🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc - Tập 1 Ebooks Nhóm Zalo BỘ Y TÊ KỸ THUẬT BÀO CHÊ - VÀ SINH DIẠỊC HỌC CÁC DẠNG THUỐC SÁCH DÙNG ĐÀO TẠO DƯỢC s ĩ ĐẠI HỌC ■ > a ■ Tập 1 KY THUẠT BAO CHE VA SINH DƯỢC HỌC CÁC DẠNG THUỔC (Sách dùng đào tao dược sĩ đại hoc) MÃ SỐ: Đ 20 z 04 TẬP I NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC■ HÀ NỘI - 2006 CHỦ BIÊN: PGS.TS. Võ Xuân Minh - PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng CÁC TÁC GIẢ: PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng TS. Hoàng Đức Chước TS. Nguyễn Đăng Hòa PGS.TS. Võ Xuân Minh THAM GIA TỔ CHỨC BẢN THẢO: TS. Nguyễn Mạnh Pha ThS. Phí Văn Thâm © Bản quyền Thuộc Bộ Y tế (Vụ Khoa học và Đào tạo) LỜI NÓI ĐẦU Thực hiện Nghị định 43/2000 /NĐ-CP ngày 30/8/2000 của chính phủ quy định chi tiết và hưóng dẫn triển khai Luật giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo và Bộ Y tế đã phê duyệt, ban hành chương trình khung cho đào tạo Dược sĩ Đại học. Bộ Y tế tổ chức thẩm định sách và tài liệu dạy - học các môn cơ sở và chuyên môn theo chương trình mới nhằm từng bước xây dựng bộ sách chuẩn trong công tác đào tạo Dược sĩ đại học của Ngành Y tế. Cùng với sự phát triển của các ngành khoa học kỹ thuật khác, trong những năm qua, kỹ thuật bào chế đã có những bước tiến đáng kể. Từ thập kỷ 70 của thế kỷ 20, sinh dược học bào chế ra đời đã đánh dấu bước chuyển về chất từ bào chế quy ước sang bào chế hiện đại. Nhiều kỹ thuật bào chế và các dạng thuốc mới đã ra đời, đáp ứng nhu cầu dùng thuốc ngày càng cao của người bệnh. Để giúp sinh viên cập nhật được kiến thức, Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội đã biên soạn bộ giáo trình "Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc", bước đầu bổ sung những hiểu biết về sinh dược học bào chế, một số kỹ thuật và dạng thuốc mới. Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm 2 tập, được sắp xếp theo hệ phân tán của các dạng thuốc. Mỗi chương được trình bày nổi bật các nội dung: mục tiêu, nội dung chuyên môn; đảm bảo 4 yêu cầu cơ bản về kiến thức, tính chính xác và khoa học, cập nhật tiến bộ khoa học kỹ thuật vận dụng thực tiễn. Phần câu hỏi lượng giá đi kèm từng chương được biên soạn thành một tập riêng. Một số kiến thức chuyên sâu sẽ được trình bày trong các chuyên đề sau đại học. Ngoài việc dùng làm tài liệu học tập cho sinh viên, bộ sách cũng rất bổ ích cho các bạn đồng nghiệp trong và ngoài ngành. Bộ sách đã được Hội đồng chuyên môn thẩm định sách giáo khoa và tài liệu dạy - học chuyên ngành Dược của Bộ Y tế thẩm định và được Bộ Y tế ban hành làm tài liệu dạy - học chính thức của Ngành Y tế trong giai đoạn hiện nay. Vụ Khoa học và Đào tạo xin chân thành cảm ơn các giảng viên Bộ môn Bào chế Trường Đại học Được Hà Nội đã bỏ nhiều công sức để biên soạn bộ sách này. Vì là lần đầu tiên xuất bản nên chắc chắn bộ sách không tránh khỏi thiếu sót. Vụ Khoa học và Đào tạo mong nhận được ý kiến đóng góp của các bạn đổng nghiệp vă sinh viên để bộ sách ngày càng có chất lượng tốt hơn. VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ 3 MỤC LỤC ■ ■ Lời nói dầu 3 CHƯƠNG 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO CHẾ VÀ SINH D ư ợ c HỌC 11 PGS.TS. Võ Xuân M inh I. Đại cương vể bào ch ế 11 1. Khái niệm về bào chế 11 2. Vài nét về lịch sử và phát triển 12 3. Một số khái niệm hay dùng trong bào chế 14 4. Vị trí của môn bào chế 18 II. Đại cương về sinh dược học ^ 1. Một sô" khái niệm hay dùng 19 2. Cách đánh giá sinh khả dụng và ý nghĩa trong bào chế và hướng dẫn 23 sử dụng thuốc 3. Các yếu tô' thuộc về dược chất ảnh hưởng đến sinh khả dụng 32 4. Các yếu tố thuộc về người dùng thuốc ảnh hưởng đến sinh khả dụng 41 CHƯƠNG 2. DUNG DỊCH THUỐC 45 PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng I. Đại cương về dung dịch thuốc 45 1. Định nghĩa và đặc điểm 45 2. Phân loại dung dịch 46 3. Ưu nhược điểm của dung dịch thuốc 46 4. Thành phần của dung dịch thuốc 47 5. Phân loại chất tan, dung môi theo độ phân cực và khả năng hoà tan 47 6 . Độ tan của chất tan và nồng độ dung dịch 48 II. Dung môi chính dùng đê điểu ch ế dung dịch thuốc 49 1. Nước - kỹ thuật điều chế nước cất và nước khử khoáng 49 2 . Các dung môi phân cực thân nưốc 57 3. Các dung môi không phân cực thân dầu 58 5 III. Kỹ thuật chung điều ch ế dung dịch thuốc 58 1. Cân, đong dược chất và dung môi 58 2. Hoà tan và các yếu tô' ảnh hưởng 58 3. Lọc dung dịch 67 4. Hoàn chỉnh, đóng gói và kiểm nghiệm thành phẩm 72 5 . Pha chế dung dịch thuôc theo đơn 72 IV. Một số dung dịch thuốc uống và dùng ngoài 73 1. Dung dịch thuốc nước 74 2. Siro thuốc 77 3. Thuốc nước chanh 86 4. Nước thơm 88 5. Potio 91 6 . Elixir 9 4 7. Dung dịch cồn (ethanol) thuốc 96 8. Dung dịch glycerin 97 9. Dung dịch dầu 99 10. Dung dịch cao phân tử và dung dịch keo 101 CHƯƠNG 3. THUỐC TIÊM - THUỐC NHỎ MAT 103 TS. Nguyễn Đăng Hòa THUỐC TIÊM 103 I. Đại cương vể thuốc tiêm 1. Định nghĩa „ 103 2 . Các đường tiêm thuốc 104 3. Phân loại thuốc tiêm 105 4. Những ưu điểm và hạn chế của dạng thuốc tiêm 105 II. Thành phần thuốc tiêm 107 1.Dượcchất 107 2. Dung môi hay chất dẫn 108 3. Các thành phần khác trong công thức thuốc tiêm 112 4. Bao bì đóng thuốc tiêm 129 6 III. Kỹ thuật pha c h ế thuốc tiêm 139 1. Cơ sở, thiết bị dùng pha chế - sản xuất thuốc tiêm 139 2 . Quy trình pha chế - sản xuất 147 IV. Yêu cầu chất lượng đối với thuốc tiêm 153 1. Chỉ tiêu cảm quan 153 2. Định tính, định lượng 155 3. Thể tích hoặc khôi lượng 155 4. Độ pH 155 5. Vô khuẩn 155 6 . Chất gây sốt (pyrogen) 155 7. Nội độc tô" vi khuẩn 157 V. Sinh khả dụng của thuốc tiêm 157 1. Ảnh hưởng của các yếu tô" dược học đến sinh khả dụng của thuốc tiêm 157 2 . Ảnh hưởng của yếu tố sinh học đến sinh khả dụng của thuốc tiêm 161 VI. Một số công thức thuốc tiêm 163 THUỐC TIÊM TRUYỀN 166 I. Đại cương 166 1. Định nghĩa 166 2 . Đặc tính của thuốc tiêm truyền 166 3. Áp dụng lâm sàng 167 II. Một sô công thức thuốc tiêm truyền 168 1. Các dung dịch tiêm truyền cung cấp nước 168 2 . Các dung dịch tiêm truyền cung cấp chất điện giải 169 3. Các dung dịch tiêm truyền lập lại cân bằng acid-kiềm 172 4. Các dung dịch tiêm truyền cung cấp chất dinh dưỡng 174 5. Các dung dịch bổ sung thể tích máu 176 6 . Các dung dịch tiêm truyền lợi niệu thẩm thấu 177 7. Các dung dịch chông đông và bảo quản máu 177 8 . Một số dung dịch khác 179 7 THUỐC NHỎ MẮT 180 I. Đại cương 180 1. Các đưòng dùng thuốc trong điều trị bệnh về m ắt 180 2 . Các dạng bào chế dùng tại chỗ trong điều trị bệnh ở m ắt 181 3. Một sô" đặc điểm sinh lý của m ắt liên quan đến sự hấp thu dược chất 182 từ thuốc nhỏ mắt II. Thành phần thuốc nhỏ m ắt 184 1.Dượcchất 185 2. Dung môi 186 3. Các chất thêm vào công thức thuốc nhỏ m ắt 186 4. Bao bì đựng thuốc nhỏ m ắt 194 III. Kỹ thuật pha ch ế - sản xuất thuốc nhỏ m ắt 194 1. Nhà xưởng và thiết bị 194 2 . Quy trình pha chế 195 IV. Kiểm tra chất lượng thuốc nhỏ m ắt 197 1. Vô khuẩn 197 2. Cảm quan 197 3. Các chỉ tiêu khác 198 V. Sinh khả dụng và các biện pháp tác động khi xây dựng công thức 198 thuốc nhỏ m ắt 1. Kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng trước giác mạc 199 2. Hạn chê gây kích ứng m ắt 200 3. Làm tăng tính thấm của giác mạc đối với dược chất 200 VI. Một số công thức thuốc nhỏ m ắt 201 CHƯƠNG 4. CÁC DẠNG THUỐC ĐIỂU CHẾ BẰNG PHƯƠNG PHÁP CHIÊT XUẤT 204 PGS.TS. Phạm Ngọc Bừng I. Đại cương 204 1. Định nghĩa 204 2 . Dược liệu và dung môi để điều chế dịch chiết 205 3. Bản chất của quá trình chiết xuất 208 8 4 . Các phương pháp chiết xuất thường dùng trong kỹ th u ật bào chế 211 5. Các yếu tô' ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng dịch chiết 219 6 . Các giai đoạn sau khi chiêt xuất 222 II. Các dạng thuốc điểu ch ế bằng phương pháp ch iết xuất 222 1. Cồn thuốc 222 2. Rượu thuốic 228 3. Cao thuốc 229 4. Cao động vật 235 CHƯƠNG 5. NHỮ TƯƠNG VÀ H ỗN DỊCH THUỐC 237 TS. Hoàng Đức Chước NHŨ TƯƠNG THUỐC 237 I. Đại cương 237 1. Định nghĩa 237 2. Thành phần của nhũ tương thuốc 238 3. Các kiểu nhũ tương 238 4. Phân loại nhũ tương thuốc 239 5. Ưu nhược điểm của dạng thuốc nhũ tương 241 II. Các chất nhủ hoá thường dùng trong bào ch ế thuốc nhũ tương 1. Yêu cầu đổi với chất nhũ hoá 242 2 . Các chất nhũ hoá thường dùng • 243 III. Các yếu tô ảnh hưởng đến sự hình thành, độ ổn định và sin h 254 khả dụng của nhủ tương thuốc 1. Anh hưởng của sức căng bề mặt phân cách pha 254 2. Anh hưởng của chất nhũ hóa 255 3. Ảnh hưởng của lớp điện tích cùng dấu xung quanh các tiểu phân pha 256 phân tán 4. Ảnh hưởng của độ nhớt môi trường phân tán 257 5. Anh hưởng của tỷ trọng hai pha 257 6 . Anh hương của nồng độ pha phân tán 258 7. Anh hưởng của phương pháp phối hợp chất nhũ hóa 259 9 8. Ảnh hưởng của phương pháp phối hợp các pha 260 9. Ảnh hưởng của cường độ và thời gian tác dụng lực gây phân tán 10. Ảnh hưởng của nhiệt độ và pH môi trường phân tán 261 IV. Các phương pháp nhũ hoá thông dụng để điều ch ế nhũ tương thuốc 261 1. Phương pháp kết tụ 262 2 . Các phương pháp sử dụng lực gây phân tán 262 V. Kỷ thuật điều ch ế nhũ tương thuốc uống 267 1. Kỹ thuật điều chế nhũ tương thiên nhiên 268 2. Kỹ thuật điều chế potio nhũ tương 269 3. Kỹ thuật điều chế nhũ tương dầu thuốc 270 VI. Kiểm soát chất lượng nhũ tương thuốc, đóng gói và bảo quản 271 1. Xác định kiểu nhũ tương 271 2 . Xác định các thông số" của nhũ tương 271 3. Đóng gói và bảo quản nhũ tương thuốc 271 HỖN DỊCH THUỐC 273 I. Đại cương 273 1. Định nghĩa, thành phần và đặc điểm của hỗn dịch thuốíc 273 2 . Phân loại 275 3. Ưu nhược điểm của dạng thuốc hỗn dịch 275 4. Yêu cầu chất lượng của thuốc hỗn dịch 276 II. Chất gây thấm - ổn định hỗn dịch thuốc 277 III. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành, độ ổn định và sinh 277 khả dụng của thuốc hỗn dịch IV. Kỹ th u ậ t đ iều c h ế h ỗ n d ịch th u ố c 280 1. Các trương hợp điều chế thuốc thành dạng hỗn dịch 280 2 . Kỹ thuật điều chế hỗn dịch thuốc 280 3. Bột và cốm đê pha hỗn dịch 285 V. Kiếm tra chất lượng hỗn dịch thuốc 286 Tài liêu th a m kh ả o 287 10 Chương 1 ĐẠI CƯƠNG VỂ BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC MỤC TIÊU 1. Trình bày được các khái niệm hay dùng trong bào chê dạng thuốc, chê phẩm, biệt dược. 2. Trình bày được các khái niệm hay dùng trong sinh dược học: sinh dược học, sinh khả dụng, tương đương. 3. Nêu được cách đánh giá và ý nghĩa của sinh khả dụng. 4. Nêu được các yếu tố thuộc về dược chất ảnh hưởng đến sinh khả dụng. NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG VỂ BÀO CHẾ 1. Khái niệm về bào chế Từ thòi nguyên thuỷ, con người đã biết dùng cây cỏ và khoáng vật quanh mình để chữa bệnh. Từ chỗ ban đầu dùng các nguyên liệu làm thuốic ở trạng thái tự nhiên, dần dần người ta đã biết chế biến, bào chế chúng thành các dạng thuôc đơn giản để tiện dùng và dự trữ để dùng hàng ngày. Cùng với sự phát triển của các ngành khoa học khác, việc bào chế thuôc ngày càng được nghiên cứu hoàn thiện và phát triển thành một trong những môn học chính của Ngành Dược. Bào chế học là môn học nghiên cứu cơ sở lý luận và kỹ thuật thực hành về pha chế, sản xuất các dạng thuốc; về tiêu chuẩn chất lượng, cách đóng gói và bảo quản các dạng thuốc đó nhằm phát huy cao nhất hiệu lực điều trị của thuốc, đảm bảo an toàn, thuận tiện cho người dùng và đáp ứng được hiệu quả kinh tế. Trên thực tế, dược chất ít khi được dùng trực tiếp cho người bệnh, bào chế là quá trình chuyển dược chất thành dạng thuốc để người bệnh dễ dàng tiếp nhận thuốc. Mục tiêu của môn học bào chế là: sau khi học, người học có khả năng: - Trình bày được thành phần chính của dạng thuốc. - Nêu được nguyên tắc bào chế và cấu tạo của dạng thuốc. - Pha chế được các dạng thuốc thông thường. - Nêu được tiêu chuẩn chất lượng của dạng thuốc và cách đánh giá. - Đánh giá được độ ổn định của dạng thuốc 11 - Giải thích được cách đóng gói, bảo quản dạng thuốc. - Hướng dẫn đúng cách dùng. - Giúp thầy thuốc và người bệnh lựa chọn được dạng thuốíc tốt. Từ trước, trong bào chế, nhiệm vụ của ngưòi dược sĩ chủ yếu là pha chê theo đơn thầy thuốic và cấp phát cho ngưòi bệnh, do đó họ thường đi sâu vào việc rèn luyện các thủ th u ật pha chế và kỹ năng thao tác chuyên môn. Hiện nay trong công nghiệp bào chế, việc sản xuất đã được tự động hoá ở mức độ cao, vai trò của người dược sĩ trong sản xuất chủ yếu là: - Thiết kê dạng thuốc cho phù hợp với đối tượng điều trị, - Xây dựng công thức bào chế thích hợp nhất cho dạng thuốc. - Triển khai và kiểm soát quá trình sản xuất theo quan điểm sản xuât tôt đế đảm bảo chất lượng của dạng thuốc, trong đó đặc biệt lưu ý đên chất lượng sinh dược học. 2. Vài nét về lịch sử phát triển Lịch sử phát triển của bào chế học gắn liền với sự phát triển của Ngành Dược. Trên thê giới, trong các tài liệu cổ cách đây khoảng 3000 năm đã có những sách ghi chép về kỹ th u ật bào chế các dạng thuốc. Thí dụ như trong kinh "Vedas" của Ân Độ, trong "Bản thảo cương mục" của Trung Quốc đã mô tả các dạng thuốíc bột, viên tròn, cao thuổíc... Vào th ế kỷ thứ V trước công nguyên, các nhà triết học kiêm thầy thuốc nổi tiếng của La Mã - Hy Lạp như Platon, Socrat, Aristot... đã đi sâu nghiên cứu các phương pháp chữa bệnh và bào chế thuốíc. Năm 400 trước công nguyên, Hypocrat đã đưa khoa học vào thực hành y dược học dựa trên cơ sở thực nghiệm và đã biên soạn nhiều sách y dược học có giá trị. Tuy nhiên, bào chê học chỉ được coi là bắt đầu vối sự công hiến của Claudius Galenus (210-131 trước công nguyên). Ông là người gốc Trung Đông, sang La Mã bào chê thuốc cho Hoàng gia. Ồng đã để lại 500 tác phẩm về y học, trong đó có tập sách dành cho việc phân loại thuốc có ghi chi tiết về cách pha chế một sô" dạng thuốc. Từ đó ông được coi là người sáng lập ra môn bào chế học và ngưòi ta đã lấy tên ông để đặt tên cho môn học (Pharmacie Galenique) [1]. Từ thê kỷ thứ XIX, do sự phát triển của các ngành khoa học liên quan như vật lý, hoá học, sinh học... Ngành Dược nói chung và kỹ th u ật bào chế nói riêng đã có sự phát triển m ạnh mẽ. Một loạt các dạng thuốc mới ra đòi: thuốíc tiêm, thuốc viên nén, nang mềm,... Lý thuyêt về bào chê đã được xây dựng trên cơ sở khoa học do vận dụng thành tựu của các môn khoa học cơ bản và cơ sở. Ngành công nghiệp dược phẩm ra đời. Sau đại chiên thê giới lần thứ 2, do có sự tác động của cuộc cách m ạng khoa học kỹ thuật trên phạm vi toàn th ế giới, ngành bào chê quy ước đã đạt được đỉnh cao. Hàng loạt biệt dược được sản xuất ở quy mô công nghiệp ra đòi vối máy móc hiện đại có năng suất cao (máy dập viên quay tròn, máy đóng nang, máy đóng 12 hàn ông tiêm tự động...) có hình thức trình bày đẹp, hâp dẫn đã thay thê dân các chế phẩm pha chế theo đơn hoặc bào chê ở quy mô nhỏ. Tuy nhiên cũng bắt đầu từ những năm 60, người ta nhân thây rằng một dạng thuốc có hình thức đẹp, chưa chắc đã có tác dụng tôt. Những nghiên cứu bãt đầu từ Mỹ cho thấy một loạt biệt dược tuy cùng một dạng thuốc, có hàm lượng dược chất như nhau (tương đương về bào chế), nhưng đáp ứng sinh học lại không giống nhau (không tương đương về sinh học). Đi sâu nghiên cứu nguyên nhân của những hiện tượng không tương đương này đã hình thành nên môn sinh dược học (biopharmacy). Sinh dược học bào chế đã nhấn mạnh vai trò của tá dược, của kỹ thuật bào chế, của bai bì đối với sinh khả dụng (bioavailability) của thuổíc. Từ đó đã thúc đẩy sự phát triển của công nghiệp tá dược và công nghiệp bao bì. Hàng loạt tá dược mói và bao bì mới ra đòi đã nâng cao chất lượng của các chế phẩm bào chê. Việc ra đồi của sinh dược học (SDH) đã đánh dấu một giai đoạn chuyển tiếp từ bào chế quy ước (conventional pharmaceutics) sang bào chế hiện đại (modern pharmaceutics). Trong bào chế hiện đại, chất lượng của dạng thuốic không chỉ được đánh giá về m ặt lý - hoá học mà còn được đánh giá về phương diện giải phóng và hấp thu dược chất (sinh khả dụng). Nhiều dạng thuốc có sinh khả dụng (SKD) cải tiến (modiíìed biovailability) đã ra đòi: Thuốc tác dụng kéo dài (sustained release), thuổíc giải phóng có kiểm soát (controlled release), thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release),... Đây là những hệ điều trị (therapeutic systems) có khả năng duy trì nồng độ thuốic trong máu trong vùng điều trị một khoảng thời gian khá dài nhằm nâng cao SKD của thuốc. Trong những năm gần đây, bào chế hiện đại đang có xu hướng đi vào th ế giới siêu nhỏ, chế ra các nanocapsule, nanosphere, liposome, niosome... có kích thưóc cỡ nanomet... trong những cố gắng nhằm đưa thuốc tới đích. Hiện nay, bên cạnh các biệt dược được sản xuất hàng loạt ở quy mô công nghiệp, hình thức pha chế theo đơn được duy trì để bù đắp cho sự thiếu h ụ t của sản xuất lớn và để giúp cho việc điều chỉnh thuốc phù hợp với từng cá thể người bệnh trong dược lâm sàng. ở nước ta, từ lâu nền y dược học cổ truyền đã ra đời và phát triển. Nhiều dạng thuốc cao, đơn, hoàn, tán được dùng khá phổ biến trong nhân dân. Các danh y lớn như Tuệ Tĩnh (thế kỷ XIV), Hải Thượng Lãn Ông (thế kỷ XVII) đã có nhiều pho sách lớn mô tả các vị thuốc và các phương pháp chế biến, bào chế các dạng thuốc cổ truyền. Dưói thòi Pháp thuộc, Trường đại học Y-Dược Đông Dương được th àn h lập (1902), trong đó có Bộ môn Bào chế (1935). Nhiều biệt dược được đưa vào nước ta, một sô' cửa hàng pha chế theo đơn ra đòi ở các thành phô" lớn pha chê các dang thuốc thông thường: thuốc bột, thuốc nưảc, thuốc mỡ... Từ những ngày đầu của cuộc kháng chiến chông Pháp, "Viện khảo cứu và chế tạo dược phẩm" thuộc Cục Q uân Y được th àn h lập để nghiên cứu và sản xuất thuốc bằng nguyên liệu trong nước. N gành bào chế đã có những đóng góp đáng kể trong việc pha chế thuốc cung cấp cho bộ đội và n hân dân. 13 Sau hoà bình lập lại, nhiều xí nghiệp dược phẩm (XNDP) trung ương được thành lập. Các khoa dược bệnh viện cũng pha chế nhiều loại thuốc, n h ất là các loại dịch truyền. Trong những năm kháng chiến chống Mỹ cứu nước, hàng loạt các xí nghiệp dược phẩm địa phương ra đời, tạo thành một mạng lưối pha chế, sản xuất thuôc rộng khắp, đảm bảo được việc tự túc nhu cầu thuốc phục vụ cho chiến đấu và báo vệ sức khỏe nhân dân. Sau khi thống nhất đất nước, nhất là từ ngày có chính sách đổi mới, nhiều XNDP đã tích cực đổi mới trang thiết bị và quy trình công nghệ. Nhiều th iết bị và kỹ thuật mới được đưa vào nước ta: máy dập viên năng suất cao, máy đóng nang, máy ép vỉ, máy bao màng mỏng tự động, máy tạo hạt tầng sôi, máy đóng hàn ống tiêm tự động, ... Do vậy, dạng bào chế thực sự đã được đổi mới về hình thức. Tuy vậy, ngành bào chế nước ta vẫn chỉ là bào chế quy ước. Thuốc chỉ mới được đánh giá về m ặt cơ, lý - hoá học chứ chưa có chỉ tiêu về SKD và tương đương sinh học. Các tá dược mói chưa được sử dụng một cách rộng rãi, còn khá nhiều XNDP chưa đạt tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất (GMP). Việc pha chế theo đơn hầu như đã bị bỏ quên. 3. Một số khái niệm hay dùng trong bào chế 3.1. Dạng thuốc (dạng bào chê) Dạng thuốíc là sản phẩm cuổĩ cùng của quá trình bào chế, trong đó dược chất được pha chế và trình bày dưới dạng thích hợp để đảm bảo an toàn hiệu quả, thuận tiện cho người dùng, dễ bảo quản và giá thành hợp lý. Thí dụ: cloramphenicol là dược chất có vị đắng khó uống. Người ta bào chế thành dạng viên nén, nang cứng hoặc hỗn dịch để hạn chế vị đắng, làm cho người bệnh dễ tiêp nhận thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Trên thực tê, dược chất ít khi được dùng một m ình mà thường cho thêm các chất phụ trợ để tiện bào chê thành dạng thuốc. Do đó, th àn h phần của dạng thuốc ngoài dược chất còn có: tá dược, vật liệu bao gói (với sự tác động trực tiếp của kỹ thuật bào chê) theo sơ đồ dưới đây: Đê đảm báo phát huy tôi đa tác dụng điều trị của dược chất khi dùng, khi thiet kê dạng thuốc, ngoài các thành phần nêu trên, cần phải xem xét các yếu tô" anh hương đên quá trình giải phóng và hấp thu của dược chất trong cơ thể người bệnh như đường dùng, lứa tuổi, tình trạng bệnh... 14 - Dược chất: là thành phần chính của dạng thuốc, tạo ra tác dụng dược lý để điều trị, phòng hay chẩn đoán bệnh. Khi thiết kế dạng thuốc phải xem xét kỹ tính chất lý hoá của dược chất để lựa chọn tá dược, kỹ th u ật bào chê và bao bì cho phù hợp nhằm đáp ứng tôi đa yêu cầu của dạng thuốíc. Thí dụ: vitam in c là dược chất ít ổn định về m ặt hoá học. Khi bào chê phải lựa chọn tá dược, kỹ thuật bào chê và bao bì thích hợp để kéo dài tuổi thọ của vitam in trong quá trình bào chê và bảo quản dạng thuôc (viên nén, thuôc tiêm...) Khi đưa vào dạng thuốíc, trong quá trình bào chế, tác dụng dược lí của dược chất có thể bị thay đổi. Thí dụ: tetracyclin hydroclorid nếu dập viên với tá dược dicalci phosphat, khi uống, tác dụng của tetracyclin sẽ bị giảm do tạo phức ít tan với dicalci phosphat làm giảm hấp thu. - Tá dược: như trên đã nói, bào chế là qúa trình chuyển dược chất thành dạng thuốc, trong đó khỏi đầu là việc lựa chọn tá dược để xây dựng công thức bào chế (íbrmulation). Trước kia ngưòi ta thường quan niệm tá dược là chất trơ về hoá học và dược lý, nhưng trên thực tế ít có các chất trơ như vậy. Trong quá trình bào chế và bảo quản dạng thuốíc, tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định của dược chất và của dạng thuốic. Khi dùng, tá dược ảnh hưởng đến khả năng giải phóng và hấp thu của dược chất trong cơ thể, tức là ảnh hưởng đến đáp ứng lâm sàng của thuốic. Do đó, tá dược phải được lựa chọn một cách thận trọng theo từng dạng thuổíc và từng công thức bào chế cụ thể. - Bao bì: dùng để đựng, trình bày và bảo quản dạng thuốc. Bao bì gói cũng là một thành phần của dạng thuốíc vì nó tiếp xúc trực tiếp vối dược chất và ảnh hưởng đến chất lượng dạng thuốc. Đặc biệt là trong quá trình bảo quản, dưới tác động của các điều kiện ngoại môi như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, bức xạ, có thể dẫn đến những tương tác giữa thuốc và vỏ đựng làm biến chất dược chất, làm giảm tuổi thọ của dạng thuốc. Thí dụ: vỏ đựng thuỷ tinh kiềm có thể làm kết tủa dược chất là muôi ancaloid trong thuôc tiêm. Một số tạp chất trong lọ nhựa đựng dung dịch thuốc nhỏ m ắt có thê làm tăng quá trìn h phân huỷ dược chất có trong dung dịch. Theo quan điểm của bào chế học hiện đại, thiết kế dạng thuốc là khâu quan trọng quyết định chất lượng của dạng thuốic. Khi thiết kê dạng thuốc, phải xem xét mối tương quan giữa các thành phần trong dạng thuốc dưới sự tác động trực tiêp của kỹ th u ật bào chế nhằm tìm ra phương án tối ưu cho từng sản phẩm. Trong bào chê học hiện đại, kỹ th u ậ t bào chê luôn luôn được đôi mới và hoàn thiện nhằm phát huy tối đa tác dụng của dược chất trong cơ thê và tạo ra những dạng thuôc mới có hiệu quả điều trị cao. 15 Dạng thuốc có thể được phân loại theo nhiều cách. - Theo thể chất: + Các dạng thuốc lỏng: dung dịch thuốc, siro thuốíc, potio, cao lỏng, hôn dịch thuốc,... + Các dạng thuốc mềm: cao mềm, thuốíc mỡ... + Các dạng thuổc rắn: bột thuôc, viên nén, nang cứng, côm thuốc... - Theo đường dùng-, là cách phân loại hay gặp hiện nay trong SDH bào chế, gắn dạng thuốíc vối đường dùng thuốc. + Dạng thuôc dùng theo đường tiêu hoá: bao gồm các loại thuôc để uống, để ngậm hay nhai (trong đó dược chất được hấp thu hoặc gây tác dụng tại chô chủ yếu ở ruột non), thuốíc đặt và thuốic th ụ t (gây tác dụng tại chỗ hoặc được hấp thu chủ yếu ở đại tràng). Thuốc dùng qua đường tiêu hoá thường có vấn đề về hấp thu do bị tác động của nhiều yếu tô" như pH dịch tiêu hoá, men, thức ăn, chuyển hoá qua gan lần đầu, thòi gian vận chuyển của thuốc... + Dạng thuốc dùng theo đường hô hấp: bao gồm các dạng thuốc để xông, hít, phun mù, nhỏ mũi... Các dạng thuốc này có thể gây tác dụng tại chỗ trên niêm mạc đường hô hấp hay tác dụng toàn thân. + Dạng thuốc dùng theo đưòng da: bao gồm các dạng thuốc mỡ, thuốc bột, thuốc nước, cao dán, hệ điều trị qua đường da, thuốic phun mù... Phần lớn thuốc dùng trên da là để gây tác dụng tại chỗ (chữa m ẩn ngứa, bảo vệ da...), nhưng cũng có những trường hợp dược chất được hấp thu qua da để gây tác dụng toàn thân (chống đau th ắt ngực, say tàu xe...) + Thuốc tiêm: có nhiều loại thuốc tiêm khác nhau: tiêm dưói da, tiêm bắp, tiêm hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch. Đường dùng ảnh hưởng nhiều đến tác dụng của thuốc. Một dược chất đưa vào cơ thể theo các con đường khác nhau có thể gây tác dụng dược lý khác nhau. Thí dụ: magnesi sulfat nếu uống thì có tác dụng lợi mật; nhuận tẩy; còn nếu tiêm thì có tác dụng chông phù nề. - Theo cấu trúc hệ phân tán: Các dạng thuôc, thực chất là những hệ phân tán khác nhau, tuỳ theo mức độ phân tán của dược chất trong hệ, người ta có thể xếp các dạng bào chế th àn h các nhóm sau: + Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán đồng thể: bao gồm các dạng thuốc có dược chất phân tán dưới dạng phân tử hoặc ion (dung dịch thuốíc uống, thuốc tiêm,...). Hệ micel (dung dịch keo, dịch chiết dược liệu...) trên thục tê là hệ phân tán siêu vi dị thể (có đường kính tiểu phân phân tán từ 1 - lOOnm) nhưng trong bào chê thường được điều chê bằng phương pháp hoà tan và lọc qua vật liệu lọc thông thường nên được xêp vào hệ phân tán đồng thể. 16 + Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thể: dạng thuốc bao gồm 2 pha không đồng tan: pha phân tán và môi trường phân tán (nhũ tương và hôn dich thuốc), trong đó kích thước tiểu phân phân tán thay đổi từ hàng trăm nanomet đến hàng trăm micromet. Đây là những hệ phân tán kém ổn định về m ặt nhiệt động học. + Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học: là hệ phân tán giữa các tiểu phân rắn, có kích thước từ hàng chục đến hàng trăm ngàn micromet, bao gồm các dạng thuốc rắn như thuốc bột, nang cứng, thuốc viên... Sự phân loại trên đây chỉ là tương đối. Trên thực tế, trong một sô" chế phẩm bào chế có thể gồm nhiều hệ phân tán. - Theo nguồn gốc công thức: + Thuốc pha chế theo công thức dược dụng: là những chê phẩm bào chế mà thành phần, cách pha chế, tiêu chuẩn chất lượng và cách đánh giá,... đều đã được quy định trong các tài liệu chính thống của ngành (dược điển, dược thư, công thức quốc gia,...). Khi pha chế, kiểm nghiệm chất lượng phải theo đúng những quy định đã được thông nhất. Thí dụ: Dung dịch iod 1% (DĐVN II) Iod lg | Kali iodid 2g Nước cất vđ. lOOml Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu về tính chất, định tính và định lượng như đã quy định. Thuổc pha chế theo công thức dược dụng có thể pha ở quy mô nhỏ trong các cửa hàng pha chế theo đơn hoặc được sản xuất lớn ở quy mô xí nghiệp. + Thuốc pha chế theo đơn: là những chế phẩm pha chế theo đơn của thầy thuốc. Nội dung một đơn thuốc thường bao gồm: mệnh lệnh pha chế (Rp.)> công thức pha chế (thành phần, số lượng), dạng bào chế cần phải pha sô' lượng cần pha, hướng dẫn cách dùng (D.S). Thí dụ: Rp. Aspirin 0,5g Bơ cacao vđ. l,5g M.f. supp. D.t.d No 6 D.S: Đ ặt một viên khi đau Trước khi pha chế, người pha phải kiểm tra lại đơn thuốc, xem xét lại liều dùng, cách phối hợp thuốc trong đó (chú ý tương kỵ), dạng bào chế,... Nếu phát hiện có những điều chưa hợp lý thì trao đổi lại với người kê đơn. Khi cấp phát cho người bệnh phải hướng dẫn rõ cách dùng, cách bảo quản. Pha chế theo đơn thường được tiến hành ở quy mô nhỏ, tại các khoa dược bệnh viện hoặc các quầy pha đơn của hiệu thuốc. Pha chế theo đơn rấ t phù hợp với tình trạng bệnh của từng cá thể người bệnh, do đó hiệu quả điều trị cao, cần được duy trì và phát triển. 17 3.2. C hế phẩm Là sản phẩm bào chế nói chung của một hoặc nhiều dược chất. Thí dụ: Vitamin c có chế phẩm viên nén, thuốíc tiêm. Trong viên nén lại có nhiều chế phẩm có hàm lượng và cách bào chế khác nhau (viên trần, viên bao, viên SÚ1 bọt...). Trong nhiều trường hợp, chế phẩm bào chế chỉ là một sản phẩm trung gian để bào chế các dạng thuốc khác (cao thuốc, vi nang, pellet...). 3.3. Biệt dược Là chế phẩm bào chế lưu hành trên thị trường dưới một tên thương mại do nhà sản xuất đặt ra và giữ bản quyền nhãn hiệu hàng hoá. Từ một dược chất tên gốc thường có nhiều biệt dược khác nhau do các nhà sản xuất khác nhau đặt ra. Thí dụ: từ paracetam ol hiện nay trên thị trường có tới hàng trăm biệt dược như: Pamol, Panadol... 4. Vị trí của môn bào chế Bào chế là môn học kỹ thuật, ứng dụng thành tựu của nhiều môn học cơ bản, cơ sở và nghiệp vụ của ngành. Thí dụ: - Toán tối ưu được ứng dụng để thiết kế công thức và dạng bào chế. - Vật lí, hoá học được vận dụng để đánh giá tiêu chuẩn nguyên liệu và chế phẩm bào chế, để nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ của thuốc, để đánh giá SKD của thuổic, để lựa chọn điều kiện bao gói, bảo quản... - Dược liệu, dược học cổ truyền được vận dụng trong việc chế biến, đánh giá chất lượng các chế phẩm bào chê đi từ nguyên liệu là dược liệu. - Sinh lí - giải phẫu, dược động học được vận dụng trong nghiên cứu thiết kê dạng thuốc và các giai đoạn SDH của dạng thuốc (lựa chọn đưòng dùng và vấn đề giải phóng, hoà tan và hấp thu dược chất từ dạng bào chể). - Dược liệu, dược lâm sàng ứng dụng để phối hợp dược chất trong dạng bào chê, đê hướng dẫn sử dụng chế phẩm bào chế... - Các quy chế, chê độ về hoạt động chuyên môn nghề nghiệp được vận dụng trong thiết kế, xin phép sản xuất và lưu hành chế phẩm bào chế. Tóm lại bào chê học là môn học tổng hợp, vận dụng kiến thức của nhiều lĩnh vực khoa học. Trong chương trình đào tạo dược sĩ đại học, bào chê là mòn học nghiệp vụ côt lõi, được giảng sau khi ngưòi học đã có những kiến thức cơ bản về các môn học có liên quan. Trong khi học bào chế, người học cần có khả năng phân tích và tích hợp kiến thức đê áp dụng được vào lĩnh vực bào chê, cần kết hợp tốt giữa lý thuyết và thực hành, lấy lý thuyết soi sáng, giải thích cho thực hành và dùng thực hành để m inh hoạ, bổ sung cho lý thuyết. 18 II. ĐẠI CƯƠNG VỂ SINH Dược HỌC 1. Một số khái niệm hay dùng 1.1. K hái niệm vể sinh duợc học (SDH) Như trên đã trình bày, vào đầu những năm 60, trên thê giới nền công nghiệp dược phẩm đã phát triển nhanh chóng. Nhiều hãng sản xuất thuốc ra đòi và đua nhau đưa ra thị trường nhiều biệt dược khác nhau để đáp ứng nhu cầu của người tiêu dùng. Vào thời kỳ này, kỹ th u ật phân tích hiện đại cũng đã hình thành cho phép thầy thuốc theo dõi được sô" phận của dược chất trong cơ thể qua quá trình dược động học (hấp thu - phân bô" - chuyển hoá - thải trừ). Chính từ các biệt dược khác nhau, thầy thuốc và ngươi bệnh đã phát hiện ra rằng: Nhiều biệt dược tuy chứa cùng hàm lượng của một dược chất, nhưng tác dụng lâm sàng lại không giông nhau. Thí dụ: - Cũng là viên nén chứa 0,5g aspirin nhưng của nhà sản xuất này khi uống tác dụng giảm đau rấ t tốt, còn của hãng khác thì tác dụng lại không rõ. - Nang cloramphenicol, nang tetracyclin,... của một sô" hãng bào chế khi uống không có tác dụng lâm sàng. Vận dụng thành tựu của dược động học, người ra đặt vấn đề đánh giá khả năng hấp thu dược chất từ những biệt dược nói trên trong cơ thể. Kết quả nghiên cứu cho thấy các chế phẩm có hiệu quả điều trị thấp là do dược chất được hấp thu quá ít. Thí dụ: Năm 1961, Levy và cộng sự đã chứng minh viên aspirin không có tác dụng giảm đau là do lượng dược chất trong máu chỉ bằng 1/2 viên đối chiếu. Năm 1968, Glazko và cộng sự cho biết nang cloramphenicol của 3 hãng sản xuất khác nhau lưu hành trên thị trường Mỹ không có tác dụng kháng sinh là do nồng độ cloramphenicol trong máu chỉ bằng 1/4 viên đối chiếu của hãng sáng chế Pfizer. Những kết quả nghiên cứu này đã thúc đẩy các nhà khoa học y dược đi sâu vào nghiên cứu các yếu tô" ảnh hưởng đến quá trình giải phóng và hấp thu dược chất của dạng thuốc trong cơ thể, làm cơ sở cho việc hình thành nên một môn học mối: Môn sinh dược học bào chế (biopharmaceutics) với các nhà sáng lập như Levy, Wagner, Nelson, Higuchi,... N hư vậy, sinh dược học là môn học nghiên cứu các yếu tố thuộc về lĩnh vực bào chế và thuộc về người dùng thuốc ảnh hưởng đến quá trình hấp thu dược chất từ một chê'phẩm bào chế trong cơ th ể nhằm năng cao hiệu quả điều trị của chế phẩm đó. Trên thực tê, nghiên cứu SDH là nghiên cứu sô" phận của chế phẩm bào chế trong cơ thể, gắn kỹ th u ật bào chế (yếu tô' dược học) với ngưòi bệnh (yếu tô" sinh học). Do đó, SDH được coi là vùng giao thoa giữa 2 lĩnh vực: kỹ th u ật bào chê và dược động học. 19 Theo Benet, nói một cách tổng quát "SDH là khoa học đưa thuốc vào cơ thê Thuốc phải được dùng cho người bệnh dưới một dạng bào chế tối ưu và cách dung thích hợp để phát huy cao nhất hiệu quả điều trị, đảm bảo an toàn, kinh tê. Như trên đã nói, nội dụng của SDH gồm 2 lĩnh vực: sinh học và dược học. Đi sâu nghiên cứu các yếu tô" sinh học thuộc về người dùng thuốc (như giới tính, lứa tuổi, đường dùng, chế độ liều,...) thuộc về môn SDH lâm sàng (climcal biopharmacy). Trong khi đó SDH bào chế chủ yếu tìm hiểu ảnh hưởng của các yêu tố dược học (như dược chất, tá dược, kỹ th u ật bào chế,...) đến qúa trìn h giải phóng, hấp thu dược chất trong cơ thể. Khi đưa một dạng thuốc vào cơ thể, muốn gây được đáp ứng lâm sàng, trước hết dược chất phải được giải phóng khỏi dạng thuốc và hoà tan tại vùng hấp thu. - Dược chất - Tá dược - Kỹ thuật bào chế Sơ đồ 1.1: Qúa trình sinh dược học của dạng thuốc Như vậy, quá trình SDH của một dạng thuốc trong cơ thể gồm 3 giai đoạn: Giải phóng (Liberation) - Hoà tan (Dissolution) - Hấp thu (Absorption) (viết tắ t là L.D.Á). - Giải phóng-, là bước mở đầu cho quá trình SDH. Không có giải phóng thì sẽ không có hoà tan và hấp thu. Thí dụ: viên bao tan trong ruột, nếu vỏ bao không rã trong đường tiêu hoá thì dược chất sẽ không được hấp thu. Sự giải phóng dược chất khỏi dạng thuôc phụ thuộc vào tá dược, vào kỹ th u ật bào chế, vào môi trường giải phóng. Có những dược chất chỉ được hấp thu tốt ở một vùng n h ất định trong đường tiêu hoá, nếu dược chất không được giải phóng tại vùng hấp thu tôi ưu này thì lượng hấp th u sẽ bị giảm. - Hoà tan: dược động học đã chứng minh, muôn được hấp thu qua màng sinh học, dược chất phải được hoà tan tại vùng hấp thu. Như vậy, sự hấp thu ở đây phụ thuộc vào 2 yếu tố: quá trình giải phóng dược chất trước đó và đặc điểm môi trường hoà tan. Những dược chất ít tan thường có vấn đề hấp thu vì chính bưốc hoà tan là bước hạn chê quá trình hấp thu. - Hấp thu: tốc độ và mức độ hấp thu phụ thuộc vào quá trình giải phóng và hoà tan của dược chất đồng thòi phụ thuộc vào đặc tính hấp thu của dược chất, vào đặc điểm của vùng hấp thu. Như vậy theo quan điểm SDH với một dược chất nhất định, nhà bào chê có thể chủ động tác động vào quá trìn h giải phóng và hoà tan dược chất nhằm điều tiết quá trình hấp thu để làm tăng hiệu quả điều trị của thuôc. Đấy cũng chính là mục đích của SDH bào chế. 20 1.2. Khái niệm vé sinh khả dụng (SKD) Để đánh giá quá trình SDH của dạng thuốc, người ta dùng khái niệm sinh khả dụng. SKD là đại lượng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dược chất từ một chê phẩm bào chế vào tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng. Như vậy, thuốc tiêm tĩnh mạch được coi là có SKD 100%. Một viên nén vitamin c có cùng hàm lượng với thuốc tiêm tĩnh mạch, nếu khi uống chỉ có 70% vitamin c được hấp thu vào tuần hoàn thì SKD của viên nén so với thuốic tiêm tĩnh mạch là 70%. Thực ra, hiệu qủa điều trị của thuốc phụ thuộc vào lượng dược chất tại nơi tác dụng (cơ quan đích). Hiện nay, do chưa có khả năng định lượng được dược chất tại cơ quan đích, nên theo quan điểm dược động học người ta dựa vào nồng độ dược chất trong máu đê đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc trên cơ sở công nhận có sự tương quan đồng biến giữa nồng độ dược chất trong máu và nơi tác dụng. Như vậy, do phản ánh nồng độ dược chất trong máu nên SKD gắn liền với tác dụng lâm sàng của thuốíc (sơ đồ 1.2). Thuốc tại nơi dùng (Ngoài Hấp đường tĩnh Thu mạch) Sơ đố 1.2: Quá trình hấp thu, phân bô và thải trừ của dược chất từ dạng thuốc sau khi dùng 21 Khái niệm SKD đầu tiên được áp dụng cho các dạng thuốc rắn dùng để uống (như viên nén, nang cứng), trong đó dược chất được hấp thu qua đường tiêu hoa. Dần dần, việc đánh giá SKD được tiến hành với cả các dạng thuốc mà dược chât không hấp thu (như thuốc mỡ dùng ngoài, thuốc nhỏ mắt...). Trong trường hợp này ngưòi ta nhấn mạnh đến tốc độ và mức độ giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc và đưa tới bề mặt tác dụng. Như vậy, dựa trên SKD ta có thể đưa ra định nghĩa chính xác hơn về SDH như sau: "SDH là môn học nghiên cứu các yếu tố ảnh hường đến SKD và các biện pháp nâng cao SKD cho các dạng thuốc". Đây chính là nội dung cơ bản của bào chế học hiện đại. Như trên đã trình bày, các yếu tô" ảnh hưởng đến SKD của thuốc được chia thành 2 nhóm: - Nhóm các yếu tố sinh học: bao gồm các yếu tố thuộc về người dùng thuốc, trong đó SDH bào chế quan tâm nhiều nhất đến đường dùng. Vì trong SDH, đường dùng chính là môi trưòng giải phóng - hoà tan và hấp thu của duỢc chất. - Nhóm yếu tô'dược học: bao gồm các yếu tô' thuộc về dược chất (thuộc tính lý - hoá, đặc tính hấp thu,...), về tá dược, về kỹ th u ật bào chế, về bao bì, bảo quản. Biện pháp cơ bản để nâng cao SKD của chế phẩm bào chế là trong quá trình thiết kế dạng thuốc, xây dựng công thức bào chế phải xem xét ảnh hưởng của tất cả các yếu tô" nói trên đến khả năng giải phóng - hoà tan và hấp thu của dược chất nhằm tìm ra công thức bào chế tốì ưu để phát huy cao nhất hiệu quả điều trị của thuốc, hạn chế tác dụng không mong muôn. 1.3. Khái niệm vểtuơng đương Để tiện so sánh, đánh giá chất lượng các chế phẩm bào chế, người ta đưa ra một số khái niệm về tương đương. SDH bào chế quan tâm đến các loại tương đương sau: - Tương đương bào chế (pharmaceutical equivalence): chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế cùng loại đạt các tiêu chuẩn chất lượng qui định, chứa cùng một lượng dược chất. - Thế phẩm bào chế (pharmaceutical alternatives): chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế chứa cùng một dược chất nhưng khác nhau về dẫn chất (dạng muối, ester,...) hoặc về hàm lượng, về dạng thuốc. - Tương đương sinh học (bioequivalence): chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế (tương đương bào chế hoặc thế phẩm bào chê) có tốc độ và mức độ hấp thu dược chất như nhau (có SKD giống nhau) trên cùng đối tượng và điều kiện thử. - Tương đương lâm sàng (clinical equivalence): chỉ hai hoặc nhiều chế phâm thuôc tạo nên đáp ứng dược lý như nhau và kiểm soát được triệu chứng bệnh ở mức độ giông nhau. Từ trước đên nay trong bào chế quy ước người ta thưòng quan tâm đến tương đương bào chê, nhưng hai chê phẩm tương đương bào chế, chưa chắc đã có SKD 22 như nhau và do đó chưa chắc đã tạo ra được đáp ứng lâm sàng giống nhau. Điều đó chứng tỏ tương đương bào chê chưa phản ánh được chất lượng dạng thuôc, cho nên trong bào chế hiện đại, người ta đưa ra chỉ tiêu chất lượng mới là tương đương sinh học phản ánh hiệu quả tác dụng của thuốc. Chỉ có hai chê phẩm tương đương sinh học mới được dùng thay th ế cho nhau trong điều trị. 2. Cách đánh giá sinh khả dụng và ý nghĩa trong bào chê' và hướng dẫn sử dụng thuốc SKD được đánh giá theo từng bước của quá trình SDH. Việc đánh giá SKD chỉ áp dụng cho các chế phẩm chứa dược chất thường có vấn đề về SKD (nhất là các dược chất ít tan) 2.1. Sinh khả dụng in vitro SKD in vitro đánh giá quá trình giải phóng, hoà tan được chất từ dạng thuốc. Test đầu tiên đánh giá bước giải phóng dược chất từ dạng thuốc là độ rã của viên nén (được đưa vào Dược điển Mỹ từ 1950). Tuy nhiên qua nghiên cứu ngưòi ta nhận thấy rằng độ rã chưa phản ánh được sự hấp thu in vivo của thuốc. Từ 1951 Edward đã làm thực nghiệm về hoà tan với viên nén aspirin và cho rằng tác dụng giảm đau của aspirin phụ thuộc vào tốc độ hoà tan của dược chất trong đường tiêu hoá. Tiếp đó Levy và Hayero đã chứng minh sự tương quan tỉ lệ thuận giữa hoà tan và hấp thu của một sô' viên aspirin lưu hành trên thị trường. Những năm sau đó, hàng loạt thiết bị đánh giá tốc độ hoà tan ra đời đặt cơ sở cho việc phát triển môn SDH bào chế. Năm 1958, Levy đưa ra thiết bị lọ quay. Năm 1968 Pernarow ski giới thiệu thiết bị giỏ quay và năm 1969 thiết bị cánh khuấy của Poole được đưa vào sử dụng. Trước tình hình hàng loạt công trình nghiên cứu công bô" về sự liên quan giữa tốc độ hoà tan và tác dụng của thuốc, năm 1970 Dược điển Mỹ (USP 18) đưa chuyên luận "thử hoà tan" (dissolution test) vào Dược điển áp dụng cho các dạng thuốc rắn với 3 loại máy: Máy 1 (giỏ quay), máy 2 (cánh khuấy) và máy 3 với 6 chuyên luận viên nén và nang thuốc được quy định giới hạn hoà tan. Sau khi có quy định của Dược điển, các nhà sản xuất đã cố gắng hoàn thiện thiết bị thử hoà tan theo xu hướng chung là mô phỏng điều kiện in vivo (nhiệt độ, pH, nhu động,...), giảm nhỏ sai số do thiết bị gây ra và tự động hoá quá trình thao tác. Đến nay, Dược điển Mỹ 24 đã đưa ra 7 loại thiết bị thử hoà tan. H ầu hết các viên nén và nang thuốíc chứa dược chất ít tan đều được quy định về giới hạn hoà tan dược chất. Mỗi dạng thuốc có những thiết bị đánh giá độ hoà tan khác nhau. Sau đây là hai loại thiết bị thử hoà tan dùng cho viên nén, nang thuốc và một số dạng thuốc rắn khác. 23 2.1.1. Cấu tạo thiết bị thửhoà tan (dissolution tester) a. Máy giỏ quay (rotary basket): Hình 1.1. Sơ đồ máy 1 (máy giỏ quay) Gồm 3 bộ phận chính (hình 1.1): - 1 cốc đáy bán cầu, dung tích 1 lít chứa môi trường hoà tan, có nắp đậy để hạn chế bay hơi nước. - 1 bể điều nhiệt có máy khuấy - 1 giỏ quay chứa mẫu thử gắn với mô tơ quay. b. Máy 2: Máy cánh khuấy (paddle) Giống máy 1, chỉ khác là thay giỏ quay bằng cánh khuấy (hình 1.2) Việc dùng máy nào là tuỳ thuộc vào tính chât của dược chất và dạng thuốc. Nang cứng và những viên nén có tỉ trọng thấp, rã chậm có thể dùng máy 1 đê tránh mâu thử nôi lên m ặt nưốc. Máy 2 dùng cho hầu hết các loại viên nén. 24 Lấy mẫu Môi trường hòa tan Cách khuấy Bể điều nhiệt Hình 1.2. Sơ đồ máy 2 (Máy cánh khuấy) 2.1.2. Điều kiện thử hoà tan - Môi trường hoà tan: thưòng là nước cất ở 37°c ± 0,5°c đã loại không khí. Tuỳ theo đặc điểm hoà tan của dược chất, khi cần có thể dùng hệ đệm phosphat pH 4 - 8 hoặc acid hydrocloric loãng (0,001 - 0,1N). Dung tích thường dùng 500- lOOOml (không nhỏ hơn 3 lần nồng độ bão hoà của dược chất). Một sô' chất làm tăng độ tan (như chất diện hoạt) có thế cho thêm vào môi trường hoà tan. - Thời gian thử: thường là 30 - 60 phút (± 2%) với lượng dược chất hoà tan nằm trong giới hạn 70 - 80%. - Tốc độ khuấy-, thường là 100 vòng/phút với máy 1; 50 vòng/phút với máy 2. - Điếm lấy m ẫu: nằm giữa khoảng cách từ m ặt trên của cánh khuấy tới mặt nước trong cốc, cách thành cốic không dưới lcm. - Phương pháp định lượng', do hàm lượng dược chất trong môi trường hoà tan thấp nên thường dùng phương pháp đo quang phố hấp thụ. Máy đo quang có thê được nối với máy hoà tan để xác định trực tiếp hàm lượng dược chất một cách tự động. - Chuản hoá máy: dùng viên chuẩn loại rã và không rã của Dược điển Mỹ (viên acid salicylic và viên pređmson). 25 2.1.3. Cách thử và đánh giá kết quả Cho môi trường hoà tan đã được qui định vào cốc, đun nóng đến 37°c. Cho mẫu thử vào cốc (chú ý tránh bọt khí trên bề m ặt mẫu) và cho máy chạy ở tôc độ qui định. Lấy mẫu thử (bổ sung môi trường hoà tan nếu cần) và định lượng dược chất theo mô tả trong chuyên luận. Cách đánh giá kết quả phụ thuộc vào tiêu khuẩn: • Tiêu chuẩn Dược điển: Trong Dược điển, ngưòi ta quy định giới hạn dược chất hoà tan tối thiểu (Q), sau một khoảng thòi gian nhất định (30, 45, 60 phút). - Dược điển Việt Nam III (2002) qui định thử trên 6 viên, không được có viên nào giải phóng thấp hơn 70% lượng dược chất quy định. Nếu có 1 viên không đạt thì thử tiếp lần 2 với 6 viên khác và 6 viên này đều phải đạt yêu cầu.. - Dược điển Mỹ qui định thử giai đoạn đầu vối 6 viên, nếu không đạt thì thử tiếp giai đoạn 2 vối 6 viên khác và tính kết quả trên 12 viên. Nêu giai đoạn 2 vẫn chưa đạt thì thử giai doạn 3 và tính kết quả trên 24 viên theo bảng sau: Giai đoạn Số đơn vị thử (viên nang) Giới hạn hoà tan 1 6 Mỗi đơn vị > Q + 5 2 6 Trung bình của 12 đơn vị > Q Không đơn vị nào < Q - 15 3 12 Trung bình 24 đơn vị > Q Không quá 2 đơn vị < Q - 15 Không đơn vị nào < Q - 25 - Dược điển Trung Quốc quy định thử 6 viên; sau 45 phút đánh giá như sau: Trong 6 viên từng viên đều > Q (70%) + Nếu có 1 - 2 viên < Q nhưng không nhỏ hơn Q - 10 mà trung bình của 6 viên > Q thì vẫn đạt. + Nếu có 1 viên < Q - 10 thì thử với 6 viên khác. + Nếu trong 12 viên có 1 - 2 viên < Q - 10 nhưng trung bình 12 viên > Q thì vẫn đạt. • Tieu chuan nhà san xuât: khi đăng ký thuôc, nhà sản xuất thường xây dựng đồ thị hoa tan dược chat theo thơi gian. Việc dùng đô thi cho phép đánh giá cụ thể hơn tốc độ hoà tan dược chất và sự đồng nhất giữa các viên thử. 2.1.4. Ỷ nghĩa của sinh khả dụng in vitro - SKD in vitro chưa phải là SKD thực sự, do đó chưa phản ánh được đầy đủ hiệu qua lâm sàng của chê phẩm thử. Có những trường hợp dược chât hoà tan nhanh, nhưng chưa chăc đã được hấp thu tốt. Tuy SKD in vitro có bắt chước một 26 số điều kiện sinh học như trên đã trình bày, nhưng còn xa với điều kiện thực tê trên cơ thể sống. - SKD in vitro là công cụ kiểm soát chất lượng các dạng thuốc rắn để uông (viên nén, nang thuốc, thuốc bột, pellet,...), đặc biệt là đê đảm bảo sự đồng nhất chất lượng giữa các lô mẻ sản xuất, giữa các nhà sản xuất. - SKD in vitro dùng để sàng lọc, định hướng cho đánh giá SKD in vivo: Việc đánh giá SKD in vivo rất đắt tiền, tốn kém, không thể làm tràn lan do đó trước hết phải dùng SKD in vitro sàng lọc, định hướng cho việc thử in vivo để giảm bớt chi phí, thòi gian. - SKD in vitro dùng thay th ế cho SKD in vivo trong trường hợp đã chứng minh được có sự tương quan đồng biến giữa SKD in vitro và in vivo với điều kiện công thức và qui trình sản xuất không thay đổi. Thực ra do tốn kém nên SKD in vivo thường chỉ được đánh giá một lần khi lập hô sơ xin phép sản xuất: Từ đó về sau phải dùng SKD invitro để kiểm soát quá trình sản xuất, đảm bảo tính ổn định cho SKD in vivo. - SKD in vitro là công cụ cơ bản để xây dựng công thức, thiết kế dạng thuốc trên cở sở coi tỷ lệ hoà tan dược chất là thông số chất lượng của đầu ra, từ đó lựa chọn được dạng thuốc và công thức bào chế tối ưu. 2.2. Sinh khả dụng in vivo và vấn để tương đương sinh học (TĐSH) 2.2.1. Quy định về đánh giá sinh khả dụng in vivo SKD in vivo đánh giá giai đoạn hấp thu dược chất từ chế phẩm bào chế. Hiện nay, nhiều nước trên th ế giới đã có các tiểu ban chuyên môn đánh giá SKD và TĐSH và đưa ra các quy định hoặc hướng dẫn về việc đánh giá SKD và TĐSH (như Mỹ, Canada, Cộng đồng châu Âu, Australia...). Theo quy định bổ sung 1984 của Mỹ, có thể đánh giá SKD bằng các phương pháp sau (xếp theo thứ tự độ chính xác, độ nhạy, độ lặp lại giảm dần): la. Thử in vi vo ở ngưòi bằng cách xác định sự biến thiên nồng độ dược chất hoặc chất chuyển hoá trong máu, huyết tương, huyết thanh hoặc các dịch sinh học thích hợp khác theo thời gian. lb. Thử in vitro đã được chứng minh là tương quan tỉ lệ thuận với sô' liệu SKD in vivo trên người. 2. Thử in vivo ở người bằng cách đo dược chất hoặc chất chuyển hoá bài tiết trong nước tiểu theo thòi gian. 3. Thử in vivo ở người bằng cách đo tác dụng dược lý của dược chất hoặc chất chuyên hoá theo thời gian nếu tác dụng đó có thể đo được một cách đủ chính xác, đủ nhạy và lặp lại. 4. So sánh tác dụng lâm sàng một cách thích hợp 5. Những phương pháp đặc biệt khác (có quy định riêng) 27 SKD được đánh giá trên người hoặc súc vật thí nghiệm nên sự dao động giữa các cá thể thường là khá lớn. Vì vậy khi đánh giá cần có đề cương quy định rõ cac điểu kiện đánh giá như: - Đối tượng thử: người tình nguyện khoẻ mạnh, tốt nhất là giới, được ăn uống và sinh hoạt theo chế độ quy định (nhịn ăn qua đêm ít nhất 10 giờ trươc khi dùng thuốc và 2 giò sau khi dùng thuốc). Ngưòi tình nguyện phải được kiêm tra kỹ về các hằng số sinh lý, sinh hoá trước khi thử thuốc và phải được thông báo đầy đủ về mục tiêu, phương pháp thử, những quyền lợi và nguy cơ có thể có (như phản ứng phụ của thuốc). Phải có những thoả thuận bằng văn bản giữa người tình nguyện và người đánh giá theo đúng các quy chê về thử thuoc trên ngươi. Nguyên tắc lựa chọn người tình nguyện là giảm nhỏ dao động giữa các cá thê, chi dùng sô lượng người ở mức tối thiểu cần thiết. - Lấy mẫu thử: nếu thử trên máu thì sô lượng m ẫu phải đủ đặc trưng cho pha hấp thu và pha thải trừ, đủ để xác định được đỉnh nồng độ và cho phép xác định được diện tích dưâi đưòng cong của đồ thị ở ít nhất 3 lần thời gian bán thải của dược chất. Nếu thử liều đơn theo phương pháp thiêt kê chéo thì thường lấy 10 - 15 mẫu. - Mẫu đôi chiếu: phải đạt các tiêu chuẩn quy định như: phải là m ẫu đã được xét duyệt cấp giấy phép sản xuất và lưu hành trên cơ sở đã được thử lâm sàng. Tốt nhất là dùng sản phẩm gốc của nhà phát minh hoặc sản phẩm có uy tín trên thị trường. - B ố trí thử nghiệm và xử lý kết quả: thường dùng phương pháp thiêt kê chéo ngẫu nhiên. Người tình nguyện (thường là 12 - 24 người) được chia thành 2 nhóm uống thuốc 2 lần. Mỗi người trong nhóm chọn ngẫu nhiên 1 trong 2 sản phẩm (thử hoặc đối chiếu). Thời gian giữa 2 lần dùng thuốc ít nhất bằng 5 lần thời gian bán thải (t 1/2) của dược chất để đảm bảo thuốc của lần dùng trước đã được đào thảo hết rồi mới dùng thuốc lần thứ 2 . Số liệu thu được được xử lý bằng phương pháp thông kê. Phương pháp xử lý ảnh hưởng nhiều đến kết quả, do đó cần được quy định rõ trong đề cương đánh giá SKD và TĐSH. 2.2.2. Các thông số đánh giá sinh khả dụng in vivo Khi phân tích đồ thị nồng độ máu để đánh giá SKD in vivo người ta thường xem xét 3 thông sô* dược động học: - Diện tích dưới đường cong (DTDĐC) (viết tắt theo tiếng Anh là AUC) DTDĐC biểu thị mức độ hấp thu của dược chất từ chế phẩm (hình 1.3), có thể tính theo phương pháp tích phân trên máy tích phân: DTDĐC = Ịc.dt 0 (C nồng độ dược chất trong máu tại thời điểm t) 28 6 -I 5 - =■ 4 - E u 2 - 1 - 2 4 6 8 10 12 t(h) Hình 1.3. Diện tích dưới đường của đồ thị nồng độ dược chất trong máu Trong thực tế, ngưòi ta có thê tính toán đơn giản hơn theo quy tắc hình thang (hình 1.4). DTDĐC được tính theo công thức: DTDĐC0_>X= ’ (Trong đó Cn là nồng độ dược chất tại điểm lấy mẫu cuối cùng. Ke là hằng sô" tốíc độ thải trừ tính từ độ dốc của đồ thị logarit) 6 - 5 - 0 0 4 8 12 16 20 24 t(h) Hình 1.4. Mô hình tính diện tích dưới đường cong theo quy tắc hình thang 29 - Nồng độ cực đại (Cmax): nồng độ cực đại thể hiện cường độ tác dụng của thuốc. Thuốc được hấp thu càng nhiều và càng nhanh thì càng dễ đạt nồng độ cực đại. Nồng độ này phải vượt qua nồng độ tối thiểu có tác dụng thì thuốc mối the hiện được đáp ứng lâm sàng. Tuy nhiên nếu nồng độ cực đại vượt quá nồng độ an toàn tối thiểu thì thuốc dễ gây tác dụng không mong muốn. - Thời gian đạt nồng độ cực đại (tmax): thể hiện tốc độ hấp thu được chất từ dạng thuốc, tmax càng ngắn tức là thuốc được hấp thu càng nhanh và càng chóng đạt nồng độ điều trị. Tuy nhiên thuốc hấp thu nhanh thì thường thải trừ nhanh do đó thòi gian điều trị không dài. Khi đánh giá SKD, phải xem xét đồng thời cả 3 yếu tố trên thì mới đánh giá đầy đủ mức độ và tôc độ hấp thu dược chất từ chê phẩm thử. Có thể có 2 chê phâm có DTDĐC như nhau nhưng do tốc độ hấp thu khác nhau nên tác dụng lâm sàng khác nhau (hình 1.5). Thời gian (h) Hỉnh 1.5. Đồ thị nồng độ máu của hai chê' phẩm A và B Khi đánh giá tương đương sinh học, tuỳ chế phẩm đối chiếu mà ta có 2 loại SKD in vivo. SKD tuyệt đôi được xác định khi so sánh DTDĐC của chê phẩm thử vói dung dịch tiêm tĩnh mạch (t.m) chứa cùng liều dược chất với chê phẩm thử, vì thuốc tiêm tĩnh mạch được xem là có SKD 100%. 30 DTDĐCthừ x Dt m SKDtuyệt dổi = ______—------ ----- X 100% DTDĐCt m X Dthử Nếu liều của 2 chế phẩm như nhau và trọng lượng người thử thuốc bằng nhau thì: DTDĐCthừ SKDtuvệtdối = --------------- X 100% DTDĐCtm Trên thực tế, ngưòi ta hay dùng SKD tương đôi khi chế phẩm đối chiếu là thuốc uống. DTDĐCthú SKDtuơngdối = ------------------------------ X 100% D T D D P - - - ^ Ư Vyđôi chiêu (thuốc uống) Nếu chế phẩm thử có SKD = 80 - 125% so vói chế phẩm đối chiếu thì được coi là tương đương sinh học vối chê phẩm đối chiếu. 2.2.3. Ý nghĩa của sinh khả dụng in vivo - Với các dạng thuốc rắn để uống, trong phần lớn trường hợp, nồng độ dược chất trong máu thể hiện đáp ứng lâm sàng của thuốíc. Do đó SKD in vivo phản ánh được hiệu quả điều trị của thuốc. Nâng cao SKD chính là nâng cao hiệu lực tác dụng của chế phẩm. Đánh giá SKD đảm bảo quyền lợi của người tiêu dùng, giúp cho ngươi bệnh lựa chọn được thuốc tốt. - Trong lâm sàng đánh giá SKD in vivo thực chất là xác định TĐSH nhằm giúp cho thầy thuổc lựa chọn được đúng chế phẩm thay thế. Chỉ có những chế phẩm tương đương sinh học với nhau mới dùng thay th ế được cho nhau khi điều trị cho người bệnh. Hiện nay trên thị trường có rất nhiều biệt dược của các nhà sản xuất khác nhau đều xuất phát từ một dược chất gốic, nếu không đánh giá SKD thì không biết được thuốc tốt thuổc xấu, không có cơ sở đê lựa chọn, thay thế, hiệu chỉnh liều. - Đánh giá SKD sẽ thúc đẩy các nhà sản xuất phấn đấu nâng cao chất lượng sản phẩm của mình, đảm bảo được sự đồng nhất giữa các lô mẻ sản xuất, giữa các nhà sản xuất với nhau. - Việc đánh giá SKD thể hiện bước tiến về chất của kỹ th u ật bào chế, đánh dấu sự chuyển từ bào chế quy ước sang bào chế hiện đại. Trong bào chế hiện đại, kỳ th u ật bào chế gắn với hiệu quả lâm sàng của dạng thuốc. Dạng bào chế được coi như một hệ cung cấp thuổc (drug delivery systems) trong cơ thể, trong đó dược chất được giải phóng ở mức tối đa và ở vùng hấp thu tối ưu. Trong bào chê hiện đại, người dược sĩ đi sâu vào xây dựng công thức, thiết k ế dạng thuốc, kiểm soát quá trình sản xuất đê nâng cao SKD của thuốc, đồng thời cố vấn cho thầy thuốc và người bệnh lựa chọn thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả. 31 2.3. Tương quan giữa sinh khả dụng in vitro và in vivo Vì đánh giá SKD in vivo khá tôn kém, nên các nhà nghiên cứu cô gắng tìm sự tương quan đồng biến giữa SKD in vitro và in vivo với hy vọng có thể dùng SKD in vitro thay cho SKD in vivo trong đánh giá TĐSH. Một trong những phương hướng nghiên cứu là cô gắng làm cho điều kiện thử in vitro ngày càng gân với thử in vivo như đã nói ở trên. Tuy nhiên dẫu sao thì nhiều yếu tô in vivo tác động đến kết quả đánh giá cũng khó mà thể hiện được trong thử in vitro (tác động của hệ men đường tiêu hoá, chuyển hoá qua gan, tháo rỗng dạ dày, tương tác thuốc - thức ăn, sự hấp thu qua màng sinh học...)- Do đó trên thực tê không thê dùng SKD in vitro thay thê một cách đơn thuần cho SKD vi vivo mà phải nghiên cứu kỹ từng trường hợp cụ thể. Theo tổng quan tài liệu của Banakar và Block, trong vòng 20 năm (từ 1962 - 1982), các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu tương quan in vitro - invivo của một số chê phẩm bào chê của 50 dược chất, trong đó có 30 dược chất thể hiện tương quan tỷ lệ thuận; 4 dược chất chỉ có tương quan đồng biến ở mức độ n h ất định, còn 16 dược chất còn lại rấ t ít tương quan. Kết quả nghiên cứu cho thấy sự tương quan đồng biến thường thể hiện ở các dược chất ít tan, trong đó hoà tan là bước hạn chê hấp thu. Dược diển Mỹ trong phụ lục về đánh giá SKD in vitro và in vivo có để cập đến 3 mức độ tương quan in vitro - in vivo: mức A, B và c, trong đó mức A là mức tương quan đồng biến cao nhất. Trong trường hợp đã chứng m inh được sự tương quan tỉ lệ thuận thì có thể dùng SKD in vitro thay th ế cho SKD in vivo. Còn nói chung thì SKD in vitro chỉ là công cụ đê dự đoán SKD in vivo và để kiểm soát sự đồng nhất về chất lượng của sản phẩm giữa các lô mẻ sản xuất khác nhau và giữa các nhà sản xuất khác nhau như đã nói ở trên. 3. Các yếu tố thuộc về dược chất ảnh hưỏng đến sinh khả dụng Như trên đã trình bày, có nhiều yếu tô' ảnh hưởng đến SKD của dạng thuôc. Tuy nhiên, mức độ ảnh hưởng thì mỗi dạng thuốc có một đặc trưng riêng và sẽ được trình bày kỹ ở từng dạng, ở đây chỉ trình bày một số nét chung về ảnh hưởng của dược chất và người dùng đến SKD. 3.1. Thuộc tính lí hoá của duợc chất 3.1.1. Độ tan và tốc độ hoà tan Trong cơ thể, muốn được hấp thu thì dược chất phải được hoà tan trong dịch sinh học bao quanh màng. Do đó, độ hoà tan của dược chất ảnh hưởng nhiều đến SKD. Với dược chất ít tan thì chính độ tan là yếu tố hạn chế hấp thu. Theo các nhà nghiên cứu thì chính các chế phẩm chứa dược chất ít tan (độ tan < 1%) thường có vấn đề về SKD. Trong trường hợp này, muốn tăng SKD cua thuốc thì phai tìm biện pháp làm tăng độ tan của dược chất (dùng chất làm tăng độ tan, dùng hỗn hợp dung môi, chế hệ phân tán rắn...). 32 Với dược chất dễ tan và hấp thu, khi uống dễ gây tác dụng không mong muôn hay độc tính do nồng độ đỉnh vượt quá giới hạn an toàn. Trong trường hợp này, người ta phải làm chậm quá trình giải phóng và hoà tan của dược chât đê kéo dài tác dụng của thuốíc và làm giảm tác dụng phụ. Tốíc độ hoà tan của dược chất theo phương trình Noyes - W hitney được biểu thị như sau: — = K.A(Cs-C) dt Trong đó: K là hằng sô' tốc độ hoà tan A là diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan Cs là nồng độ bão hoà của dược chất c là nồng độ dược chất tại thòi điểm t. D Nếu thay K = ------ thì ta có phương trình N erst - Bruner h ẹ ^ ( C s - C ) dt h Trong đó: D là hệ sô” khuếch tán của dược chất h là bề dày lớp khuếch tán Trong bào chế, vói dược chất rắn ít tan ngưòi ta làm tăng tốc độ hoà tan bằng cách giảm kích thước tiểu phân (nghiền mịn hơn) để làm tăng tốc độ hấp thu. Tuy nhiên, trong cơ thể, hoà tan và hấp thu là một quá trình động. Khi dược chất vừa được hoà tan thì được hấp thu ngay, làm cho hiệu sô" Cs - c luôn luôn tồn tại, do đó làm cho quá trình hoà tan diễn ra liên tục (sơ đồ 1.3). Môi ưường hoà tan Màng hấp thu Sơ đồ 1.3. Quá trình hoà tan - hấp thu dược chất 33 Tóm lại, có thể nói một cách tổng quát: tấ t cả các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất đều có khả năng ảnh hưởng đến SKD cua dạng thuốíc. Tìm các biện pháp tác động lên độ tan và tốc độ hoà tan là một hương đi để cải thiện và nâng cao SKD. 3.1.2. Trạng thái kết tinh hay vô định hình . Dược chất rắn có thể tồn tại dưới dạng kết tinh hay vô định hình. Trạng thái vật lý này ảnh hưởng đến độ tan và độ bền của dược chất, do đó ảnh hưởng trực tiếp đến SKD của thuốc. Dạng kết tinh là dạng có cấu trúc mạng lưới tinh thê tương đối bền vững, cho nên thường khó hoà tan hơn dạng vô định hình. Cùng một liều dược chất, nhưng dạng vô định hình do dễ hoà tan hơn nên có khả năng tạo ra SKD cao hơn dạng kết tinh. Thí dụ: Với novobioxin, dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kêt tinh 10 lần. Thí nghiệm trên chó, khi cho uống cùng 1 liều dược chất, với dạng kết tinh thì không phát hiện được thuốíc trong máu, nhưng dạng vô định hình thì sau 1 giờ đã đạt nồng độ đỉnh ở mức khá cao (40mcg/ml) và sau 6 giờ vẫn định lượng được novobioxin trong máu (bảng 1.1). Bảng 1.1: Nồng độ novobioxin trong máu ở chó sau khi uống dạng kết tinh và vô định hình (mcg/ml). Giờ Dạngkết tinh Dạng vô định hình 0,5 Không phát hiện được 5,0 1 - 40,0 2 - 29,5 3 - 22,3 4 - 23,7 5 - 20,2 6 - 17,5 Khi chế hỗn dịch, trong môi trường nước, novobioxin vô định hình chuyển thành dạng kết tinh, làm giảm độ tan, do đó làm giảm SKD của thuốc trong quá trình bảo quản. Novobioxin có 2 dạng muối: Muối n atri và calci, trong đó muối calci ổn định hơn. Để tạo ra được dạng hỗn dịch có SKD ít bị thay đổi phải dùng dạng muối calci vô định hình, đồng thòi dùng các chất làm tăng độ nhớt môi trường phân tán để làm chậm quá trình thay đổi dạng thù hình. Với cloramphenicol, tình hình cũng tương tự. Muối cloramphenicol ở dạng kêt tinh sau khi uông do khó tan nên không thuỷ phân được để giải phóng lại cloramphenicol cho nên không gây được tác dụng điều trị. Khi chế hỗn dịch phải dùng cloramphenicol palm itat hoặc stearat (dạng muối palm itat giải phóng lại cloramphenicol nhanh hơn). 34 Vì vậy, khi bào chế, ngưòi bào chê phải biết chính xác dạng thù hình cua duợc chất để đảm bảo SKD của thuốc. 3.1.3. Hiện tượng đa hình (polymorphisme) Một duỢc chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng tinh thể khác nhau tuỳ theo điểu kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau có tính chất vật lý khác nhau. Quá trình kết tinh thường bắt đầu từ việc tạo thành dạng ít bền cần ít năng lượng đến dạng bền cần nhiều năng lượng hơn. Dạng không bền dễ tan hơn dạng bền, do đó khi chế thành dạng bào chế, sẽ có SKD cao hơn. Tuy nhiên, trong quá trình bảo quản, dạng không bền có thể chuyển thành dạng bền làm giảm SKD của thuôc. Thí dụ: người ta phát hiện hỗn dịch cloramphenicol palm itat lưu hành ỏ A ustralia trong một thòi gian dài không có tác dụng rõ rệt trên lâm sàng. Khi nghiên cứu tìm hiểu nguyên nhân các nhà SDH nhận thấy rằng dược chất này tồn tại dưới 4 dạng: Dạng vô định hình và 3 dạng kết tinh A, B và c. Trong 3 dạng kêt tinh chỉ có dạng B là tan được. Khi uống, sau 2 giờ dạng B đã cho nồng độ máu cao gấp 10 lần dạng A. Trong quá trình bảo quản hỗn dịch, dạng B đã chuyển sang dạng A và làm giảm SKD của chế phẩm. Trong bào chế, có rấ t nhiều dược chất có hiện tượng đa hình, nhất là các corticoid (Bảng 1.2). Trong quá trình bào chế, các thao tác kỹ th u ật như nghiền bột, tạo hạt, dập viên, chế hỗn hợp phân tán rắn... đều có thể làm cho dược chất chuyển từ dạng kết tinh không bền sang bền làm giảm SKD của thuốc. Ngay với một dạng kết tinh, hình dạng và kích thước tinh thể cũng có thể thay đổi và ảnh hưởng đến các thông sô' kỹ th u ật bào chế như độ trơn chảy của bột, khả năng chịu nén... Nhiều khi các khuyết tật tinh thể (như sự sứt mẻ, nứt rạn tinh thể, các khoảng trống trong mạng lưới cấu trúc tinh thể...) cũng có thể làm thay đổi độ hoà tan và hấp thu duợc chất. Bảng 1.2. Dạng kết tinh của một số dược chất hay gặp Dược chất Dạng kết tinh Dược chất Dạng kết tinh Cortison acetat 5 Riboílavin 3 Progesteron 5 Sulphathizol 3 Aspirin 2 - 7 Testosteron 3 Barbital 4 Novobioxin 2 Hydrocortison 4 Hydrocortison acetat 2 Prednisolon 3 Prednison 2 Cloramphenicol palmitat 3 Methyl prednison 2 35 3.1.4. Hiện tượng hydrat hoá Trong quá trình kết tinh, duỢc chất có thể ỏ dạng khan hay dạng hydrat hoá. Dạng khan hay ngậm nước có liên quan đến độ hoà tan của duỢc chât, do đo có thể tạo ra các chế phẩm tương đương về bào chế nhưng lại có SKD khác nhau. Thông thường dạng khan hoà tan trong nước nhanh hơn dạng ngâm nước, cho nen sẽ được hấp thu nhanh hơn. Thí dụ: Ampicilin khan hoà tan trong nước nhanh hơn ampicilin trihydrat. Nghiên cứu SKD của hỗn dịch và nang thuốc ampicilin lưu hành trên thị trường ngươi ta thấy: Chế phẩm Omnipen (chứa ampicilin khan) có SKD cao hơn chê phâm Polycilin (chứa lượng tương đương ampicilin trihydrat). Kết quả nghiên cứu vê thử hoà tan, về hấp thu trên súc vật và trên người đều giống nhau và phù hợp với độ tan của nguyên liệu ban đầu (hình 1.6). t (phút) Hình 1.6: Đồ thị nồng độ máu của ampicilin trihydrat ở chó sau khi uống hỗn dịch Trong bào chế, nhiều dược chất tồn tại dưới 2 dạng: khan và ngậm nước: cloral, cafein, penicilin, quinin, hydrocortison... Trong quá trìn h sản xuất và bảo quản, dưới tác động của các yếu tố như nhiệt độ, dung môi (xát h ạt ướt, sấy khô, chế hỗn dịch,...) có thể làm cho dạng này chuyển sang dạng khác dẫn đến thay đổi SKD của chế phẩm. Do vậy, cần phải chú ý xem xét đảm bảo tác dụng của thuốc. 3.1.5. Kích thước tiểu phân (KTTP) Theo phương trìn h Noyes - W hitney, tốc độ hoà tan của duỢc chất phụ thuộc vào bề m ặt tiếp xúc (BMTX) giữa tiểu phân rắn và môi trường hoà tan. 36 Trên thực tế, vào đầu những năm 1970, người ta đã phát hiện một sô chê phẩm lưu hành trên thị trường không có tác dụng điểu trị. Đi sâu vào nghiên cứu, các nhà SDH đã chứng minh rằng nguyên nhân là do KTTP không thích hợp làm cho duỢc chất không hoà tan được. Thí dụ: Viên grisesofulvin dùng biệt dược Grifulvin V không có tác dụng chống nấm. Nguyên nhân là do viên được bào chế từ bột mịn. Alinson và cộng sự đã chứng minh rằng tốc độ hấp thu của griseofulvin tuyến tính với logarit diện tích BMTX của dược chất (hình 1.7): 0,5g griseofulvin micronise cho một nồng độ máu tương đương với lg griseoíulvin ở dạng bột mịn. Do kết quả nghiên cứu này USP đã chấp nhận griseofulvin siêu mịn vói liều dùng giảm đi một nửa so với dạng bột thông thường. 30 25 20 £ q ĩ 15 10 5 1 0 K hoảng 1 ỊJJT1 Khoảng 10 fim□ 0 0.5 1 1.5 lgA 2.5 Hình 1.7. Đồ thị biểu thị ảnh hưởng của kích thước tiểu phân tới sinh khả dụng của grisecfJvin Trên lâm sàng, các chê phẩm chứa nortestosteron micronise có tác dụng mạnh gấp 5 lần các chế phẩm tương ứng nhưng bào chế từ dạng bột mịn. Hiện nay, nhiều duỢc chất đã được dùng dưới dạng bột siêu mịn nhất là các corticoid: hydrocortison, dexamethason, íluocinolon acetonid,... Dùng bột siêu mịn sẽ giảm được liều dùng, tiết kiệm được duỢc chất nên đem lại lợi ích kinh tế rất lớn. Qua nghiên cứu SDH đã phát hiện nhiều duỢc chất có tốc độ hấp thu phụ thuộc vào KTTP như: cloramphenicol, tetracylin, sulfathiazol, tolbutamid, aspirin, barbituric... Với duỢc chất dễ bị phân huỷ bởi dịch vị, nếu nghiền mịn quá duỢc chất sẽ dễ tan trong dịch vị và bị phân huỷ nhiều hơn (như penicilin, erythromycin,...). Với duỢc chất có mùi vị khó chịu, khi nghiền mịn quá sẽ làm tăng cưòng độ mùi. có thê ảnh hưởng đên hiệu quả điều trị của thuốc. 37 Trong một số bột thuốc hay hỗn dịch, nếu bột mịn quá sẽ dễ tạo nên cục vón. Bởi vì vật chất luôn có xu hướng bảo toàn năng lượng bề m ặt nên các tiểu phân siêu mịn có xu hướng tập hợp nhau lại để giảm bề m ặt tự do. Trong các cục vón thường chứa nhiều không khí, làm cho duợc chất khó thấm môi trường hoà tan, cho nên làm giảm tốc độ hòa tan và hấp thu của thuốc. Khi nghiền mịn, bột cũng dễ hút ẩm (do BMTX tăng), do đó cũng khó bảo quản hơn. Ngoài ra, việc nghiền bột mịn, cũng tiêu tốn nhiều năng lượng và thòi gian, có thể không lợi vể kinh tế. Ngoài tốc độ hoà tan, KTTP còn ảnh hưởng đên các thông sô khác trong quá trình bào chế như độ trơn chảy của bột, khả năng liên ket khi dập viên,... Cho nên cần phải xem xét KTTP một cách toàn diện, trong từng dạng thuốc cụ thể. Tóm lại, khi bào chê các dạng thuôc có chứa tiểu phân duỢc chất rấ t ít tan, cân tiêu chuẩn hoá KTTP cho từng chế phẩm để đảm bảo SKD của thuôc. 3.1.6. Độ ổn định hoá học của dược chất Nhiều duỢc chất không bền về mặt hoá học dưới tác động của ngoại môi bị oxy hoá, thuỷ phân, phân giáng bởi enzym, môi trường acid... (vitamin, aspirin...). SKD của các chế phẩm bào chế từ các duỢc chất này sẽ bị giảm dần trong quá trình bào chế và bảo quản. Do đó các nhà bào chế phải chú ý tìm các biện pháp khắc phục để đảm bảo SKD của thuốc (bao bảo vệ, bao tan ở ruột, vi nang hoá...)- 3.2. Đặc tính hấp thu của duợc chất và nhũng biến đổi hoá học cẩn thiết 3.2.1. Đặc tính hấp thu của dược chất Trên thực tế, phần lớn duỢc chất được hấp thu qua màng bằng quá trình khuếch tán thụ động. Tốc độ khuếch tán qua màng tuân theo định luật Fick: Ẻ â = 5 5 x S x ( c , - c 2) dt 1 Trong đó: K là hệ số phân bố" của dược chất giữa môi trường và màng D là hệ sô' khuếch tán của dược chất qua màng s là diện tích BMTX giữa môi trường và màng 1 là bề dày của màng Cj - c 2 là chênh lệch nồng độ dược chất ở hai bên m àng Với một loại màng sinh học nhất định thì các thông sô về m àng là không thay đổi. Vì vậy, sự hấp thu phụ thuộc chủ yếu vào bản chất hoá học của duỢc chất, trong đó đáng lưu ý là: • Hệ số phân bố (HSPB) D /N của duỢc chất: bản chất màng sinh học là lipoprotein. Các duỢc chât chỉ thân nước, sẽ khó phân bô vào phần lipid của màng. 38 Ngược lại, các duỢc chất quá thân dầu sẽ khó hoà tan trong môi trường và dễ bị giữ lại trong phần lipid của màng. Thực tê cho thấy, chỉ có những duỢc chất mà HSPB D/N tương đốỉ cân bằng mối dễ đi qua màng. HSPB D/N thực nghiệm được xác định bằng cách cho duỢc chất hoà tan trong 2 dung môi thuộc pha dầu và pha nưốc (thường là octanol/nước), sau đó xác định nồng độ dược chất trong 2 dung môi để tính HSPB K. HSPB cho phép dự đoán khả năng khuếch tán của duỢc chất qua màng. • S ự ion hoá của dược chất: Các dược chất có khả năng ion hoá cao sẽ khó đi qua được phần lipid của màng, mức độ ion hoá của dược chất lại phụ thuộc vào pH môi trường: Ó dạ dày, các acid yếu (pKa > 2,5) tồn tại chủ yếu dưới dạng không ion hoá và được hấp thu khá nhanh, các base yếu thì người lại, chủ yếu tồn tại dưới dạng không ion hoá ở ruột non và được hấp thu ỏ đó. Khi duỢc chất khó hấp thu, người ta tiến hành biến đổi hoá học theo các hướng; tạo muối hoặc tạo ester. 3.2.2. Tạo muối Các dược chất là acid yếu và base yếu ít phân li, do đó ít hoà tan và ít được hấp thu trong đưòng tiêu hoá. Để tăng cường SKD của các dược chất đó, người ta thường dùng dạng muối dễ ion hoá. Với acid yếu, khi biến thành dạng muối, sự hấp thu ở dạ dày tăng lên rất nhiều do tạo thành vùng micro pH. Theo Cadwallader, cơ chế tăng hấp thu được giải thích như sau: (Sơ đồ 1.4). Vùng micro pH / (pH = 5 - 6) Màng hấp thu Sơ đổ 1.4. Quá trình hấp thu acid yếu ở dạ dày 39 Các tiểu phân muối acid yếu dễ tan trong nước, khi vào da dày lớp phân tử bể mặt tiểu phân sẽ nhanh chóng phân ly và hoà tan vào lớp nước bao q u a n h tiểu phân tạo ra một vùng micro pH (có pH 5 - 6) có tác dụng như một hệ đệm tăng cường sự khuếch tán của duỢc châ't. Các phân tử ion hoá từ lớp khuếch tán này khuếch tán nhanh vào môi trưòng dịch vị và kết tủa lại dưới dạng tiểu phân siêu mịn tạo ra BMTX lớn nên acid yếu nhanh chóng hoà tan lại và khuếch tán qua màng. Ví dụ: Với penicilin V, dùng dạng muối kali hoặc calci penicilin V cho nồng độ máu cao hơn nhiều so với penicilin V (hình 1.8). E~5>o o t(h ) Hình 1.8. Đồ thị hấp thu của penicilin V và dạng muối ở người Tuy nhiên, có những trường hợp khi dùng dạng muối dễ tan lại gây tác dụng phụ. cho nên vẫn phải dùng dạng acid. Ví dụ như tolbutamid, khi dùng dạng muối natri do hấp thu nhanh nên dê gây hạ đường huyết đột ngột trong giờ đầu. không có lợi cho người bệnh, trong khi đó. dạng acid giảm đường huyết đều đặn trong vòng 10 giờ. nên trong thực tế, người ta vẫn dùng tobutam id (hình 1.9). Với các base yếu. sự hấp thu ở ruột cùng tăng lên khi dùng dạng muối. Ví dụ như tetracylin hydroclorid. Một số duỢc chất có bán chất là acid yếu hoặc base vếu khi tạo muối sẽ tàng độ tan như: acicỉ aminosalicylic. acid nalidicic, acid salicvlic. ampicilin. aspinn. barbituric. clorphemramin. dextromethorphan, novobiocin. phenytoin erythromycin, quimn, sulfamid. thiamin... 4fl t(h ) Hình 1.9. Đồ thị nồng độ đường huyết ở người bệnh sau khi uống viên tolbutamid và natri tolbutamid. 3.2.3. Tạo ester (các tiền thuốc) Một số duỢc chất được chuyển thành ester tạo ra các tiền thuốc (pro - drug) để tăng SKD. Ví dụ: Erythromycin dễ bị phân huỷ ở dịch vị, khi chuyển thành ester với acid béo sẽ không tan trong dịch vị nên ít bị phân huỷ. Đến ruột, dưới tác động của esterase sẽ giải phóng trở lại erthyromycin gây tác dụng điều trị. Cloramphenicol dùng dưới dạng palm itat hay stearat ít tan nên giảm được vị đắng, vào ruột sẽ giải phóng trở lại cloramphenicol như trường hợp trên. Prednisolon dùng dưới dạng natri hemisuccinat chậm tan, sẽ kéo dài được tác dụng của thuốc. 4. Các yếu tô'thuộc vé người dùng thuốc ảnh hưởng đến sinh khả dụng Thực nghiệm trên động vật cũng như thử thuốc và kinh nghiệm dùng thuốíc trên người cho thấy đáp ứng với thuốc khác biệt rất nhiều giữa các cá thể. Cùng một liều dược chất, có thê cho những nồng độ máu đôi khi khác nhau xa giữa các đôi tượng dùng thuốc. Sự khác nhau này có thể là do các nguyên nhân bên trong như trạn g thái sinh lí, bệnh lí... hoặc do nguyên nhân bên ngoài như điều kiện ngoại cảnh. 41 4.1. Các yếu tô'sinh lí 4.1.1. Tuổi: Có hai đối tượng rấ t đáng quan tâm có sự khác nhau rấ t lớn so VƠ1 ^ tuổi chung từ 20 đến 60, đó là trẻ em và ngưòi cao tuổi, ở các độ tuổi này c° 8 . thay đổi rấ t nhiều về các thông sô dược động học như hấp thu, chuyên hoa, trừ... • Trẻ sơ sinh và đang bú: ở tuần đầu sau khi sinh, phản ứng của trẻ với thuốc đặc biệt nhạy cảm do đặc tính sinh lý riêng. - Về khuếch tán: do sự phát triển chưa ổn định, tính thấm của màng sinh học ở trẻ sơ sinh lớn hơn nhiều so với trẻ em nói chung và đặc biệt là so VƠI lớn. Vì vậy, nhiều thuốc có thể đi qua hàng rào hấp thu một cách dễ dàng va đen tuần hoàn chung gây quá liều và ngộ độc. Ngay cả các thuôc dùng tại cho cung được hấp thu vào máu (neomycin, hexachlorophen,...). - Về chuyển hoá: ở trẻ em, hệ men chuyển hoá chỉ được phát triển hoàn thiện sau 3 tháng tuổi. Vì vậy, khi hệ men chưa hoàn chỉnh thì việc chuyên hoá đế hoạt hoá thuốíc hoặc chuyển hoá để khử độc thuốc không thực hiện được. Vì vậy, nhiều thuốíc trở nên rất nhạy cảm và dễ gây ngộ độc với trẻ sơ sinh (như barbituric, cloramphenicol, sulíamid,...)- - Về thải trừ: chức năng các cơ quan thải trừ như gan, th ận chưa hoàn thiện nên thuốc dễ tích luỹ gây quá liều. Chức năng lọc của th ận chỉ ổn định ở trẻ 3 đến 14 tháng tuổi, cho nên sự thanh thải của thận ở trẻ đẻ non kém hơn trẻ 2 tuổi 5 lần. Các thuốc có thời gian bán thải dài (như kháng sinh) rấ t hay gây ngộ độc cho trẻ. - Người ta khuyên nên có chế độ liều đặc biệt cho trẻ sơ sinh (trong vòng 15 ngày tuổi) và trẻ đang bú (từ 15 ngày đến 30 tháng). Trên 30 tháng do hệ răng đã phát triển hoàn thiện, việc ăn uống gần như ngưòi lớn cho nên tín h theo chê độ trẻ em hói chung. I Với trẻ sơ sinh và đang bú, trước hết phải trán h dùng thuổc. Nếu buộc phải dùng thuốc thì phải xem xét chê độ liều thật cẩn thận và cụ thể, không nên chỉ dựa vào các nguyên tắc tính liều chung, v ề m ặt bào chế, cần phải nghiên cứu các dạng bào chế thích hợp cho độ tuổi này. • Người cao tuổi: Việc lão hoá kèm theo sự suy giảm chức năng của tấ t cả các cơ quan trong cơ thể. Chức năng hấp thu giảm làm cho một số thuốc không đủ liều tác dụng tối thiểu. Việc suy giảm chức năng gan dẫn đến phải cận thận trong việc sử dụng các thuốc chuyển hoá qua gan lần đầu. Suy giảm chức năng thận kèm theo sư giảm thanh thải sẽ làm chậm việc thải trừ các thuốc như digoxin, sulfamid và dễ dẫn đến ngộ độc. 42 Việc suy giảm chức năng thị giác làm ngưòi cao tuổi khó đọc được nhãn thuôc hoặc tò giới thiệu thuốíc hoặc chữ in trên viên thuôc, nang thuôc (thường được in cỡ chữ nhỏ) khó phân biệt được các loại thuôc có hàm lượng khác nhau. Người cao tuổi cũng khó nhớ chế độ liều, thòi gian dùng thuốíc, cách dùng thuôc do giảm trí nhớ. Người cao tuổi cũng khó uống thuốc do giảm tiết nước bọt và chức năng nuôt nên hay bị sặc, bị nghẹn, nhất là khi uống thuốc viên, nang thuốc do viên thuôc to và nang thuốc hay bị dính vào thực quản. Hiện nay, nhiều loại thuốic được đóng gói khá chắc chắn để trán h trẻ em dễ lấy nhầm thuốc. Điều này trên thực tế lại gây khó khăn cho người cao tuổi khi phải tự dùng thuốc, vì sức yếu tay run nên họ lại rất khó mở bao bì để lấy thuốíc. Do tuổi thọ ngày càng được nâng cao nên tỉ lệ người cao tuổi trong xã hội ngày càng nhiều. Tuổi già thường gắn vối bệnh tật cho nên đây là một đối tượng dùng thuốc đông đảo. Tuy nhiên, do có những đặc điểm riêng về sinh lý tác động đến quá trình dược động học, cho nên cần phải chú ý nghiên cứu các dạng bào chế thích hợp cho người già để đảm bảo SKD và đáp ứng lâm sàng của thuốic. 4.1.2. Có thai Có thai làm thay đổi hàm lượng nước trong tổ chức, có thể ảnh hưởng đến sự phân bô' thuốc. Phụ nữ có thai thưòng thiểu năng gan nhất thời do hormon sinh sữa. Do vậy phải cẩn thận khi dùng các thuốc phân huỷ ở gan, nếu không thuốc sẽ tích luỹ đến nồng độ gây độc, không những nguy hiểm cho người mẹ mà còn cả với thai. ở phụ nữ có thai nhiều phản ứng khử độc giảm: Các quá trình oxy hoá, hydroxyl hoá giảm đi một nửa. Progesteron, pregnadiol ức chế men glucuronyltransferase làm chậm quá trình liên kết glucoronic. 4.1.3. Thể trọng Khi thể trọng một người khác nhiều so với trị'số" trung bình thì các ngán của cơ thể có thể ảnh hưởng nhiều đến sự phân bô', tích luỹ thuôc. Một liều dược chất như nhau có thể sự phân bô" tích luỹ khác nhau khá xa giữa những ngưòi có hình thê to nhỏ khác nhau dẫn đến tình trạng không đủ liều hay quá liều. Tuy nhiên, việc tính liều theo thể trọng nhiều khi cũng chưa tính hết đặc tính hấp thu thuốc. Thuốc thân dầu thường cố định trong các mô lipid; cho nên ở người béo nhiều mô mỡ, nồng độ thuôc tự do có thể thấp; trong khi đó, vối thuốc thân nước thì ngược lại các ngăn chứa nhiều nước sẽ kiểm soát quá trình khuếch tán, phân bô" và thanh thải của thuốic. Tính liều theo thể trọng củng chưa tính đên các yếu tô" tác động như hệ men, liên kêt protein, recepor đặc trưng. 43 4.2. Các yếu tố bệnh lý Giữa các cơ thể khoẻ m ạnh đã có sự đáp ứng khác nhau đối với thuốc thì giữa các cơ thể bị bệnh sự khác nhau càng rõ nét hơn, bỏi vì với cơ thể bị bệnh nhiều chức năng đã bị tổn thương. 4.2.1. Các yếu tô' làm giảm sự hấp thu thuốc Khi uống, sự hấp thu thuốc có thể giảm do: - Tăng nhanh tốc độ thuốc đi qua đường tiêu hoá, làm giảm thời gian tiếp xúc của thuốc với niêm mạc hấp thu nhất là niêm mạc ruột. - Giảm tiết dịch tiêu hoá; thí dụ giảm tiết dịch vị sẽ ngăn cản tái hấp thu sắt ở ruột. Giảm tiết các yếu tô nội làm giảm hấp thu B12. Giảm tiêt m ật làm giảm tái hấp thu vitam in K ở ruột. 4.2.2. Các yếu tố làm tăng sự hấp thu thuốc ở một số trường hợp bệnh lí, sự hấp thu thuốc lại tăng do: - Tổn thương da hay niêm mạc hấp thu - Tổn thương hàng rào khuếch tán: khi viêm màng não thì penicilin và streptomycin dễ dàng khuếch tán vào não và như vậy có thể dễ dàng đạt được nồng độ thuốc điều trị hữu hiệu trong dịch não - tuỷ. Trong trường hợp giảm protein huyết tương, nồng độ thuốc tự do (dạng không liên kết với prtein huyết tương) sẽ tăng có thể dẫn đến hiện tượng quá liều. - Tổn thương gan: viêm gan, xơ gan chức năng liên kết glucoronic và liên kết sulíonic giảm làm tăng tích luỹ nhiều thuốc trong cơ thể. Viêm gan virus làm giảm khả năng khử alcol trong nhiều năm. - Tổn thương thận: làm giảm thanh thải thận dẫn đến tích lũy thuốc trong cơ thể, có thể dẫn đến ngộ độc. Tổn thương thận thường kéo theo sự rối loạn điện giải, ảnh hưởng đến các quá trình dược động học. Do vậy, tổn thương thận phải dùng thuốc cẩn thận và phải giảm liều. 4.3. Đường dùng thuốc Là môi trường giải phóng, hoà tan và hấp thu của dược chất, do đó ảnh hưởng đến SKD của thuốc và sẽ được xem xét cụ thể khi nghiên cứu SKD của các dạng thuốc cụ thể. 44 Chương 2 DƯNG DỊCH THUỐC MỤC TIÊU 1. Trinh bày được đặc điểm, phân loại dung dịch thuốc, chất tan và dung môi. 2. Trình bày được kỹ thuật điều chế nước cất và nước khử khoáng. 3. Phân tích được các yếu tô ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ tan của dược chất, vận dụng trong kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc. 4. Trình bày được kỹ thuật điều chê các dung dịch thuốc thông thường dùng đ ể uống và dùng ngoài. NỘI DUNG I. ĐẠI CƯƠNG VỀ DUNG DỊCH THUỐC 1. Định nghĩa và đặc điểm Dung dịch thuổc là những chế phẩm lỏng, được điều chế bằng cách hoà tan một hoặc nhiều dược chât, trong một dung môi hoặc một hỗn hợp dung môi. Dung dịch thuốc có thê dùng trong hoặc dùng ngoài. Các dạng bào chế, xét về mặt cấu trúc hoá lý, được coi là các hệ phân tán. Một hệ phân tán bao gồm chất phân tán và môi trường phân tán. khác với pha phân tán bị phân chia gián đoạn, môi trường phân tán mang tính chất liên tục. Hệ phân tán được chia làm 3 loại theo kích thước của các tiểu phân tán như sau : Hệ đồng thê (hệ phân tán phân tử); Hệ dị thể; Hệ siêu vị dị thể (hay hệ phân tán keo). Đồ thị sau đây minh hoạ cách phân loại trên. Hình 2.1. Đổ thị biểu diễn sự phụ thuộc của diện tích bề mặt riêng (S) trong hệ phân tán theo kích thước tiểu phân tán (a). 45 Đồ thị trên cho thấy, vị trí của dung dịch thuốc trong hệ thống phân loại các dạng bào chế theo hệ phân tán. Thực ra, dung dịch thuốc nói chung bao gồm 3 loại theo đặc tính lý hoá, đó là dung dịch thật, dung dịch keo và dung dịch cao phân tử. Đặc tính của 3 loại dung dịch này đã được nêu trong môn học hoá lý- Ví dụ như dung dịch thật và dung dịch keo, có đặc điểm chung là trong suốt, đồng nhất nhưng khác biệt là dung dịch keo, có sự tán xạ ánh sáng của tiểu phân phân tán (hiện tượng đục mờ khi chiếu ánh sáng đi qua). Dung dịch cao phân tử là trường hợp đặc biệt nằm ngoài cách phân loại trên, có đặc tính chuyên thể sol và thê gel một cách thuận nghịch. Các tiểu phân có kích thước lốn hơn 10 lần tiểu phân keo nhưng không phải là hệ dị thể mà là hệ phân tán đồng thể (tiểu phân phân tán là phân tử). 2. Phân loại dung dịch - Phân loại theo cấu trúc hoá lý: Dung dịch thuốc bao gồm dung dịch thật, dung dịch keo, dung dịch cao phân tử. - Phăn loại theo trạng thái tập hợp: Dung dịch chất rắn trong chất lỏng, dung dịch chất lỏng trong chất lỏng, dung dịch chất khí trong chất lỏng. Cần lưu ý khái niệm dung dịch trong hệ phân tán có thê mềm và rắn, là khái niệm mở rộng ngoài phạm vi các dạng thuổc lỏng. Ví dụ, thuốíc mỡ có cấu trúc dung dịch. Trong ngành dược, gần đây áp dụng các phương pháp tạo ra dung dịch dược chất rắn ít tan trong các chất rắn th ân nước, làm tăng độ tan của dược chất, từ đó tăng sinh khả dụng của các dạng thuốc rắn. - Phân loại theo bản chất dung môi: Dung dịch nước, dung dịch dầu, dung dịch cồn. - Phân loại theo xuất xứ công thức pha chế: Dung dịch pha chế theo công thức quy định trong Dược điển, gọi là dung dịch dược dụng. Các dung dịch pha chế theo đơn của bác sĩ, gọi là dung dịch pha chế theo đơn. 3. Ưu nhược điểm của dung dịch thuốc Dung dịch thuốc được dùng nhiều nhất trong điều trị, so với các dạng thuốc khác, do có nhiều ưu điểm, khi sử dụng dưới dạng dung dịch, dược chất được hấp thu nhanh hơn so với các dạng thuốc rắn, vì trong dạng thuốc rắn, dược chất phải trải qua giai đoạn hoà tan trong dịch của cơ thể. Một số dược chất ở dạng dung dịch, khi tiếp xúc với niêm mạc không gây kích ứng như khi dùng dưới dạng thuốc bột, thuôc viên (natri bromid. natri iodid. cloral hydrat,...). Tuy vậy, trong dung dịch thuốc, dược chất thường có độ ổn định kém. Các phản ứng thuý phân, oxy hoá, racemic hoá. phản ứng tạo phức, cũng như sự phát triển của vi khuấn, nấm mốc. có thể là nguyên nhân phân huỷ dược chất. 46 4. Thành phẩn của dung dịch thuốc Dung dịch có hai hợp phần, thường được gọi là dung môi và chất tan. Chất tan trong dung dịch thuốc bao gồm dược chât và các chất phụ, với các vai trò như sau: - Chất phụ ổn định (chông oxy hoá, chổng thuỷ phân...) - Chất làm tăng độ tan. - Chất bảo quản (chông vi khuẩn, nấm mốíc) - Chất tạo hệ đệm pH, điều chỉnh pH (đảm bảo độ ổn định, sinh khả dụng của thuốc, tránh kích ứng...) - Các chất đẳng trương (thưòng dùng trong dung dịch thuốc tiêm, thuôc nhỏ mắt). Các dung môi được lựa chọn cho dung dịch thuốic, tuỳ theo mục đích, tác dụng điều trị và đưòng dùng thuốc... Dược chất và dung môi, được dùng để pha chế dung dịch thuốic phải đạt các chỉ tiêu đề ra theo tiêu chuẩn Dược điển về lý hoá tính, độ tinh khiết, giới hạn tạp chất... Dung môi phải không được có tác dụng dược lý, không độc hại, không tương kỵ với dược chất và đồ bao gói. 5. Phân loại chất tan, dung môi theo độ phân cực và khả năng hoà tan • Độ phân cực của dung môi và chất tan, phụ thuộc vào kiểu liên kết của các nguyên tử và sự sắp xếp của các nhóm nguyên tử trong phân tử. Liên kết điện hoá trị hay liên kết dị cực (liên kết ion - lưỡng cực) tạo nên phân tử phân cực. Sự có m ặt các nhóm phân cực như -OH, -NH2, - SH, -CHO, -COOH, =CO, trong phân tử làm cho các chất trở nên phân cực. Loại chất có độ phân cực trung gian giữa hai loại phân cực và không phân cực, gọi là chất bán phân cực. • Quá trình hoà tan và tương tác tĩnh điện giữa dung môi và chất tan: Quá trình hoà tan xảy ra khi lực hút giữa các phân tử dung môi với phân tử hoặc ion chất tan, lớn hơn lực hút giữa các phân tử, ion cùng loại. Lực hút hay tương tác tĩnh điện giữa dung môi và chất tan có thể bao gồm các loại : - Lực hút ion - lưỡng cực (Na+cr với H20) - Lực hút lưỡng cực - lưỡng cực (nitrobenzen - nước) - Lực hút lưỡng cực - khử lưỡng cực (methanol - benzen) - Lực hút khử lưỡng cực - khử lưỡng cực (paraíìn - hexan) Các lực tương tác trên thúc đẩy quá trình hoà tan xảv ra nhanh. 47 Nguyên tắc cơ bản để xét đoán khả năng hoà tan là các chất có tính chất tương tự (về độ phân cực, cấu trúc hoá học, nhóm hoá chức...) thì hoà tan trong nhau. Ví dụ: Saccharose có nhiều chức - OH dễ tan trong nước, lưu huỳnh dê tan trong carbon sulfua... Như vậy, các chất phân cực tan trong dung môi phân cực, không tan trong dung môi không phân cực và ngược lại, với chất không phân cực chỉ tan trong dung môi không phân cực. Hằng sô' điện môi biểu thị mức độ phân cực của một dung môi, dung môi phân cực mạnh có hằng sô điện môi lớn, dung môi càng kém phân cực có hằng sô điện môi càng nhỏ (bảng 2 .1). Bảng 2.1. Hằng số điện môi và khả năng hoà tan của một số dung môi Hằng số diện môi (trị số gần đúng) Dung môi Khả năng hoà tan I 80 Nước Muối vô cơ, hữu cơ 50 Các glycol Đường, tanin 30 Ethanol, methanol Dầu thầu dầu, tinh dầu 20 Các aldehyd, ceton, các alcol bậc cao, ether, ester,... 5 Benzen, tetraclorid carbon, ether dầu hoả, dầu khoáng vật, dầu thực vật Nhựa, tinh dầu, các alcaloid, các phenol... Chất béo, paraíin, các hydrocarbon... Việc phối hợp các dung môi, làm thay đổi hằng sô" điện môi và độ phân cực của hỗn hợp dung môi, từ đó làm thay đổi khả năng hoà tan đối vối chất tan, lớn hơn nhiều so với việc dùng từng dung môi. Liên kết hydro (liên kết bằng cầu hydro) là liên kết giữa 2 nguyên tử nhờ một nguyên tử hydro làm trung gian. Sự hình thành liên kết hydro giữa các chất với nước làm tăng độ hoà tan của các chất trong nước như đối với các chất có hoá chức alcol, amin, amid. 6. Độ tan của chất tan và nồng độ dung dịch Độ tan cúa một chất trong một dung môi, ở một điều kiện nhiệt độ, áp suất xác đinh, là ty lệ giữa lượng chất tan và lượng dung môi, của dung dịch bão hoà chât tan trong dung môi đã cho, khi quá trình hoà tan đã đạt đến trạng th ái cân bằng (số phân tử hoà tan vào dung dịch bằng số phân tử được kết tinh lại từ dung dịch). Độ tan của một dược chất, được qui ước theo lượng tôi thiểu sô" m ililit dung môi cần thiết để làm tan một gam dược chất. Theo DĐVN III, dùng các cách gọi quy ước sau đây về độ tan (bảng 2 .2). 48 Bảng 2.2. Cách gọi quy ước về độ tan của dược chất Cách gọi Lượng dung môi cần thiết (ml) để hoả tan 1 g dược chất Rất dễ tan Không quá 1ml Dễ tan Từ 1 đến 10ml Tan được Từ 10 đến 30ml ít tan Từ 30 đến 100ml Khó tan Từ 100 đến I.OOOml Rất khó tan (gần như không tan) Từ 1.000 đến -lO.OOOml Thực tế không tan Quá 10.000ml Chậm tan Đòi hỏi một thời gian mới tan Nồng độ của dung dịch là tỷ sô' giữa lượng chất tan và lượng dung môi của chính dung dịch đó. Trong kỹ th u ật bào chế thường dùng loại nồng độ phần trăm khối lượng trên thể tích (viết tắ t là % kl/tt). Nồng độ phần trăm khối lượng trên khối lượng (viết tắt là % kl/kl), có sự khác biệt so với nồng độ % kl/tt, do tỉ trọng của dung môi khác 1. Nồng độ % kl/tt thuận lợi cho pha chế và tính toán liều lượng khi sử dụng, bằng cách đong đo thể tích. II. DUNG MÔI CHÍNH DÙNG ĐỂ ĐIỂU CHẾ DUNG DỊCH THUỐC 1. Nước - kỹ thuật điều chế nước cất và nước khử khoáng Nước là một dung môi phân cực mạnh, hoà tan phần lớn các hợp chất phân cực. ĐỐI với các hợp chất hữu cơ, khả năng hoà tan của nước kém hơn alcol. Trong sô' các dược châ't, nước hoà tan được các acid, base, các đưòng có nhóm phân cực, các phenol, aldehyd, ceton, amin, acid amin, glycosid, gôm, tanin, các polypeptid, enzym. Các chất nhựa, chất béo, alcaloid base không tan trong nước. Nước được acid hoá, là một dung môi tốt cho một sô" hợp chất chất hữu cơ như các alcaloid base. Nước kiểm hoá hoà tan được các acid, các chất lưỡng tính, các chất hữu cơ có nhóm chức acid như một sô" saponin. 1.1. K ỹ thuật điểu c h ế nước cất Nước thường dùng trong bào chế là nước cất, điều chế từ nước sinh hoạt bằng phương pháp cất. Nước dùng để điều chế nước cất phải đạt tiêu chuẩn do Viện Vệ sinh dịch tễ quy định cho nước dùng để sinh hoạt. 49 1.1.1. Xử lý nguồn nước trước khi cất nước Về nguyên tắc, nước cần phải được làm sạch sơ bộ, trước khi đưa vào nồi cất để điều chế nước cất. Phương pháp làm sạch phụ thuộc vào tạp chất có trong nưóc. ở các cơ sở có máy cất nước liên tục hiện đại, nguồn nưóc sinh hoạt, trước khi dân vào nồi cất, được đi qua bộ phận có các màng lọc và các chất nhựa hấp phụ trao đổi ion, nhằm loại các tạp ion, loại Ca^2, Mg+2 đê giảm độ cứng của nưốc. Trong điều kiện đơn giản, việc loại tạp trong nguồn nước dùng để điểu chế nước cất có thể thực hiện như sau : Tạp chất cơ học loại bỏ bằng cách để lắng và lọc. Các tạp chất hữu cơ được phá hủy bằng kali perm anganat. Lượng kali perm anganat dùng phụ thuộc vào hàm lượng các chất hữu cơ trong nước. 2KM n04 + H20 -> 2KOH +2M n02 +30 Oxy mới sinh sẽ phá huỷ các tạp chất hữu cơ. Thường người ta thêm kali perm anganat vào nưốc cho đến khi có m àu hồng bền vững. Khuấy đều, để yên nưốc trong 6 - 12 giờ. Sau đó lọc và đem cất. Có thể loại trừ các tạp chất bay hơi (amoniac) bằng cách đun sôi nước trong những dụng cụ không nắp hoặc cho nưóc tác dụng với những hoá chất có khả năng cô" định amomac. Một trong những hoá chất thường dùng để cố định amoniac là phèn chua. Do tác dụng của acid sulfuric (tạo thành khi phèn chua bị thuỷ phân) vối amoniac, sẽ thu được amoni sulfat không bay hơi. 2KA1(S04)2 + 6NH4OH -> K2S 0 4 + 2A1(0H)3 + 3(NH4)2SO, Lượng phèn chua phụ thuộc vào lượng amoniac và thường dùng là 0,5%. Nếu trong nước có các ion c r, vào cuối giai đoạn cất, có thể xuất hiện acid hydrocloric do thuỷ phân nhôm clorid tạo thành từ phèn chua: 2KA1(S04)2 + 6NaCl -> K2S 0 4 + 2Na2S 0 4 + 2AICỊ3 AICI3 + 3H20 -> A1(0H)3 ị + 3HC11 HC1 bay hơi làm cho nước cất thu được không đạt chỉ tiêu, vi vậy, cho thêm muối dinatrihydro phosphat với lượng bằng 2/3 lượng phèn chua, ngân cản phản ứng tạo acid hydrocloric theo cơ chế sau đây : 2AICI3 + 3Na2H P 0 4 -> A12(H P 04)3 + 3NaCl Ngoài các tạp chât cơ học và tạp chất bay hơi, nước còn chứa các tạp chất vô cơ. Thường hay gặp nhất là calci hydrocarbonat và magnesi hydrocarbonat. Nước chứa một lượng lớn muôi calci và magnesi goi là nước cứng. Độ cứng của nước phụ thuộc vào sô miligam đương lượng của các ion calci, m agnesi có trong một lít nước: - Nước rất mềm chứa 0 - 1,5 mg đương lon lượng Ca2+ và Mg“+ trong 1 lít. - Nước mềm chứa 1,5 - 3 mg đương lượng ion Ca2+ và Mg-+ trong 1 lít. - Nước trung bình chứa 3 - 6 mg đương lượng ion Ca2+ và Mg2+ trong 1 lít. - Nước cứng chứa 6 - 10 mg đương lượng ion Ca2+ và Mg2t trong 1 lít. 50 Nếu điều chế nưóc cất từ nước cứng, trong quá trình đun nóng, dưới tác dụng của nhiệt, calci hydrocarbonat và magnesi hydrocarbonat sẽ cho muối carbonat tương ứng: Ca(HC03)2 -> C02 + H20 + CaC03 i Mg(HC03) -> C 02 + H20 + MgCOs i Các muối carbonat này đóng thành cắn ở đáy nồi đun làm cho nước lâu sôi vì các lớp cắn này có độ dẫn nhiệt kém (độ dẫn nhiệt của các lớp cắn carbonat chỉ là 2 trong khi độ dẫn nhiệt của sắt là 60, của đồng là 100). Khi có một lớp cắn dày lm m thì lượng nhiên liệu phải dùng tăng lên từ 15 đến 40%. Trước khi cho nước vào nồi đun, phải sơ bộ làm mềm nước nếu nước có độ cứng cao. Để làm mềm nước, người ta thêm vào nước một lượng calci hydroxyd và natri carbonat đã được tính sẵn, tuỳ theo độ cứng của nước. Calci hydroxyd loại độ cứng tạm thòi của nước, bằng cách chuyển calci hydrocarbonat và magnesi hydrocarbonat thành carbonat kết tủa : Ca(HC03)2 + Ca(OH)2 -> 2HzO + 2C aC 03 1 Mg(HC03) + Ca(OH)2 -* 2H20 + C aC 03 i + MgCOg i N atri carbonat loại độ cứng vĩnh cửu của nước bằng cách chuyển các muối magnesi và calci tan trong nưốc thành carbonat không tan. CaCl2 + Na2C 03 -» CaC 03 i + 2NaCl Sau khi thêm các hoá chất và khuấy, phải để yên nước trong một thòi gian để lắng đọng tủa, gạn hoặc lọc lấy phần nước trong đem cất. Có thể dùng nhựa trao đổi ion để làm mềm nước, như đã nêu trong máy cất nước liên tục. Cơ chế của phương pháp này được trình bày trong phần điều chế nước khử khoáng. Đê tránh phải xử lý độ cứng của nước, nên dùng nước mưa để điều chế nước cất. 1.1.2. Thiết bị điều chế nước cất và kỹ thuật vận hành Nồi cất thường gồm 3 bộ phận : - Nồi bốc hơi (nồi đun), trong đó nước được đun sôi và hoá hơi. Bộ phận này thường làm bằng đồng tráng thiếc, thép không gỉ... thường có hình trụ. - Bộ phận ngưng tụ có ống sinh hàn, làm theo nhiều kiểu khác nhau: ống xoắn ruột gà, ông dài hoặc hình đĩa. Có khi người ta phối hợp các kiểu trên để tăng diện tích làm lạnh. - Bình hứng nước cất bằng thuỷ tinh hoặc thép không gỉ. 51 Nồi cất nước được chế tạo theo nhiều kiểu khác nhau có thể là những nôi cất nưốc hoạt động liên tụe hoặc không Mên tục. • Nồi cất nước thông thường : Tuỳ theo vị trí của bộ phận ngưng tụ đối với VỊ trí của bộ phận bốc hơi, người ta chia ra 3 loại nồi cất nưổc. - Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ỏ cạnh bộ phận bốc hơi (hình 2.2) - Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở phía trên bộ phận bốc hơi (hình 2.3) - Kiểu nồi có bộ phận ngưng tụ ở phía đưới bộ phận bốc hơi (hình 2.4) Vổi loại nồi cất hoạt động không liên tục, thường thu được nước cất từ những phần nước riêng biệt. Muôn đổ nước vào bộ phận bốc hơi, phải tạm ngừng quá trình cất. Thường chỉ được đổ nưóc đến 2/3 đung tích nồi, để khi sôi, nước không bắn sang bộ phận ngưng tụ. Để làm sạch ống dân hơi nước và ống sinh hàn, trưốc khi hứng nưóc cất, phải cho hơi nước nóng đi qua trong 5 - 10 phút không làm lạnh. Sau đó, cho nước lạnh vào bộ phận ngưng tụ và hứng nước cất. Phần nước cất đầu thường chứa những tạp chất bay hơi nên bỏ đi vài lít. Khi quá trình cất kết thúc, nước còn lại trong nồi không được ít hơn 1/4 so với lượng nước ban đầu. Hỉnh 2.2. Sơ đồ kiểu nổi cất có bộ phận ngưng tụ cạnh bộ phận bốc hơi 1, Bộ phận bốc hơi 3. Bộ phận đốt nóng 2. Bộ phận nguhg lạnh; 4. Kênh nước; 5. Van chắn nuớc 52 Hình 2.3. Sơ đồ kiểu nồi cất có bộ phận ngưng tụ trên bộ phận bốc hơi 1. Bộ phận đốt nóng 2. Ống dẫn hơi nước 3. Bộ phận ngưng tụ Hình 2.4. Sd đồ kiểu nồi cất có bộ phận ngưng tụ dưới bộ phận bốc hơi 1. Bộ phận đốt nóng 2. Bộ phận làm lạnh 3. Ống dẫn nước cất ở các nồi cất liên tục, nước làm lạnh ở bộ phận ngưng tụ, sau khi nóng lên do tiếp xúc với hơi nưốc nóng trong ống sinh hàn, được tự động tiếp sang bộ phận bốic hơi. Phương pháp cất liên tục cho hiệu suất cao hơn và tốn ít nhiệt lượng hơn. Cần chú ý nước ở bộ phận ngưng tụ (nước làm lạnh) được tự động tiếp thẳng vào bộ phận bốc hơi nên nưóc làm lạnh cũng cần phải được xử lý trước. • Nồi cất nước kép: Hỉnh 2.5. Sơ đồ cấu tạo nồi cất nước kép Nồi cất nưốc kép là thiết bị phức tạp hơn nồi cất thường. Thiết bị gồm 2 nồi hơi bằng thép không gỉ. Nước khử khoáng được đi qua bình ngưng tụ đến 2 nồi hơi có mực nước cố định. Nồi sô 1 được đun nóng bằng một ống xoắn, dẫn hơi nước nóng với áp suất cao (khoảng 2,5 atm). Nồi này được giữ ở áp suất khoảng 1,5 atm, 53 do đó nước sẽ sôi ở 110°c. Hơi nước do nồi 2 cung cấp sẽ ngưng tụ trong ống xoắn của bình ngưng tụ 3 và truyền nhiệt cho nước dùng để cất. Nước ngưng tụ ở đây, tiếp tục nguội trong bình làm lạnh 4 và hợp vói hơi nước của nồi 1 ngưng tụ trong Ống xoắn của nồi 2 . Máy này có thể dùng để điều chê nước cất 2 lần. Muốn vậy chỉ cần cung cấp nước cất lần 1 cho nồi số 2 nhờ hệ thông vòi 3 chạc, đặt sau nồi hơi này. Máy cât kép có hiệu suất nhiệt cao hơn nồi cất thông thường (1,5 - 1,7 lần). • Máy cất nước nhiệt nén: Máy cất nưốc nhiệt nén vận hành theo nguyên tắc khác với các máy cất thông thường. Đặc điểm chính của máy : - Cất ở áp suất hơi thấp hơn áp suất thưòng. - Sau khi bị nén, sự ngưng tụ của hơi nước xảy ra ở cùng nhiệt độ của nước hoá hơi, nhưng ở áp suất hơi cao hơn áp suất bình thường, không cần nước để làm lạnh (do truyền nhiệt cho nguồn nước cần hoá hơi ở nồi 1) - Máy được đun nóng bằng điện và được cách nhiệt hoàn toàn để tránh hao hụt nhiệt lượng. Hiệu suất nhiệt của máy này rấ t cao (khoảng 30W cho 1 lít nước cất đối với máy công suất 150 lít/giò). Hình 2.6. Sơ đồ máy cất nước nhiệt nén 1. Nồi hơi 5 và 6. Điện trở 2. Máy nén 7. Bộ phận cấp nước có mực ổn định 3. Bình ngưng tụ 8. Van điều chỉnh 4. Bình trao đổi ion Cần tiến hành cất nước trong điều kiện vệ sinh sạch sẽ. Bình chứa nưốc rấ t cần đậy kín, để tránh hiện tượng hoà tan khí carbonic trong không khí vào nưỏc ảnh hưởng đến độ tan của một sô' dược chất. 54 c ầ n kiểm tra định kỳ độ tinh khiết của nước cất theo quy định cua Dược điển. Để đảm bảo vô khuẩn nước cất cần được dùng ngay sau khi cất hoặc luôn được bảo quản ở 80°c. 1.2. K ỹ thuật điểu c h ế nước khử khoáng Nước khử khoáng là nước tinh khiết, được loại sạch các tạp chất ion trong nước, bằng phương pháp dùng các chất hấp phụ trao đổi ion. Đặc điểm của nước khử khoáng, khác với nước cất là có độ tinh khiết hoá học cao, hàm lượng các tạp chất ion thấp (nhất là các ion kim loại) nhưng không vô khuẩn. Nước khử khoáng đã được ghi vào chuyên luận của một sô" Dược điển. Hiện nay, nước khử khoáng được dùng phổ biến, thay nước cất, để điều chế một số dạng thuốc trong kỹ th u ật bào chế như các thuốc nước dùng ngoài, thuốc uông. Các chất hấp phụ trao đổi ion được gọi là các ionit. Ionit vô cơ ít đựơc sử dụng vì dung lượng trao đổi ion thấp. Ionit vô cơ thiên nhiên như các Bentonit, Zeolit... Ionit vô cơ tổng hợp như aluminosilic gắn với kim loại kiềm thổ có tên gọi Perm utit. Các ionit hữu cơ thường được sử dụng rộng rãi vì có dung lượng trao đổi ion lớn, được tổng hợp bằng các phương pháp ngưng tụ, trùng hợp như Wolfatit, Amberlit, Dower... • Cấu tạo của các ionit: Bao gồm 2 phần : Khung không tan trong nước và các nhóm hoạt động. Phần khung không tan có đặc tính, trương nở trong nước, tạo độ xốp, tăng bề m ặt tiếp xúc của các hạt nhựa ionit với nước, các nhóm hoạt động được gắn trên bề m ặt của khung có khả năng trao đổi các ion. Dung lượng trao đổi ion phụ thuộc vào sô" nhóm hoạt động và độ xốp trương nở của các ionit. Các ionit có khả năng hấp phụ, trao đổi các cation trong nưốc gọi là cationit, hấp phụ trao đổi các anion gọi là các anionit. Các cationit là các acid m ạnh (vói nhóm hoạt động là - S 0 3H) hoặc acid yếu (với nhóm - COOH, - OH phenol). Các anionit là các base m ạnh (với nhóm hoạt động amoni bậc 4) hoặc base yếu (với các nhóm base amin bậc thấp). Cơ chế làm sạch các tạp chất ion trong nước, của quá trình điều chế nước khử khoáng, là sự hấp phụ trao đổi ion trên bề m ặt rắn - lỏng, giữa các h ạt ionit và nguồn nước. Quá trình trao đổi ion thường diễn ra qua hai giai đoạn: Các ion trong dung dịch khuếch tán, tập trung một sô" lớn ion lên trên bề m ặt chất trao đổi ion, do lực hút với nhóm phân cực trên bề mặt, tiếp sau đó là quá trìn h trao đổi các ion. Nguyên tắc của phương pháp điều chế nước khử khoáng là cho nước đi qua cột chứa cationit và anionit, để giữ lại các lon. Khi đi qua các cột cationit dưới dạng acid (dạng hoạt động) các cation bị hấp phụ và trao đổi với H+ vào dung dịch theo các quá trình sau: 55 R“H+ + Na+ + c r -» R 'N a+ + H+ + c r 2 R“H+ + Ca2+ + 2HCO_3 -> R-2Ca24 + 2H+ + 2HC0'3 Khi tiếp tục đi qua cột anionit dưới dạng kiềm (dạng hoạt động) các anion bị hấp phụ và trao đổi ion OH vào dung dịch, để tạo thành nước tinh khiết và trung tính. R+OH' + H+ + c r -* R+c r + H,0 2R+O H '+ 2H++ s o r -> R2+SO|' + 2H20 Các cột ionit có thể được lắp đặt, bố- trí kiểu thông thường là cột cationit trước cột anionit, kiểu bố trí ngược là cột anionit đặt trước. Ngoài ra còn có kiểu bố trí hỗn hợp, trong 1 cột chứa cả 2 loại cationit và anionit đã được trộn đều. Tỉ lệ các cationit và anionic tuỳ thuộc vào dung lượng trao đổi ion của 2 loại đê đảm bảo loại sạch tạp ion. Các muối carbonat và hydrocarbonat tạo thành sẽ bị phân huỷ trong môi trường acid. Khí carbonit được loại trừ bằng cách đun sôi nước. Khi cationit và anionit không còn khả năng trao đổi ion, ngưòi ta hoàn nguyên chúng, bằng cách rửa nhựa cationit với dung dịch acid HC1 3 - 6% và rửa nhựa anionit với dung dịch NaOH 3 - 4%. Thực chất, đây là quá trình phản hấp phụ, trả các ionit về dạng hoạt động, với phương trình trao đổi ion như sau : R~Na+ + H+ + c r -> R"H + Na+ + C1 R+C r + Na+ + OHT -> R+OH- + Na+ + c r Sau đó rửa các chất trao đổi ion đã tái sinh vối nước cất, cho đến khi hết vết các ion. Việc hoàn nguyên ionit. có thể thực hiện bằng cách ngâm rửa ionit trong thùng chậu, với dung dịch rửa (dung dịch phản hấp phụ trao đổi ion) hoặc dung dịch rửa chảy chậm qua cột ionit. Hỗn hợp nhựa cationit và anionit được tách riêng từng loại trong nưóc đế đem hoàn nguyên nhò sự khác nhau về tỉ trọng. Để kiểm tra chất lượng khử khoáng, ở đầu ống ra của nước khử khoáng được lắp một đồng hồ đo điện trở. Nước khử khoáng tốt, có điện trở trên 1 4 triệu Ohm.cm, nhỏ hơn 1 triệu Ohm.cm là nước có chất lượng kém. Quá trình điểu chế nước tinh khiết bằng chất trao đổi ion có ưu điểm là không cần nguồn nhiệt, thuận tiện và dễ thực hiện trong các hiệu thuốc và phòng bào chế. Nước khử khoáng có thể đạt được độ tinh khiết hoá học cao. Nhưng ngược lại, về mặt sinh học, không thể coi là đạt yêu cầu vì các chất trao đổi ion không có khả năng hấp phụ các chất gây sốt (chí nhiệt tố) và các vi khuẩn. Ngoài ra. người ta còn thấy, khi bốc hơi nước khử khoáng, đôi lúc thu được một cắn đen do nước đã hoà tan một phần rất nhỏ thành phần của nhựa ionit, chứng tỏ ionit có thể thả tạp vào nước. Đây cũng là lý do không dùng nước khử khoáng để pha thuôc tiêm. Ngoài phương pháp khử khoáng nước bàng chất trao đổi ion, người ta còn dùng phương pháp siêu lọc, phương pháp thẩm thấu ngược, nhưng các phương pháp này ít có công dụng thực tế trong Ngành dược. 56 2. Các dung môi phân cực thân nước Các alcol, nói chung, là những dung môi phân cực, do sự có m ặt của các nhóm hydroxyl trong phân tử của chúng. Alcol bậc nhất là những chất tan trong nước và là dung môi tốt cho các chất phân cực mạnh. Mạch hydrocarbon trong dãy đồng đẳng càng tăng, tính phân cực và khả năng trộn lẫn vói nước của alcol càng giảm. Các alcol bậc cao, có nhiều nhóm hydroxyl, có tính phân cực mạnh hơn các alcol tương ứng, chỉ có một nhóm hydroxyl. 2.1. Ethanol Trong các alcol, ethanol được sử dụng rộng rãi nhất trong ngành dược. Nó có thê hoà tan các acid, các kiềm hữu cơ, các alcaloid và muối của chúng, một sô glycosid, nhựa, tinh dầu, một số lipid máu, ... ethanol không hoà tan pectin, gôm, protid, enzym... Ethanol tạo hoà tan bất cứ tỷ lệ nào với nước và glycerin. Khi trộn lẫn ethanol với nước, sẽ có hiện tượng toả nhiệt và thể tích dung dịch thu được nhỏ hơn tổng thể tích của ethanol và nước tham gia tạo dung dịch. Những biến đổi này là do hiện tượng hydrat hoá các phân tử ethanol, để tạo thành phức hợp phân tử có công thức như sau : R R J_ J H H Đối với một sô' dược chất, hỗn hợp ethanol - nước có khả năng hoà tan cao hơn so vói các thành phần ethanol và nước riêng rẽ. Ethanol có ưu điểm là có tác dụng sát khuẩn. Một sô" dược chất vững bền trong ethanol hơn ở trong nước. Ethanol là dung môi có khả năng làm tăng độ ổn định và sinh khả dụng thuốc ucmg. Tuy nhiên, ethanol cũng có nhược điểm là không hoàn toàn trơ về m ặt dược lý, dễ bay hơi, dễ cháy, làm đông vón albumin, các enzym và dễ bị oxy hoá. 2.2. G lycerin s Là sản phẩm thu được khi xà phòng hoá chất béo, glycerin là một chất lỏng không màu, sánh, vị ngọt nóng, có phản ứng trung tính. Glycerin hoà tan với ethanol và nước ở bất cứ tỷ lệ nào, không hoà tan cloroíbrm, ether, dầu mỡ. Glycerin hoà tan một sô" muối acid hữu cơ và vô cơ, hoà tan alcaloid và muối của chúng, các tam n, đưòng... Glycerin khan nước rấ t dễ hút ẩm và thường gây kích ứng da, niêm mạc. Vì vậy, trong bào chê chỉ dùng glycerin dược dụng có tỷ trọng 1,225 - 1,235 chứa 3% nước, không gây kích ứng. ở nồng độ 25%, glycerin có tác dụng sát khuẩn. Glycerin chủ yêu thường được dùng trong các dạng thuôc dùng ngoài. 57 2.3. G lycol và các dẩn chất Butylen glycol và propylen glycol : là những dung môi hữu cơ khan nước, trộn lẫn với nước, hoà tan được nhiều chất ít tan hoặc không tan trong nước như: Các phẩm màu, tinh dầu, nhựa ... Glycol và các dẫn chất là dung môi tôt, Ịàm tăng độ ổn định cho dược chất dê bị thuỷ phân như cloramphenicol, acetyl cholin... 3. Các dung môi không phân cực thân dầu 3.1. Dầu thực vật Là hỗn hợp các glycerid của acid béo bậc cao. Thường dùng dầu lạc, dâu hướng dương. Các dầu thực vật không tan trong nước, ít hoà tan trong cồn, dê hoà tan trong cloroíorm, ether và ether dầu hoả. Dầu thực vật hoà tan được một sô dược chất hữu cơ như salol, long não, menthol, tinh dầu, các a lc a lo id base, vitam in A, D, E. 3.2. Clorotorm Trộn lẫn được với đa sô" các dung môi hữu cơ. Là dung môi tôt cho chất béo, dầu mỡ, tinh dầu, các alcaloid base, ... dung môi này ít được dùng trong dung dịch thuốc, thường dùng làm dung môi chiết xuất. II. KỸ THUẬT CHUNG ĐIỀU CHẾ DUNG DỊCH THUỐC Kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc, phụ thuộc vào tính chất lý hoá của các thành phần và mục đích điều trị. Nhìn chung, kỹ thuật điều chế bao gồm các giai đoạn chính sau đây: 1. Cân hoặc đong dược chất và dung môi 2. Hoà tan 3. Lọc 4. Hoàn chỉnh đóng gói thành phẩm 1. Cân, đong dược châ't và dung môi Cân, đong chính xác, để đảm bảo hàm lượng thuốc theo quy định của Dược điên. Trong phòng bào chê, khi pha chế các dung dịch có nồng độ % khối lượng trên thê tích, thường dùng hệ thông buret. Phương pháp này sử dụng các dung dịch gốc, thường có nồng độ cao hơn dung dịch cần pha 5 - 10 lần, đã được pha săn, làm tăng hiệu suất và giảm sai sô" cân, thuận tiện cho việc pha chế theo đơn. 2. Hoà tan và các yếu tố ảnh hưởng 2.1. Quá trình hoà tan Quá trình hoà tan xảy ra theo nguyên lý nhiệt động học, trong điều kiện khi biên thiên thê đăng áp (AG) nhỏ hơn không, theo phương trình nhiệt động học: 58 AG = AH - TAS Trong đó, AH là nhiệt toả ra hay thu vào khi quá trình xảy ra (nhiệt hoà tan), AS là entropy - biểu thị mức độ không trậ t tự của hệ, T là nhiệt độ. Nhiệt hoà tan (AH), có mốỉ quan hệ với nhiệt solvat hoá (AHsolv) và năng lượng phá võ cấu trúc tinh thể của chất rắn (E), theo phương trình sau đây : AH = E + AHsolv Trong đó, luôn luôn E > 0 và AHsolv < 0. Trong hầu hết các trường hợp, E > AHsolv, do vậy, AH > 0, quá trình hoà tan khi AH > 0 là quá trình thu nhiệt. Trong một sô" trưòng hợp, AHsolv > E, do đó AH < 0, quá trình xảy ra khi đó toả nhiệt. Nguyên lý nhiệt động học nêu trên, là cở sở để xét đoán ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ tan, cũng như tốc độ hoà tan. 2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hoà tan dược chất 2.2.1. Độ tan của chất khí trong chất lỏng Theo định luật Henry độ tan của chất khí tỷ lệ thuận với áp suất khí trên bề m ặt dung dịch, biểu thị bằng phương trình sau: w = kp Trong đó w là chất khí hoà tan trong 1 đơn vị thể tích chất lỏng, k là hằng số tỷ lệ. Độ tan của chất khí trong dung dịch sẽ giảm khi tăng nhiệt độ. Vận dụng trong ngành dược, nhiều chuyên luận dược điển đã yêu cầu sử dụng nước cất vừa mới đun sôi đê loại phần lớn lượng khí hoà tan trong nưốc cất (như C 0 2, 0 2...) nhằm mục đích tránh ảnh hưởng của các khí này đến độ ổn định của dược chất trong dung dịch thuốíc. 2.2.2. Độ tan của chất rắn trong chất lỏng Các yếu tcí ảnh hưởng đến độ tan của các dược chất rắn trong dung dịch có ý nghĩa quan trọng trong pha chế thuốc, lần lượt được khảo sát như sau : • Ảnh hưởng của nhiệt độ : Như đã nêu ở phần trên, đối vói quá trình hoà tan dược chất có sự thu nhiệt (AH > 0) theo nguyên tắc Le Chatelier, việc tăng nhiệt độ (cung cấp nhiệt) sẽ thúc đẩy quá trình hoà tan, làm tăng độ tan của dược chất. Ngược lại khi dược chất hoà tan toả nhiệt (AH < 0), việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan của dược chất. một số chất trong nước theo nhiệt độ 59 Tuy nhiên, đối với phân tử kết tinh ngậm nưóc, trong quá trình hoà tan, nhiệt độ có thể ảnh hưởng đến độ tan theo chiều hướng ngược nhau, do có sự m ất nước kết tinh chuyển sang dạng khan. Ví dụ: Na2S 0 4.10H20 , có độ tan tăng khi nhiệt độ đến dưới C2,5°c (đồ thị hình 2.7), trên nhiệt độ này độ tan sẽ giảm khi tăng nhiệt độ. Nguyên nhân là Na2S 0 4.10H20 hoà tan thu nhiệt (endothermic), còn Na2S 0 4 hoà tan toả nhiệt (exothermic). • Ảnh hưởng của bản chất và đặc điểm cảu trúc phân tử của chăt tan và dung môi: Bản chất và đặc điểm cấu trúc phân tử của chất tan và dung môi là những yếu tô' hoá học nội tại ảnh hưởng đến độ tan. Yếu tố này đã được phân tích trong phần đặc tính phân cực của dung môi và chất tan. Cấu trúc phân tử, cũng như các nhóm chức có trong phân tử chất tan và dung môi quyết định đặc tính phân cực. Ví dụ điển hình như phenol khi có thêm nhóm OH tăng độ tan trong nước gấp 100 lần so với benzen. Các nhóm chức thân nước OH, NH2, SH,... có trong phân tử chất tan, sẽ làm tăng độ tan của các chất này trong nước, do tăng độ phân cực. Việc chuyển một sô' dược chất ở dạng acid yếu sang dạng muối, sẽ làm tăng độ tan, do các muối này có độ phân ly lớn hơn. Trong một số trường hợp cần làm giảm độ tan bằng cách chuyển dược chất sang dạng ester hoá, nhằm hạn chế sự phân huỷ và vị đắng như cloramphenicol chuyển sang dạng cloramphenicol palm itat, erythromycin chuyển sang dạng erythromycin propionat. • Anh hưởng của đặc tính kết tinh, hiện tượng đa hình và sự solvat hoá đến độ tan: Một dược chất có thể kết tinh dưói nhiều dạng tinh thể khác nhau, tuỳ theo điều kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau, sẽ có cấu trúc tinh thể bền vững ở mức độ khác nhau, từ đó có độ tan khác nhau. Ví dụ, ampicilin khan có độ tan lốn hơn ampicilin trihydrat. Dạng kết tinh có cấu trúc tinh thể bền vững nên thường khó tan hơn dạng vô định hình. Novobiocin có dạng vô định hình dễ tan hơn dạng kết tinh 10 lần. • A nh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất đến độ tan: Độ tan của dược chất tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm, do năng lượng tự do trên bề m ặt tiếp xúc tăng lên, biểu thị trong phương trình sau đây: s 2EM l°g------= -------— _ _ — s 0 2,303 RTpr Trong đó, s là độ tan của tiêu phân được nghiền mịn, có đường kính r, S0 là độ tan cúa dược chất có kích thước tiêu phân ban đầu, E là năng lượng tự do trên bề mặt tiếp xúc, M là khối lượng phân tử, p là tỷ trọng chất rắn, R là hằng số khí T là nhiệt độ nhiệt động học. Như vậy, việc nghiền mịn dược chất rắn sẽ làm tăng độ tan ở một mức độ nào đó. 60 • Ả nh hưởng của pH dung dịch đến độ tan: Đối với các chất điện ly yếu, ảnh hưởng của pH dung dịch đến độ tan được xem xét trong 3 trường hợp khác b iệ t: Chất tan là các acid yếu, base yếu và lưỡng tính (mang cả 2 tính acid yếu và base yêu): - Với acid yếu: Như các barbituric, phenylbutazon, nitroíuratoin..., mối quan hệ giữa độ tan s với pH và pKa biểu thị bằng phương trình: l o g ^ ^ = pH-pKa (S0 là độ tan của dược chất ở dạng không phân ly). - Với các base yếu: Như các alcaloid, clopromazin..., có phương trình tương tự, với biểu thức phân số đảo ngược khi thay pKb bằng pKa. l o g - ^ - = p H -p K a Như vậy, khi pH của dung dịch tăng (kiểm hoá dung môi) sẽ làm tăng độ tan của acid yếu và giảm độ tan của các base yếu, trường hợp ngược lại, khi giảm pH dung dịch (acid hoá dung môi). - Với một sô" chất lưỡng tính: Như các acid amin, các sulphonamid, oxytetracyclin..., các chất này có ít nhất 2 hằng sô' điện ly. Kal K * HAH+ - HA* ■— — A' H+ (Cation) (Phân tử trung hoà ở (Amion) điểm đẳng điện) ở pH nhỏ hơn điểm đẳng điện, có phương trình biểu thị mổi quan hệ giữa độ tan pKa và pH. l o g - ^ - = p H -p K a, ^ 0 ở pH lớn hơn điểm đẳng điện, phương trình biểu thị mốì quan hệ giữa độ tan pKa và pH sẽ là : lo g ^ ^ - = pH-pKa2 0 Như vậy, tăng pH ở dưới điểm đẳng điện sẽ làm giảm độ tan của chất tan lưỡng tính và ở trên điểm đẳng điện sẽ làm tăng độ tan. Đồ thị trong hình 2.8 minh họa 3 trường hợp nêu trên. 61 Hình 2.8. Đồ thị biểu diễn logarit độ tan của một số chất theo sự thay đổi pH • Ảnh hưởng của các ion cùng tên: Trong dung dịch, các ion cùng tên A+ hoặc B", với các ion của chất tan tham gia vào cân bằng phân li của chất tan AB. AB (rắn) AB (dung dịch) =g= A+ + B Khi có m ặt các ion cùng tên, nồng độ các ion ở bên phải của phương trình tăng lên, đẩy quá trình hoà tan đi theo chiều nghịch, để lập lại cân bằng phân ly, do đó làm giảm độ tan. • Ảnh hưởng của các chất điện ly: Sự có mặt của chất điện ly làm giảm hoạt độ ion, làm giảm độ phân li của các chất tan, từ đó làm giảm độ hoà tan của các chất. Như vậy, để hoà tan nhanh, cần hoà tan theo thứ tự, các chất kém tan được hoà tan trước. Đối với các chất điện giải cần pha loãng nồng độ khi phối hợp với dung dịch các chất kém tan, đê tránh ảnh hưởng của các ion có thể làm kết tủa các chất này. Ảnh hưởng của các chất tạo phức hoặc dẫn chất và các chất diện hoạt đến độ tan được xem xét trong phần các phương pháp hoà tan đặc biệt. 2.2.3. Tốc độ hoà tan Tôc độ hoà tan của dược chất được biểu thị theo phương trình Noyes - Withney: 62 — = K.A(Cs-Ct) dt Trong đó : K : Hằng số tốc độ hoà tan A : Là diện tích bề m ặt tiếp xúc của dược chất vối dung môi Cs : Là nồng độ bão hoà của dược chất C t : Là nồng độ dược chất tại thòi điểm t. Nếu thay K = — thì tốc đô hoà tan đươc biểu thi theo phương trình h dC D.A /_ _ V —— = —— (C s-Q ) dt h 7 T rong đó: D: L à hệ số khuếch tá n của dược c h ất tro n g dung môi h: Là b ề dày lóp khuếch tán . Các yếu tô' ảnh hưởng tối tốc độ hoà tan có thể được xem xét trên cơ sở tác động của chúng đến các đại lượng trong phương trình biểu thị tốíc độ hoà tan. • Ả nh hường của nhiệt độ đến tốc độ tan: Trừ một sô" ít trường hợp, chất có quá trình hoà tan toả nhiệt, việc tăng nhiệt độ sẽ làm giảm độ tan, từ đó giảm tốc độ hoà tan, phần lớn các chất có độ tan và tốc độ tan tăng khi tăng nhiệt độ, do hệ sô" khuếch tán của chất tan trong dung môi tăng cao, độ nhớt của dung môi giảm. Ví dụ: Cafein ít tan trong nước ở nhiệt độ thường nhưng dễ tan ở nhiệt độ cao. Đối với các dung môi có độ nhớt cao (glycerin, propylen glycol, ...), để hoà tan nhanh, cần đun nóng như khi hoà tan natri borat trong glycerin, cloramphenicol 5% trong propylen glycol. natri benzoat trong siro đơn... Bảng 2.3. Hệ số khuếch tán của một số dược chất Hệ số khuếch tán Dược chất Ở 20°c ỏ 70°c Kali clorid 1,71 4,98 Natri clorid 1,34 3,88 Kali sulíat 1,05 3,04 Natri sulfat 0,89 2,58 Magnesi sultat 0,46 1,32 Acid citric 0,57 1,65 Acid tartric 0,62 1,81 Saccharose 0,37 1,07 Albumin 0,0088 0,0255 63 • Nghiền nhỏ các dược chất: Làm tăng nhanh tốc độ hoà tan do làm tăng diện tích bề m ặt tiếp xúc của chất tan với dung môi. • Khuấy trộn trong quá trình hoà tan: Làm tăng tốc độ hoà tan, do cấu trúc các lốp khuếch tán bị phá vỡ, đưa lớp dung môi mới vào gần bề m ặt chất tan, nơi có lớp dung dịch bão hoà, do đó làm tăng sự chênh lệch nồng độ, bề dày lớp khuếch tán trở lên vô cùng nhỏ. Kết quả tác động vào hai đại lượng này làm tăng nhanh tốc độ hoà tan. Cần lưu ý khi hoà tan các tiểu phân chất keo: cần để yên cho các chất keo Hjnh 2 .9 . Sơ đồ quá trình hoà tan từ trên hút nước trương nở hoàn toàn, tránh xuống (per descensum) khuấy trộn, làm keo dính các tiểu phân, làm giảm diện tích tiếp xúc của chất tan với dung môi. Trong trường hợp này cần áp dụng phương pháp hoà tan từ trên xuống (per descensum) hay còn gọi là phương pháp hoà tan quay vòng. Dược chất được rắc lên m ặt thoáng của dung môi hoặc cho vào một túi vải treo ngập trong bề m ặt dung môi. Do tiếp xúc với lớp dung môi ở bề m ặt, dược chất sẽ tan và tạo thành một lớp dung dịch bão hoà. Lóp dung dịch này có tỷ trọng lớn nên chuyển động xuống đáy bình, để đẩy lóp dung môi mới có tỷ trọng nhỏ lên bề mặt, tiếp tục hoà tan một lượng chất tan mới (hình 2.9). Phương pháp này thường được sử dụng để hoà tan các chất bạc keo hoặc để điều chế siro đường đơn. 2.3. Các phương pháp hoà tan đặc biệt Danh từ trợ tan hoặc làm cho tan (solubilisation) được dùng để chỉ quá trình phân tán các phân tử của chất khó tan hoặc ít tan trong một dung môi, nhờ sự trung gian của những chất gọi là chất làm tan (solubilisant). Để hoà tan các chất khó tan, có thể dùng các phương pháp hoà tan đặc biệt như tạo dẫn chất dễ tan, dùng hỗn hợp các dung môi, dùng các chất trung gian th ân nưóc, dùng chất diện hoạt. 2.3.1. Phương pháp tạo dẫn chất dễ tan Đối với một sô' chất khó tan trong dung môi, có thể sử dụng chất có khả năng tạo thành dẫn chất dễ tan với dược chất. Dẫn chất này cần giữ được tác dung dươc lý của dược chất ban đầu, chất trợ tan có trong dung dịch phải không đem lại những tác dụng bất lợi cho dung dịch dược chất. Điển hình loại này là dung dịch 64 lugol (dung dịch iod 1% theo DĐVN III, có thành phần iod 1 g, kali iodid 2 g, nước vừa đu 100 ml). Trong đó, KI có vai trò tạo với I2 (chất rấ t khó tan trong nước độ tan 1:2000) thành dẫn chất KI3) rấ t dễ tan trong nước. I2 + KI -> KI3 Tốc độ hoà tan được quyết định bởi tốc độ phản ứng tạo ra KI3. Nồng độ KI càng đậm đặc, tốíc độ phản ứng càng nhanh. Do đó, để dễ dàng hoà tan I2, chỉ cần lượng nước tối thiểu tạo dung dịch KI bão hoà (đồng lượng chất tan). Không được dùng nhiều nước trong giai đoạn này, làm quá trình hoà tan vô cùng chậm, do giảm tốic độ tạo chất KI3 dễ tan. Khi I2 đã chuyển thành KI3 và hoà tan hết mới thêm nưổc pha loãng tới đủ thể tích. Tương tự, để hoà tan thủy ngân II iodid trong nước, KI kết hợp với Hgl2 tạo phức kali tetraiodom ercuriat. Hgl2 + Ki -» K2[HgIJ 2.3.2. Phương pháp hoà tan dùng hỗn hợp dung môi Phương pháp hoà tan này bao gồm việc sử dụng một hỗn hợp nước và những dung môi thân nưóc khác (ethanol, glycerin, propylen glycol,...) làm cho hỗn hợp dung môi có độ phân cực gần với độ phân cực của dược chất khó tan trong nước, từ đó hoà tan dược chất dễ dàng. Các dung môi thường dùng là : - Các monoalcol như ethanol, isopropanol, alcol benzylic... - Các polyalcol như glycerin, propylen glycol, butylen glycol, polyethylen glycol... - Các dẫn chất như amin như ethylendiamin, diethylaminoethanol... Trong thực hành bào chế, ngưòi ta thường dùng các hỗn hợp nước - alcol để hoà tan camíbr, hỗn hợp glycerin - alcol - nước để hoà tan một sô' alcaloid, glycosid; ví dụ: dung dịch digitatin 0,1% có thành phần dung môi là ethanol, glycerin, nước; dung dịch bromoíbrm *có thành phần bromoíorm - glycerin - ethanol, tỷ lệ 1 : 3 : 6. Một sô' dung dịch sử dụng hỗn hợp dung môi, ngoài vai trò làm tăng độ tan, còn tăng độ ổn định và sinh khả dụng của thuốc đã được ghi trong Dược điển Anh như: - Dung dịch phenobarbital 0,3% (hỗn hợp dung môi ethanol - glycerin - nước). - Dung dịch paracetamol 2,4% (hỗn hợp dung môi ethanol - propylen glycol - nước). 2.3.3. Phương pháp hoà tan dùng các chất trung gian thân nước Có thể sử dụng một số chất hữu cơ thân nước để hoà tan một số chất khó tan. Những chất trung gian hoà tan này thường là những chất thân nước. Phân tử của chúng mang nhiều nhóm -COOH, -OH, nhóm amin, sulfat..., là các nhóm phân cực, phần còn lại không phân cực là những gốc hydrocarbon mạch thẳng 65 hoặc mạch vòng. Trong thực hành bào chế, thường dùng acid hữu cơ như acid lactic, acid tartric, natri salicylat, antipyrin, uretan, sorbitol, glucose, manitol... Vai trò trung gian hoà tan của các chất này là do, một m ặt chúng có phần hữu cơ có ái lực vối phần sơ nước của chất khó tan, m ặt khác chúng có những nhóm chức thân nước, có ái lực đôi với phân tử nưốc. Tương tác tĩnh điện của các phân tử chất trung gian hoà tan vối cả hai loại phân tử chất tan và dung môi, phân tán phân tử các chất ít tan vào dung môi nhiều hơn, làm tăng độ tan. Trong bào chế, từ lâu người ta đã biết dùng n atri benzoat để hoà tan cafein, anestezin, dùng acid citric để hoà tan calci glycerophosphat, dùng antipyrin hoặc uretan để tăng độ tan của quinin.... Người ta cũng nhận thấy hiện tượng trung gian hoà tan trong thiên nhiên. Aglycon của các glucosid thưòng khó tan trong nước nhưng các glucosid tương ứng, trong đó aglycon được kêt hợp với các đường (manitol, sorbitol, íructose, glucose...) là các chất dễ tan. Bằng phương pháp này, có thể thu được kết quả hoà tan tôt, nhưng đôi khi cần phải sử dụng các chất trung gian hoà tan vối tỷ lệ lớn, đôi khi lớn hơn cả lượng chất cần hoà tan. 2.3.4. Phương pháp hoà tan dùng các chất diện hoạt (chất hoạt động bề mặt) Trong kỹ th u ật bào chế hiện đại, người ta còn hay dùng các chất diện hoạt làm chất trung gian hoà tan. Chất diện hoạt là những chất khi tan trong dung môi, có khả năng làm giảm sức căng bề m ặt phân cách pha . Đặc điểm cấu tạo của các chất diện hoạt là phân tử của chúng gồm 2 phần: phần thân nước và phần thân dầu. 0 nồng độ thấp, các chất diện hoạt có thể phân tán dưới dạng phân tử trong nước để tạo thành các dung dịch thật. Nếu nồng độ tăng lên đến một giới hạn nào đó, các phân tử chất diện hoạt tập hợp thành các micell và dung dịch trở thành dung dịch keo. Nồng độ này được gọi là nồng độ micell tới hạn. Trong micell, các phân tử chất diện hoạt có thê được sắp xếp thành hình cầu, th àn h các lớp song song hoặc thành hình trụ. Các phân tử hoặc tiểu phân chất tan được phân tán, hấp thụ vào trong cấu trúc của các micell hoặc vào giữa các lớp micell. Các phân tử chất tan được giữ lại trong micell không tham gia vào cân bằng của dung dịch ở trạng thái bão hòa, do đó nồng độ chất tan trong dung dịch tăng lên. Độ thâm nhập của các tiểu phân dược chất vào trong micell chất diện hoạt phụ thuộc vào tính phân cực của các phân tử dược chất. Như vậy, điều kiện để chất diện hoạt có tác dụng làm tăng độ tan của một chất khác là cần được dùng với lượng đủ lớn, tạo nồng độ lón hơn nồng độ micell tới hạn. Cơ chế làm tăng độ tan của chất diện hoạt là hấp thụ chất tan vào micell. Dung dịch thu được ngoài cấu trúc là dung dịch th ật còn là dung dịch keo. Trong thực hành bào chế, các Tvveen là những chất diện hoạt hay được dùng làm chất trung gian hoà tan. Dung dịch Tween 20 (5%) trong nước có thể làm tan một số chất khó tan hoặc không tan trong nước. Tween có thể hoà tan trong nước các chất sát khuẩn dẫn chất của phenol, các hormon steroid, các vitam in tan trong dầu, các kháng sinh (cloramphenicol, griseofulvin...), các sulíam id, các barbituric... Tween còn được dùng hoà tan tinh dầu trong nước để điều chế nước thơm. Với một lượng Tween gấp 5 lần lượng tinh dầu, có thể điều chế dung dịch 66 tinh dầu 1 - 2% trong nước, trong suốt và ổn định lâu dài. Điều cần chú ý là trong các dung dịch thuôííc uông, không nên dùng quá 3% Tween vì chê phâm có vị khó chịu. Mặt khác, chất diện hoạt cũng có thể làm giảm hiệu lực của một sô dược chất (kháng sinh và chất sát khuẩn). 3. Lọc dung dịch Lọc là quá trình loại tiểu phân chất rắn không tan trong dung dịch, bằng cách cho dung dịch đi qua vật liệu lọc để thu đuỢc dung dịch trong. 3.1. Quá trình lọc Quá trình lọc xảy ra được là do khả năng của các vật liệu lọc, thường là những màng chắn có lỗ nhỏ, cho phép chất lỏng đi qua và giữ lại các tiếu phân chất rắn. Người ta thường so sánh quá trình lọc với một quá trình cơ học khác là quá trình rây. Những tiểu phân có kích thước lớn hơn kích thước lỗ xốp của vật liệu lọc bị giữ lại trên màng lọc (hình 2.10a). Tuy nhiên, nhiều trường hợp tấm vật liệu lọc có khả năng giữ lại cả những tiểu phân có kích thước nhỏ hơn kích thước lỗ xốp của màng lọc. Trong những trường hợp này quá trình lọc không còn là một quá trình cơ học đơn giản, được giải thích bằng một số a b c Hình 2.10: Sơ đồ lọc các tiểu phân a. Lọc các tiểu phân có kích thước lớn hơn lỗ xốp b và c. Tác dụng hấp phụ của lỗ xốp hiện tượng phức tạp như hiện tượng hấp phụ, hiện tượng mao dẫn (hình 2.10). Việc giữ lại trên màng lọc những tiểu phân bé hơn kích thước lỗ xốp, còn nhò các lỗ xốp có hình dạng khúc khuỷu. Mặt khác các tiểu phân chất rắn tụ tập trên tấm vật liệu lọc cùng đóng vai trò một màng lọc thứ hai. Tốc độ lọc phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Có thể biểu diễn tốc độ lọc của một chất lỏng qua một m àng lọc theo phương trình Hagen Poiseuille. v = rcSr4( P - p ) 8rjl Trong đó : r : Bán kính trung bình lỗ xốp của m àng lọc P- p : Hiệu sô' áp lực tác dụng lên hai phía của màng lọc s : Diện tích bề m ặt lọc r| : Độ nhớt của chất lỏng cần lọc 1 : Chiều dài lỗ xôp 67 Phương trình cho thấy tốc độ lọc tỷ lệ thuận vối diện tích bề m ặt lọc, vối luỹ thừa bậc 4 của bán kính lỗ xốp, vói hiệu số áp suất tác dụng lên 2 m ặt màng lọc, tỷ lệ nghịch với chiều dài của các mao quản trong màng lọc và độ nhớt của dung dịch cần lọc. 3.2. Các vật liệu lọc, dụng cụ lọ c và phương pháp lọc Có thể dùng các vật liệu lọc khác nhau, tuỳ theo kích thước của các tiểu phân chất rắn trong dung dịch, tuỳ theo tính chất, lượng dung dịch cần lọc và độ trong muốn có. Để quá trình lọc được nhanh chóng và thu được dịch lọc trong, khi lựa chọn vật liệu lọc, cần chú ý các điều kiện sau đây : - Vật liệu lọc phải có những lỗ lọc có kích thước nhất định và đồng nhất. - Phải bền vững vê m ặt cơ học và hóa học đôi với chất đem lọc, (không tham gia phản ứng hóa học với các chất trong dung dịch, không làm nhiễm bẩn dịch lọc...)- - Phải dễ rửa và dễ phục hồi khả năng lọc. - Có thể áp dụng các phương pháp lọc thích hợp (lọc nén, lọc chân không...). Có thể chia vật liệu lọc thành các loại như sau : - Vật liệu đi từ sợi cellulose (giấy, bông, vải). - Vật liệu là thủy tinh xốp : các màng lọc thủy tinh xốp. - Vật liệu lọc là sứ xốp : các nến lọc sứ xốp. - Vật liệu lọc chế tạo từ các chất polyme hữu cơ tổng hợp (như các ester của cellulose : cellulose acetat, cellulose nitrat...). 3.2.1. Các vật liệu và dụng cụ lọc làm từ sợi cellulose • G iấy lọc: giấy dùng để lọc là loại giấy không hồ cấu tạo từ cellulose nguyên chất, ép thành màng. Giấy lọc trong bào chế được chia làm 2 loại: - Loại xám : còn chứa nhiều tạp chất như Si20 3, Fe20 3, các muối clorid carbonat, trong quá trình lọc sẽ chuyển một phần sang dung dịch, làm bẩn và làm biến chất dịch lọc. Khi dùng loại giấy này, phải rửa kỹ bằng nước cất đun sôi. - Loại trắng-, có độ tinh khiết cao, không chứa các tạp chất nhưng có nhược điểm là ít thấm nên lọc chậm hơn loại xám. Loại này phân biệt ra 3 loại khac nhau: + Giấy lọc dày nhưng có thố thưa (lỗ lọc lớn) dùng để lọc các dung dịch sánh như siro, dung dịch dầu,... + Giấy lọc có độ dày trung binh thường dùng để lọc các dung dịch thuốc. Đường kính của các lỗ lọc trong khoảng 3 - 7 miromet. 68 + Giấy lọc không tro có phẩm chất cao dùng để định lượng. Có đưòng kính lỗ lọc trong khoảng 1 - 1,5 micromet. Giấy lọc chứa kim loại nặng có thể làm biến đổi dung dịch thuốc sau khi lọc. Dung dịch natri salicylat, các dẫn châ^t phenol, adrenalin sẽ có màu hồng nếu lọc qua giây lọc có vết sắt. Giấy lọc cũng có thể hấp thụ các chất tan trong dung dịch như các alcaloid, các chất màu. Các dung dịch có tính oxy hóa như iod, kali perm anganat... có thể bị khử trong quá trình lọc qua giấy lọc. Khi dùng giấy lọc, bông lọc phải dùng các phễu thủy tinh làm giá đỡ. Nêu để loại cắn và lấy dịch lọc, dùng giấy lọc có gấp nếp và phễu thủy tinh có độ nghiêng của thành phễu là 45°. Nếu muốn lấy cắn, dùng giấy lọc không gấp nếp và phễu thủy tinh có thành nghiêng 60°. Hình 2.11 giới thiệu một sô' phễu lọc thường gặp trong thực hành bào chế. Loại giấy lọc gấp nếp diện tích bề mặt lọc tăng lên nhiều, mặt khác giấy không dính chặt vào thành phễu nên tốc độ chảy nhanh hơn. Hình 2.11: Các loại phễu thủy tinh a. Phễu lọc ; b. Phễu lọc có rãnh ; c. Phễu lọc nóng • B ô n g : thưòng dùng bông để lọc các dung dịch thuốc dùng ngoài, thuốic uống... Bông dùng để lọc phải đạt các yêu cầu sau: không có mỡ, có sợi dài từ 14 - 20 mm, không chứa acid, kiềm, chất khử và các tạp chất khác, có độ ẩm tối đa 9%; phải thấm nước sau 10 giây. • Các v ậ t liệu loc vải, len, da: có ưu điểm là bền về m ặt cơ học và hóa học. Nhược điểm chủ yếu là không cho dịch lọc có độ trong cao. Thường để lọc những khối lượng lớn các chất lỏng sánh như các siro thuốc. • Tấm loc S e ỉz t (sợi cellulose kết hợp amian) đặt trong khung của màng lọc có kích thước lỗ lọc như sau: Ký hiệu Đường kính lỗ lọc Ek 1,4 - 1,8 mcm ^KS 1,2 -1,4 mcm ^KSI 1,0 - 1,2 mcm ^KS2 0,3 - 1,0 mcm 69 • Ố ng lọc K NIKFI. ống lọc này do Viện nghiên cứu hóa dược Kharcov chế tạo. Nguyên tắc cấu tạo của ông lọc như mô tả ở hình 2 11* ong loc dựa trên sự chênh lệch áp suất tĩnh, hiệu suất lọc có thể đạt 30 líưgiơ lU tíDịch cần lọc Lõi hình trụ bằng thép không gỉ Óng trụ bằng thép không gỉ có nhiều lố được quấn nhiéũ lớp vải tại thành màng lọc Dịch đã lọc Hình 2.1 2: Sơ đồ ống lọc KNIKFI 3.2.2. Các vật liệu lọc làm từ thủy tinh xốp, sứ xốp Các phễu lọc thủy tinh xốp có ưu điểm là trơ về m ặt hóa học và có lỗ lọc rất bé thường dùng để lọc dung dịch thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt. Phễu lọc thủy tinh xốp không hấp thụ các chất trong dung dịch lọc, do đó rấ t thích hợp đối với các dung dịch alcaloid, enzym... Kích thước lỗ lọc của MỘT sô" loại dụng cụ lọc vối các vật liệu thủy tinh xốp, sứ xốp như sau: - Phễu lọc thủy tinh xốp: Kỷ hiệu Đường kính lỗ lọc G - 00 500 - 200 mcm G -0 200 - 150 mcm G - 1 1 5 0 -9 0 mcm G - 2 90 - 45 mcm G -3 4 5 - 1 5 mcm G - 4 1 5 -5 mcm G -5 1,5-1 mcm - Nến lọc sứ xốp Chamberland: Kỷ hiệu Đường kính lỗ lọc L1 8,9 - 4,7 mcm L2 4,7 - 2,2 mcm L3 2,2 - 2,0 mcm L4 2 -1 mcm 70 3.2.3. Các màng lọc polyme tổng hợp Màng lọc được chế tạo từ ester của cellulose, như cellulose acetat, cellulose n itrat có kích thưỏc lỗ lọc từ 0,05 - 10 mcm, thường dùng loại có lỗ lọc 0,45 mcm đê lọc trong dung dịch thuốc và màng có lỗ lọc 0,22 mcm để vô khuẩn dung dịch bàng cách lọc (loại bỏ vi khuẩn). Một số màng còn được chê tạo từ nguyên liệu polyme như teflon, polyvinylclorid, polypropylen... Các màng lọc polyme có m ật độ lọc cao (108 lỗ/cm2) đảm bảo hiệu suất lọc cao. Các phương pháp lọc: Theo phương trình Hagen-Poisseuille tốc độ chất lỏng đi qua các lỗ của vật liệu lọc phụ thuộc vào hiệu sô" áp suất tác dụng lên hai m ặt của màng lọc. Tùy theo sự chênh lệch áp suất giữa hai bề m ặt của màng lọc, có thể chia ra ba phương pháp lọc: - Lọc dưới áp suất thủy tĩnh. - Lọc dưới áp suất giảm (lọc hút chân không). - Lọc với áp suất cao (lọc nén). Trong trường hợp lọc dưói áp suất thủy tĩnh chất lỏng đi qua m àng lọc dưới áp lực tỷ lệ thuận với chiều cao cột chất lỏng. Để tăng tốc độ lọc các dung dịch sánh nhớt có thể dùng biện pháp lọc nóng với những phêu có thành đôi. ơ giữa hai thành phễu có nước nóng hoặc hơi nước nóng lưu thông, hoặc đốt nóng bằng dòng điện. Trong phương pháp lọc dưới áp suất giảm ngưòi ta tăng hiệu số áp lực giữa hai bề mặt của màng lọc bằng cách thực hiện chân không ở phía dưới của màng lọc nhò các loại bơm chân không hoặc sức hút của vòi nước. Khi lọc các dung dịch nóng tránh làm chân không cao vì có thể làm sôi dung dịch. Để lọc dưới áp suất giảm, thường dùng phễu lọc thủy tinh xốp, sứ xốp, lọc Buchner (Hình 2.12, 2.13). Hình 2.1 3: Sơ đồ phễu lọc Buchner Hình 2.1 4: Sơ đồ các loại phễu lọc thủy tinh xốp Khi lọc dưới chân không, hiệu sô' áp suất ở trên và dưới màng lọc chỉ có thể đạt đên trị sô tôi đa 1 atm. Áp lực này trong một sô' trường hợp (khi lỗ của tấm vật liệu lọc hêt sức nhỏ) không đủ để tạo tốc độ lọc lớn. Muôn có tốíc độ lớn hơn, phải dùng phương pháp lọc dưới áp suất cao của khí nén có thể đến vài atm để đẩv dung dịch qua màng lọc. Thông thưòng người ta dùng không khí nén. Đối vối các chất dễ oxy hóa nên dùng khí nén trơ như nitơ. 71 4. Hoàn chỉnh, đóng gói và kiểm nghiệm thành phẩm Dung dịch thuổc trước khi đóng gói thành phẩm, được kiểm tra chất lượng, phải đạt tiêu chuẩn chất lượng đề ra về các chỉ tiêu lý hóa như độ trong, tỉ trọng, định tính, định lượng các thành phần dược chất, dung môi... Dung dịch thuốic thường được đóng lọ thủy tinh hoặc lọ chất dẻo (polyethylen, polyvinylclorid, polystyren). Lọ thủy tinh, chất dẻo cần đạt yêu cầu chất lượng theo Dược điển như về độ trung tính, không tương kỵ với dược chất, dung môi... Các nắp, nút cao su không được hấp thụ dược chất cũng như đưa tạp chất (có trong thành phần cao su) vào dung dịch thuốic. 5. Pha chế dung dịch thuốc theo đơn Như đã nêu ở trên, các thành phẩm bào chê nói chung và dung dịch thuốc nói riêng theo nguồn gốic công thức thuốc được chia làm hai loại: - Thuốc sản xuất theo lô mẻ với số lượng lốn theo quy trìn h sản xuất và tiêu chuẩn chất lượng đã được đăng ký vối Cục quản lý Dược. - Thuốc bào chế theo đơn của bác sĩ. Thuốc sản xuất theo lô, có ưu điểm là cung ứng được sô" lượng lớn thuốc cho người bệnh, chất lượng của thuốc được kiểm soát chặt chẽ theo lô sản xuất, nhưng có nhược điểm là không thể hoàn toàn phù hợp cho việc điều trị từng bệnh nhân do có thể trạng khác nhau. Thuốc bào chế theo đơn của bác sĩ, do thành phần và liều lượng các dược chất được thay đổi tùy theo thể trạng từng bệnh nhân, nên đem lại hiệu quả điều trị tô't hơn. Tuy nhiên, việc bào chế theo đơn đòi hỏi người dược sĩ phải có kiến thức và kỹ th u ật bào chế cũng như ý thức trách nhiệm cao để đảm bảo chất lượng của thành phẩm. 5.1. Nguyên tắc cẩn phải thực hiện khi pha chê'theo đơn Kiểm tra đơn thuốc đảm bảo đúng các quy chế và không sai sót về chuyên môn với một sô" nội dung như sau: (1) Trong đơn thuốc cần ghi rõ tên, tuổi, địa chỉ bệnh nhân, lưu ý tháng tuổi của bệnh nhân trẻ em. (2) Tên dược chất, khối lượng chỉ định pha chế (nồng độ, hàm lượng trong đơn thuốc). (3) Liều lượng chỉ định, đường dùng, cách dùng đảm bảo an toàn hợp lý. (4) Thành phần và chỉ định của đơn thuốc có vi phạm các vấn đề tương kỵ tương tác thuốc hay không. (5) Chức danh, địa chỉ và chữ ký của người kê đơn. 72 (6) Ngày kê đơn (ngày ký tên trên đơn thuôc). (7) Mẫu đơn thuốc có đảm bảo tính hợp pháp theo quy chế hiện hành hay không. (8) Người pha chế cần thực hiện đúng kỹ th u ật bào chế, chú ý đảm bảo đúng quy chế về nhãn và vật liệu bao gói. (9) Lưu đơn thuốc, vào sổ theo dõi để đảm bảo công tác theo dõi quản lý, thanh tra của cơ sở pha chế cũng như của các cơ quan chức nàng quản lý của ngành. 5.2. Các dung dịch mẹ, dung dịch gốc có nồng độ đậm đặc dùng trong pha ch ế theo ớơn Các dung dịch thuốc thường được kê đơn với lượng ít, do đó trong khi pha chế, phải mất nhiều thì giờ vào việc cân đong từng lượng nhỏ dược chất và rửa dụng cụ. Mặt khác, cân, đong từng lượng nhỏ dược chất thường đưa đến những sai số lớn. Để hợp lý hoá các động tác bào chế, rú t ngắn thời gian pha chế và nâng cao độ chính xác cũng như chất lượng của chế phẩm, thưòng dùng những dung dịch mẹ có nồng độ nhất định đã được pha chế sẵn, khi điều chế một đơn thuốc không cần phải cân dược chất nguyên chất mà chỉ dùng các dụng cụ đong (ông đong, buret,...) để lấy một thể dích dung dịch mẹ tương đương với lượng dược chất. Ví dụ một sô" dung dịch mẹ: natri salycilat, natri sulfat 25%, kali bromid 5% hoặc 10%. Khi pha chế các dung dịch mẹ, tránh pha các dung dịch có nồng độ gần nồng độ bão hoà. Các dung dịch mẹ của các hoá chất bền vững có thể bảo quản tốì đa trong 1 tháng. Những chất kém bền vững như cloral hydrat, urotropin chỉ pha dung dịch mẹ đê dùng trong 3 - 4 ngày, protargon, colacgon chỉ pha chế dùng trong 1 - 2 ngày. Không nên pha các muối alcaloid thành dung dịch mẹ vì rấ t nhanh hỏng. Các dung dịch mẹ có thể là môi trường rấ t tốt cho vi khuẩn, nấm mốic phát triển, vì vậy phải điều chế trong điều kiện vệ sinh vô khuẩn. Các chai đựng và dụng cụ pha chế phải được tiệt khuẩn trước. Dung dịch mẹ sau khi điều chế bắt buộc phải lọc. Sau đó phải định tính và định lượng để điều chỉnh nồng độ đến quy định nếu cần. Người ta đã cải tiến việc sử dụng các dung dịch mẹ trong pha chế bằng cách nối liền các bình đựng dung dịch thuốc với hệ thống buret hoặc ống hút. Những dung dịch dùng với sô" lượng ít, được cho vào chai có cắm sẵn ống hút có chia độ hoặc chai có sẵn ông nhỏ giọt hợp thức. Các bình đựng dung dịch có buret được mắc vào các giá quay, các chai nhỏ được đặt trong tủ kính. Các tủ này có thể quay tròn được để thuận tiện lấy dung dịch thuốc khi pha chế. Nhờ áp dụng những phương pháp này hiệu suất pha chế tăng lên nhiều lần. IV. MỘT SÔ DUNG DỊCH THUỐC UỐNG VÀ DÙNG NGOÀI Một sô dung dịch thuốc uống và dùng ngoài có thành phần và kỹ th u ật bào chê như sau: 73 1. Dung dịch thuốc nước 1.1. Định nghĩa, phân loại Dung dịch thuốc nước (gọi tắt là thuốc nước) là dạng thuốc được điều chê băng cách hoà tan một hoặc nhiều dược chất trong dung môi nước. Thuôc nước còn có một sô" tên gọi riêng để chỉ cách dùng thuốc và mục đích điều trị như: thuốíc súc miệng, thuôc rà miệng, thuốc nhỏ tai, nhỏ mũi, thuôc thụt trực tràng, thuốc nhỏ mắt... 1.2. K ỹ thuật điều ch ế 1.2.1. Dùng phương pháp hoà tan thông thường Phương pháp hoà tan thông thường được áp dụng khi điểu chê các dung dịch thuốc có dược chất dễ tan; chất ít tan, có thể đun nóng nưỏc để hoà tan nhanh. M ột sô' ví dụ: • Dung dịch kiềm kép (dung dịch Bougert) (theo DĐVN I): Công thức: N atri hydrocarbonat 0,6 g N atri hydrophosphat 0,6 g N atri sulfat 0,6 g Nước cất vđ 200 ml Cách điểu chế: Hoà tan các dược chất trong nước cất, lọc. • Dung dịch acid. boric 3% (theo DĐVN III 2002) Công thức: Acid boric 3 g Nước cất vđ 100 ml Cách điều chế: Vì acid boric ít tan trong nước, để hoà tan nhanh cần hoà tan trong nước đun nóng. Sau đó để nguội, thêm nước vừa đủ lOOml, lọc. • Dung dịch đồng và kẽm sulfat (dung dịch Dalibour) (theo DĐVN I) Công thức: Đồng sulfat 1 g Kẽm sulfat 4 g Dung dịch acid picric 0,1% 10 ml Cồn long não 10% 10 ml Nước cất vđ 1000 ml Cách điều chê: Hoà tan đồng sulfat vào trong 900 ml nước, sau đó vừa thêm dung dịch acid picric và thêm dần cồn long não, vừa thêm vừa khuấy đều. Thêm nước vừa đủ lOOOml. Để yên 24 giờ, lọc. 74 1.2.2. Dùng phương pháp hoà tan đặc biệt Các phương pháp hoà tan đặc biệt được áp dụng như đã nêu trong mục kỹ thuật chung. M ột s ố ví dụ: • D ù n g p h ư ơ n g p h á p tao d ẫ n c h á t dê ta n : Dung dịch iod 1% (dung dịch Lugol) (theo DĐVN III 2002) Công thức: Iod 1 g Kali iodid 2 g Nước cất vđ 100 ml Cách điều chế: Hoà tan kali iodid, iod trong khoảng 2 - 3 ml nước cất. khuấy kỹ cho đến khi tan hoàn toàn, thêm nước vừa đủ 100 ml, lọc nhanh qua bông. • D ùng c h ấ t d iện h o a t là m tă n g độ tan: Dung dịch cloroxylenol 5% (Dược điển Anh 1988) Công thức: Cloroxylenol 50 g Kali hydroxyd ' 13,6 g Acid oleic 7,5 g Dầu thầu dầu \ 63 g Terpineol 100 ml Ethanol 96% 200 ml Nước tinh khiết (vừa đun sôi để nguội) vđ 1000 ml Cloroxylenol rấ t khó tan trong nước (độ tan 1:3000). Xà phòng kali ricinoleat được tạo thành từ KOH và dầu thầu dầu có vai trò là chất diện hoạt làm tăng độ tan cho cloroxylenol. Acid oleic dùng để trung hoà KOH còn dư, đảm bảo dung dịch trung tính, không gây kích ứng ăn mòn da. ổn định dược chất. Terpineol có vai trò tránh tủa cloroxylenol khi pha thêm nước do có khả năng hoà tan tốt eloroxylenol, m ặt khác tạo mùi đặc trưng cho dung dịch thuốc, ethanol là dung môi đảm bảo cho phản ứng tạo xà phòng xảy ra nhanh. Cách điều chế: Hoà tan KOH trong một ìượng nước tối thiểu, thêm dung dịch dầu thầu dầu trong ethanol. khuấy kỹ (khoảng 1 giò) cho đến khi thử 1 phần nhỏ hỗn hợp vói 19 phần thể tích nước tạo được dung dịch trong. Thêm acid oleic đê trung tính dung dịch xà phòng. Hoà tan cloroxylenol trong phần ethanol còn lại. Dung dịch này được khuấy trộn vối tex-pineol và dung dịch xà phòng. Vừa khuấy liên tục vừa thêm dần lượng nước còn lại cho đủ thê tích lOOOml. Dung dịch cloroxylenol 5% trong suốt nhưng sẽ tạo nhũ dịch đục trắng khi pha loãng (20 lẳn), dùng sát khuẩn da. 75 1.2.3. Trường hợp dung dịch thuốc có các chất phản ứng vòi nhau tạo ra chất có tác dụng dược ly Có một sô' dung dịch thuốc không đi từ dược chất có sẵn để pha chế mà dược chất được tạo ra trong quá trình pha chế. M ột sô' ví dụ: • Dung dịch chì acetat base : Chì acetat Chì oxyd Nước 30 g 10 g 7 g Chì acetat base được tạo thành theo phản ứng sau đây: Pb(CH3C 0 0 )2.3H20 + PbO -> Pb(CH3COO)2.Pb(OH)2 + 2H20 Phản ứng này xảy ra rất chậm ở nhiệt độ thưòng, vì vậy phải điều chế dung dịch ở nhiệt độ cao theo phương pháp sau đây: Hoà tan chì acetat vói 80ml nước cất trong một bát sứ. Thêm chì oxyd đã tán mịn và đun, đồng thời khuấy liên tục cho đến khi hỗn hợp m ất màu. Đậy bát, đê lắng một lát, sau đó lọc vào chai. Trong khi lọc chú ý đậy phễu. Khi dịch lọc đã nguội, thêm nước cất cho đủ 100 g hoặc cho đên khi đạt tỷ trọng 1,30 - 1,32. Khi điều chế dung dịch chì acetat base cần dùng nước không có C 0 2 vì chì acetat base phản ứng với C 0 2 tạo chì carbonat không tan. 2 [Pb (CH3COO)2 .Pb (OH)J + C 02 -» PbC 03. Pb (OH)2 + 2Pb (CH3COO)2 + H20 Để tránh nước hấp thụ một lượng lớn C 02 từ không khí, lúc bắt đầu đun người ta chỉ hòa tan chì acetat trong một lượng nước n h ất định cần th iết để thu được chì acetat base. Phần nước còn lại sẽ cho vào sau khi phản ứng đã kết thúc. Cần chú ý không nên đun lâu quá làm chì acetat sẽ bị phân hủy cho acid acetic và dễ bị carbonat hóa. Dung dịch chì acetat base là một dung dịch trong suốt, không màu, vị hơi ngọt se, có phản ứng kiềm nhẹ. Dễ bị carbonat hóa trong không khí. Bảo quản dung dịch trong lọ kín. Dung dịch chì acetat base phải chứa 13,5 - 14,8% chì. Từ dung dịch này, người ta pha nước chì acetat base: Dung dịch chì acetat base Nước thường vđ 2g 100 ml Trộn đều, thu được một chất lỏng trắng như sữa do chì carbonat, sulfat, clorid không tan mới được tạo thành. Nước chì acetat base chứa 0,28% chì, dùng để đắp các vết thâm tím. 76 • Dung dịch kali asenit 1% (dung dịch Fowler) (theo DĐVN I): Thành phần có As20 3 (lg), K2C 03 (lg). Tinh dầu quế (1 giọt) làm thơm, ethanol 10ml, HC1 10% vừa đủ để trung tính, nước vừa đủ 100 ml. As20 :i phản ứng vối K2C 03 khi đun nóng để tạo ra KAs02. 1.2.4. Trường hợp trong dung dịch thuốc có chất làm giảm độ tan của dược chất Như đã nêu trong mục kỹ thuật chung, các chất tạo muối kém tan với dược chất, các chất điện giải, có ion cùng tên làm giảm độ tan của dược chất trong dung dịch. Cần pha loãng nồng độ các chất này để không gây kết tủa dược chất khi hòa Ví dụ : Rp. Codein phosphat N atri bromid Nước vđ. M.f. Sol 0,5 g 10 g 200ml Trong dung dịch có mặt ion bromid, codein phosphat dễ tan (độ tan 1 : 3,5) chuyên thành codein hydrobromid ít tan (độ tan 1 : 100) cần hòa tan riêng, pha loãng rồi phối hợp hai dung dịch dược chất. 1.3. Đóng g ói và kiểm nghiệm thành phẩm Quy định cụ thể riêng cho từng chế phẩm thuốc nước. 2. Siro thuốc 2.1. Định nghĩa, phân loại Siro thuốc là những chế phẩm lỏng sánh, trong đó đường chiếm tỷ lệ cao (khoảng 56 - 64%), được điều chế bằng cách hòa tan dược chất, dung dịch dược chất trong siro đơn hoặc hòa tan đường trong dung dịch dược chất, dùng để uống. Siro thuốc có một sô' ưu điểm như: Có thể che dấu được vị khó chịu của một số dược chất, thích hợp dùng cho trẻ em, vối hàm lượng đưòng cao có thể hạn chế sự phát triển của vi khuẩn nấm mốc. Theo cách hòa tan đường, siro được chia làm 2 loại: Siro điều chế nóng và siro điều chê nguội. Theo mục đích sử dụng, phân ra loại siro dùng làm chất dẫn và siro thuốc. Siro thuốc có chứa dược chất có tác dụng điều trị bệnh. Siro dùng làm chất dẫn không có chứa dược chất, chỉ có các chất làm thơm, điều vị (như siro đơn, siro vỏ cam, siro cánh kiên trắng) dùng để phối với các dược chất khi pha chê thuốc. 77 2.2. Thành phẩn Thành phần chính của siro thuốc bao gồm các dược chất, dung môi nước và đường. Siro thuốc có thể chứa một hoặc nhiều loại đường như sacharose, glucose, íructose, sorbitol, manitol, saccharin. - Các chất làm tăng độ tan, táng sinh khả dụng và độ ôn định cua siro thuôc như: glycerin, propylen glycol. ethanol. - Các chất làm tăng độ nhớt như Na CMC, PEG 1500... - Các chất tạo hệ đệm pH, điều chỉnh pH, nhằm đảm bảo độ ôn đinh cho dược chất như acid citric, acid tartric, HC1. NaOH... - Các chất chông oxy hóa như Na.,EDTA, natri metabisulfit... - Các chất bảo quản chống nấm mốc: Nipagin, nipasol. - Các chất màu, chất làm thơm... 2.3. K ỹ thuật điéu chê 2.3.1. Điều chế siro thuốc bằng cách hòa tan dược chất, phối hợp dung dịch dược chất vào siro đơn Cách điều chê này thường áp dụng cho trường hợp các siro thuốc có dược chất dễ tan trong siro đơn, các dược chất độc cần phải hòa tan trong một dung môi thích hợp sau đó phối hợp với siro đơn, đảm bảo đúng hàm lượng các dược chất. Các giai đoạn tiến hành như sau: • Điều chếsiro đơn: Siro đơn có thê được điều chê bàng cách hòa tan sacharose trong nước nóng hay hòa tan ở nhiệt độ thường. - Công thức siro đơn khi điều chê bằng cách hòa tan nóng: 16Õ g đường, lOOg nước. Saccharose được hòa tan trong nước đặt trên nồi cách thủy, nhiệt độ không nên quá 60°c. Lọc nóng siro đơn qua nhiều lớp vải gạc. Kiểm tra tỉ trọng của siro đơn ở 105°c là 1,26 (hoặc ở 20°c là 1,314) tương ứng với nồng độ 64% đường có trong siro đơn. - Công thức siro đơn điều chế ớ nhiệt độ thường: 180g đường. lOOg nước. Saccharose được đặt trong túi vải nhúng ngập ở bề m ặt nưốc, để yên, quá trình hòa tan tự xảy ra theo cách đôi lưu từ trên xuống. Khi đường hòa tan hết mới khuấy đêu, thu được siro đơn có nồng độ đưòng đã cho theo công thức (do không có sự bay hơi dung môi như khi hòa tan nóng). Có thể dùng dụng cụ kiểu bình ngấm kiệt đê điều chê siro đơn ỏ nhiệt độ thường. Các siro đơn của các loại đường được điều chế tương tự như trẽn với hàm lượng đưòng tùy theo công thức (như siro đường sorbitol 70%, glucose 60%...). • Chuản bi dung dịch dược chất (nếu có): Trong thành phần siro thuốc nếu có các dược chất độc bàng A hoặc bảng B cần phải dùng một lượng dung môi thích hợp tôi thiêu để hòa tan. tạo thành dung 78