: annakira, canakinumab, Rilonacef. + Anakinra (IL-1Ra) trong dợt gút cấp: tiêm dưới da 100 mg/ngày trong 3 ngày. Hiệu quả của anakinra sau 24-48h. + Canakinumab (Ac anti -IL-1β) trong đợt gút cấp: 150 mg/ngày. + Canakinumab trong dự phòng gút tái phát: có thể đến 165 tuần (> 3 năm). + Rilonacept (IL-1Trap), trong dự phòng gút tái phát 80- 160 mg/tuần. 5.5. Dự phòng các đợt gút tái phát ⚫ Colchicin 0.5-1.5 mg/ngày trong 3-6 tháng. ⚫ Nếu không dung nạp colchicin. + Dùng colchicin uống cách ngày. + NSAID: naproxen: 250-500 mg/ngày, hay indomethacin 25 mg/ngày. ⚫ Prednisone 5-7.5 mg/ngày trong 1-3 tháng. ⚫ Canakinumab. ⚫ Tránh sử dụng thuốc làm tăng acid uric máu. + Tỷ suất chênh đợt gút tái phát là 3.2 và 3.8 đối với sử dụng thiazid và lợi tiểu quai. Một nghiên cứu đánh giá hiệu quả 3 phương pháp điều trị dự phòng tại Việt Nam (Lê Thị Viên 2007 đưa ra kết luận: Colchicin có hiệu quả điều trị dự phòng đợt gút cấp tái phát hơn so với sử dụng NSAIDs hoặc corticoid. for Management of Gout Part II: Therapy and Anti inflammatory Prophylaxis of Acute Gouty Arthritis 4. Vazquez-Mellado J, . The diagnostic value of the proposal for clinical gout diagnosis (CGD). Clin Rheumatol 2012;31:429-34. 5. Singh JA, Furst DE, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-mod fifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treat-ment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:625–39. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 29 Diễn đàn ĐỘT QUỴ TRÊN BỆNH NHÂN RUNG NHĨ VÀ TÌNH HÌNH DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ TẠI CÁC KHU VỰC TRÊN THẾ GIỚI Nguyễn Đức Công* * Bệnh viện Thống Nhất Đột quỵ là nỗi ám ảnh không chỉ cho người bệnh, người nhà bệnh nhân mà cả thầy thuốc. Theo thống kê của tổ chức đột quỵ thế giới - Đại Học Melbourn, Úc, hàng năm, có khoảng 16 triệu tường hợp đột quỵ, với khoảng 6 triệu trường hợp tử vong. Hai thập kỷ qua, gánh nặng của đột quỵ đã tăng 20%. Trên 80% đột quỵ xảy ra tại các nước có thu nhập thấp của thế giới, trong đó có Việt Nam. Như vậy, liệu chúng ta có thể làm gì để dự phòng đột quỵ? Theo Wolf và cộng sự, trong tạp chí Stroke 1991, nhóm nghiên cứu đã công bố 15% trường hợp đột quỵ là do rung nhĩ, nghĩa là cứ 6 trường hợp đột quỵ, sẽ có 1 trường hợp xảy ra trên bệnh nhân rung nhĩ. Thật vậy, một bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ xấp xỉ 5 lần cao hơn so với bệnh nhân không có rung nhĩ. Theo Fuster cộng sự (Circulation 2006); Lin và cộng sự (tạp chí Stroke 1996); cùng Friberg (tạp chí tim mạch Châu Âu Euro Heart Journal - 2010), khẳng định “Đột quỵ liên quan đến rung nhĩ thường nghiêm trọng hơn Tạp chí đột quỵ do các nguyên nhân khác”. Vì thế, dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ cũng là một trong những chiến lược để chúng ta giảm tải đột quỵ nói chung cho thế giới và nói riêng tại Việt Nam. Tuy nhiên, trước khi nói đến dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ, chúng ta cần nhắc lại “khái niệm rung nhĩ”. Rung nhĩ là sự bất thường kéo dài của nhịp tim thường gặp nhất (rối loạn nhịp tim). Rung nhĩ được đặc trưng bởi sự truyền các tín hiệu điện nhanh và rối loạn trong tâm nhĩ. Khi tâm nhĩ co thắt theo một kiểu nhanh, không đều và không hiệu quả, dẫn đến việc dòng máu đi khắp cơ thể thay đổi, ứ trệ, dồn máu lại tại tâm nhĩ và hình thành cục máu đông, cục máu đông từ buồng tim, theo dòng tuần hoàn lên não gây đột quỵ. Việc chẩn đoán rung nhĩ đơn giản, chỉ cần ECG: ECG của bệnh nhân AF đặc trưng bởi hoạt tính điện bị rối loạn: Sóng P bình thường được thay thế bởi các sóng nhanh không đều và khoảng R-R không đều. Nhịp xoang bình thường Rung nhĩ 30 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Các khuyến cáo về phát hiện và chẩn đoán rung nhĩ: - Guideline của ACCF/AHA/HRS 2011: Chẩn đoán AF nên dựa trên bệnh sử và khám lâm sàng, được xác định lại bằng ECG, đôi khi được đo từ xa ở cạnh giường bệnh hoặc đo Holter ngoại trú. Tất cả bệnh nhân AF nên được siêu âm tim qua lồng ngực để xác định bệnh lý van tim. Xét nghiệm máu để đo chức năng tuyến giáp, thận và gan cũng được thực hiện khi đánh giá một bệnh nhân rung nhĩ. - Guideline của ESC 2010: Điện tâm đồ là cần thiết để chẩn đoán AF. Diễn đàn Bất kì rối loạn nhịp nào trên ECG có các đặc điểm của AF và kéo dài đủ lâu trên 12 chuyển đạo của ECG, hoặc ít nhất 30 giây trên một dải nhịp, nên được xem như là rung nhĩ. Theo tạp chí Y học 1987, (Med. 1987; 147: 1561-4): Tỉ lệ rung nhĩ trên dân số chung là 1.5-2% và gia tăng theo tuổi: + <60 tuổi : khoảng 1%. + 75 đến 84 tuổi 2: khoảng 12%. + Hơn 1/3 số lượng bệnh nhân rung nhĩ là trên 80 tuổi. Biểu đồ rung nhĩ theo tuổi (tham khảo: Eur Heart J. 2010;31:2369-429). Chiến lược phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ: + Điều trị các yếu tố nguy cơ đột quỵ khác ngoài AF v.d. Tăng huyết áp, đái tháo đường. + Điều trị chống huyết khối để phòng ngừa việc hình thành huyết khối trong tim. Thuốc kháng đông: kháng vitamin K (VKA), kháng đông đường uống mới (NOACs hoặc non-VKA). Điều trị kháng tiểu cầu: ASA, clopidogrel. + Các chiến lược khác: Các chiến lược này không thay thế cho điều trị chống huyết khối. Chuyển nhịp? Đốt rung nhĩ? Thuyên tắc tiểu nhĩ trái (v.d. PROTECT AF1)? Nói riêng về việc dự phòng đột quỵ bằng kháng đông, năm 2012, Tổ chức Tim Mạch Châu Âu công bố khuyến cáo dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ với thuốc kháng đông uống: Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 31 Diễn đàn Tuy nhiên, liệu việc sử dụng phác đồ dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ đã được vận dụng trong lâm sàng như thế nào? Đặc biệt khi kháng Vitamin K còn nhiều bất cập dù tuổi thọ đã ngoài 60, trong khi kháng đông mới vừa ra đời thập kỷ này. Tại Hội nghị Tim mạch Châu Âu 2015, diễn ra hôm 28/8-3/9/2015 ở Luân Đôn, Hội nghiên cứu huyết khối (TRI) đã công bố kết quả bước đầu công trình nghiên cứu sổ bộ có tên GARFIELD, khảo sát tình hình sử dụng kháng đông trên 28,624 bệnh nhân tại 1048 trung tâm ngẫu nhiên, thuộc 32 quốc gia trong thời gian 3/2010-10/2014. Châu Á (N=7138) Châu Âu (N=17,475) Mỹ Latin (N=2503) Bắc Mỹ (N=673) Khác (N=835) Tuổi trung bình (SD), tuổi 67.1 (11.8) 70.7 (10.9) 69.6 (12.1) 72.1 (11.7) 69.4 (12.1) Tuổi 65-74, % 33.3 32.3 31.8 31.6 33.3 Tuổi ≥75, % 28.8 40.9 38.4 44.9 37.5 Nữ giới, % 40.8 45.5 47.7 45.8 41.9 Suy tim sung huyết, % 19.1 20.5 21.2 16.8 16.2 Tiền sử tăng huyết áp, % 69.0 80.7 81.1 75.6 75.7 Đái tháo đường, % 21.8 21.3 23.7 26.3 20.4 Đột quỵ, thiếu máu não thoáng qua, % 11.0 12.2 12.1 11.4 15.1 Bệnh mạch máu, % 11.3 16.2 15.5 19.2 20.4 Suy thận mạn, % 7.4 11.8 8.0 9.8 13.8 Điểm CHA2DS2-VASC (SD) 2.9 (1.6) 3.4 (1.6) 3.3 (1.6) 3.4(1.6) 3.3 (1.6) Điểm HAS-BLED (SD) 1.4 (0.9) 1.4 (0.9) 1.5 (0.9) 1.7(0.9) 1.7(1.1) Tạp chí 32 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Kết quả cho thấy: Diễn đàn Với nhóm bệnh nhân được dự phòng đột quỵ bằng thuốc kháng vitamin K, khả năng kiểm soát INR thành công không cao: Thời gian đạt ngưỡng điều trị cũng khác nhau giữa các vùng (theo tiêu chuẩn quốc tế, việc kiểm soát TTR phải từ 70% trở lên mới được xếp vào đạt yêu cầu): Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 33 Diễn đàn Kết luận từ nghiên cứu GARFIELD - AF cho thấy: + Bệnh nhân rung nhĩ của Châu Á trẻ và có INR thấp hơn các vùng khác. + Tại Châu Á, tỷ lệ đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống tương đương, tuy nhiên, tỷ lệ chảy máu/tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn các vùng khác. + Khác biệt về ích lợi của kháng đông trong dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ có thể được giải thích bằng tính chất các mẫu chọn trong nghiên cứu và mở rộng phạm vi kháng đông. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. K Kimura, K Minematsu, T Yamaguchi, Atrial fibrillation as a predictive factor for severe stroke and early death in 15 831 patients with acute ischaemic stroke, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:679-683 doi:10.1136/jnnp.2004.048827- Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatryjnnp.bmj.com 2. Gattellari et al, Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: ... ; J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011 Sep-Oct;20(5):413-23. doi:10.1016/j. jstrokecerebrovasdis. 3. Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, Olsson SB, Andresen D,et al., European Heart Survey Tạp chí Investigators: Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2005;26(22):2422–2434 4. Rosendaal FR, Cannegetier SC, van der Meer FJM, Briët E. A method to determine the optimal intensityof oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993; 69:236-9. 5. Thrombosis research institute, GARFIELD AF Registry: All-cause death is most frequent major event in newly diagnosed AF patients Published on September 1, 2015 at 8:40 AM in ESC congress 2015. 34 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn CẬP NHẬT LIỆU PHÁP INSULIN THEO ADA/EASD 2015 TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 Nguyễn Hải Thủy* * Hội Nội Khoa và Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt Nam 1. Đặt vấn đề Kiểm soát tốt đường huyết là một trong những mục tiêu điều trị chính của bệnh đái tháo đường (ĐTĐ). Phần lớn các phác đồ điều trị ĐTĐ týp 2 ngoài chế độ tiết thực vận động thường phối hợp với các thuốc viên hạ đường huyết trong giai đoạn đầu. Tuy nhiên chức năng tế bào β bắt đầu suy giảm từ 10-12 năm trước khi được chẩn đoán ĐTĐ vào giai đoạn tiền đái tháo đường chính vì thế chỉ còn khoảng 50% tế bào beta còn hoạt động ngay thời điểm phát hiện ĐTĐ và tiếp tục suy giảm sau đó thông qua diễn tiến tự nhiên như do tuổi tác, kháng insulin kéo dài, không kiểm soát lipid máu, kiểm soát đường máu kém dẫn đến phụ thuộc vào insulin để kiểm soát đường huyết. Nghiên cứu UKPDS cho thấy chức năng tế bào β tiếp tục giảm cùng với sự gia tăng glucose máu cho dù có điều trị. Thất bại với đơn trị liệu sau 5 năm là 15% với Rosiglitazone, 21% với Metformin và 34% với SU hạ đường huyết. Hiện tượng chết tế bào beta theo lập trình nguyên nhân do kháng insulin, tiếp đến hiện tượng ngộ độc glucose (glucotoxicity) và ngộ độc lipid (lipotoxicity) như đã nói trên cần đến biện pháp can thiệp đó là sử dụng insulin sớm ngay khi chẩn đoán ĐTĐ týp 2. Khuyến cáo Trung tâm ĐTĐ quốc tế (International Diabetes Center) năm 2011 khi nồng độ HbA1c ≥ 11% và theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (American Diabetes Asociation) và Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (EASD) 2015 việc sử dụng insulin sớm ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nồng độ glucose máu ≥ 250 mg/dl (14 mmol/l) hoặc ở những bệnh nhân thất bại trong kiểm soát glucose máu khi sử dụng phối hợp trên 2 thuốc uống hạ đường huyết. Mặc dù nhiều nghiên cứu trong nước cũng như nước ngoài tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường được kiểm soát tốt đường huyết dựa vào HbA1c (< 7%) chỉ đạt được từ 30-50%. Thời gian trì hoãn sử dụng insulin cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại nhiều trung tâm trung bình 7-8 năm. Chính vì những lý do trên các khuyến cáo của IDF 2012 và EASD và ADA 2015 cũng đã đề nghị sử dụng insulin sớm cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ngay từ giai đoạn 2 của phác đồ điều trị khi HbA1c không kiểm soát tốt. 2. Mục tiêu kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Trong các khuyến cáo của Hội Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt Nam (VADE) 2014, ADA 2015, IDF 2012, ADA/EASD 2015 ( bảng 1) đều thống nhất mục tiêu kiểm soát đường máu dựa vào đường huyết lúc đói, mức đường huyết cao nhất sau ăn và HbA1c trong đó HbA1c là mục tiêu chính trong kiểm soát glucose máu do phản ảnh đường máu hồi cứu trong nhiều ngày, nhiều tháng. HbA1c liên quan chặt chẽ đường máu sau ăn hơn là đường máu lúc đói và nhất là liên quan đến biến chứng mãn tính ĐTĐ. Bảng 1. Mục tiêu kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Đường máu VADE 2014 IDF 2012 ADA 2015 ADA/EASD 2015 Glucose đói mg/dl (mmol/l) 70-130 (3,9-7,2) < 115 (< 6,5) 80-130 (4,5-7,2) < 130 (< 7,2) Glucose sau ăn 2 giờ hoặc mức cao nhất mg/dl (mmol/l) < 180 (< 10) < 160 (< 9,0) < 180 (< 10) < 180 (< 10) HbA1c < 7,0 < 7,0 < 7,0 < 7,0 Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 35 Diễn đàn Do tỷ lệ người cao tuổi mắc ĐTĐ týp 2 là phổ biến, thời gian mắc bệnh kéo dài, nhiều bệnh đi kèm, nguy cơ hạ đường huyết cao khi áp dụng khuyến cáo. Vì thế việc xác định mục tiêu kiểm soát đường máu cần “Cá nhân hóa” dựa trên một số yếu tố bao gồm công việc hàng ngày, tuổi tác người bệnh, thời gian sống, thời gian mắc ĐTĐ, sự minh mẫn, khả năng tự theo dõi glucose máu tại nhà; các bệnh lý kèm theo nhất biến chứng tim mạch (bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, suy tim..), bệnh thần kinh tự động các tạng (dạ dày, ruột), bệnh thận đái tháo đường, hạ glucose máu không nhận biết... Nồng độ glucose máu lúc đói và sau ăn sẽ thay đổi ở ngưỡng trên hoặc dưới của mục tiêu tùy thuộc vào các yếu tố nói trên. Đặc biệt nhằm hạn chế hạ đường huyết ở đối tượng người cao tuổi xãy ra về đêm, bệnh nhân có biến chứng tim mạch và suy giảm nhận thức. Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ và Hội Lão khoa Hoa Kỳ năm 2012 đã đề xuất kiểm soát đường máu trước khi ngũ cho bệnh nhân như dưới đây (bảng 2). Bảng 2. Mục tiêu kiểm soát HbA1c theo ADA/EASD 2015 HbA1c Đối tượng ĐTĐ týp 2 < 7% Phần lớn bệnh nhân. 6-6,5% Bệnh nhân trẻ, mới mắc, thời gian sống dài, không có bệnh kèm nhất là tim mạch. 7,5-8 % Bệnh nhân người cao tuổi, nguy cơ cao hạ đường huyết, thời gian mắc bệnh kéo dài, nhiều bệnh kèm nhất là bệnh tim mạch nặng, sử dụng nhiều thuốc. Bảng 3. Đồng thuận kiểm soát đường máu cho bệnh nhân ĐTĐ người cao tuổi ( ≥ 65 tuổi) của Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ năm 2015 Đặc điểm người bệnh ĐTĐ cao tuổi (≥ 65 tuổi) Mức HbA1C cho phép Đường máu đói hoặc trước ăn (mg/dL) Đường máu trước khi đi ngủ (mg/dL) Không bệnh phối hợp, sống lâu, ít nguy cơ, minh mẫn 7.5% 90–130 90–150 Có bệnh phối hợp và sa sút trí tuệ mức độ nhẹ 8.0% 90–150 100–180 Nhiều bệnh phối hợp, bệnh tim mạch nặng, nguy cơ hạ đường huyết cao, sa sút trí tuệ nặng 8.5% 100–180 110–200 3. Các loại Insulin thường sử dụng trên lâm sàng Bảng 4. Phân loại insulin Các Loại insulin Thời gian bắt đầu tác dụng Đỉnh Thời gian kéo dài Biệt dược Insulin tác dụng nhanh (Rapid – acting insulin) Insulin aspart analog 10 – 15 phút 1- 2 giờ 3 – 5 giờ Novo Rapid Insulin gluslisine analog 10 – 15 phút 1- 2 giờ 3 – 5 giờ Apidra Insulin lispro analog 10 – 15 phút 1-2 giờ 3 – 5 giờ Humalog Insulin tác dụng ngắn (short – acting insulin) Regular insulin 0.5 – 1 giờ 2-5 giờ 4 – 8 giờ Actrapid Insuman Tạp chí 36 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn Các Loại insulin Thời gian bắt đầu tác dụng Đỉnh Thời gian kéo dài Biệt dược Insulin tác dụng trung bình (intermediate - acting) NPH insulin 1 – 3 giờ 4-10 giờ 10 –18giờ Insulatard Insulin tác dụng kéo dài (long – acting) Insulin detemir analog 1 giờ Đỉnh thấp hoặc không đỉnh 24 giờ Levemir Insulin glargine analog 2 - 3 giờ 24 giờ Lantus Insulin Degludec 30-90 phút 40 giờ Tresiba Insulin hỗn hợp (Premixed insulin combinations) 70% NPH;30% regular 0.5 – 1 giờ 2-10 giờ 10-18 giờ Mixtard 30 70% protamine suspension aspart; 30% aspart 10 – 20 phút 1– 4 giờ 10-16 giờ NovoMix 30 75% lispro protamine; 25% lispro 10 –15 phút 1– 3 giờ 10-16 giờ Humalog 75/25 4. Phân loại liệu pháp insulin trong đái tháo đường týp 2 Hiện nay có ra nhiều phác đồ điều trị insulin cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 do nhiều hiệp hội ĐTĐ đề xuất. Do tính phổ biến và thông dụng chúng tôi đề xuất (1) Liệu pháp Insulin nền và (2) Liệu pháp Insulin tích cực hoặc tăng cường. 4.1. Liệu pháp Insulin nền (basal insulin therapy) Sơ đồ 1. Lượng insulin nền sinh lý (endogenous insulin) hàng ngày khoảng 50% lương insulin toàn thể Chỉ định: Bệnh nhân có đường máu trước ăn và sau ăn ở giới hạn bình thường hoặc hơi cao theo khuyến cáo nhưng HbA1c không đạt được mục tiêu khi đang điều trị phối hợp thuốc viên hạ đường huyết đường uống với liều tối đa. Theo Hiệp hội các nhà Nội Tiết Lâm sàng Hoa Kỳ (AACE: American Association of Clinical Endocrinologists) và ADA/EASD 2015 chỉ định insulin nền cho các bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nguy cơ nhiểm độc glucose, HbA1c ≥ 9% mặc dù đang dùng 2 loại thuốc viên hoặc không đạt mục tiêu sau một năm điều trị. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 37 Diễn đàn DĞƞŽƌŵŝŶ ŝŶƚŽůĞƌĂŶĐĞ Žƌ ĐŽŶƚƌĂŝŶĚŝĐĂƟŽŶ ,ď ϭĐ шϵй hŶĐŽŶƚƌŽůůĞĚ ŚLJƉĞƌŐůLJĐĞŵŝĂ ;ĐĂƚĂďŽůŝĐ ĨĞĂƚƵƌĞƐ͕ ' шϯϬϬͲϯϱϬ ŵŐͬĚů͕ ,ď ϭĐ шϭϬͲϭϮйͿ 'LDEHWHV &DUH 'LDEHWRORJLD Sơ đồ 2. Hướng dẫn sử dụng thuốc hạ đường huyết trong đái tháo đường týp 2 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ 2015 Cách dùng: Insulin nền kết hợp thuốc viên uống trước đó (1 hoặc 2 hoặc 3 thuốc liều tối đa): Thuốc uống hạ đường huyết như thường ngày + 1 mũi insulin chậm tiêm dưới da vào sau khi ăn tối trước khi đi ngủ loại insulin human NPH hoặc bất kỳ lúc nào trong ngày cùng thời điểm nếu dùng loại insulin chậm analogue (insulin detemir, insulin glargine...). Liều dùng: Nên bắt đầu insulin liều thấp 0,1 U/kg rồi tăng dần tối đa 0,4 U/kg. Hiệu chỉnh liều insulin nền theo hai cách sau (bảng 5) và (bảng 6). &ŝŐƵƌĞ ϯ͘ ƉƉƌŽĂĐŚ ƚŽ ƐƚĂƌƟŶŐ Θ ĂĚũƵƐƟŶŐ ŝŶƐƵůŝŶ ŝŶ dϮ D 'LDEHWHV &DUH 'LDEHWRORJLD Sơ đồ 3. Hướng dẫn liệu pháp insulin trong đái tháo đường týp 2 của Tạp chí 38 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ 2015 Lưu ý sơ đồ 4. Sử dụng 2 mũi chích insulin nhanh (thay vì 3 mũi chích) kết hợp insulin nền cũng được gọi liệu pháp basal bolus thay vì gọi basal plus trước đó. Có sự thay đổi từ 2 mũi nhanh (thay vì 3) kèm một mũi nền cũng được gọi là Bolus basal. Bảng 6. Hiệu chỉnh liều insulin nền theo AACE, ADA/EASD (2015) ADA/EASD AACE Liều bắt đầu khi: HbA1c: 7-< 8% HbA1c:≥ 8% (tăng đường huyết nặng) 0,1-0,2 U/kg 0,3-0,4 U/kg 0,1-0,2 U/kg 0,2-0,3 U/kg Mục tiêu đường máu Lúc đói/trước ăn:<130 mg/dl Trước khi đi ngũ <180 mg/dl Lúc đói/trước bữa ăn <110 mg/dl Lịch trình điều chỉnh liều Tăng 1-2 U/2 lần mỗi tuần Tăng 2 U/ 2-3 ngày Khuyến cáo: điều chỉnh liều insulin trong liệu pháp insulin nền khi dựa vào đường huyết hồi cứu buổi sáng ít nhất trong 3 ngày liên tiếp. Bất kỳ cơn hạ đường huyết cần điều chỉnh liều. Sơ đồ 4. Phân biệt tăng đường huyết buổi sáng do hạ đường huyết (màu xanh) hiệu ứng somogyi (somogyi effect) và tăng đường huyết do tăng các hormone chống điều hòa (màu đỏ) hiện tượng Bình Minh (Down phenomen). Khi sử dụng insulin NPH cần kiểm tra đường máu trước khi đi ngủ do loại insulin này có đỉnh cao vào buổi khuya gây hạ đường huyết trong khi ngủ. Tăng đường huyết buổi sáng khi sử dụng insulin nền nhất là NPH cần phân biệt hiệu ứng Somogyi và hiện tượng Down (sơ đồ 2). Vì vậy cần kiểm tra đường huyết lúc 4 giờ sáng hoặc đường nước tiểu đồng thời (glucose niệu âm tính) và Glucose máu buổi sáng vượt ngưỡng thận (≥ 200 mg/dl). 4.2. Liệu pháp insulin tích cực Chỉ định: Liệu pháp insulin tích cực được chỉ định sau khi sử dụng liệu pháp insulin nền nhưng đường huyết sau một hoặc nhiều bữa ăn không kiểm soát theo khuyến cáo cần tăng cường insulin nhanh hoặc insulin ngắn trước bữa ăn để kiểm soát tốt đường huyết sau ăn. Cách dùng: Phối hợp insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn với insulin chậm (NPH) hoặc insulin analogue tác dụng kéo dài. Liệu pháp này chia làm 2 dạng. Plus-basal insulin therapy: Insulin nền kèm 1 hoặc 2 mũi insulin nhanh hoặc ngắn cho 1 hoặc 2 bữa ăn mà không kiểm soát đường máu sau ăn. Chúng tôi đề xuất tên liệu pháp insulin bổ sung bán phần. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 39 Diễn đàn Bolus-basal insulin therapy: Insulin nền kèm 3 mũi nhanh hoặc ngắn cho ba bữa ăn không kiểm soát đường máu. Chúng tôi tạm gọi liệu pháp insulin bổ sung toàn phần. 4.2.1. Insulin nền và 1 hoặc 2 mũi phóng còn gọi liệu pháp insulin phóng nền bán phần (plus basal insulin therapy) Chỉ định: Khi đường huyết sau ăn không kiểm soát trong một hoặc hai bữa ăn chính. Cách dùng: Thuốc uống hạ glucose huyết và chọn một trong những liệu pháp sau. Dùng 2 loại insulin nhanh hoặc ngắn và insulin chậm: Dùng 1 mũi Insulin nền (như trên) và chọn. (1) Thêm 1 mũi Insulin tác dụng nhanh (insulin analogue) hoặc insulin tác dụng ngắn (insulin human) trước bữa ăn có đường máu không kiểm soát sau ăn. (2) Thêm 2 mũi nhanh hoặc ngắn trước 2 bữa ăn đều không kiểm soát đường sau ăn. Dùng loại insulin trộn lẫn (nhanh hoặc ngắn và chậm): Mixtard (human insulin): 1 mũi insulin 2 pha hỗn hợp nhanh và chậm tiêm dưới da trước bữa ăn chiều nếu tăng đường máu sau bữa ăn chiều không kiểm soát. Novomix (insulin analogue) dùng một hoặc hai mũi trước các bữa ăn không kiểm soát đường máu sau ăn. Liều dùng: insulin tác dụng nhanh hoặc tác dụng ngắn gây hạ đường huyết sau ăn vì vậy cần dựa vào đường huyết sau ăn (trong 2- 3 buổi liên tiếp) để tăng hoặc giảm liều insulin cho phù hợp. Liệu pháp 2 mũi Insulin hỗn hợp (chậm và nhanh hoặc ngắn) có thể được xem như basal plus insulin therapy: Tiêm 2 lần mỗi ngày: Trước hai bữa ăn sáng và chiều cách nhau 10 -12 giờ dành cho đối tượng Không cần nhu cầu dinh dưỡng đặc biệt vào buổi trưa. Cách điều chỉnh liều như liệu pháp insulin nền trước ăn sáng và trước ăn tối. 4.2.2. Liệu pháp phóng-nền toàn phần (Bolus basal insulin therapy) Tạp chí (1) Dùng 2 loại bút chích insulin: Insulin nền + 3 mũi insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn trước ba bữa ăn không kiểm soát đường máu sau ăn. (2) Dùng một loại bút insulin trộn lẫn Novomix (insulin analogue) dùng 3 mũi trước 3 bữa ăn không kiểm soát đường máu sau ăn. Đây là liệu pháp insulin rất nhạy cảm cần có sự phối hợp giữa thầy thuốc, chuyên viên dinh dưỡng, bệnh nhân và thân nhân bệnh nhân trong việc sử dụng hợp lý giữa liều insulin tác dụng nhanh hoặc insulin tác dụng ngắn trước mỗi bữa ăn phù hợp với bữa ăn có thức ăn chứa chất đường (carbohydrate) và các hoạt động cũng như ăn dặm sau khi ăn. Vì thế trước khi chích insulin cho mỗi bữa ăn cần chú ý những điểm cơ bản sau đây: 1. Dự định chích insulin cho bữa ăn nào (sáng, trưa, tối). 2. Loại insulin dùng tác dụng nhanh hay tác dụng ngắn. 3. Lượng thức ăn chứa chất đường sẽ tiêu thụ trong bữa ăn ( kể cả lượng chất xơ chứa chất đường). 4. Đường máu trước ăn của mũi chích. 5. Chọn tỷ carbohydrate/insulin (dành cho lượng carbohydrate dự kiến sẽ sử dụng, phụ thuộc bữa ăn và người béo gầy). 6. Chỉ số ISF (Insulin Sensivity Factor): Điều chỉnh insulin khi đường máu trước ăn cao hoặc thấp hơn mục tiêu bình thường. 7. Tổng liều insulin sử dụng trong ngày. 8. Tổng liều carbohydrate sử dụng trong ngày. 9. Hình thức tập luyện thể lực sau bữa ăn. 10. Dự định ăn bữa phụ sau chích (thời gian và số lượng carbohydrate). 11.Chức năng thận (25% insulin thải qua thận hàng ngày). 12. Bệnh lý dạ dày ĐTĐ (Gastroparesis). Một số khuyến cáo liệu pháp insulin tích cực Hạ glucose huyết: Đây là biến chứng thường gặp nhất khi tiêm insulin tác dụng nhanh hoặc ngắn và ngay cả 40 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX insulin tác dụng chậm. Phần lớn hạ đường huyết xảy ra trong các trường hợp tiêm quá liều insulin, không xác định được về thời gian tác dụng của thuốc insulin (analogue tác dụng rất nhanh), do ống tiêm không phù hợp với lọ thuốc (ví dụ dùng ống tiêm U40 cho lọ insulin U100), bỏ bữa ăn hoặc ăn muộn hơn giờ quy định sau khi tiêm insulin, vận động nhiều… Vì thế cần chỉ dẫn cho bệnh nhân và thân nhân cách phát hiện các triệu chứng sớm của hạ glucose huyết và sử trí hạ đường huyết tại chỗ. Hội chứng chết trên giường (Dead in bed syndrome) dành cho bệnh nhân ĐTĐ týp 1 sử Diễn đàn dụng insulin có thể xảy ra cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 sử dụng insulin vì thế: Cần kiểm tra điện tim để đáng giá biến chứng tim do hạ glucose máu chỉ số QTc ( ≥ 440 ms) nếu nghi ngờ có hạ đường huyết hoặc mỗi lần tái khám. Cần đánh giá các thang điểm sa sút trí tuệ hoặc MRI chức năng não nếu nghi ngờ có dấu hiệu sa sút trí tuệ thứ phát sau hạ đường huyết. Vì thế khi chỉ định liệu pháp insulin, người thầy thuốc cần lưu ý “Cá nhân hóa liệu pháp insulin” trên đối tượng ĐTĐ týp 2 có nguy cơ. Bảng 7. Đánh giá năng lượng tiêu hao liên quan loại hình và thời gian hoạt động thể lực Hoạt động (30 phút) 70 kg 80 kg 90 kg 110 kg 130 kg 135 kg Chạy xe đạp (16 km/h) 188 225 250 300 350 375 Chơi golf (không xe vận chuyển) 150 180 200 240 280 300 Làm việc nhà 135 162 180 216 252 270 Chạy bộ (5 dặm/giờ) 278 333 370 444 518 555 Đi thang bộ 210 252 280 336 392 420 Bơi lội (2.3 mét/phút) 180 216 240 288 336 360 Chơi tennis 165 198 220 264 308 330 Đi bộ (3 km/h) 90 108 120 144 168 180 Bảng 8. Sơ đồ bổ sung lượng đường (CHO) liên quan đến đường máu trước khi tập luyện Cường độ tập luyện Nếu glucose máu trước tập Tăng lượng CHO vào lúc tập Loại thực phẩm Thời gian ngắn hoặc cường độ trung bình ≤ 80 mg/dl 10-15 grams. Trái cây hoặc bánh mỳ ≥100 mg/dl Không bổ sung ___ Cường độ trung bình ≤ 80 mg/dl 25-50 gam trước tập rồi thêm 10-15 gam/giờ, nếu cần thiết Bánh mỳ, sữa hoặc trái cây 80-170 mg/dl 10-15 grams Trái cây hoặc bánh mỳ 180-300 mg/dl Không bổ sung ___ ≥300 mg/dl Không nên tập ___ Cường độ cao hoặc tập thể dục ≤ 80 mg/dl 50 grams Sữa, trái cây hoặc bánh mỳ 180-300 mg/dl 10-15 grams/hr Trái cây hoặc bánh mỳ ≥300 mg/dl Không nên tập ___ Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 41 Diễn đàn TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bantle JP, Wylie-Rosett J, Albright AL, et al. American Diabetes Association. Nutrition recommendations and interventions for diabetes: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31(Suppl. 1):S61–S78. 2. Colberg SR, Sigal RJ, Fernhall B, et al. Exercise and type 2 diabetes: the American College of Sports Medicine and the American Diabetes Association: joint position statement. Diabetes Care 2010;33:147-67. 3. David R. Whiting et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes research and clinical practice 2011, 94:311 – 321. 4. Davidson MB, Raskin P, Tanenberg RJ, Vlajnic A, Hollander P. A stepwise approach to insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and basal insulin treatment failure. Endocr Pract 2011;17:395–403 5. Garber AJ. The importance of titrating starting insulin regimens in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2009;11(Suppl. ABSTRACT 5):10–13 6. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;361:1736 -47. 7. Marwan Hamaty (2011). Insulin treatment for type 2 diabetes. When to start, which to use. Cleveland clinic journal of medecine .volume 78, number 5.May 2011. 8. Jay H Shubrook (2014) Insulin for type 2 diabetes: How and When to get started. The journal of family pratice. February 2014. Vol 63, number 2. 9. Philip Home, Matthew Riddle (2014). Insulin therapy in people with type 2 diabetes: opportunities and Challenges. Diabcare. Volume 37. June 2014 10. Amisha Wallia (2014). Insulin therapy for type 2 diabetes mellitus, JAMA June 11.2014. volume 311.number 22. 11. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2015. Diabetes Care 2015;35(Suppl. 1):S11– S63. INSULIN THERAPY FOR TYPE 2 DIABETES MELLITUS-UPTODATE Type 2 diabetes is a progressive disease characterised by insulin resistance and a decreasing ability of pancreatic β-cells to produce insulin. Both of these factors contribute to hyperglycaemia. Following lifestyle modifications, most type 2 diabetic patients begin treatment with oral hypoglycaemic medicines. Over time, The relentless decline in β-cell function frequently observed in type 2 diabetic patients, despite optimal drug management, has variously been attributed to glucose toxicity and lipotoxicity, and the efficacy of oral medication frequently diminishes (UKPDS). Treatment with insulin is eventually required, either alone, or more commonly in conjunction with oral medicines. There are a number of different insulin regimens to fit in with the varying requirements of different patients with type 2 diabetes (ADA/EASD-2015). Insulin regimens currently available range from the once daily insulin regimen (basal insulin therapy), through multiple daily injections (plus basal or bolus basal insulin therapy). Insulin treatment must be individualized in type 2 diabetic patients, and there are a number of challenges to insulin initiation and intensification. The hemoglobin A1c target for most patients with type 2 diabetes is 7% but needs to be modified when there is increased risk of hypoglycemia, reduced life expectancy, extensive comorbidities, or reduced resources. Tạp chí 42 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn CƠ CHẾ KHÁNG INSULIN Nguyễn Kim Lương* *Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên TÓM TẮT Giảm độ nhạy của insulin hay còn gọi là kháng insulin được xác định bằng sự giảm thanh thải glucose ở cơ vân, giảm tiêu thụ glucose sản xuất từ gan, giảm thủy phân lipid từ mô mỡ hoặc giảm toàn bộ chuyển hóa glucose của cơ thể. Bằng các phương pháp đánh giá độ nhạy của insulin, đã tính được tỷ lệ sản xuất glucose, chuyển hóa glucose và bắt giữ insulin trong chuyển hóa glucose, thủy phân lipid ở gan, cơ vân, mô mỡ. Các kết quả nghiên cứu cho thấy, kháng insulin là yếu tố dự báo đái tháo đường type 2 sớm nhất, quá trình kháng insulin có thể xuất phát từ cơ vân. Kháng insulin ở cơ dẫn tới dư thừa năng lượng sau ăn vượt xa sự tổng hợp glycogen ở gan gây rối loạn chuyển hóa lipid máu. Lắng đọng lipid ở gan và kháng insulin ở gan là lý do của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và tăng glucose lúc đói. Sự lắng đọng lipid ở tế bào là do sự mất cân bằng giữa chất chuyển đến và mức độ sử dụng ở tổ chức có giảm sự đáp ứng với kích thích của insulin. 1. Đánh giá tình trạng kháng insulin Cách đây hơn 70 năm Himsworth và Kerr lần đầu tiên đưa ra phương pháp để đánh giá độ nhạy của insulin bằng cách đo nồng độ glucose đáp ứng với insulin truyền qua đường tĩnh mạch. Phương pháp này gọi là test “kìm đẳng đường - tăng insulin”, từ đó test này được coi là tiêu chuẩn vàng để đo độ nhạy của insulin hoặc xác định tình trạng kháng insulin (insulin resistance: IR) của mỗi cá thể. Phương pháp này cho phép tính được hằng số của insulin với nồng độ glucose trong cơ thể. Kết hợp với phương pháp đo nhiệt lượng gián tiếp bằng siêu âm quang phổ (Spectroscopy) đo được sự tiêu hao của chất được đánh dấu đồng vị phóng xạ ở những tổ chức đặc biệt (gan, cơ vân, mỡ) cho phép xác định tỷ lệ sản xuất glucose, chuyển hóa glucose và sự bắt giữ insulin trong chuyển hóa glucose, thủy phân lipid trong cơ thể. Ngoài ra, có thể đánh giá hoạt động của insulin thông qua test dung nạp glucose đường uống hoặc đường tĩnh mạch. Những kỹ thuật này đòi hỏi người thực hiện phải có kinh nghiệm và được thực hiện ở những trung tâm nghiên cứu y khoa hiện đại. Ngày nay, những chỉ số hay được sử dụng để đánh giá tình trạng kháng insulin như HOMA- R, HOMA- S và QUICKI được tính toán qua nồng độ glucose và peptid - C lúc đói. IR được coi là tiền triệu của đái tháo đường vì có sự liên quan về thời gian giữa IR và giảm dung nạp glucose. Tabak và CS nghiên cứu độ nhạy của insulin ở một quần thể không đái tháo đường, theo dõi liên tục trong 13 năm thông qua chỉ số HOMA - S và HOMA-B. Kết quả cho thấy, những cá thể đái tháo đường có HOMA-S thấp hơn 29% và HOMA- B tăng 13%. HOMA-S giảm đến 5 năm trước khi đái tháo đường. HOMA-B hằng định tới 4 năm trước chẩn đoán đái tháo đường,tăng ở 3 năm sau cùng trước khi đái tháo đường. Những số liệu này cho thấy tình trạng IR có trước kéo theo phản ứng tăng hoạt động để bù đắp của tế bào β trong thời gian dài dẫn tới sự mất bù của dòng feedback insulin- glucose dẫn tới đái tháo đường. IR không những dự đái tháo đường type 2 mà còn liên quan đến bệnh lý tim mạch và các biến chứng. Liệu sự khởi đầu của IR có phải do yếu tố di truyền hoặc yếu tố bất thường có sẵn nào đó không? Trên thực tế, tiền sử gia đình là một yếu tố nguy cơ của đái tháo đường type 2. Nhưng, tỷ lệ người có gen đái tháo đường bị đái tháo đường tăng không có ý nghĩa so với người không có gen đái tháo đường nhưng có các yếu tố nguy cơ khác và thay đổi lối sống làm cải thiện được tình trạng kháng insulin, giảm tỷ lệ đái tháo đường type 2. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 43 Diễn đàn Các yếu tố chuyển hóa như tăng nồng độ acid béo tự do, tăng tỷ lệ TG/HDL-C trong máu, tăng lipid trong cơ vân, trong gan có liên quan đến dự báo IR và đái tháo đường type 2. Vấn đề đặt ra là quá trình IR bắt đầu từ đâu? Và tổ chức của cơ thể phản ứng với IR như thế nào? 2. Kháng insulin ở cơ vân Kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy, cơ vân là tổ chức chủ yếu đáp ứng với kích thích của insulin tiêu thụ glucose của cơ thể. Với kỹ thuật Spectroscopy gắn chất phóng xạ vào Cacbon (13C magnetic resonance spectroscopy - 13CMRS) lần đầu tiên có cho phép trực tiếp đánh giá tác dụng của insulin kích thích tổng hợp glycogen ở cơ thể sống trong một thời gian cụ thể. Phương pháp này cho thấy, ở người khỏe mạnh có độ nhạy insulin bình thường thì cơ vân tổng hợp glycogen từ glucose phải sử dụng tới 90% insulin của cơ thể và gần như tất cả glucose không oxy hóa. Kết quả nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp insulin và 13CMRS cho thấy, ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 sự tổng hợp glycogen ở cơ gặp trở ngại chính là do IR, có 60% giảm tổng hợp glycogen ở cơ dưới kích thích của insulin. Một nghiên cứu khác cho thấy sự tổng hợp glycogen sau bữa ăn giảm 30% ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mặc dù lượng insulin trong máu tăng lên gấp đôi người bình thường. Giảm tổng hợp glycogen có thể là hậu quả của sự không bình thường trong quá trình tổng hợp glycogen, vận chuyển glucose của GLUT4 hoặc phosphoryl hóa glucose. Nếu những diễn biến này kéo dài sẽ là ứng cử viên của đái tháo đường type 2. Khi kết hợp hai phương pháp 13C/31P MRS để đo trực tiếp nồng độ các chất trong cơ theo con đường chuyển hóa glycogen dưới kích thích của insulin cho thấy: trong suốt thời gian tăng insulin máu, hiệu quả tổng hợp glycogen giảm rõ và nồng độ glucose tự do trong tế bào, glucose -6-phosphage (G-6-P) tăng. Kết quả này cho thấy có hiện tượng giảm kích thích của insulin tới vận chuyển glucose qua màng tế bào cơ vân theo con đường GLUT4, đây được coi là khiếm khuyết chính trong đáp ứng IR tại cơ của bệnh nhân đái tháo đường type 2 và còn của bệnh nhân đái tháo đường type 2, béo phì. Những nghiên cứu dọc về cơ chế của IR ảnh hưởng tới GLUT4 đã khẳng định có tình trạng Tạp chí thiếu đáp ứng của dòng insulin được đánh dấu làm giảm hoạt động của GLUT4 ở những cá thể IR. Những bệnh nhân đái tháo đường type 1 kiểm soát glucose máu kém cũng có hiện tượng giảm tổng hợp glycogen và tăng G-6-P, glucose ở cơ vândo giảm kích thích của insulin. Có thể đây là những nguyên nhân dẫn đến những thay đổi liên quan đến khái niệm “ngộ độc glucose”. IR cũng có thể xảy ra cả ở những người gầy, người có glucose máu bình thường và người lớn tuổi theo các cơ chế khác nhau. Một trong những nguyên nhân đó là sự tương tác chuyển hóa giữa acid béo tự do (FFA) và glucose ở cơ bằng chu trình mở “glucose - fatty acid cycle”. Điều này được giả thuyết rằng FFA oxy hóa trước làm tăng nồng độ của tỷ lệ acetyl - coenzym A/coenzym A trong ty lạp thể, ức chế phức hợp pyruvate dehydrogenase (PDH). Tăng thường xuyên citrat ức chế phospho fructokinase-1 và tăng G-6-P, chính G-6-P ức chế hexokinase II (HKII), dẫn tới tăng nồng độ glucose và giảm tiêu thụ glucose. Tuy nhiên, kết quả nghiên cứu khi làm tăng FFA trong thời gian thực hiện nghiệm pháp kẹp insulin kết hợp với chụp SPEC (MRS 13C/31P) để theo dõi trực tiếp quá trình tổng hợp glycogen và sự thay đổi của glucose tự do G-6-Pdưới kích thích của insulin cho thấy kết quả khác với giả thuyết trên. Trong khi tăng FFA dẫn tới IR, làm giảm tổng hợp glycogen ở cơ và tăng glucose tự do, tăng G-6-P gợi ý có một cơ chế khác đối với IR hướng lipid. Lipid làm giảm khả năng vận chuyển glucose (dưới tác dụng của insulin) vào tế bào cơ vân đồng thời giảm glucose phosphoryl hóa dẫn tới giảm tổng hợp glycogen. Đó là con đường ức chế trực tiếp tới vận chuyển glucose không theo con đường ức chế tổng hợp PDH. Kết quả của nhiều nghiên cứu cho thấy, nồng độ lipid trong tế bào cơ vân và tế bào gan (đo bằng phương pháp 1HMRS) có giá trị dự báo IR tốt hơn FFA huyết tương. IR hướng lipid liên quan đến dấu hiệu giảm insulin theo con đường giảm tyrosine phosphoryl của receptor insulin nền -1 (IRS-1), IRS-1 hoạt hóa phosphatidylinositol 3kinase (PI3K) 60 và serine phosphoryl của AKT. Một số nghiên cứu về chuyển gen ở mô hình động vật thấy khi tăng FFA làm tăng chuỗi dài acid béo acyl-CoA và DAG (diacylglycerol) trong tế bào cơ, nó không chỉ kích thích tổng hợp triglycerid mà còn 44 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX kích thích protein kinase C (PKC) cùng với serin phosphorylation của IRS-1 theo con đường serine - threonin kinase. Một nghiên cứu trên người, bằng cách truyền lipid đồng thời thực hiện nghiệm pháp tăng insulin - kìm glucose, sau 6 giờ truyền lipid thấy tăng DAG và proteinkinase C, có liên quan đến màng tế bào. Đây là những phản ứng đầu tiên của IR ở cơ theo con đường hướng lipid. Tương tự như FFA, nuôi dưỡng bằng protid quá nhiều cũng liên quan đến IR, do tăng các amino acid mạch ngắn trong huyết tương cũng làm giảm tổng hợp G-6-P và glycogen dưới tác dụng của insulin theo con đường serine phosphorylation của IRS-1. Cùng với giả thuyết IR hướng lipid rằng thiếu sự cân bằng giữa vận chuyển FFA và tổng hợp triglycerid theo con đường DGAT-1 tại cơ vân, những mảnh lipid như Acyl-CoA và DAG sẽ tích tụ ngăn cản tyrosine phosphorylation của IRA-1 dẫn tới giảm tác dụng của insulin và IR. Như vậy, bất cứ cơ chế nào liên quan đến sự làm giảm vận chuyển lipid tới cơ,tăng oxy hóa lipid và/hoặc kích thích tổng hợp triglycerid đều làm giảm Acyl-CoA và DAG sẽ phòng ngừa được IR hướng lipid. Sự tích tụ lipid trong cơ vân có thể làm giảm quá trình oxy hóa lipid ở cơ. Ở người gầy, con của bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tỷ lệ nền của tổng hợp ATP giảm khoảng 40%. Kết quả của một nghiên cứu ở người khỏe mạnh, không béo, nhạy cảm với insulin, trong thời gian có kích thích của insulin có tỷ lệ tổng hợp ATP ở ty lạp thể tăng gấp đôi so với người trẻ, khỏe là con bệnh nhân đái tháo đường type 2. Những nghiên cứu tương tự cho thấy những bệnh nhân đái tháo đường type 2 cân nặng bình thường đã có giảm 25% hoạt tính phosphoryl hóa ở ty lạp thể. Một vấn đề được đặt ra là liệu chức năng ty lạp thể không bình thường có thể dẫn đến IR ở cơ? và đó có phải là khởi điểm cho quá trình phát triển đái tháo đường hay không? Tuổi tác cũng liên quan đến sự giảm phát triển sinh học và đẩy nhanh quá trình chết theo chương trình của ty lạp thể. Ở người lớn tuổi không béo phìcó IR, tăng nồng độ triglycerid trong tế bào cơ, giảm hoạt động phosphoryl hóa và oxidative của ty lạp thể lúc đói, giảm khoảng 30 - 40% sự tổng hợp ATP và tỷ lệ oxy hóa của Tricarboxylic acid (Tricarboxylic acid- TCA) ở cơ vân. Nhưng liệu giảm hoạt động của ty lạp thể có phải là yếu tố đầu Diễn đàn tiên làm IR ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 hay không thì vẫn còn chưa rõ. Tăng glucose máu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 là một yếu tố khác ảnh hưởng đến chức năng của ty lạp thể làm giảm tổng hợp ATP dưới tác dụng của insulin, liên quan nghịch với tình trạng mất kiểm soát glucose máu. Petersen và CS đã thực hiện nhiều nghiên cứu đánh giá chức năng của ty lạp thể liên quan đến tuổi và sự kiểm soát glucose. Kết quả nghiên cứu cho thấy, nhóm đối tượng trẻ, gầy, thế hệ 1 của bệnh nhân đái tháo đường type 2, có IR nặng nhưng glucose bình thường, đã giảm 30% sự tổng hợp ATP và TCA ở ty lạp thể so với nhóm chứng. Giảm hoạt động của phosphoryl hóa của ty lạp thể liên quan đến giảm 38% tỷ trọng của ty lạp thể dẫn đến giảm khối lượng của cơ vân của những cá thể này. Đây có phải là nguyên nhân đầu tiên của lắng đọng lipid trong cơ vân và IR hay không? Vẫn còn là vấn đề chưa được khẳng định, nhưng nó thường tham gia vào phát triển của những mảng vữa xơ và tính xuất hiện thường xuyên của IR. Giảm sự hiện diện của receptor PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) γ, Coactivator 1α (PGC1α) được tìm thấy ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, có liên quan đến phát triển sinh học của ty lạp thể, nhưng không tìm thấy ở nhóm chứng. Tuy nhiên, giảm chức năng ty lạp thể là nguyên nhân tiên phát hay thứ phát làm tăng tích tụ lipid trong tế bào thì chưa rõ. Những người họ hàng của bệnh nhân đái tháo đường type 2 bị IR nặng có nồng độ FFA trong huyết tương và lipid dự trữ trong tế bào cao hơn người có cùng độ tuổi nhưng nhạy cảm với insulin. Điều này gợi ý rằng, giảm chức năng ty lạp thể là hậu quả của tăng lipid có sẵn trong tế bào. Để chứng minh cho lập luận này, khi truyền lipid mạch ngắn cho thấy lúc đầu là giảm sử dụng glucose, sau đó là giảm tổng hợp ATP được xác định bằng sự thay đổi nồng độ G-6-P. Mặt khác, tăng lipid sẵn có và/hoặc giảm lipid oxy hóa cũng làm tăng lắng đọng của lipid trung tính như DGA. Ở những người trẻ, không béo, là họ hàng của người đái tháo đường type 2 bị IR nặng mà không có yếu tố nhiễu, có thể bản thân họ đã thừa hưởng sự giảm độ nhạy của insulin. Sự thừa kế không bình thường này có thể do rối loạn chức năng của ty lạp thể dẫn đến IR ở cơ vân gây giảm oxy Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 45 Diễn đàn hóa nền cùng với sự bất thường về chuỗi tín hiệu insulin dẫn tới lắng đọng sản phẩm chuyển hóa lipid trong cơ vân. Giảm chức năng ty lạp thể được đánh giá bằng sự tổng hợp ATP cũng tìm thấy ở những cá thể khác không béo nhưng có tăng nguy cơ đái tháo đường type 2 như Acromegaly, GDM, người trẻ béo có NAFLD. 3. Kháng insulin ở gan Sau một bữa ăn hỗn hợp, gan ngưng sản xuất glucose và nhanh chóng dự trữ glycogen. Với cùng một điều kiện như vậy, ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 mặc dù kiểm soát glucose máu tốt vẫn có hiện tượng tăng glucose máu sau ăn, giảm tổng hợp glycogen 40% so với người không đái tháo đường. Điều đó không chỉ đơn giản do giảm tiết insulin sau ăn mà hậu quả nghiêm trọng hơn là từ khiếm khuyết về tác dụng của insulin tới tổng hợp glycogen. Sự không bình thường về tổng hợp glycogen kéo dài suốt thời gian thực hiện nghiệm pháp tăng insulin kìm glucose, đây là thời điểm tối ưu cho tổng hợp glycogen. Quá trình tổng hợp glycogen ở gan dưới tác dụng của trung gian của insulin liên quan nghịch với nồng độ lipid ngoài tế bào tại gan, điều này xảy ra cả ở người đái tháo đường và người không đái tháo đường. Gợi ý, có sự liên quan giữa nồng độ lipid ở gan và IR ở gan. Ở người có hội chứng chuyển hóa, phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai nghén, người đái tháo đường type 2, hiện tượng lắng đọng lipid ở gan (gan nhiễm mỡ), bao gồm những bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (non alcohlic fatty liver disease – NAFLD), có liên quan chặt chẽ với IR toàn cơ thể. Mặc dù còn có nhiều tranh cãi NAFLD là nguyên phát hay thứ phát, nhưng thường xuyên gặp IR ở người NAFLD. Tăng lipid có thể dẫn tới tích tụ triglycerid ở gan và IR. Kết quả những nghiên cứu truyền lipid chuỗi ngắn thấy xuất hiện IR ở gan như một phản xạ giảm tác dụng của insulin trong sản xuất glucose. Những nghiên cứu trên động vật gần đây cũng cho thấy, lipid trung gian như DGA cũng ức chế tác dụng của insulin và tăng lắng đọng triglycerid ở gan giống như cơ chế IR hướng lipid ở cơ vân. Bằng phương pháp MRS thấy, người đái tháo đường type 2 không béo cũng có nồng độ ATP trong tế bào gan thấp hơn ở người cùng tuổi không Tạp chí đái tháo đường. Thậm trí, khi kiểm tra lại nồng độ lipid ở gan người ta thấy nồng độ ATP trong gan có liên quan đến độ nhạy của insulin ở gan, nhưng với những người nhạy cảm với insulin thì không thấy hiện tượng này. Hiệu quả tổng hợp ATP ở gan của người đái tháo đường giảm khoảng 40%, có liên quan nghịch giữa độ nhạy của insulin ở cả ngoại biên và ở gan với khối lượng mỡ của cơ thể. Một số nghiên cứu khác cho thấy, người IR ở gan có thay đổi về năng lượng ở gan độc lập với mức độ lắng đọng lipid ở gan. Tuy nhiên, dòng lipid tới tế bào mỡ dự trữ ở các tạng lớn có thể làm giảm quá trình chuyển hóa của ATP trong gan người đái tháo đường type 2. Khiếm khuyết về chuyển hóa lipid ở gan là nguyên nhân chính dẫn tới bệnh NAFLD và IR. 4. Kháng insulin ở mô mỡ Chúng ta đã biết có sự liên quan chặt chẽ giữa béo phì, tích tụ mỡ ở ngoại biên với các marker của IR. Béo phì và hội chứng chuyển hóa có liên quan đến tăng phản ứng viêm dưới lâm sàng của tổ chức mỡ dẫn tới tiết cytokin. Những cytokin này hoạt động nội tiết như leptin, yếu tố hoại tử u α (tumor necrosis factor –α) và interleukin -6 có thể kích thích serine phosphoryl hóa của IRS-1 và hoạt hóa IK kinase β (IKKβ), yếu tố nhân -KB (NFKB) cả 2 đều tham gia vào quá trình IR như đã mô tả ở trên. Trên lâm sàng, khi điều trị chống viêm cấp bằng acetylsalicylate hoặc kéo dài với salsalate cải thiện được tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid và IR ở người đái tháo đường type 2 béo, cho thấy hiện tượng viêm có thể tham gia vào quá trình IR ở người béo. Ngoài ra, tổn thương ở lưới nội mạc mạch máu cũng tham gia như một nguyên nhân gây viêm tế bào và IR theo con đường hoạt hóa Jun- N terminal kinase (JNK). Ở những người đã phẫu thuật cắt bỏ phần trên của dạ dày để giảm béo có tăng độ nhạy của insulin, vì làm thay đổi tiết hormon và hệ vi sinh vật của ruột giống như làm giảm các marker làm tổn thương lưới nội mạc mạch. Tóm lại, rối loạn chuyển hóa lipid máu kéo dài có thể là nguyên nhân của tổn thương ty lạp thể và tổn thương lưới nội mạc mạch máu, giải phóng ra những mảnh do phản ứng oxy hóa, hoạt hóa lưới nội mạc mạch máu trước viêm NFKB chống lại chuyển hóa lipid trong tế bào. 46 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Một số nghiên cứu rối loạn chuyển hóa lipid ở động vật thí nghiệm cho thấy, leptin có hiệu quả trong điều trị IR. Một nghiên cứu lâm sàng: điều trị bằng leptin 3-8 tháng cho người có IR, rối loạn chuyển hóa lipid nặng và trung bình, người đái tháo đường type 2 đã cải thiện được IR và giảm được nồng độ lipid trong tế bào ở gan và cơ vân. Kết quả này cho thấy vai trò của những mô đặc biệt trong IR hướng lipid, gợi ý rằng mỡ tạng là một marker của thoái hóa mỡ ở gan hơn là vai trò của nó làm tiến triển IR. 5. Kết luận Quá trình kháng insulin xảy ra sớm nhất ở cơ vân, tiếp theo là ở gan. Bất cứ trường hợp nào làm phá vỡ sự cân bằng giữa nguồn cung cấp và sử dụng những mảnh acid béo (như DAGS) tới gan và cơ sẽ dẫn tới kháng insulin. Ở những người có tình trạng kháng insulin, hiệu quả tổng hợp glycogen ở cơ vân sau ăn giảm tới 60%, nhưng nồng độ triglycerid và tổng hợp lipoprotein ở gan tăng 2 lần TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Befroy DE, Petersen KF, Dufour S, Mason GF, Rothman DL, Shulman GL. Increased substrate oxydation and mitochondrial uncoupling in skeletal muscle of endurance –trained individual. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 16701-6. 2. Brehm A, Krssak M, Schmid AI, Nowotny P, Waldhausl W, Roden M. Increased lipid availability impairs insulin stimulated ATP synthesis in human skeletal muscle. Diabetes 2006; 55:136-40. 3. Erion DM, Shulman GI. Diaglycerol- mediated insulin resistance. Nat Med 2010; 16: 400-2. 4. Garg A, Arawal AK. Lipodystrophies: disorders of adipose tissue biology. Biochim Biophys Acta 2009; 1791: 507-13. 5. Goldfine AB, Fonseca V, Jablonski KA, Pyle L, Staten MA, Shoelson SE. The effects of salsalate on glycemic control in pationts with type 2 diabetes: a randomized trail. Ann Intern Med 2010; 152: 346-57. 6. Hoeg LD, Sjobreg KA, Jppensen J, et al. Lipid –induced insulin resistance affects women less Diễn đàn so với người không kháng insulin. Sự thay đổi này có liên quan đến rối loạn thành phần lipid trong huyết tương đó là tăng triglycerid 60% và giảm HDL - C 20%, không liên quan đến adipocytokine. Kháng insulin làm giảm dự trữ glycogen sau ăn ở cơ vân dẫn tới tăng tổng hợp lipid ở gan, giải phóng nhiều VLDL gây ra tăng thoái hóa lipid, vữa xơ động mạch, béo tạng, hiện tượng viêm dưới lâm sàng. Kháng insulin dự báo đái tháo đường type 2 trước vài thập kỷ, có thể coi là yếu tố dự báo sớm nhất. Kháng insulin ở cơ vân và ở gan là hậu quả của sự mất cân bằng giữa vận chuyển đến và đi của chất nền từ hồ DAG, dẫn đến lắng đọng các sản phẩm lipid trung gian như DAG và Acyl- CoA, cản trở dòng tín hiệu của insulin.Tình trạng kháng insulin ở gan dẫn tới tăng glucose sau ăn và lúc đói ở người đái tháo đường type 2 tùy thuộc vào chức năng của tế bào β. Tình trạng kháng insulin ở cơ vân có thể là lý do đầu tiên can thiệp đến sự phát triển của NAFLD, hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường type 2. than men and is not accompanied by inflammation or impaired proximal insulin signaling. Diabetes 2011; 60: 64-73. 7. Hotamisligil GS. Inflamention and endoplamic reticulum stress links obesity and diabetes. Int J Obes (Lond) 2008; 32 suppl 7: S52- 4. 8. Koves TR, Ussher JR, Noland RC, et al. Mitochrondial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance. Cell Metab 2008; 7: 45-56. 9. Kraegen EW, Cooney GJ. Free fatty acids and skeletal muscle insulin resistance. Curr Opin Lipidol 2008; 19: 235-41. 10. Muniyappa R, Lee S, Chen H, Quon MJ. Current approaches for assesing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol Edocrinol Metab 2008; 294: E15-26. 11. Samuel VT, Petersen KF, Shulman GI. Lipid- induce insulin resistance: unrevelling the mechanism. Lancet 2010; 375: 2267-77. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 47 Diễn đàn 12. Schmid AI, Chmelik M, Szendroedi J, et al. Quantitative ATP synthesis in human liver measured by localized 31P spectroscopy using the magnetization transfer experiment. NMR Biomed 2008; 21: 437- 43. ABSTRACT 13. Szendroedi J, Schmid AI, Meyerspeer M, et al. Impaired mitochochodrial function and insulin resistance of skelete muscle in mitochondial diabetes. Diabetes care 2009; 32: 677-9. THE MECHANISMS OF INSULIN RESISTANCE Impaired insulin sensisity, also termed insulin resistance, is then defined by reduced glucose clearance in skeletal muscle, impaired suppression of glucose production by the liver and lower rate of lipolysis by adipose tissue or by decreased combined action on whole body glucose disposal. The determination of insulin sensistivity from the glycemic response, creates conditions of constant insulin and glucose concentration, the rate of glucose production, insulin suppression of gluocse metabolism, systemic lipolysis in skeletal muscle, liver, adipose tissue. Results of studies show that: insulin resistance is the main factor for type 2diabetes. It likely startsin the muscle. Muscle insulin resistance leads to alteratons postprandial energy deposition away from muscle glycogen toward hepatic de novo lipogenesis and dyslipidemia, hepatic lipid accumulation and hepatic insulin resistance eventually leading to non-alcoholic fatty liver disease and exessive fasting hepanic glucose production. This cellular lipid accumulation can occur by an imbalance between substrate delevery and removal from the insulin –responsive organs, causing defects/ disruption in insulin signaling. Keywords: Insulin resistance, dyslipidemia, muscle, liver, adipose tissue, diabetes. Tạp chí 48 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC: MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ Lê Quang Thuận*, Phạm Duệ*, Vũ Văn Khiên**, Ngô Đức Ngọc*** *Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai **Khoa Nội tiêu hóa (A3), Bệnh viện TƯQĐ 108 ***Bộ môn Hồi sức Cấp cứu, Trường Đại học Y Hà Nội I. ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với sự phát triển của xã hội loài người, công nghiệp hóa diễn ra ở khắp nơi, theo đó nhiều độc chất và ảnh hưởng của chúng tới con người ngày càng đáng báo động. Chất độc tác động tới nhiều cơ quan trong cơ thể mà trực tiếp là hệ tiêu hóa, gây ra các tình trạng bệnh khác nhau, trong đó viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh lý nặng - một trong những nguyên nhân thường gặp gây suy gan cấp với tỷ lệ tử vong cao, lý do hàng đầu dẫn dến ngừng sản xuất nhiều loại thuốc trên thị trường như: troglitazone, bromfenac, trovafloxacin, ebrotidine, nimesulide, nefazodone, ximelagaran, và pemoline... [8]. Tại Việt Nam, nguyên nhân gây VGNĐ có khác biệt so với thế giới theo xu hướng đa dạng hóa, ngoài ngộ độc các loại thuốc điều trị, bệnh nhân còn bị ngộ độc các chất có nguồn gốc động vật (mật cá, nọc ong, nọc rắn...), nguồn gốc thực vật (nấm amatoxin, vi nấm ochratoxin A...), các thuốc YHCT không rõ nguồn gốc, các hóa chất bảo vệ thực vật: thuốc trừ sâu, diệt cỏ... Do đó, VGNĐ được coi là một thách thức lớn, với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp, không có công cụ chẩn đoán xác định (phải chẩn đoán loại trừ hoặc sử dụng bảng điểm); nguyên nhân đa dạng, đan xen lẫn nhau; điều trị có nhiều chưa rõ, đặc biệt là căn cứ sử dụng các biện pháp thải độc (như lọc máu liên tục, thay huyết tương, MARS...), hỗ trợ điều trị trong bệnh cảnh lâm sàng nặng nề, diễn biến phức tạp mà không có nhiều thuốc giải độc đặc hiệ. II. MỘT SỐ THỐNG KÊ DỊCH TỄ Tỷ lệ viêm gan nhiễm độc rất khó xác định do không biết được chính xác lượng bệnh nhân phơi nhiễm, thiếu các công cụ chẩn đoán đặc hiệu và các báo cáo có hệ thống [20]. Nghiên cứu tại Pháp và Iceland cho thấy ước tính có tỷ lệ mắc thô 14- 19 ca/100.000 dân/năm [30, 13]. + Tại Việt Nam, chưa có thống kê đầy đủ và toàn diện về VGNĐ và suy gan cấp do VGNĐ. Số liệu từ Phòng thông tin Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai (TTCĐ) trong 3 năm 2009, 2010, 2011 tỷ lệ bệnh nhân ngộ độc các thuốc gây độc cho gan có xu hướng ngày càng gia tăng, lần lượt là: 5,0%, 7,5%, 8,7% trên tổng số bệnh nhân vào điều trị, tỷ lệ tiến triển thành suy gan cấp gây tử vong 50-66,7% [3, 2, 1]. + Trên thế giới, thống kê về VGNĐ không đồng nhất về phương pháp, phạm vi và thời gian nghiên cứu. * Tại Mỹ: năm 2008, Chalasani, nghiên cứu trên 300 bệnh nhân (nữ 60%) thấy 3 nguyên nhân thường gặp gây VGNĐ là: amoxicillin/clavunate (8%), nitrofurantoin (4%) và isoniazid (4%), tử vong 8%, 14% tiến triển thành mạn tính, 9 ca được ghép gan (2%) [17]. Năm 2010, William Bernal và cs., thống kê trong vòng 10 năm (1987-2006) gặp 212 trường hợp suy gan cấp do VGNĐ, trong đó 3 loại thuốc thường gặp nhất là: isoniazid (48 BN, 22,6%), phenytoin (20 BN, 9,4%), propylthiouracil (19 BN, 8,9%) [37]. Reuben và cs. Nghiên cứu 1990-2002, 270 trường hợp suy gan cấp phải ghép gan do ngộ độc thuốc (49% ngộ độc paracetamol, còn lại 51% là các phản ứng đặc ứng), ước tính 11% các ca suy gan cấp là do ngộ độc tuc. * Tại Pháp, năm 2002, Sgro và cs. nghiên cứu trên 109 BN (53% nữ), thấy 3 nguyên nhân thường gặp là: amoxicillin/clavunate (12%), NSAIDs (12%), kháng sinh (10%), tử vong 3% [29]. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 49 Diễn đàn * Tại Tây Ban Nha, năm 2005, Andrade và cs. nghiên cứu trên 461 BN (nữ 49%), thấy 3 nguyên nhân thường gặp là: amoxicillin/clavunate (13%), thuốc điều trị Lao (5%), ibuprofen (4%); tử vong 5%, ghép gan 8 ca (2%), 10% trở thành mạn tính[6]. * Tại Iceland, năm 2013, Bjornsso và cs. nghiên cứu trên 96 BN (56% nữ) thấy 3 nguyên nhân thường gặp là: amoxicillin/clavunate (22%), diclofenac (6%), azathioprine (4%); tử vong 1% 14]. * Tại Trung Quốc, năm 2013, Zhou và cs. nghiên cứu trên 24112 BN (46% nữ) thấy 3 nguyên nhân thường gặp là: thuốc điều trị Lao (31%), thuốc khác và điều trị bổ trợ (19%), kháng sinh 10%; tử vong 3% 39]. * Tại Hàn Quốc, năm 2012, Suk và cs. nghiên cứu trên 371 BN (63% nữ) thấy nguyên nhân thường gặp nhất là thuốc chống nấm, và thảo dược (63%); 2 ca ghép gan và 1% tiến triển thành mạn tính [35]. Về nguyên nhân thảo dược và các thuốc YHCT gây VGNĐ, thường gặp hơn cả ở Châu Á so với Mỹ và Châu Âu: Tỷ lệ đặc biệt cao ở Hàn Quốc (63%) [35], Trung Quốc (19%) [39]; Iceland (16%) [14]; Mỹ (2,8%) [37]; Tây Ban Nha (2%) [6]. Bảng 1. Tình hình nghiên cứu về VGNĐ trên thế giới [20] STT Tác giả Thuốc thường gặp Thảo dược Số BN Tử vong Ghép gan Thành mạn tính (1) (2) (3) 1 Chalasani và cs (Mỹ, 2008) [17] Amoxicillin/ Clavulanate (8%) Nitrofurantoin (4%) Isoniazid (4%) Trimethoprim/ sulfamethoxazole (4%) 9% N: 300 (Nữ 60%) Tuổi TB: 48 8% 2% (9) 14% 2 Zhou và cs. (Trung Quốc, 2013) [39] Thuốc điều trị Lao (31%) CAM (19%) Kháng sinh (10%) 19% N: 24112 (Nữ 46%) 3% 3 Suk và cs. (Hàn Quốc, 2012) [35] Thuốc chống nấm 63% N: 371 (Nữ 63%) 1% (2) 1% (3) 4 Andrade và cs. (Tây Ban Nha, 2005) [6] Amoxicillin/ Clavulanate (13%) Ebrotine (5%) INH/rifampin/ pyrazinamide (5%) Ibuprofen (4%) 2% N: 461 (Nữ 49%) 5% 2% (8) 5% (46) 5 Bjornsson và cs. (Iceland, 2013) [14] Amoxicillin/ Clavulanate (22%) Diclofenac (6%) Azathioprine (4%) 16% N: 96, (Nữ 56%) 1% 7% (7) 6 Sgro và cs. (Pháp, 2002) [29] Amoxicillin/ Clavulanate (12%) NSAIDs (12%) Nevirapine (9%) N: 109 (Nữ 53%) 6% Tạp chí 50 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX 3. CƠ CHẾ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC Dựa trên cơ chế tác động của thuốc trên gan người ta phân làm hai loại: - Loại 1: Là loại thuốc gây độc cho gan phụ thuộc vào hàm lượng đó là loại thuốc có thể biết trước là sẽ độc cho gan. - Loại 2: Là thuốc gây tổn thương gan do phản ứng quá mẫn, không phụ vào hàm lượng. Ngoài ra còn loại thứ 3 không gây tổn thương gan về mặt vi thể nhưng lại làm rối loạn chức phận của gan. 3.1. Các hình thức gây tổn thương tế bào gan Ít nhất 6 hình thức gây tổn thương gan đã được nhận diện [38]: (1) Thay đổi nội môi canxi trong tế bào dẫn tới tách rời hoạt động của các sợi actin trên bề mặt tế bào gan, màng tế bào bị vỡ dẫn tới hiện tượng tiêu tế bào [A – Hình 1]; (2) Sự gãy vỡ sợi actin có thể xuất hiện ở gần các kênh (canaliculus), phần đặc biệt của tế bào gan đảm trách bài tiết mật. Mất quá trình tạo nhung mao và ngừng bơm vận chuyển như MRP3 (multidrug-resistance-associated protein-3) giúp ngăn ngừa bài tiết bilirubin và các phức hợp hữu cơ khác [B – Hình 1]; Diễn đàn (3) Nhiều phản ứng của tế bào gan kéo theo hệ P-450 cytochrom chứa hem, sản sinh phản ứng năng lượng cao dẫn tới gắn đồng hóa trị thuốc với enzyme, tạo nên các phức hợp mới không có chức năng [C – Hình 1]; (4) Các phức hợp thuốc-enzyme di trú lên bề mặt tế bào trong các bọc nhỏ tác động giống như kháng nguyên đích của tế bào T đến tấn công ly giải, kích thích nhiều dạng đáp ứng miễn dịch (tế bào T và các cytokine) [D – Hình 1]; (5) Hoạt hóa con đường chết theo chương trình thông qua receptor TNF-α hoặc Fas dẫn tới chết tế bào theo chương trình [E – Hình 1]; (6) Một số chất (thuốc) ức chế chức năng ti thể bằng tác động kép lên quá trình β-oxy hóa (tác động sản sinh năng lượng bằng ức chế tổng hợp NAD và FAD, gây giảm sản sinh ATP) và các enzym trong chuỗi hô hấp tế bào. Các acid béo tự do không được chuyển hóa và thiếu hô hấp yếm khí dẫn tới tích tụ lactate và các gốc tự do. Các loài phản ứng với oxy (reactive oxygen species) có thể làm đứt gãy các DNA của ty thể. Kiểu tổn thương này là đặc trưng của nhiều tác nhân khác nhau bao gồm cả các chất ức chế sao ngược nucleoside (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) - gắn trực tiếp vào DNA của ty thể, như acid valproic, tetracycline, và aspirin [F – Hình 1]. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 51 Diễn đàn Hình 1. Các hình thức gây tổn thương gan [38] 3.2. Các cơ chế gây viêm gan nhiễm độc 3.2.1. Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs) Acetaminophen là ví dụ điển hình cho thuốc gây VGNĐ thuốc phụ thuộc liều lượng với cơ chế gây độc đã được hiểu biết khá rõ, đó là sự hình thành các chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI) [25], tuy nhiên cơ chế đáp ứng miễn dịch cũng tham gia vào quá trình sinh lý bệnh này. Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu qua gan bằng phản ứng liên hợp pha II với sulfation và glucuronidation. Chỉ một lượng rất nhỏ acetaminophen được chuyển hóa bằng phản ứng pha II – oxy hóa bởi hệ cytochrome P450 (CYP) và sau đó là phản ứng liên hợp ở pha II. Oxy hóa acetaminophen bởi CYP2E1 và isoenzym CYP3A4 có thể tạo thành một lượng NAPQI với số lượng thay đổi, sau đó chất này liên hợp với glutathione và được khử độc theo những cơ chế sinh lý nhất định để thành acid mercapturic. Khi lượng acetaminophen uống vào quá lớn, con đường chuyển hóa thông qua sulfation và glucuronidation bị quá tải, lượng NAPQI tăng lên nhanh chóng làm lượng glutathione dự trữ trong gan bị suy giảm, làm giảm khả năng khử độc thuốc [22]. Chất chuyển hóa đồng hóa trị gắn vào protein tế bào gan có thể làm phá vỡ chức năng ty thể kết quả là tế bào gan bị tổn thương. (Hình 2). Hình 2. Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol [31] Tạp chí 52 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX 3.2.2. Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic DILI) Hầu hết các trường hợp tổn thương do thuốc đều được quy theo thuật ngữ “đặc ứng - idiosyncratic” - đó là tổng hợp các đặc điểm thống nhất và đặc hiệu với từng cá thể - không liên quan tới liều thuốc, đường dùng và thời gian dùng thuốc. Tuy nhiên phản ứng đặc ứng còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có 3 yếu tố chính: thuốc, cơ thể và môi trường. 3.2.3. Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial toxicity) Một dạng không thường gặp nhưng rất khác biệt của viêm gan do thuốc là do: (1) Ức chế tái tổng hợp DNA của ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể, tổn thương tế bào gan, xơ hóa, tắc mật... [11]. Lâm sàng biểu hiện bằng: mệt mỏi, sụt cân và buồn nôn. Xét nghiệm thường thấy: hạ đường huyết, tăng amoniac và toan acid lactic nhưng chỉ tăng nhẹ ALT [23]; (2) Một số thuốc có thể tham gia và ức chế quá trình β oxy hóa ty thể của acid béo, dẫn tới suy chức năng ty thể [18]; valproate cũng có thể ức chế trực tiếp chuỗi hô hấp tế bào và do đó làm giảm tổng hợp ATP [32]. 3.2.4. Cơ chế tắc mật (Mechanisms cholestatic DILI) Tắc mật do thuốc là do dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mật trong tế bào gan. Tác động gây độc tế bào của acid mật có thể gây nên tổn thương gan dẫn tới xơ gan, xơ hóa đường mật biểu hiện bằng suy gan cấp hoặc mạn tính [21]. Biểu hiện lâm sàng của viêm gan tắc mật bao gồm vàng da, ngứa và tăng men phosphatase kiềm [33]. Có một số cơ chế như sau: (1) Viêm gan tắc Diễn đàn mật do hệ quả của tổn thương tế bào đường mật gây ra do bài tiết qua mật các chất chuyển hóa độc; (2) Thuốc trực tiếp hay giáp tiếp ức chế protein bơm bài xuất muối mật (BSEP) như: closporin, rifampicin và estradiol...; (3) Hậu quả của tương tác giữa các loại thuốc; hoặc thuốc có thể gắn vào một protein vận chuyển và do đó làm thay đổi khả năng vận chuyển để đào thải các thuốc khác gây độc; (4) Tổn thương do tự miễn dịch với tế bào biểu mô đường mật, chết tế bào theo chương trình [10], [36], [19]... 3.2.5. Cơ chế dị ứng (Immune mechanisms) Thuốc là một phân tử nhỏ có thể gắn với protein (hapten hóa) trong những tình trạng sinh lý nhất định, hoặc theo sau hoạt hóa chuyển hóa. Tế bào trình diện kháng nguyên APC có thể thực bào phức hợp thuốc-protein và trình diện đến tế bào T-helper thông quan phân tử MHC type II. Sự khác nhau của các genotype kháng nguyên bạch cầu người có thể dẫn tới sự khác nhau của các rãnh gắn peptide MHC, dẫn tới hai hệ quả: a – không hoạt hóa tế bào T helper – dung nạp thuốc; b – hoạt hóa mạnh tế bào T helper, dẫn tới tổn thương chết tế bào gan. Đáp ứng miễn dịch của vật chủ với một thuốc, chất chuyển hóa hay protein lạ là bệnh nguyên quan trọng gây ra VGNĐ. Đặc điểm cơ bản của phản ứng miễn dịch dị ứng hoặc tăng nhạy cảm là nổi ban hoặc tăng bạch cầu ưa acid thường chỉ thấy ở một lượng ít bệnh nhân VGNĐ [17]. Trong một nghiên cứu tiến cứu, Bonkovsky và cs. cho thấy có 7% bệnh nhân VGNĐ có tăng bạch cầu ưa acid, 26% có nổi ban, 31% có sốt [15]. Hình 3. Vai trò đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong VGNĐ [31] Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 53 Diễn đàn 4. Nguyên nhâN 4.1. Ngộ độc thuốc Có khoảng hơn 900 thuốc gây VGNĐ, bảng dưới đây cho biết đặc điểm của một số thuốc thường gặp gây VGNĐ Bảng 2. Đặc điểm một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc [24] Kháng sinh Thời gian tiềm tàng Đặc điểm thương tổn Amoxicillin/Clavulanate Ngắn tới trung bình Tổn thương tắc mật, có thể tổn thương tế bào gan; Tổn thương thường gặp sau khi đã ngừng thuốc Isoniazid Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan cấp tương tự viêm gan virus cấp Trimethoprim/ sulfamethoxazole Ngắn tới trung bình Tổn thương tắc mật, có thể tổn thương tế bào gan; thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) Fluoroquinolones Ngắn Thay đổi: tổn thương tế bào gan, tắc mật hoặc hỗn hợp (tỷ lệ tương đương) Macrolides Ngắn Tổn thương tế bào gan, có thể tổn thương tắc mật Nitrofurantoin Thể cấp (hiếm gặp) Ngắn Tổn thương tế bào gan Thể mạn Vừa tới dài (Hàng tháng tới hàng năm) Tổn thương tế bào gan điển hình; thường giống với viêm gan tự miễn tự phát Minocycline Vừa tới dài Tổn thương tế bào gan và thường giống viêm gan tự miễn Thuốc chống động kinh Phenytoin Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan, hoặc tắc mật thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật) Carbamazepine Trung bình Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp hoặc tắc mật thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật) Lamotrigine Trung bình Tổn thương tế bào gan với đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật) Valproate Tăng amoniac máu Trung bình tới dài Tăng ammoniac máu, bệnh não Tổn thương tế bào gan Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan Hội chứng giống Reye Trung bình Tổn thương tế bào gan, toan máu, thoái hóa mỡ túi nhỏ Thuốc giảm đau Chống viêm không steroid Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan Tạp chí 54 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn Kháng sinh Thời gian tiềm tàng Đặc điểm thương tổn Thuốc điều hòa miễn dịch Interferon-β Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan Interferon-α Trung bình Tổn thương tế bào gan, viêm gan giống tự miễn Thuốc kháng TNF Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan, có thể có đặc điểm viêm gan tự miễn Azathioprine Trung bình tới dài Tổn thương tắc mật, tổn thương tế bào gan, có thể biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa (bệnh tắc tĩnh mạch, tăng sản tái sinh nốt) Thảo dược và thực phẩm chức năng Dịch chiết trà xanh (catechin) Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan Steroid đồng hóa Trung bình tới dài Tổn thương tắc mật Pyrrolizidne alkaloid Trung bình tới dài Hội chứng tắc nghẽn xoang (Sinusoidal obstruction syndrome) Flavocoxib Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan hỗn hợp hoặc tắc mật Hỗn hợp Methotrexate (uống) Kéo dài Gan nhiễm mỡ, xơ hóa Allopurinol Ngắn tới trung bình Tổn thương tế bào gan hoặc hỗn hợp, thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch. Granulomas often present on biopsy Amiodarone (uống) Trung bình tới dài Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp hoặc tắc mật. Gan thoái hóa mỡ túi lớn (Macrovesicular steatosis) và viêm gan nhiễm mỡ (Steatohepatitis) Androgen-containing steroids Trung bình tới dài Tổn thương tắc mật; tăng sản dạng nốt hoặc ung thư tế bào biểu mô gan Thuốc mê dạng hít Ngắn Tổn thương tế bào gan. Có thể có đặc điểm dị ứng miễn dịch ± sốt Sulfasalazine Ngắn tới trung bình Hỗn hợp, tổn thương tế bào gan hoặc tắc mật. Thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch Ức chế bơm proton Ngắn Tổn thương tế bào gan; rất hiếm gặp Ngắn: 3-30 ngày; trung bình: 30-90 ngày; dài: > 90 ngày. (1) Paracetamol [27] Ngộ độc paracetamol vẫn là nguyên nhân gây VGNĐ hàng đầu, chiếm khoảng 40% các ca suy gan cấp ở Mỹ. Paracetamol khá an toàn ở liều điều trị (3-4 g/ngày), nhưng có thể gây nên VGNĐ khi tăng liều. Liều thấp nhất gây độc là 7,5 - 10 g/ngày, tổn thương gan nặng khi uống 15-25 g/ngày. Nồng độ paracetamol máu sau uống 4-16 giờ được coi là chỉ dấu tiên lượng tốt nhất. (2) Kháng sinh Hầu hết kháng sinh gây VGNĐ thường do cơ chế đặc ứng, thông qua phản ứng miễn dịch với chất Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 55 Diễn đàn chuyển hóa gây độc cho gan. Tỷ lệ gây viêm gan nhiễm được thường gặp trên lâm sàng với các kháng sinh amoxicillin/clavulanate, coximoxazole cũng như flucloxacillin; tỷ lệ thấp hơn với nhóm macrolide, tetracycline và fluoroquinolone. Nhóm thuốc chống lao thường gặp nhưng biểu hiện đa dạng từ mức độ tăng men gan không triệu chứng lâm sàng tới suy gan cấp nặng [28]. (3) Thuốc YHCT và thực phẩm chức năng - Các bài thuốc có thể pha thêm nhiều loại khác như kim loại nặng (chì, asen), acetaminophen, aspirin, steroid... - Ma hoàng là vị thuốc nam được nhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễm độc gan, ngoài ra còn nhiều các alkaloid chưa được nghiên cứu đầy đủ như pyrolizidine, teucrium, atractylis, viscum, methysticum. (4) Các thuốc khác Có rất nhiều loại thuốc gây ra viêm gan nhiễm độc: thuốc điều trị lao, thuốc chống viêm không steroid, thuốc chống động kinh... 4.2. Hoá chất Các hoá chất ngoại sinh chuyển hoá ở gan qua nhiều giai đoạn kết quả hình thành nên các gốc tự do có hoạt tính cao và là một trong những nguyên nhân gây tổn thương tế bào gan: Paraquat là hoá chất diệt cỏ gây tổn thương gan, rất thường gặp ở TTCĐ. Paraquat gây độc cho cơ thể chủ yếu qua đường ống tiêu hóa. Khi bị ngộ độc các triệu chứng sớm xuất hiện tại hệ tiêu hoá như đau bụng, loét miệng họng, thực quản. Tổn thương gan tuỳ thuộc mức độ nhiễm độc, nặng có biểu hiện gan to, vàng da kèm theo các triệu chứng suy sụp tế bào gan dẫn tới suy gan cấp. Tuy nhiên, nguyên nhân trực tiếp gây tử vong là do xơ hóa phổi không hồi phục. - Các hóa chất dùng trong công nghiệp, tiêu dùng cũng gây VGNĐ: nhóm fluor, chlor hoặc halogen gây hoại tử tế bào gan, thoái hóa mỡ trong gan. 4.3. Độc tố tự nhiên (1) Nấm độc amatoxin Độc tố amatoxins tìm thấy trong các loài: Amanita, Galerina, Lepiota. Độc tố này gồm 4 loại: Tạp chí Alpha, beta, gamma, epsilon. Alpha, beta, gamma là những chất độc chính gây tử vong ở người. Ở Việt Nam thường gặp hai loài: Amanita Virosa và Amanita Verna gây nên các vụ ngộ độc gây chết nhiều người ở đồng bào dân tộc miền núi phía Bắc. Cơ chế gây độc: Amatoxin khi vào cơ thể nhanh chóng gắn vào men ARN polymerase II ức chế mARN không hồi phục, dẫn đến giảm tổng hợp Protein và gây chết tế bào. Cơ quan đích chính là màng nhày ruột, tế bào gan và ống lượn gần của thận. Ngoài cơ chế tổn thương trực tiếp tế bào gan, alpha amatoxin còn kết hợp với các cytokine gây tổn thương tế bào theo kiểu chết có chương trình. (2) Vi nấm chứa ochratoxin A Ochratoxin A là độc tố vi nấm từ các loài nấm Aspergillus, ngộ độc có thể dẫn tới suy gan tối cấp, tử vong trong vòng vài ngày, thường gặp trong vụ dịch, đặc biệt ở đồng bào dân tộc ở vùng núi phía Bắc Việt Nam do ăn gạo, ngô có chứa nấm mốc. Hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và những tiến bộ trong điều trị đã tạo nên những thành công vượt bậc trong kiểm soát và điều trị ngộ độc loại này [5]. (3) Ong đốt - Thành phần của nọc ong: Các amin sinh học, phospholipase A, phospholipase B, hyaluronidase, antigen 5 acid phosphatase (đều có bản chất là protein), peptid gây tan tế bào mast, kinin. - Các tác dụng sinh học của nọc ong: Gây đau tại chỗ. Trực tiếp gây tan máu, thí nghiệm trên thỏ thấy nó gây ngưng kết tiểu cầu. Có đặc tính gây hoạt hoá bề mặt tế bào mast và liên quan đến vai trò gây tan máu của nó. Làm giảm cholesterol và lipid máu. Tác dụng độc lên thần kinh, chủ yếu lên chức năng tuỷ sống gây ra các biểu hiện tăng kích thích, co cơ, co giật. Tác động lên gan: hoại tử trung tâm tiểu thuỳ gan và viêm các ống mật ngoại vi, có thể do tác dụng trực tiếp của nọc ong. (4) Các độc tố tự nhiên khác: mật cá, mật động vật khác, catharidin trong sâu ban miêu... 5. Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc 5.1. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng Khi đã loại trừ các trường hợp viêm gan do nguyên nhân ngoài ngộ độc, có thể chẩn đoán xác 56 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX định VGNĐ bằng cách xem xét thêm các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng như: dị ứng với thuốc nghi ngờ ngộ độc, theo dõi diễn tiến của bệnh nhân sau dừng thuốc nghi ngờ ngộ độc, đánh giá các chỉ số sinh hóa, sinh thiết gan và kết hợp với định lượng nồng độ độc chất nếu có thể. + Tổn thương gan vừa đến nặng có biểu hiện lâm sàng gần giống viêm gan virus, đặc trưng bởi khởi phát nhanh, mệt mỏi, vàng da song hành cùng xét nghiệm men gan tăng. Mỗi thuốc hay độc chất có bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng: tổn thương tế bào gan thường men gan tăng cao (ít nhất gấp 5 lần bình thường), tăng phosphatase kiềm và bilirubin là đặc trưng của viêm gan thể tắc mật. Nguy cơ tử vong thường tăng ở bệnh nhân có tuổi cao [26]. + VGNĐ liên quan tới dị ứng thuốc: thường có ban đỏ, sốt, thời gian ủ bệnh ngắn (dưới 1 tháng), triệu chứng xuất hiện nhanh và tái phát sau khi dùng lại thuốc; xét nghiệm thấy bạch cầu ưa acid tăng cao trong máu ngoại vi, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, suy thận hoặc viêm tụy đi kèm, một số có trường hợp xuất hiện bệnh da nặng như hội chứng Steven-Johnson, hội chứng Lyell – là bằng chứng sát thực cho thấy biểu hiện quá mẫn với thuốc. Đặc biệt, có thể phát hiện phản ứng dị ứng-miễn dịch thông qua tìm thấy các tự kháng thể trong huyết thanh như: kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng cơ trơn. + Một số triệu chứng trên bệnh nguyên đặc hiệu: (1) Ngộ độc paracetamol: Bệnh nhân thường biểu hiện dấu hiệu tiêu hóa sau uống 12- 24 giờ, pha muộn 24-48 giờ. Viêm gan hoặc suy gan cấp xuất hiện từ 72-96 giờ sau uống. Có thể phòng ngừa VGNĐ paracetamol bằng cách chỉ định sớm acetyl-cysteine sớm, trong vòng 12 giờ. (2) Ngộ độc nấm chứa amatoxin: Triệu chứng lâm sàng chia làm 4 giai đoạn: (1) Giai đoạn ủ bệnh (8 đến 24 giờ, trung bình 12 giờ): Không có triệu chứng lâm sàng; (2) Giai đoạn dạ dày ruột (8 đến 24 giờ): Đi ngoài phân toàn nước giống như tả; đau bụng; buồn nôn, nôn ra thức ăn và dịch tiêu hoá. Các triệu chứng trên thường xuất hiện trung bình sau 12 giờ, kéo dài khoảng 1-2 ngày, một số ít trường hợp kéo dài hơ. Nếu không điều trị giai đoạn này, thường có mất nước và điện giải, nặng Diễn đàn hơn có thể sốc giảm thể tích, tụt huyết áp, suy chức năng thận, toan chuyển hoá; (3) Giai đoạn tiến triển âm thầm (36 đến 48 giờ): Triệu chứng về tiêu hoá giảm dần, BN cảm thấy khoẻ hơn nhưng tổn thương gan bắt đầu xuất hiện: vàng da, vàng mắt, tiểu vàng, gan to nhẹ, mềm; men gan, LDH và bilirubin tăng dần; (4) Giai đoạn suy gan (trên 48 giờ, có trường hợp muộn từ 4 đến 7 ngày). Các tổn thương gan nhẹ đến nặng: vàng da, RLĐM, bệnh lý não do gan. Bệnh nhân tổn thương trong tình trạng suy gan cấp do các biến chứng: chảy máu do rối loạn đông máu, phù não, nhiễm khuẩn, suy đa tạng... 5.2. Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc 5.2.1. Phương pháp chẩn đoán Rất hiếm khi có thể chẩn đoán xác định VGNĐ trên lâm sàng. Trừ một số trường hợp đặc biệt như biết chắc chắn nguyên nhân, như ngộ độc paracetamol, trong trường hợp này cần định lượng nồng độ paracetamol máu. Một số trường hợp khác như: ngộ độc nấm amatoxin, có thể xác định bằng mẫu nấm bởi chuyên gia, xét nghiệm đặc hiệu; định lượng nồng độ ochratoxin A trong nước tiểu hoặc huyết thanh... để chẩn đoán xác định. Như vậy, hầu hết chẩn đoán VGNĐ chưa có tiêu chuẩn vàng, tin cậy, vì vậy, các nhà gan mật trên thế giới và trong nước chấp thuận chẩn đoán VGNĐ với nhiều mức độ tin cậy khác nhau, dựa vào sự phối hợp của nhiều yếu tố như mức độ cải thiện lâm sàng sau khi ngừng thuốc gây độc cho gan và sau khi loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh cho gan ngoài chất độc. Chẩn đoán VGNĐ cần tuân theo một quy trình nhất định: (1) Tầm soát phơi nhiễm các thuốc, chất độc và đánh giá khả năng gây độc cho gan của các thuốc này: Hỏi bệnh nhân và người nhà về tiền sử dùng thuốc. (2) Loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương gan: Hỏi bệnh, khám lâm sàng và các xét nghiệm để loại trừ các trường hợp như: viêm gan virus, viêm gan do lạm dụng rượu, viêm gan tự miễn, các yếu tố như nhiễm khuẩn, thiếu máu... và tiến hành các biện pháp chẩn đoán hình ảnh để loại trừ nguyên nhân do tắc mật. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 57 Diễn đàn Bảng 3. Các xét nghiệm cần làm để chẩn đoán loại trừ VGNĐ Test Tình trạng Chú thích Huyết thanh chẩn đoán virus + HBsAg + IgM anti-HAV + IgM anti-HBc + Anti-HCV + IgM-CMV + IgM-EBV + Herpes virus + Viêm gan virus + Ít gặp ở bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là viêm gan A, tìm các yếu tố nguy cơ dịch tễ. Huyết thanh chẩn đoán vi khuẩn: Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella, Rickettsia, Leptospira + Viêm gan nhiễm khuẩn + Nếu có sốt và/hoặc tiêu chảy Huyết thanh chẩn đoán giang mai + Giang mai thứ phát + Nhiều bạn tình. Bệnh tự miễn (ANA, ANCA, AMA, ASMA, anti-LKM-1) + Viêm gan tự miễn, xơ gan mật tiên phát + Hay gặp ở phụ nữ Tỷ lệ AST/ALT > 2 + Viêm gan rượu + Lạm dụng rượu. Tăng men gan vừa dù biểu hiện lâm sàng nặng. Ceruloplasmine, Đồng niệu + Bệnh Wilson + Bệnh nhân dưới 40 tuổi Alfa-1 antitrypsin + Bệnh thiếu Alfa-1 antitrypsin + Bệnh phổi phối hợp Men gan tăng cao Viêm gan thiếu máu + Tụt huyết áp, sốc, suy tim... Giãn đường mật (siêu âm, CT, MRCP, ERCP) + Tắc mật Đau bụng cơn, thể viêm gan tắc mật hoặc hỗn hợp Phát hiện: Thâm nhiễm ác tính + Ung thư vú di căn + Thâm nhiễm trong bệnh bạch cầu Gần đây, một số nhóm tác giả đưa ra phương pháp đánh giá viêm gan nhiễm độc thuốc dựa theo bảng điểm RUCAM [24]. Tuy nhiên, giá trị của phương pháp còn chưa cao nhưng lợi điểm là có thể thống nhất được phương pháp chẩn đoán đồng nhất cho các nghiên cứu. 5.2.2. Chẩn đoán phân loại viêm gan nhiễm độc Có nhiều cách phân loại VGNĐ: (1) Theo nguyên nhân, tổn thương gan cấp do ngộ độc thuốc là tổn thương rất thường gặp chiếm khoảng 10% số trường hợp viêm gan cấp [40]. Chẩn đoán chính xác nguyên nhân sẽ giúp cho việc điều trị giải độc đặc hiệu; (2) Theo lâm sàng và xét nghiệm: các hình thức tổn thương cấp có thể gặp như tổn thương gây độc tế bào, tắc mật hoặc hỗn hợp gây độc tế bào và tắc mật hoặc hiếm gặp hơn là tổn thương thoái hóa mỡ [9]. Đặc điểm của các chỉ số xét nghiệm giúp cho theo dõi điều trị và tiên lượng viêm gan nhiễm độc, tiên lượng nặng hơn ở nhóm Tạp chí tổn thương gây độc tế bào có biểu hiện vàng da [7], [12]; (3) Theo cơ chế gây độc có: cơ chế gây độc tế bào trực tiếp, đặc ứng, miễn dịch và chuyển hóa; (4) Theo mô bệnh học: hoại tử, chết tế bào theo chương trình; tắc mật; thoái hóa mỡ... 6. Điều trị Điều trị VGNĐ cần nhấn mạnh nguyên tắc là: (1) ngừng các thuốc gây độc cho gan, (2) điều trị hỗ trợ nhằm duy trì các chức năng cơ bản của gan, (3) dùng thuốc giải độc nếu có, (4) khắc phục biến chứng và chờ gan hồi phục, (5) ghép gan nếu có điều kiện và chỉ định. Muốn giảm thiểu các biến 58 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX chứng, giảm thiểu tỷ lệ tử vong cần tác động vào tất cả các nguyên tắc này. Trên thế giới cũng như tại Việt Nam các năm gần đây người ta nói nhiều tới vai trò của các phương thức lọc máu hỗ trợ điều trị VGNĐ có hoặc không suy gan cấp. Cao cấp nhất hiện nay là phương thức lọc máu hấp phụ phân tử tái tuần hoàn (MARS), phương thức này được coi là một trong những công cụ hỗ trợ gan tiên tiến và có nhiều ưu điểm nhất hiện nay, tuy nhiên quá đắt tiền, do vậy khả năng ứng dụng rộng rãi là rất hạn chế. Thiết bị hỗ trợ gan ngoài cơ thể ELAD - Extracorporeal Liver Assist Device, cũng mới đang trong giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Tại Việt Nam, có một số công trình nghiên cứu công bố giá trị của thay huyết tương trong điều trị suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc nặng, năm 2011 tác giả Ngô Đức Ngọc và cs. nghiên cứu thấy rằng thay huyết tương (PEX) là biện pháp tốt giúp loại bỏ bilirubin 30-50% sau mỗi lần lọc [3]. Không những thế, thay huyết tương còn có tác dụng giảm men gan và tăng tỷ lệ prothrombin có ý nghĩa thống kê. Tác dụng này có tính chất điều chỉnh rối loạn đông máu đồng thời hỗ trợ gan ở bệnh nhân suy gan cấp do ngộ độc nặng. Tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu là 66,7% - một con số cũng khá có ý nghĩa trong bối cảnh tỷ lệ tử vong do suy gan cấp là rất cao. Năm 2012, tác giả Phạm Duệ và cs. nghiên cứu thấy rằng PEX là biện pháp điều trị hỗ trợ có hiệu quả trong suy gan cấp ở TÀI LIỆU THAM KHẢO: 1. Phạm Duệ, Đặng Quốc Tuấn (2012), “Nghiên cứu ứng dụng các kỹ thuật lọc máu ngoài cơ thể trong điều trị ngộ độc cấp nặng”, Đề tài cấp Bộ Y tế. 2. Ngô Đức Ngọc, Nguyễn Thị Dụ, Phạm Duệ (2011) “Nghiên cứu hiệu quả của biện pháp thay huyết tương trong điều trị bệnh nhân suy gan cấp do ngộ độc nặng”, Tạp chí Thông tin Y Dược, Số 3-2011, tr. 23-27. 3. Phạm Duệ (2011), “Đặc điểm rối loạn đông máu ở bệnh nhân suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc”, Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Tập 6, số 3, tr. 4. Phạm Duệ, Lê Quang Thuận, Bế Hồng Thu và cs. (2015), “Successful Combination of Diễn đàn bệnh nhân viêm gan nhiễm độc, thay huyết tương cải thiện tình trạng giảm đông, tăng tỉ lệ fibrinogen và cho rằng cần chỉ định thay huyết tương sớm hơn, ở những bệnh nhân nặng cần thay theo chương trình [2, 4]. Do đó, tại Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai ngày càng cải tiến quy trình kỹ thuật thay huyết tương cho VGNĐ nặng, thay huyết tương đã giúp dần giảm tỷ lệ tử vong do được thực hiện theo kế hoạch bằng cách chỉ định sớm, đúng và phù hợp giúp tăng đào thải độc chất và hỗ trợ chức năng gan kịp thời. 7. Kết luận Viêm gan nhiễm độc là bệnh lý ngày càng trở nên phổ biến và thường gặp. Điều trị VGNĐ có nhiều khó khăn do: (1) chẩn đoán kó - đa số phải dựa vào chẩn đoán loại trừ hoặc bảng điểm; (2) điều trị có nhiều điểm chưa thống nhất do: chưa xác định được nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh phức tạp, thiếu các thuốc giải độc đặc hiệu. Nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh sẽ giúp ích rất nhiều cho điều trị đặc hiệu. Các phương pháp lọc máu hỗ trợ gan, trong đó có biện pháp thay huyết tương trong điều trị VGNĐ thể nặng là một biện pháp có tính mới và ý nghĩa không chỉ trong vấn đề thải độc mà còn có tác động hỗ trợ gan, chờ gan hồi phục, biện pháp này cần được tích cực nghiên cứu trong căn cứ chỉ định cũng như phối hợp với các biện pháp khác, kể cả ghép gan để ngày càng làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong do viêm gan nhiễm độc. Scheduled Plasma Exchange with Continuous Veno-Venous Hemofiltration in Treatment of Fulminant Hepatic Failure Due to Ochratoxin A”, Society of Toxicology 2015 Meeting, p. 279. 5. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC và cs., 2005. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology. 129 (2); 512-521. 6. Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson S (2013), “Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug induced liver injury In the general population of Iceland”, Gastroenterology;144 (7):1419. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 59 Diễn đàn 7. Bjornsson ES, Bergmann OM, Bjornsson HK, Kvaran RB, Olafsson S, 2013. Incidence, presentation, and outcomes in patients with drug induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology, 144(7): 1419-1425. 8. Bonkovsky HL và cs., 2009. Immunoallergic manifestations of drug-induced liver injury in the USA. Results from the prospective study of the DILI network [abstract]. Gastroenterology, 136 (Suppl. 1), A-820. 9. Bryant AE, Dreifuss FE, 1996. Valproic acid hepatic fatalities. Neurology, 46, 465-469. 10. Chalasani N, 2008. Causes, clinical features and outcomes from a prosprective study of drug induced liver injury in the United States. Gastroenterology, 135, 1924-1934. 11. Naga P. Chalasani, Paul H. Hayashi, Herbert L. Bonkovsky, Victor J. Navarro, William M. Lee, Robert J. Fontana (2014), “ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury”, Am J Gastroenterol, Practice Guideline, 1-17. 12. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, 2002. Incidence of drug induced hepatic injuries: a French population based study. Hepatology. 36(2): 451-455. Tạp chí 13. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C, Lenoir C, Lemoine A, Hillon P (2002), “Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study”, Hepatology. 2002;36(2):451. 14. Shannan Tujios, Robert J. Fontana (2011), “Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench”, Nature Reviews, Gastroenterology and Hepatology, 8, 202-211. 15. Suk KT, Kim DJ, Kim CH và cs. (2012). A prospective nationwide study of drug-induced liver injury in Korea. Am J Gastroenterol. 107(9); 1380- 1387. 16. William Bernal, Georg Auzinger, Anil Dhawan, Julia Wedon (2010), “Acute liver failure”, Lancet, 376:190-201. 17. William M. Lee (2003), “Drug-Induced Hepatotoxicity”, The New England Journal of Medicine, July 31, 474-485. 18. Zhou Y, Yang L, Liao Z, He X, Zhou Y, Guo H, 2013. Epidemiology of drug induced liver injury in China: a systemic analysis of the Chinese literature including 21789 patients. Eur J Gastroenterol. Hepatol. 25(7), 825-829. 60 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRÚT MẠN TÍNH KHÁNG THUỐC Nguyễn Khánh Trạch* * Bệnh viện Bạch Mai Chỉ định điều trị chung (cả B và C) - Tải lượng virút từ 4 log (cả B và C) trở lên. - Có bằng chứng tổn thương gan: + Men gan tăng + Fibroscan >8 Sinh thiết gan: có tổn thương hoại tử tế bào hoặc xơ hóa. Chỉ điều trị viêm gan B giai đoạn mạn tính. Viêm gan B cấp không cần điều trị. I. Các thuốc điều trị viêm gan B mạn tính Nucleotide hoặc lamivudine, adefovir, entecavir (baraclude), nucleotide, telbivudine, barcavir, tenofovir, (có rất nhiều biệt dược telvin, protevir...) emtricitabine, interferon α, peginterferon α2a, α2b, thymosin α1, interleukin 2, interleukin12. Chú ý: Nếu bệnh nhân có kiểu gan C không nên dùng interferon hoặc thymosine. II. Điều trị viêm gan B kháng thuốc Khái niệm kháng thuốc: Điều trị sau 6 tháng mà virút không giảm hoặc giảm ít <2log/ml (log copies). Khái niệm tái phát: sau kết thúc điều trị 4 tuần tải lượng virút lại tăng trở lại trên 1 log copies/ml. Điều trị kháng thuốc: 1) Đang dùng nucleotid/sid a) Thay bằng nucleotide/sid khác: • Lamivudine thay bằng adefovir • Adefovir thay bằng entecavir • Antecavir thay bằng tenofovir b) Thay bằng interferon 2) Đang dùng inteferon a) Thay bằng nucleoside hoặc nucleotide b) Dùng kết hợp với nucleotide/tide: interferon + nucleosid/tide ĐỊNH NGHĨA KHÁNG THUỐC TÊN ĐỊNH NGHĨA Điều trị thất bại tiên phát (không đáp ứng) Giảm HBVĐNA< 1 log copie sau 12 tuần điều trị Điều trị thất bại thứ phát (vi rút thay đổi đáng kể) Tăng HBVĐNA > 1 log copie kể từ lúc cao nhất ở bệnh nhân tuân thủ điều trị, khẳng định bằng xét nghiệm ít nhất là sau 1 tháng Thay đổi đáng kể về mặt hóa học Tăng ALT sau khi đã trở về bình thường ở bệnh nhân tuân thủ điều trị Kiểu gen kháng thuốc Phát hiện ra quần thể vi rút mang đột biến sao chép ngược, cho thấy có sự kháng thuốc ở các xét nghiệm kiểu hình Kiểu hình kháng thuốc Giảm tính nhạy cảm đối với thuốc điều trị trên in – vitro qua PCR Kháng thuốc chéo Giảm tính nhạy cảm với 2 thuốc diệt vi rút bởi cùng một đột biến hay đột biến phối hợp Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 61 Diễn đàn Bảng 1. Bảng tên thuốc viết tắt TDF tenofovir, disoproxil fumarat, dẫn xuất của ADV ETV Entecavir LMV lamivudin ADV adefovir LdT Telbivudin Thymidin nucleosid tổng hợp CLV Clevudin prymidine analogue ức chế HBV nhờ cạnh tranh FTC Emtricitabine IFN interferon Bảng 2. Bảng diễn giải các loại thuốc Tên thuốc Brand name Hãng (company) Năm FDA cho phép In Vitro IC50 µmol/L Đột biến kháng thuốc Tỷ lệ kháng sau 5 năm (cumulative resist) Lamivudin Zeffix Heptovir Epivir Epivir HBV Glaxo smith kline 1998 (cho người lớn) 2000 (cho trẻ em) 3.3 Rt L80V/L Rt V173L Rt L180M Rt M2041/V 70% Adefovir Preveon Hepsera Gilead 2002 (Mỹ) 6.3 rt A181T/V rt N236T 29% - 65% Entecavir Baraclud BMS 2005 (Mỹ) 0,01 rt L169T rt T184S/A/I/L rt S202G/I rt M2041/V rt M2051/V 1,2 – 1,5% Telbivudine Sebivo (Châu Âu) Tyzeka (Mỹ) Indenix Novartis 2006 (Mỹ) 0,19 rt A181T/V rt M20141 34% (3năm) Tạp chí 62 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn Tên thuốc Brand name Hãng (company) Năm FDA cho phép In Vitro IC50 µmol/L Đột biến kháng thuốc Tỷ lệ kháng sau 5 năm (cumulative resist) Clevudin Levovir Revovir Bukwang pharm 2006 (Hàn Quốc) 0,9 rt L180M rt M2041/V 30% (3năm) Tenofovir Viread gilead 2008 (Mỹ) 2,5 rt A181T/V rt A194T rt N236T % VIRÚT ú ú ú ú Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 63 Diễn đàn Bảng 3. Bảng hướng dẫn điều trị kháng HBV Thuốc bị kháng AASLD: Hội gan mật Hoa Kỳ EASL: Hội gan mật Châu Âu APASL: Hội gan mật Châu Á -TBD KASL 2012 Hội gan Hàn Quốc LMV Lamivudine • Thêm ADV hay TDF • Ngừng LMV • Chuyển sang Truvada (TDF + FTC) • Chuyển sang TDF • Thêm ADV (nếu TDF không có sẵn) • Thêm ADV • Chuyển sang TDF, IFN • Thêm ADV hay TDF • Ngừng LMD, chuyển sang ADV hay TDF + nucleosid khác • Chuyển sang TDF • Ngừng LMV, cân nhắc chuyển sang IFN ADV Adefovir • Thêm LMV • Ngừng ADV • Chuyển sang truvada • Ngừng ADV • Chuyển sang hay thêm ETV • Chuyển sang ETV hay TDF • Trước có kháng LMV: chuyển sang TDF + 1 nucleoside • Thêm LMV, LdT hay ETV • Chuyển sang TDF, IFN • Trước đó có kháng LMV: Ngừng ADV, chuyển sang TDF + 1 nucleosid • Thêm ETV 1mg, ADV là thuốc đầu tay, dùng đầu tiên • Ngừng ADV chuyển sang TDF + 1 nucleosid • Thêm nucleosid khác. Nếu rt A181T thêm ETV ETV Entecavir • Chuyển sang TDF hoặc Truvada • Chuyển sang TDF • Thêm FDF • Thêm ADV (nếu TDF không có sẵn) • Thêm ADV hay TDF • Chuyển IFN • Thêm nucleosid LdT telbivudine • Giống điều trị LMV • Chuyển sang TDF • Thêm TDF • Thêm ADV (nếu TDF không có sẵn) • Giống điều trị LMV • Giống điều trị LMV CLV Clevudin • Giống điều trị LMV TDF Tenofovir • Thêm ETV, LdT, LMV, FTC • Chưa dùng LMV: chuyển ETV • Trước có kháng LMV: thêm ETV Kháng nhiều thuốc • Phối hợp 1 nucleosid và 1 nucleotid (TDF hay dùng hơn) • ETV + TDF • Chuyển sang IFN • TDF + ETV 1mg • ADV + ETV 1mg Chú giải • Đối với kháng đa thuốc, đặc biệt đòi hỏi phải cập nhật • Lời khuyên dùng IFN cần phải hạn chế • Lời khuyên về kháng TDF cần hạn chế • Lời khuyên về kháng TDF và IFN cần hạn chế Tạp chí 64 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX VIÊM GAN B: Diễn đàn ĐIỀU TRỊ NHỮNG TRƯỜNG HỢP KHÁNG THUỐC DIỆT VI RÚT ĐỘT BIẾN GEN KHÁNG THUỐC Đà ĐƯỢC XÁC ĐỊNH Thuốc Đột biến gen Chiến lược điều trị Lamivudine rtV 173L rtL 180M rt M204V/L rtA 181V/T Chuyển sang tenofovir ± emtrici Tabine Adefovir rt N 236 T rt 181T/V Thêm entecavir Chuyển sang tenofovir ± emtrici-tabine Thêm tenofovir ± emtricitabine Chuyển sang entecavir + tenofovir Chuyển sang tenofovir / emtrici tabine Telbivudine rtM 204L Thêm tenofovir hay adefovir Chuyển sang tenofovir ± emtrici tabine Entecavir rt s 184t, rts202L rtM 204 V/L rt M 250V Thêm tenofovir Chuyển sang tenofovir / emtrici tabine Tenofovir ?? ?? CÁC THUỐC HIỆN CÓ ĐỂ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN C Tên thuốc Cách dùng Pegylat IFN α2a α2b 1,5mcg/kg/tuần Ribavirine 1000mg/ngày<75kg 1200.mg/ngay>75kg Sofosbuvir 400mg/ngày Daclatasvir 60mg/ngày. Nếu có HIV có thể điều chỉnh 30mg/ngày nếu dùng atazanavir/rotanavir Hoặc 90mg ở người dùng efavirens. Không cần phải điều chỉnh nếu đã dùng tenofovir không cần điều chỉnh nếu dùng cyclosporine hay tarcrolimus. Giảm liều 40 và 43% cho người suy gan vừa hoạc nhẹ. Không cần chỉnh liều cho Child B hoạc C Simeprevir 150mg/ngày, với Child – Turcott- Pugh B và C không có liều điều chỉnh nào đưa ra III. Các thuốc điều trị viêm gan C (cấp, mạn) Khái niệm kháng thuốc: Sau 24 tuần điều trị tải lượng virút giảm chậm dưới 2log/ml hoặc không mất hẳn. Tái phát: Sau khi điều trị có kết quả, ngừng thuốc thì virút lại tăng trở lại hoặc virút chỉ giảm một thời gian rồi tăng trở lại. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 65 Diễn đàn 1. Điều trị lần 1: Với genotype 1 a) Khuyến cáo cho bệnh nhân có thể dùng IFN: • Sofosbuvir 400mg/ngày + RBv theo cân nặng 1000mg<75kg, 1200mg>75kg + PEG/tuần x 12 tuần. b) Khuyến cáo cho bệnh nhân chưa điều trị và không thề dùng IFN: • Sofosbuvir 400mg/ngày + simeprevir (150mg/ngày) có dùng thêm hay không dùng thêm RBV theo cân nặng 1000mg hoặc 1200mg trong 12 tuần. c)Phương pháp điều trị khác khuyên dùng cho bệnh nhân chưa điều trị và có thể dùng IFN: • Simeprevir (150mg/ngày) x 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 24 tuần. d) Phương pháp điều trị khác cho người không thể dùng IFN: • Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng x 24 tuần. • Phương pháp này kém hiệu quả hơn phương pháp sofosbuvir 400 + simeprevir 150mg/ ngày nhất là bệnh nhân bị xơ gan. e) Khuyến cáo không dùng chế độ điều trị sau đây cho genotype I • FEG/RBV dùng với hoặc không dùng telaprevir hoặc boceprevir trong 24 – 48 tuần. • Đơn điều trị PEG, RBV hay aDAA. 2. Điều trị lần đầu với genotype 2 a) Khuyến cáo nên dùng: • Sofosbuvir (400mg/ngày) + RBv theo cân nặng x 12 tuần. b) Khuyến cáo không dùng chế độ điều trị sau đây: • PEG/RBV x 24 tuần. • Đơn điều trị PEG, RBV hay aDAA • Telaprevir, boceprevir, hay simeprevir 3. Điều trị lần đầu genotype 3 a) Khuyến cáo nên dùng cho người chưa điều trị gì, bất kể có thể hay không thể dùng được IFN: • Sofosbuvir (400mg/ngày) + RBV theo cân nặng x 24 tuần. Tạp chí b) Phương pháp điều trị khác cho genotype 3 dùng được IFN: • Sofosbuvir (400mg/ngày) + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 12 tuần. c)Khuyến cáo không được dùng các chế độ điều trị sau đây cho genotype 3: • PEG/RBV trong 24 – 48 tuần. • Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA. • Telaprevir, boceprevir, hoặc simeprevir. 4. Điều trị lần đầu cho genotype 4 a) Khuyến cáo nên dùng cho người chưa điều trị gì và có thể dùng được IFN: • Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng + FEG trong 12 tuần. b) Khuyến cáo nên dùng cho người chưa điều trị gì và không dùng được IFN: • Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng trong 24 tuần. c)Khuyến cáo chế độ điều trị khác nên dùng cho người có thể dùng IFN: • Simeprevir 150mg/ngày x 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 24 – 48 tuần cho người có thể dùng IFN. d) Khuyến cáo chế độ điều trị sau đây không được dùng cho người chưa điều trị gì: • PEG/RBV trong 24 tuần. • Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA. • Telaprevir hay boceprevir. 5. Điều trị lần đầu cho genotype 5 hoặc 6 a) Khuyến cáo nên dùng cho người có thể dùng được IFN: • Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 12 tuần cho người dùng được IFN. b) Chế độ điều trị khác khuyến cáo được dùng cho bệnh nhân chưa điều trị gì: • RBV theo cân nặng hằng ngày +PEG/tuần trong 48 tuần. c)Khuyến cáo các chế độ điều trị sau đây không được dùng: • Đơn điều trị PEG, RBA, hay aDDA. • Telaprevir hay boceprevir. 66 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn Bảng 4. Tóm tắt chế độ điều trị cho người HCV điều trị lần đầu hoặc đã dùng PEG/RBV nhưng tái phát Genotype Khuyên dùng Cách dùng khác Không khuyên dùng 1 • Bệnh nhân dùng được IFN: SOF + PEG/RBV x 12 tuần • Không dùng được IFN: SOF + SMV + RBV x 12 tuần • IFN: SMV x 12 tuần +PEG/RBV x 24 tuần • Không dùng được IFN: SOF + RBV x 24 tuần • TVR + PEG/RBV x 24- 48 tuần • BOC + PEG/RBV x 24 – 48 tuần • PEG/RBV x 48 tuần • Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA • Xơ gan: không được dùng PEG, SMV 2 • SOF + RBV x 12 tuần Không • PEG/RBV x 24 tuần • Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA • Bất kỳ chế độ điều trị nào với TVR, BOC, SMV 3 SOF + RBV x 24 tuần SOF+PEG/RBV x 12 tuần • PEG/RBV x 24 – 48 tuần • Đơn điều trị PEG, RBV, hay aDAA • Bất kỳ chế độ điều trị nào với TVR, BOC hay SMV 4 • Dùng được IFN: SOF + PEG/RBV x 12 tuần • Không dùng được IFN: SOF + RBV x 24 tuần SMV x 12 tuần + PEG/ RBV x 24 – 48 tuần • PEG/RBV x 48 tuần • Đơn điều trị: PEG, BOC, aDAA • Bất kỳ điều trị nào với TVR, BOC 5 hoặc 6 SOF + PEG/RBV x 12 tuần PEG/RBV x 48 tuần • Đơn điều trị với PEG, RBV hay aDAA • Bất kỳ điều trị nào với TVR hay BOC IV. Những trường hợp điều trị thất bại hoặc tái phát sau khi dùng PEG/RBV 1. Genotype 1 a) Khuyến cáo cho người genotype 1 điều trị PEG/RBV (không có men ức chế HCV proteare) không đáp ứng điều trị: • Sofosbuvir 400mg/ngày + simeprevir 150mg + dùng thêm hay không RBV theo cân nặng x 12 tuần để tải điều trị type 1, bất kể subtype hoặc có dùng được IFN hay không. b) Khuyến cáo chế độ điều trị khác (có hay không có ức chế HCV proteare) cho người dùng được IFN điều trị PEG/RBV nhưng không đáp ứng: • Sofosbuvir (400mg) 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần trong 12 – 24 tuần để điều trị lại, bất kể subtype. c) Khuyến cáo chế độ điều trị khác PEG/RBV (không có men ức chế HCV protease) cho người dùng được IFN nhưng không đáp ứng điều trị: • Simeprevir 150mg/ngày x 12 tuần + RBV theo cân nặng + PEG/tuần x 48 tuần (tất cả bệnh nhân xơ gan dùng simeprevir đều tốt). d) Những phương pháp điều trị sau đây không khuyên dùng cho người PEG/RBV (có hay không có men ức chế HCV protease) nhưng không đáp ứng: • PEG/RBV có hay không dùng thêm telaprevir, hoặc boceprevir. • Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA. • Với bệnh nhân không đáp ứng điều trị, hoặc xơ gan mất bù nặng hay trung bình (CTP child turcotte pugh class B hay C) không có chỉ định điều trị vì nhiều biến chứng của PEG và boceprevir, telaprevir). Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 67 Diễn đàn 2. Genotype 2 a) Khuyên dùng cho người không đáp ứng PEG/RBV: • Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày x 12 tuần (với người xơ gan có thể điều trị đến 16 tuần). b) Chế độ điều trị khác khuyên dùng cho người không đáp ứng với điều trị PEG/RBV: • Dùng lại sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày + PEG/tuần trong 12 tuần. c) Chế độ điều trị sau đây không được khuyên dùng: • PEG/RBV có hay không dùng thêm telaprevir, boceprevir hay simeprevir. • Đơn điều trị: PEG, RBV hay aDAA. 3. Genotype 3 a) Khuyên dùng cho người không đáp ứng với PEG/RBV: • Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng x 24 tuần. b) Phương pháp điều trị khác khuyên dùng cho người không đáp ứng PEG/RBV: • Điều trị lại với sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày + PEG/tuần x 12 tuần. c) Các chế độ điều trị sau đây không khuyên dùng cho người không đáp ứng điều trị: • PEG/RBV có hay không dùng thêm telaprevir, boceprevir, simeprevir. • Đơn điều trị với PEG, RBV hay aDAA. 4. Genotype 4, 5, 6 a) Khuyên dùng cho người genotype 4, không đáp ứng PEG/RBV: • Sofosbuvir 400mg/tuần x 12 tuần + RBV theo cân nặng/ ngày + PEG/tuần x 12 tuần để điều trị lại. b) Các phương pháp điều trị khác cho người genotype 4, không đáp ứng PEG/RBV: • Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày x 24 tuần để điều trị lại. c) Chế độ điều trị sau đây không khuyên dùng cho người genotype 4 không đáp ứng điều trị: • PEG/RBV có hoặc không dùng thêm telaprevir, boceprevir. • Đơn điều trị PEG, RBV, hay aDAA. d) Khuyên dùng cho người genotype 5 hay 6 không đáp ứng điều trị với PEG/RBV: • Sofosbuvir 400mg/ngày + RBV theo cân nặng/ngày + PEG/tuần x 12 tuần để điều trị lại. e) Không có phương pháp điều trị khác cho người genotype 5 hoặc 6, không đáp ứng với PEG/RBV. f) Phương pháp điều trị sau đây không khuyên dùng cho người genotype 5 hay 6 không đáp ứng điều trị: • PEG/RBV có hoặc không dùng thêm telaprevir, boceprevir. • Đơn trị liệu PEG, RBV hay aDAA. Bảng 5. Bảng tóm tắt phương pháp điều trị cho người đã dùng PEG/RBV nhưng thất bại Genotype Khuyên dùng hàng đầu Phương pháp khác Không khuyên dùng 1 SOF + SMV ± RBV x 12 tuần • SOF x 12 tuần + PEG/RBV 12 tuần • SMV x 12 tuần + PEG/RBV x 24 tuần • PEG/RBV ±telaprevir • Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA • Xơ gan không dùng PEG, SMV 2 SOF + RBV x 24 tuần SOF + PEG/RBV x 12 tuần • PEG/RBV ± ức chế HCV protease • Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA. • Không điều trị cho xơ gan mất bù bằng PEG Tạp chí 68 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn Genotype Khuyên dùng hàng đầu Phương pháp khác Không khuyên dùng 3 SOF + RBV x 24 tuần SOF + PEG/RBV x 12 tuần • PEG/RBV ± ức chế HCV protease • Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA • Không điều trị cho xơ gan mất bù với PEG 4 SOF x 12 tuần + PEG/RBV x 24 tuần SOF + RBV x 24 tuần • SMV x 12 tuần + PEG/RBV trong 24 – 48 tuần • PEG/RBV ± ức chế HCV protease • Đơn điều trị PEG, RBV, aDAA • Không điều trị cho xơ gan mất bù bằng PEG 5 hay 6 SOF x 12 tuần + PEG/RBV 24 tuần SOF + RBV x 24 tuần • PEG/RBV ± ức chế HCV protease • Đơn điều trị: PEG, RBV, aDAA • Không điều trị PEG cho xơ gan mất bù Bảng 6. Bảng tóm tắt phương pháp điều trị cho bệnh nhân đã dùng PEG/RBV + telaprevir hay boceprevir thất bại Genotype Khuyên dùng hàng đầu Phương pháp khác Không khuyên dùng 1a SOF x 12 tuần + PEG/RBV x 24 tuần SOF + RBV x 24 tuần PEG/RBV ± telaprevir hoặc boceprevir hoặc SMV 1b SOF x 12 tuần + PEG/RBV x 12 – 24 tuần SOF + RBV x 24 tuần • Đơn trị liệu với PEG, RBV hay aDAA • Không dùng PEG hay SMV cho xơ gan mất bù Ghi chú: Class I: dựa trên sự đồng thuận rõ ràng của các nhà khoa học, chuyên gia về chẩn đoán, điều trị là hoàn toàn có kết quả. Class II: Ý kiến của các nhà khoa học, chuyên gia còn chưa được thống nhất, phân tán về chẩn đoán, các phương pháp đánh giá hoặc kết quả điều trị. Class IIa: ý kiến nghiêng về phía tác dụng có kết quả và hay dùng Class IIb: ý kiến cho rằng kết quả điều trị kém, ít dùng Class III: ý kiến của các nhà khoa học, chuyên gia cho rằng phương pháp đánh giá, chẩn đoán, kết quả điều trị là không hữu hiệu, không tốt hoặc còn nặng hơn lên. Mức độ rõ ràng: Mức độ A: Dựa trên kết quả nghiên cứu phân tích đa chiều của nhiều trung tâm. Mức độ B: Dựa trên kết quả nghiên cứu phân tích của một vài trung tâm hoặc một vài nghiên cứu riêng. Mức độ C: Ý kiến đồng thuận của chuyên gia, các nhà khoa học nghiên cứu từng trường hợp. Các chữ viết tắt: BOC: Boceprevir Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 69 Diễn đàn CTP: Child. Turcotte. Pugh DAA: Chất có tác dụng trực tiếp ESRD: Bệnh thận giai đoạn cuối IFN: Interferon α MELD: Hình mẫu của bệnh gan giai đoạn cuối MSM: Quan hệ tình dục nam OATP: Polypeptide hữu cơ vận chuyển anion P-gp: P_Glycoprotein PEG: Peginterferon α RBV: Ribavirine RGT: Điều trị có đáp ứng RVR: Đáp ứng virút nhanh SMV: Semiprevir: dùng điều trị cho bệnh nhân HCV genotype 1 bị bệnh gan còn bù kể cả xơ gan SOF: Sofosbuvir, một nucleosid đồng đẳng, dùng phối hợp với thuốc khác. SVR 12 (hoặc 24, hoặc 48 tuần…) đáp ứng virút trong điều trị 121, 24...tuần. TVR: Telaprevir, chất có tác dụng trực tiếp với virút viêm gan C IFN: Inefigible: được định nghĩa là một trong các trường hợp sau: - Không chịu được IFN. - Viêm gan tự miễn hoặc các rối loạn tự miễn khác. - Nhạy cảm với IFN hoặc bất kỳ phức hợp nào khác. - Bệnh gan mất bù. - Trầm cảm, hoặc có biểu hiện của trầm cảm. - Bạch cầu đa nhân trung tính dưới 1500/µl, tiểu cầu dưới 90.000/µ, hemoglobin dưới 10g/dl. - Có tiền sử bệnh tim mạch. Relapse (tái phát): điều trị đầu tiên bằng PEG/RBV không phát hiện virút, sau đó tái phát phải ngừng điều trị. V. Điều trị tế bào gốc Điều trị ngay từ đầu hoặc sau khi điều trị bằng các phương pháp truyền thống không có kết quả. Nguyên lý: Người ta tìm thấy ở người viêm gan có một loại tế bào gọi là tế bào gai, một loại tế bào có khả năng miễn dịch cao, nhưng số lượng không đủ nên không thể ngăn chặn sự nhân đôi của virút viêm gan, số lượng của tế bào này thay đổi nhiều ít tùy từng cá thể. Người ta đã lấy máu của người bệnh và lọc riêng loại tế bào này rồi truyền lại cho chính người bệnh. Phương pháp Tạp chí này đã được áp dụng tại Trung Quốc và một vài nước khác kể cả Mỹ. Nhưng chưa được FDA công nhận và cho phép. Ưu điểm: - Không kháng thuốc. - Có hiệu quả, nhưng mức độ như thế nào còn phải chờ thời gian. Nhược điểm: giá thành cao: 200 triệu cho một liệu trình. Nếu phương pháp này thành công thì nó trở thành cứu cánh của những người bị viêm gan virút trong tương lai. Hy vọng sẽ là như vậy. 70 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX TÀI LIỆU THAM KHẢO - EASL: Recommendation on Treatment of Hepatitis C 2014 (EASL: europeam Assoctition for the study of the liver) - EASL: Clinical practices guideline management of hepatitis C virus in fection: J hepatology 2011, 55: 245 – 264 AASLD (american associ ation for the study of liver diseases) Recommanations for testing, managing anh Treating hepatitis IDSA ( in fectiono diseases Society of America http/www hev gui delines org on 02/12/2014 Lim YS, Lee JY, Lee D, Shim JH, Lee HC, Lee YS, Suh DJ. Randomized trial of the virologic response during up to two years of entecavir adefovir combination therapy in multiple- drug refractory chronic hepatitis B virus patients. Antirnicrob Agents chemother 2013; 57: 3369- 3374 [PMID: 23650172 DOI: 10.1128/AAC.00587- 13]. Park MS, Kim BK, Kim KS, Kim JK, Kim SU, Park JY, Kim do Y, Baartarkhuu O, Han KH, Chon CY, Ahn SH. Antiviral efficacies of currently available rescue therapies for multidrug resistant chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol 2013; 19: 29-35 [PMID: 23593607 DOI: 10.3350/ cmh.2013.19.1.29] Lin MT, Chou YP, Hu TH, Yu HC, Hsu YC, Diễn đàn Tsai MC,Tseng PL, Chang KC, Yen YH, Chiu KW. Telbivudine and adefovir combination therapy for patients with chronic lamivudine- resistant hepatitis B virus infections. Arch Virol 2014; 159; 29-37 [ PMID: 23857507 DOI: 10.1007/s00705- 013-1786-4] Suh DJ, Lee HC, Byun KS, Cho M, Kweon YO, Tak WY, Chon CY, Koh KC, Lee YS. Efficacy and safety of pegylated interferon α 2a in patients with lamivudine-resistant HBeAg- positive chronic hepatitis B. Antivir Ther 2013; 18:765-773 [PMID: 23900457 DOI: 10.3851/IMP2664]. Gwak GY, Eo S, Shin S, Choi M, Lee J, Koh K, Paik S, Yoo B.A comparison of clevudine and entecavir for treatment – naive patients with chronic hepatitis B: results after 2 years of treatment. Hepatol Int 2013; 7: 106-110 [DOI: 10.1007/S12072-012-9368-1] Svarovskaia ES, Curtis M, Zhu Y, Borroto Esoda K, Miller MD, Berg T, Lavocat F, Zoulim F, Kitrinos KM. Hepatitis B virus wild-type and rtN236T populations show similar early HBV DNA decline in adefovir refractory patients on a tenofovir-based regimen. J Viral Hepat 2013; 20: 131 – 140 [PMID: 23301548] Rodriguez C, Chevaliez S, Bensadoun P, Pawlotsky JM. Characterization of the dynamics of hepatitis B virus resistance to adefovir by ultra deep pyrosequencing. Hepatology 2013; 58: 890- 901 [PMID: 23505208 DOI: 10.1002/heo.26383] Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 71 Diễn đàn VAI TRÒ CURCUMIN – NANO CURCUMIN TRONG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ, VIÊM LOÉT DẠ DÀY Đào Văn Phan* *Nguyên Chủ nhiệm BM Dược lý- Trường Đại học Y Hà Nội Cây nghệ (Curcuma longa) được dùng trong chế biến thực phẩm của Ấn Độ và các dân tộc Châu Á từ hàng nghìn năm trước công nguyên. Theo y học phương Đông, nghệ có tác dụng làm lành vết thương, viêm loét, chống đau dạ dày, giải độc gan, vàng da, hoạt huyết, làm tan máu ứ, giúp co hồi tử cung sau sinh… Năm 1815, Vogel & Pelletier đã phân lập được hoạt chất của nghệ và đặt tên là Curcumin, chiếm 2-5% trong nghệ. Gần 100 năm sau, năm 1910, Milobedzka và cs mới xác định được curcumin là polyphenol kỵ nước có cấu trúc diferuloylmethan. Curcumin thương phẩm là một hỗn hợp gồm 77% diferuloylmethan, 18% demethoxycurcumin và 5% bisdemethoxycurcumin. Nhiều nghiên cứu trong vài thập kỷ gần đây cho thấy polyphenol có nhiều tác dụng sinh học quý như tác dụng chống oxy hóa (anti-oxydant), kháng viêm, chống nhiễm khuẩn, chống nấm, chống ký sinh trùng, và đặc biệt là chống ung thư. Vì vậy, các nhà nghiên cứu đã rất nhanh chóng chuyển sự chú ý sang curcumin. Sơ đồ dưới đây cho thấy sự bùng nố của các bài báo khoa học và các bằng phát minh về curcumin trên thế giới từng 5 năm một, từ 1965 cho tới 2011. Có thể viện dẫn ra đây những tác giả đầu tiên đã nghiên cứu trên thực nghiệm để chứng minh công dụng của curcumin, đó là tác dụng chống tăng đường huyết (Srinivasan, M. 1972), tác dụng chống viêm (Srimal, R.C. 1973), tác dụng chống oxy hóa (Sharma, O.P. 1976), tác dụng chống thấp khớp (Deodhar, S.D. 1980), tác dụng bảo vệ gan (Kiso, Y. 1983), tác dụng chống ung thư (Kuttun. R. 1985), tác dung ức chế tắc mạch (Srivastava, R. 1995), tác dụng phòng nhồi máu cơ tim (Dikshit, M. 1995), tác dụng kháng khuẩn (Jordan, W.C. 1996), tác dụng bảo vệ thận (Venkatesan, N. 2000), tác dụng chống việm loét dạ dày (Ronita De, 2009) v.v… Tạp chí 72 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Vì curcumin có một số nhược điểm về sinh khả dụng như ít tan trong nước, khó hấp thu, dễ bị thải trừ nên các nhà khoa học đã sản xuất curcumin dưới dạng nano, là dạng tiểu phân có kích thước khoảng 100 nanomet (1 nm = 1.10-9 m) (xin xem thêm phần sau). Bằng sáng chế đầu tiên về curcumin dạng nano được mang mã số EP 103266 A2 ngày 30/5/2001 (Ib-8) và tài liệu nghiên cứu đầu tiên về nano curcumin dành cho mục đích y học được công bố vào năm 2005 [ Li L và cs: Cancer 2005,104(6),1322-1331]. Từ đó là sự bùng nổ các nghiên cứu và bằng phát minh về nano curcumin: năm 2005 có 18 bằng thì đến năm 2010 đã lên đến gần 100. Để đánh giá tiềm năng ứng dụng của curcumin dạng nano trong lĩnh vực y học, 254 bằng phát minh có liên quan đã được phân tích, cho thấy 24% bằng liên quan đến bệnh ung thư, sau đó là các bệnh tim mạch 13%, các chứng viêm 12%, bệnh tiểu đường 11%, bệnh khớp 10% và bệnh tiêu hóa 9%… Phân tích riêng về 24% các bằng liên quan đến ung thư thì thấy trong đó, 16% là ung thư vú, 10% là u hắc tố, 10% là ung thư tuyến tiền liệt, 10% là ung thư phổi, 9% là ung thư máu… Bài này xin chỉ nói về tác dụng chống ung thư và chống loét dạ dày-tá tràng của curcumin và nano curcumin. 1. Vai trò của Curcumin trong hỗ trợ điều trị viêm loét dạ dày tá tràng 1.1. Curcumin và Helicobacter pylori Theo nhiều thống kê, Helicobacter pylori (HP) đã được tìm thấy trong 80% bệnh nhân có loét dạ dày và 90% có loét tá tràng. Phác đồ điều trị phối hợp 2 kháng sinh (amoxicilin + clarithromycin/ metronidazol) với thuốc ức chế bơm proton (omeprazol) và thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày (muối bismuth) đã có hiệu quả làm lành vết loét tới 80 - 90% sau vài tuần điều trị. Tuy nhiên, bệnh có thể tái phát sau một thời gian do chủng HP kháng thuốc, do các tác dụng phụ của thuốc, do giá thành điều trị còn cao, do bệnh nhân không tuân thủ điều trị. Vì vậy vẫn cần tìm một phương pháp mới, một thuốc mới có hiệu quả hơn. Diễn đàn Mahady G.B. và cs (2002), Han C.L. (2006) đã phát hiện ra tiềm năng kháng HP của curcumin dẫn đến việc nghiên cứu rất công phu của nhóm tác giả Ấn độ đứng đầu là Ronita De (2009) và đã đi đến kết luận: Curcumin ức chế sự phát triển in vitro của 65 chủng HP được phân lập từ các bệnh nhân bị viêm loét dạ dày tá tràng. Đa số những chủng này đã kháng metronidazol, vì vậy cơ chế tác dụng của curcumin trên HP khác với cơ chế tác dung của kháng sinh. Han C.L. đã chứng minh rằng hoạt tính kìm hãm sự phát triển của HP là do curcumin đã ức chế một số enzym đặc hiệu cho quá trình tổng hợp acid amin vòng thơm cần thiết cho vi khuẩn. Rai D.J. và cs (2008) cho rằng curcumin đã ức chế các enzym và cơ chế điều phối sự phân bào của HP. 1.2. Curcumin và loét dạ dày thực nghiệm Cũng nhóm nghiên cứu của Ronita De (2009) đã gây loét dạ dày thực nghiệm cho chuột nhắt bằng các chủng HP phân lập từ người mắc loét đường tiêu hóa. Hai tuần sau khi gây nhiễm, cho chuột uống curcumin 25mg/kg/ ngày trong 7 ngày, sau đó giết chuột, kiểm tra mô bệnh học dạ dày và so sánh với lô chứng không được điêu trị. Kết quả cho thấy curcumin đã phục hồi được những tổn thương trợt loét niêm mạc và sự xâm nhập tế bào viêm vào niêm mạc dạ dày. Trên chuột cống gây loét dạ dày thực nghiệm, sử dụng curcumin với liều 20, 40 và 80 mg/kg, Tuorkey M. và Karolin K. (2009) nhận thấy curcumin đã là giảm số lượng và chất lượng ổ loét, làm giảm tiết acid dịch vị, làm giảm hoạt tính các peroxid (tác dụng chống oxy hóa), làm giảm IL-6 là cytokin thúc đẩy viêm. Ngoài tác dụng hỗ trợ điều trị viêm loét, curcumin còn có tác dụng bảo vệ, dự phòng loét dạ dày. Morsy MA. Và El-Moselhy MA. (2013) đã gây loét dạ dày cho chuột cống bằng indometacin. Trước khi gây loét, cho chuột uống curcumin với liều 50 mg/kg. Kết quả cho thấy curcumin đã làm giảm chỉ số loét, làm giảm hoạt tính acid và pepsin dịch vị (giảm yếu tố gây loét), làm tăng nồng độ chất nhày (mucin) trong dịch vị, tăng mức oxid nitric trong dịch nhày (tăng yếu tố bảo vệ). Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 73 Diễn đàn 1.3. Curcumin trên bệnh nhân loét dạ dày Các tác giả Thái Lan Prucksunand C. và cs (2001) đã tiến hành thử lâm sàng giai đoạn II trên 45 bệnh nhân có hội chứng viêm loét dạ dày tá tràng từ 16 đến 60 tuổi, gồm 24 nam và 21 nữ. Trong số đó chỉ làm được nội soi cho 25 bệnh nhân cho thấy có những vết loét ở dạ dày và hành tá tràng, rộng từ 0,5 - 1,5 cm. Cho bệnh nhân uống viên nang curcumin 300 mg, mỗi lần 2 viên, 5 lần trong 1 ngày. Kết quả cho thấy sau 4 tuần 48% không còn vết loét, sau 8 tuần là 72% và sau 12 tuần là 76%. Còn 20 bệnh nhân khác chỉ có vết trợt niêm mạc, viêm hoặc triệu chứng khó tiêu, sau 1 đến 2 tuần điều trị đã hết các triệu chứng. Theo dõi các xét nghiệm về tế bào máu, hoạt tính enzym về chức năng gan-thận trước và sau nghiên cứu không thấy những thay đổi có ý nghĩa trên tất cả 45 bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Có tác giả (Dong-ChanKim và cs. 2005) còn thấy curcumin phong tỏa được receptor H2 của dạ dày, làm giảm tiết acid. Nhiều nghiên cứu lâm sàng khác để hỗ trợ điều trị ung thư, viêm thấp khớp, Alzheimer… đã cho bệnh nhân uống tới liều 12 g/ngày mà vẫn thấy an toàn. Tuy nhiên khi dùng liều cao thì bệnh nhân khó uống. Tóm lại, từ nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho đến thử nghiệm lâm sàng đã ghi nhận hiệu quả hỗ trợ điều trị viêm loét dạ dày của curcumin là do: - Curcumin diệt được rất nhiều chủng Helicobacter pylori với cơ chế khác kháng sinh đang dùng, vì vậy nếu HP đã kháng kháng sinh vẫn chịu tác dụng của curcumin. - Curcumin làm giảm các yếu tố tấn công dạ dày: làm giảm tăng tiết dịch vị acid, pepsin, làm giảm hoạt tính các chất thúc đẩy viêm trong cơ thể (các peroxid, IL-6). - Curcumin làm tăng các yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày: tăng nồng độ chất nhày, tăng nitric oxid trong dịch nhày. - Curcumin có tác dụng chống viêm, làm hồi phục nhanh các tổn thương viêm loét trên niêm mạc dạ dày. Tạp chí - Curcumin không gây biểu hiện độc với liều cao tới 12 g/ngày. 2. Vai trò của Curcumin trong hỗ trợ điều trị ung thư 2.1. Đích tác dụng phân tử của curcumin Những nghiên cứu gần đây đã cho thấy trong bất kỳ một loại ung thư nào đó, có 300-500 gen bình thường đã bị biến đổi. Vì thế ung thư được đặc hiệu bởi sự rối loạn điều hòa thông tin trong tế bào ở nhiều bước khác nhau, nhưng phần lớn các thuốc hóa trị ung thư lại chỉ tác dụng điều biến đến một mục tiêu (mono target) nên hiệu quả kém. Nhiều hoạt chất có nguồn gốc thực vật có tác dụng trên nhiều mục tiêu (multitarget), lại không quá đắt và an toàn hơn đã và đang hấp dẫn các nhà nghiên cứu, trong đó, đứng đầu là curcumin. Curcumin là một phân tử rất đa hướng, có tác dụng điều biến trên rất nhiều mục tiêu, bao gồm: hoạt hóa các yếu tố phiên mã như NF-kB (Nuclear factor-kappa B), STAT3 (signal transducers and activators of transcription), PPAR-g (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma)… Điều biến các kinase (EGFR, ERK, JAK), các cytokin (TNF, IL, MIP), các enzym (MMP, iNOS, ATPasa) và các yếu tố phát triển (EGF, NGF, HGF). Nhờ những tác dụng đó, curcumin đã ức chế sự tăng sinh và di căn của tế bào ung thư, đồng thời gây ra cái chết theo chương trình (apoptosis). 2.2. Tiềm năng chống ung thư của curcumin Nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng trong hơn 2 thập kỷ qua đã cho thấy curcumin có tác dụng đầy hứa hẹn trong hỗ trợ điều trị và dự phòng nhiều loại ung thư khác nhau như ung thư vú, ung thư dạ dày-ruột, ung thư gan, tụy, ung thư đại trực tràng, ung thư đường sinh dục-tiết niệu, ung thư máu… Dưới đây xin điểm qua một số ung thư chính. 2.2.1. Ung thư vú - Một số nghiên cứu đã mô tả tác dụng chống ung thư vú của curcumin trên các dòng tế bào ung 74 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX thư của người loại phụ thuộc, không phụ thuộc hormon và trên tế bào đa kháng thuốc. Một số cơ chế tác dụng của curcumin đã được đề xuất là: ức chế receptor aryl hydrocarbon, ức chế hoạt tính của tyrosin kinase, các enzym COX-1, COX-2, ức chế yếu tố phát triển nội mác mạch (VEGF), ức chế yếu tố phát triển nguyên bào sợi cơ sở (b-FGF)… - Một số nghiên cứu in vivo lại thấy tác dụng dự phòng ung thư vú của curcumin. Tiêm màng bụng cho chuột cái curcumin 100-200 mg/kg hoặc cho chuột ăn với chế độ 8-16 g/kg curcumin/ngày đã dự phòng được một cách có ý nghĩa ung thư vú gây ra do 7,12-dimethylbenzanthracen (DMBA) so với lô chuột không dùng curcumin. Goel A. và cs (2007) cũng chứng minh tác dụng dự phòng của curcumin với ung thư vú do chiếu tia gamma trên chuột cống. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm trên chuột còn cho thấy tác dụng ngăn cản di căn vào phổi của ung thư vú: cấy tế bào ung thư vú vào chuột nhắt, sau 35 ngày thấy 100% chuột đều có di căn vào phổi; trong khi ở nhóm cho ăn chế độ chỉ có 1% curcumin thì 21% không có di căn. 2.2.2. Ung thư dạ dày Cho chuột nhắt chế độ ăn có 2-5% curcumin, hoặc cho uống curcumin 2 tuần trước, trong và sau khi gây ung thư dạ dày bằng benzopyren đã cho thấy tác dụng ức chế rất có ý nghĩa hiệu quả gây ung thư của benzopyren. Aggarwal B.B. và cs (2007) đã chứng minh tác dụng chống ung thư tá tràng thực nghiệm trên chuột nhắt và ung thư dạ dày thực nghiệm trên chuột cống của curcumin. 2.2.3. Ung thư gan Nhiều nghiên cứu trên tế bào ung thư gan người đã phát hiện thấy curcumin làm gián đoạn chu kỳ tế bào, có tác dụng độc tế bào (cytotoxic), chống sự tăng sinh và gây chết tế bào theo chương trình (apoptosis). Phối hợp curcumin và cisplatin hoặc doxorubicin có tác dụng hiệp đồng kháng u ( Vietri M. và cs. 2003; Chen Y.N. và cs. 2003; Aggarwal B.B. 2007). Cho chuột nhắt dùng curcumin 100- 200 mcg/kg trong 20 ngày liền sau Diễn đàn khi cấy tế bào ung thư gan vào dưới da thì thấy curcumin không ảnh hưởng đến sự phát triển của u tại nơi cấy, nhưng đã ức chế rõ rệt sự di căn vào gan (Aggarwal B.B. và cs 2003). Một nghiên cứu nhỏ trên 12 bệnh nhân có ung thư ruột kết-trực tràng di căn vào gan cho uống curcumin 450-3600 mg/ngày trong 1 tuần trước khi phẫu thuật, thấy nồng độ curcumin trong mô gan chưa đủ gây ra tác dụng dược lý. Có thể là curcunin đã bị chuyển hóa mạnh ở ruột (Aggarwal B.B. và cs. 2007) nên không tới được gan. 2.2.4. Ung thư tụy Nhiều nghiên cứu cho thấy curcumin có tác dụng kháng nhiều dòng tế bào ung thư tụy của người theo nhiều cơ chế, như ức chế farnesyl protein transferase NF-kB, IL8, COX-2,EGFR … (Wang W. 1999; Khanbolooki S. 2006; Kamohara H. 2007. 2.2.5. Các loại ung thư khác Rất nhiều nghiên cứu thực nghiệm in vitro, in vivo trên các dòng tế bào khác nhau của ung thư ruột, ung thư tiết niệu sinh dục (bàng quang, thận, tuyến tiền liệt buồng trứng, tử cung), ung thư phổi, máu… đã được công bố đều chứng minh tác dụng chống ung thư của curcumin theo nhiều cơ chế khác nhau như đã thấy với các loại ung thư đã kể trên. Tóm lại, tác dụng chống ung thư của curcumin là do ức chế được sự tăng sinh và sự di căn của tế bào ung thư thông qua điều hòa các yếu tố dịch mã khác nhau, các yếu tố phát triển, các cytokin gây viêm, các proteinkinase và một số enzym khác. Ngoài ra, curcumin còn gây chết tế bào theo chương trình . 2.3. Tác dụng hỗ trợ làm giảm các triệu chứng ung thư của curcumin Bệnh nhân bị ung thư phải chịu đựng nhiều triệu chứng liên quan đến bệnh và cả đến các cách điều trị (hóa trị-xạ trị) như đau do bệnh lý thần kinh, trầm cảm, mệt mỏi, giảm cảm giác ngon miệng, mất ngủ. Tất cả những triệu chứng đó đều có liên quan đến các yếu tố thúc đẩy viêm như Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 75 Diễn đàn NF-kB, TNF, IL-1, IL-6 (Cleeland C.S. 2003; Chen H.W. 2004). Curcumin ức chế được hoạt tính của các yếu tố trên nên có thể chống được các triệu chứng do ung thư và hóa trị- xạ trị gây ra. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm trên súc vật đã khẳng định điều này (Sharma S. 2006; Xu X. 2005; Maes M. 2007; Davis J.M. 2007). 3. Ứng dụng curcumin trên người – Nano curcumin Sau gần 20 năm nghiên cứu thực nghiệm đã khẳng định được tác dụng của curcumin. Nhiều thử nghiệm lâm sàng thăm dò trên bệnh nhân cũng cho thấy những tiềm năng đầy hứa hẹn trong hỗ trợ điều trị ung thư, viêm loét dạ dày của curcumin. Tuy nhiên yếu tố cản trở lớn nhất khi áp dụng trên người là curcumin rất ít tan trong nước (nồng độ tan tối đa là 0,0004 mg/mL ở pH 7,3) nên sinh khả dụng rất thấp (một số thử nghiệm lâm sàng cho người tình nguyện uống curcumin đến 12g/ngày thì mức curcumin trong máu chỉ đạt được ≤ 130 nM -Vareed S.K. 2008), mặt khác curcumin còn bị chuyển hóa nhanh trong gan và bị thải trừ qua phân. Để vượt qua trở ngại này, nhiều biện pháp đã được đề xuất và thử nghiệm như bổ sung chất phụ trợ piperin để giảm sự giáng hóa của curcumin trong ruột; dùng dạng curcumuin liposom; dùng dạng phức hợp phospholipid; tạo phức chelat với kim loại; sản xuất curcumin dưới dạng tiểu phân nano có kích thước từ 10 đến 200 nm (1 nm= 10-9 m). Trong số các biện pháp trên, Curcumin sản xuất dưới dạng tiểu phân nano có đường kính dưới 100 nm (Nano Curcumin) là có hiệu quả cao nhất, nâng được sinh khả dụng của curcumin lên tới trên 95%. Các nghiên cứu về Nano Curcumin đang thu hút rất nhiều các nhà khoa học trên thế giới vì nanocurcumin có phổ dự phòng và hỗ trợ điều trị rộng cho các bệnh mạn tính và cả các bệnh vẫn được coi là không chữa được. Nano Curcumin hiện được coi là “một thuốc kỳ diệu của tương lai”. (“wonder drug of the future”). Tạp chí 3.1. Nghiên cứu thăm dò - Yin-Meng Tsai (2011) nghiên cứu so sánh động học của curcumin thường và Nano Curcumin trên chuột cống đã cho thấy nồng độ dạng nano trong gan, lách, phổi, thận đều cao hơn curcumin thường. Nồng độ dưới đường biểu diễn (AUC), thời gian bán thải và thời gian lưu giữ nanocurcumin trong mô đều tăng. Nano Curcumin qua được hàng rào máu-não và tập trung nhiều ở vùng hồi hải mã, vỏ não. - Murali M.Y. và cs (2013) đã đánh giá hiệu quả in vitro và in vivo của Nano Curcumin trên tế bào ung thư tụy của người cho thấy nano curcumin đã ức chế sự tăng sinh và tạo quần thể của tế bào ung thư, ức chế sự phát triển của khối u dị ghép trên chuột nhắt và kéo dài thời gian sống thêm của chuột, không thấy biểu hiện độc tính của Nano Curcumin. Sinh khả dụng của dạng nano đã vượt 2,5 lần dạng curcumin thường. - Francesca Milano (2013) nhận thấy Nano Curcumin thâm nhập đươc vào cả dòng tế bào lành và dòng tế bào ung thư carcinom thực quản, tuy nhiên lại chỉ ức chế mạnh sự tăng sinh của dòng tế bào bệnh, chứng tỏ tác dụng đặc hiệu của Nano Curcumin trên ung thư. Ngoài ra còn làm tăng đáp ứng miễn dịch thông qua tế bào T lympho. 3.2. Việt Nam lần đầu tiên sản xuất thành công Nano Curcumin Tại Việt Nam, rất nhiều các nhà khoa học tại các trung tâm nghiên cứu lớn cũng đang tiến hành thử nghiệm để chế tạo vật liệu Nano Curcumin từ củ nghệ vàng như Viện hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Viêt Nam (Viện HLKHVCNVN), Trung tâm nghiên cứu triển khai Khu công nghệ cao TP.HCM, Đại học Dược Hà Nội. Trong đó viện Hóa học, viện Hàn lâm khoa học việt nam là cơ sở đầu tiên sản xuất thành công Nano Curcumin, với chất lượng tương đương chế phẩm lưu hành tại Mỹ, đem lại cơ hội ứng dụng to lớn trong các sản phẩm chăm sóc sức khỏe, phòng ngừa và hỗ trợ điều trị nhiều loại bệnh mạn tính, nan y trong đó có bệnh ung thư. PGS.TS. Phạm Hữu Lý, Chủ tịch Hội đồng khoa học Viện hóa học - Viện HLKHVCNVN, chủ 76 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nhiệm đề tài cho biết “Nano Curcumin do viện sản xuất có kích thước 50-70nm, độ tan trong nước đạt 10%, hấp thu tới 95%, mang lại hiệu quả gấp hàng chục lần Curcumin thường”. Bước đầu, nguồn nguyên liệu Nano Curcumin do viện sản xuất đã được nghiên cứu tại Trung tâm ung thư thực nghiệm, ĐH Quốc Gia HN. Trên mô hình nuôi cấy tế bào, H.T.Mỹ Nhung (2013), đã cho thấy Nano Curcumin có khả năng xâm nhập tốt vào tế bào ung thư vú, ung thư đại tràng, ung thư phổi, ức chế sự tăng trưởng của tế bào, kìm hãm sự phát triển của khối ung thư nuôi cấy với nồng độ thấp hơn nhiều lần so với curcumin. Hiện nay, nguồn nguyên liệu Nano Curcumin đã được chuyển giao cho công ty cổ phần dược mỹ phẩm CVI sản xuất thành công viên nang mềm CumarGold và được Bộ Y tế cấp Giấy phép đủ điều kiện lưu hành tại Việt Nam. CumarGold được sử dụng như một sản phẩm giúp phòng ngừa và hỗ trợ điều trị ung thư, nâng cao thể trạng cho bệnh nhân ung thư và giảm độc tính của hóa trị, xạ trị trên bệnh nhân ung thư. 4. Nhận xét và triển vọng Với những thực nghiêm trên các dòng tế bào ung thư, thực nghiệm trên súc vật và thăm dò trên bệnh nhân mắc một số ung thư trong hơn 20 năm qua, các nhà nghiên cứu trên thế giới đã rút ra được những nhận xét sau: - Curcumin là hợp chất polyphenol thiên nhiên có phổ tác dụng sinh học rộng: chống oxy hóa, chống ung thư, chống viêm, chống đột biến gen, kháng khuẩn, kháng nấm, chông loét, chống xơ hóa (antifibrotic) v.v… - Nhiều bệnh là do rối loạn điều hòa của nhiều đường thông tin nội bào. Các thuốc hóa học hiện dùng thường chỉ đánh vào một mục tiêu (single target) cho nên hiệu quả bị hạn chế. Curcumin đã được thấy là thuốc có tiềm năng cùng một lúc tấn công vào nhiều mục tiêu (multiple targets) cho nên có hiệu quả trên nhiều bệnh khác nhau. - Curcumin có tác dụng dự phòng và hỗ trợ điều trị nhiều lọai ung thư với nhiều đích phân tử Diễn đàn tác dụng: làm giảm và ức chế hoạt tính của yếu tố nhân NF-kB, gây chết tế bào theo chương trình, làm giảm sự tăng sinh, giảm di căn và xâm nhập của tế bào ung thư, làm giảm tạo tân mạch nên kìm hãm sự phát triển khối u. - Curcumin làm tăng nhạy cảm của tế bào ung thư với hóa trị/xạ trị nên khi phối hợp sẽ làm giảm được liều hóa trị/xạ trị, giảm được độc tính thuốc. - Curcumin làm giảm một số cytokin thúc đẩy viêm như TNFa, IL-1, IL-2, IL-8, IL-12 nên làm giảm được các triệu chứng của ung thư cũng như các tác dụng không mong muốn của hóa trị/xạ trị, như đau thần kinh, trầm cảm, mệt mỏi, mất ngủ, giảm sự ngon miệng. - Curcumin được dung nạp tốt, uống đến 12g thậm chí 20g/ngày vẫn không thấy biểu hiện độc. Người bệnh chỉ thấy khó uống vì vị khó chịu, buồn nôn. - Ngoài những ưu điểm cơ bản trên, một cản trở chính làm hạn chế hiệu quả của curcumin là tính khó tan trong nước nên ít được hấp thu, sinh khả dụng thấp. Đã có nhiều biện pháp để khắc phục nhược điểm này, trong đó, sản xuất curcumin dưới dạng nano là đang được quan tâm hơn cả. Nanocurcumin có sinh khả dụng ở chuột cống và người gấp 30 lần curcumin. Nanocurcumin thâm nhập được vào trong tế bào và có tác dụng đặc hiệu kìm hãm tế bào ung thư. Dạng nano có kích cỡ 2-4 nm còn có thể thâm nhập được vào tế bào vi khuẩn, nấm, phá vỡ màng tế bào. Nano curcumin là dạng hoạt chất thiên nhiên có nhiều triển vọng trở thành thuốc dự phòng và hỗ trợ điều trị ung thư trong những năm tới. 5. Những vấn đề tiếp theo - Sử dụng kỹ thuật nano để sản xuất và chọn lựa nanocurcumin có kích cỡ 10-200 nm đã tạo ra một dạng chế phẩm mới làm cho curcumin có thể thâm nhập được vào trong tế bào ung thư, gây được hiệu quả hỗ trợ điều trị tốt. - Nghiên cứu kết hợp nano curcumin với các thuốc chống ung thư, tạo ra các dạng chế phẩm giải phóng tại đích tác dụng. Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 77 Diễn đàn TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Altaf S. Darvesh et al. Curcumin and liver cancer : a review. Curr Pharm Biotech., 2012, 13, 218-228. 2. Francesca M. et al. Nano-curcumin inhibits proliferation of esophageal adenocarcinoma cells and enhances the T cells mediated immune response. Frontiers in oncology., May 2013, vol 3, art 137, 1-11 3. Liu J. et al. Recent progress in studying curcumin and its nano-preparations for cancer therapy. Cur Pharm Des , 2013, 19(11), 1974-93. 4. Manish K.P. et al. Curcumin: A wonder therapeutical drug. World J.of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences.2014, vol 3, issue 6: 374-396. 5. Mehdi Shakibaei et al. Curcumin enhances the effect of chemotherapy against colorectal cancer cells by inhibition of NF-kB and Src protein kinase signaling pathways. Plos one, Feb 2013, vol 8, issue 2, eS7218. 6. Morsy MA., El-Moselhy MA. Mechanisms of the protective effects of curcumin against indomethacin-induced gastric ulcer in rats. Pharmacology, 2013, 91(5-6):267-74’ 7. Murali M.Y. et al. Curcumin induces chemo/ Tạp chí radio-sensitization in ovarian cancer cells and curcumin nanoparticles inhibit ovarian cancer cells growth. J Ovar Res., 2010, 3:11 8. Murali M. Y. et al. Curcumin nanoformulations: a future nanomedicine for cancer. Drug Disc Today. 2012, vol 17, No 1/2, 71-80 9. Neeraj C. et al. Potential therapeutic effect of curcumin – an update. J Pharm Educ Res. 2012, vol 3, issue 2: 64-71. 10. Preetha Anand et al. Curcumin and cancer: An “old- age” disease with an “age- old” solution. Cancer Letters 2008, 267, 133-164. 11. Prucksunand C. et al. Phase II clinical trial on effect of the long turmeric (Curcuma longa Linn) on healing of peptic ulcer. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2001, vol22, No 1: 208-215. 12. Ronita De et al. Antimicrobial activity of curcumin against Helicobacter pylori isolates from India and during infections in mice. Antimicrob. Agents Chmother. 2009, 53(4): 1592-1597. 13. Tuorkey M., Karolin K. Anti-ulcer activity of curcumin on experimental gastric ulcer in rats and its effect on oxidative stress/antioxidant, IL-6 enzyme activities. Biomedical and Environmental Sciences, 2009, vol 27, issue 6:488-495. 78 Nội khoa Việt Nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Diễn đàn BÁO CÁO CA LÂM SÀNG: HẸP TĨNH MẠCH CHẬU GỐC PHẢI Ở BỆNH NHÂN CHẠY THẬN NHÂN TẠO Đỗ Thị Ái* *Bệnh viện Hữu Nghị TÓM TẮT Hẹp tĩnh mạch trung tâm là một biến chứng thường gặp ở bệnh nhân lọc máu theo chu kỳ. Tĩnh mạch bị hẹp thường là tĩnh mạch cảnh, tĩnh mạch dưới đòn, tĩnh mạch chủ trên, còn những vị trí khác ít được nhắc đến. Một trường hợp lâm sàng vào viện do phù chân phải được trình bày trong báo cáo này có tiền sử suy thận mạn giai đoạn cuối đã được đặt catheter tĩnh mạch đùi phải để lọc máu nhân tạo. Sau 6 tháng bệnh nhân bị phù chân phải và được chẩn đoán là hẹp tĩnh mạch chậu gốc phải. Sau khi phẫu thuật bắc cầu tĩnh mạch chủ chậu, tình trạng phù chi đã khỏi hoàn toàn. Qua đây chúng tôi thấy khi phát hiện phù chi không đối xứng trên bệnh nhân lọc máu chu kỳ thì cần chú ý đến biến chứng hẹp tĩnh mạch trung tâm. I. ĐẶT VẤN ĐỀ Hẹp tĩnh mạch trung tâm (CVS) khá phổ biến ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ, ước tính có khoảng 40-42% các trường hợp có bệnh lý này trong toàn bộ thời gian sống phải lọc máu chu kỳ, cho dù là tạo cầu nối AVF/AVG hay đặt ống thông tĩnh mạch trung tâm [5]. Tỷ lệ hẹp tĩnh mạch trung tâm càng gia tăng khi thời gian lọc máu chu kỳ càng kéo dài, lưu lượng tuần hoàn qua cầu nối càng cao. Có 3 phương pháp cơ bản để mở đường vào lòng mạch tiếp cận với tuần hoàn hệ thống được áp dụng phổ biến nhất hiện nay là: tạo cầu nối động tĩnh mạch tự thân AVF (autogenous arteriovenous fistular), tạo cầu nối động tĩnh mạch nhân tạo AVG (graft arteriovenous fistular) và đặt ống thông vào tĩnh mạch (tunneled cuffed catheter, non-tunneled catheter). Mỗi phương pháp đều có những ưu điểm, nhược điểm và chỉ định riêng, tùy thuộc vào tình trạng của người bệnh, cấu trúc giải phẫu của mạch máu, nguy cơ và biến chứng có thể gặp ở người bệnh. Theo những hướng dẫn của Hiệp hội Thận quốc gia Hoa Kỳ (NKF) và Châu Âu thì tạo cầu nối tĩnh mạch tự thân AVF là phương pháp được lựa chọn ưu tiên cho những chỉ định lọc máu chu kỳ vĩnh viễn. Đối với những trường hợp có chỉ định lọc máu chu kỳ tạm thời thì đặt catheter nòng kép tĩnh mạch trung tâm là phương pháp được khuyến cáo sử dụng [3]. Dù thực hiện kỹ thuật mở đường vào lòng mạch nào thì cũng có thể xuất hiện một biến chứng khá phức tạp là hẹp tĩnh mạch trung tâm. Tỷ lệ biến chứng hẹp tĩnh mạch trung tâm ở bệnh nhân lọc máu chu kỳ thường gặp nhất là ở tĩnh mạch dưới đòn (35%), tĩnh mạch cánh tay đầu, tĩnh mạch cảnh (10%) và tĩnh mạch chủ trên [1]. Biến chứng này ở tĩnh mạch chậu, tĩnh mạch chủ dưới ít được nhắc đến [2, 4]. II. CA BỆNH LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, 79 tuổi, có tiền sử suy thận mạn, tăng huyết áp, đái tháo đường. Cách đây 2 năm (tháng 6 - 2013) bệnh nhân phải lọc máu nhân tạo do suy thận mạn giai đoạn IV. Bệnh nhân được đặt catheter tại tĩnh mạch đùi phải 2 tuần, sau đó chuyển sang làm AVF tay phải. Từ đó đến nay lọc máu chu kỳ 3 lần/tuần. Khoảng hơn một năm nay bệnh nhân xuất hiện phù chân phải tăng dần, phù mềm, tím nhẹ, không đau cách hồi khi vận động. Trong vài tháng đầu phù có giảm sau lọc máu chu kỳ. Từ tháng 1 - 2015 phù ngày càng tăng, sau chạy thận phù cũng không giảm. Tháng 4 - 2015 bệnh nhân vào viện vì phù căng to chân bên phải. Tình trạng lúc vào viện: Da vùng cẳng chân phải nâu sẫm, toàn bộ chân phải phù căng cứng, ấn không lõm, vận động chân phải hạn chế vì nặng chân. Đường kính chân phải khi Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX Nội khoa Việt Nam 79