🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook HIVAIDS tổng hợp, cập nhật & Hiện đại Ebooks Nhóm Zalo HIV/AID S TÔN G HÚP . CÁ P NHÁ T & HIẾ N Đ I ^^^^^ ^ 7 ' / XUẤ T BẢ N Y HÓ C HIV/AID S TỔNG HỢP, CẬP NHẬT VÀ HIỆN ĐẠI • * • • • • (Tái bản lần thứ hai có sửa chữa và bổ sung) GS.VS.BS. PHẠM SONG HIV/AID S Tổng hợp, cập nhật và hiện đại (Tái bản lần thứ hai có sửa chữa và bổ sung) NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ NỘI-2009 L Ờ I NÓ I Đ Ầ U HIV/AIDS là vứ n đ ề sâu , rộn g v ề khoa học v à kiế n thức xã hội, lầ n Lái bá n nà y tôi bố sung 3 chươn g mới: - Sống chung với HIV. - Phơi nhiễ m và d ự phòn g HIV. - Tạ i sao khôn g phá t động đ ứ u thầ u khoa học dùn g thuốc y học cổ truyề n đế tăn g cường miễ n dịch kh i mới nhiễ m HIV. Ý nghĩ n à y á m ản h tôi t ừ lâ u nhưn g y học hiệ n đ ạ i nă m 2008 đ ã có xu t h ế khôn g chờ TCD4+ xuống 200 t ế b à o / m i m à đ ế n 350 t ế b à o / m i đ ã có th ê đi ề u trị nhưn g phả i đi ề u kiệ n hó a hay cá th ể hó a (xem chi tiế t phầ n đi ề u trị sớm). Ngoà i ra t ừ nă m 2006 đ ế n nă m 2009, sinh y học phâ n tử tiế n bộ khôn g ngừng nê n đ ã có thê m 2 dòn g thuốc mới là thuốc ức c h ế đ ầ u tiế p nhậ n v à ức c h ế tích hợp. Chức năn g cá c protein t ừ gen của HIV được là m sán g tỏ thê m rứ t nhiề u cũng được bổ sung trong lầ n tá i bả n này . Tôi châ n thàn h cảm ơn DS. Hoàn g Trọn g Quang v à biê n tậ p viê n Nguyễ n Hả i Yến , N h à xuứ t bả n Y học đ ã quan tâ m đ ể lầ n tá i bả n th ứ hai của cuốn sác h kịp thời ra m ắ t bạ n đọc. Cuối cùn g tôi cũng cảm ơn nh ữ n g ngư ờ i thâ n qu ý tôi đ ã tà i trợ cho cuốn sác h nà y được i n đ ẹ p nhứ t m à khôn g muố n nê u tê n v à đó là nghĩa cử cao đ ẹ p "chỉ cho m à khôn g nhậ n của k ẻ sỹ Bắc H à của đạo ngư ờ i quâ n tử". Hy vọng cố g ắ n g của tôi đá p ứn g được nh u cầ u v ề kiế n thức của m ộ t bệnh vô cùn g h ệ trọn g cho lứa tuổ i vị thàn h niê n -thanh niê n tr ẻ (14-27 tuổi) là th ê h ệ quyế t đ ị n h vị trí của dâ n tộc ta tron g t h ế k ỷ 21 . GS.VS.BS. Phạm Song H I M Ụ C L Ụ C Lời nói đầu m Chương 1.VIRUS HIV 1 Phân loại 1 Nguồn gốc 2 Thời điểm phát hiện 4 Chướng 2. GENOME HIV-1 VÀ CHU KỲ SINH TRƯỞNG CỦA HIV 7 Genome 7 Cứu trúc 1 6 Chu kỳ sinh trưởng của HIV/AIDS 19 Chương 3. SINH BỆNH HỌC 28 Đường lây nhiễm HIV 28 Các trạng thái diễn biến khi HIN/ thâm nhập bào trong các tế bào chủ yếu là trong TCD4 29 Tổng kết những yếu tố quyết định phát triển HIV 41 Chương 4. LÂM SÀNG HIV/AIDS 45 Diễn biến lâm sàng HIN/ liên quan chặt chẽ với lượng TCD4 trong máu 45 Các giai đoạn lâm sàng của HIN/ 46 Phân loại mức độ lâm sàng và tiêu chí xác định AIDS 49 Chương 5. NHIỄM TRÙNG c ơ HỘI 73 Mô tả lâm sàng nhiễm trùng cơ hội 74 Chường 6. CHAN ĐOÁN SINH HÓA HỌC NHIỄM HIV 104 Phương pháp phát hiện kháng thể 104 Lịch trình xuứt hiện kháng thể - kháng nguyên HIN/ từ khi xâm nhập 106 Nguyên lý các kỹ thuật phát hiện kháng thể 107 Kỹ thuật xét nghiệm kháng nguyên HIN/ 115 PCR-ARN-HIV 117 Kỹ thuật xét nghiệm đếm TCD4 119 Kỹ thuật xét nghiệm HIN/ kháng thuốc chống Retrovirus 122 V Chương 7. ĐIỀU TRỊ HIV 125 Mục tiêu điều trị HIV 125 Nhóm tương tự Nucleosid 127 Nhóm ARV thuộc dòng ức chế RT không tương tự như Nucleosid 136 Nhóm thuốc ức chế Protease 141 Nhóm thuốc chống hòa màng 152 Áp dụng chế độ điều trị tích cực cao thuốc chống virus sao chép ngược 153 Phương thức dùng 3 NRTI 164 Những phương thức ARV không được khuyến cáo 166 Áp dụng trong thực hành lâm sàng về các test kháng thuốc 170 Quy tắc quản lý và cách xử lý với bệnh nhân đã qua HAART 174 Những lưu ý khi điều trị ARV cho những đối tượng bệnh nhân đặc biệt 186 Chương 8. ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG c ơ HỘI VÀ ĐIỀU TRỊ D ự PHÒNG TÁI PHÁT 205 Điều trị viêm phổi do Pneumocystis Jiroveci (PCP) 205 Điều trị viêm não do Toxoplasmo gondi 208 Điều trị nhiễm Microsporidia 210 Điều trị bệnh lao 211 Điều trị nhiễm vi khuẩn đường hô hứp 213 Điều trị nhiễm vi khuẩn đường ruột 214 Điều trị nhiễm Bartonella 215 Điều trị giang mai 216 Điều trị nhiễm nứm Candida miệng 218 Điều trị nhiễm Cryptococcus 219 Điều trị nhiễm Histoplasma 220 Điều trị nhiễm Coccidioides 221 Điều trị nhiễm nứm Aspergillus 222 Điều trị nhiễm Cytomegalovirus 222 Điều trị nhiễm Herpes simplex virus (HSV) 225 Điều trị nhiễm Varicella zoster virus (VZV) 226 Điều trị nhiễm Human herpes virus 8 227 Điều trị rối loạn não trắng đa ổ tiến triển do virus JC 228 V I Đlũu trị nhiễm Human papillomavirus 228 Điều trị viêm gan virus c (HCV) 230 Điều trị viêm gan B (HBV) 233 Điều trị nhiễm nứm Penicillium Marneffei 235 Điều trị nhiễm Leishmania 236 Điều trị nhiễm nứm Paracoccidioide brasilien 237 Điểu trị nhiễm trùng cơ hội Issospora belli 237 Điều trị bội nhiễm bệnh Chagas 239 Chướng 9. SÔNG CHUNG VỚI NGƯỜI HIV/AIDS VÀ Dự PHÒNG PHƠI NHIỄM 240 Lịch sử tiến trình nhận thức của toàn thế giới về sống chung với HIN/ 240 Nội dung và kỹ năng cẩn thiết để cho người sống chung với HIN/ có cuộc sống chứt lượng hơn 242 Lời khuyên cho người tình nguyện hỗ trợ chăm sóc người HIN/ 243 Nội dung và phạm vi chăm sóc người sống chung với HIN/ 243 Dự phòng toàn diện 244 Chăm sóc liên tục 244 Nguyên tắc quán triệt để chung sống với HIN/ thành công 244 Danh mục dịch vụ đáp ứng nhu cầu của sống chung với HIV cho gia đình và người tình nguyện hỗ trợ người sống chung với HIV 245 Đánh giá và theo dõi 246 Các chuyên đề trong chăm sóc toàn diện, chăm sóc liên tục, chăm sóc tổng thể 246 Dự phòng tiền phơi nhiễm và sau phơi nhiễm HIN/ cho cán bộ y tế tiếp xúc với người bệnh 257 Chương XI. DỊCH TỄ HỌC TONG QUÁT TRÊN THẾ GIỚI 262 Nhìn lại từ năm 2003 để biết lịch sử và tiến bộ của năm 2008 262 Dịch tại châu Á 263 Châu Phi 264 Đông âu và Trung Á 264 Châu mỹ la tinh 265 Vùng Caribê 265 V U Những nước có thu nhập cao ^ b í J Tác động của AIDS 26 5 Những giải pháp cần thực hiện ngay để cải thiện tình hình 268 Dự phòng tổng hợp và mở rộng phạm vi tác động 269 Chương trình hành động 270 Điều trị, chăm sóc và hỗ trợ người sống chung với HIV 271 Tăng cường điều kiện tiếp cận điều trị 272 Giảm giá thuốc ARV 272 Đáp ứng tài chính cho nhu cầu dự phòng và điều trị HIV/AIDS 274 Ngân sách cho nghiên cứu vaccin và thuốc diệt khuẩn 275 Đại dịch AIDS và đáp ứng toàn cầu 275 Những thách thức chủ yếu 276 Quỹ ngân sách tổng thể HIV/AIDS 278 Đáp ứng quốc gia trước dịch HIN/ 278 Chương trình hành động tiếp theo 280 Những biện pháp mới sáng kiến cho tứt cả được tiếp cận thông tin và dịch vụ 282 Những tiến bộ nào và thách thức của năm 2008 284 Chương XI. DỊCH TỄ HỌC HIV/AIDS ỏ VIỆT NAM 291 Phân tích chi tiết phát triển HIV trong khoảng 10-12 năm tính từ 1990-2002 291 Đặc tính cơ bản dịch tễ học HIN/ ỏ Việt Nam 296 Các biện pháp đã thực thi để phòng chống HIV/AIDS ở Việt Nam 299 Thực trạng ở Việt Nam 308 Tổng kết năm 2008 và phương hướng năm 2009 324 Chương XII. NIỀM HY VỌNG CỦA TƯƠNG LAI 329 Vaccin HIV 329 Sao không nâng cao miễn dịch bảo vệ TCD (+) bằng các cách tiếp cận y học cổ truyền Việt Nam 331 Tài liệu tham khảo 333 Phụ lục 337 V U I Chươn g 1 V ỉ r u s HI V Trước đâ y và o thậ p k ỷ 80-90 còn gọi là hộ i chứng miễ n dịch mắc phả i do HI V vì còn có nh ữ n g hộ i chứng suy giả m miễ n dịch b ẩm sinh khá c nh ư hộ i chứng teo tuyế n ức b ẩ m sinh gâ y suy giảm miễ n dịch qua trun g gian t ế b à o do thiế u lympho T gọi là hộ i chứng DiGeorge, hộ i chứng Bruto n do suy giảm lympho B nê n tron g má u khôn g có gamma globulin hay k ế t hợp cả suy giảm miễ n dịch t ế b à o v à t h ế dịch đi ể n hìn h là hộ i chứng Wiskott-Aldric h [1]. T ừ 2000 trở đi thốn g nhứ t gọi là bện h do nhiễ m HI V (virus gâ y suy giả m miễ n dịch ở ngư ờ i) m ã s ố phâ n loạ i quốc tê'ICD-1 0 là B20B24. PHÂN LOẠI [2] Nhó m V I (ssRNA-RT), h ọ Retroveridae, genus Lentivirus; loạ i virus gâ y suy giảm miễ n dịch mắc phả i HIV-1 , virus gâ y suy giảm miễ n dịch mắc phả i HIV-2 . HIV viế t t ắ t theo tiếng A n h là virus gây suy giảm miễ n dịch cho người (human immunoueíĩcency virus) là một lentivirus thuộc h ọ retrovirus gây ra hộ i chứng suy giảm miễ n dịch mắc phả i (AIDS) và do suy giảm miễ n dịch mắc phả i nê n nhiễm nhiễm trùn g cơ hộ i và gây tử vong. N h ữ n g tê n gọ i t ừ trước của HIV bao gồm virus á i - lymph o HI trê n ngư ờ i (huma n T-lymphotrophi c virus IU: HTLV-III), viru s liên quan đ ế n bện h hạc h (lymphoadenopathy-associated virus LAV) v à virus liên quan đ ế n AIDS (AIDS associated viru s - ARV). Ì Bản g 1.1. So sán h HIV-1 và HIV- 2. Loại Khả năng lây truyền Phân b ố dịch tễ Nguồn gốc HIV-1 Cao Toàn cầu Tinh tinh HIV-2 Thứp Tây Phi Sooty Mangabey Hình 1.1. HIV dưới hình hiển vi điện tử [3] NGUỒN GỐC [2] HIV có nguồn gốc từ các động vật linh trưởng không phải người ở Sub-Sahara v à lây truyề n sang ngư ờ i nh ữ n g nă m đ ầ u của t h ế k ỷ 20. B à i bá o đ ầ u tiê n phá t hiệ n nhiễ m trùn g cờ hộ i trê n bện h nhâ n được công b ố thán g 4/1981. HIV- 1 v à HIV-2 gâ y bện h cho ngư ờ i đ ề u cho l à có ngu ồ n gốc t ừ Tâ y - Trun g Phi v à từ mộ t bện h cho đ ộ n g vậ t của loài lin h trư ở n g truyề n sang cho ngư ờ i m à lý giả i có th ể là qua cá c th ợ să n th ú cá c loài vậ t nói trê n v à trong kh i xẻ thịt th ì nhiễ m má u qua da do xâ y xước hay do vô tìn h dao sắc đâ m qua da. 2 HIV- 1 được cho là có nguồn gốc vùn g miề n N a m Camerooon t ừ loài lin h trư ở n g hoang d ã (Pantroglodytes) sang ngư ờ i suốt tron g t h ế k ỷ 20 b ắ t ngu ồ n t ừ virus gâ y suy giảm miê n dịch cho loài kh ỉ (simian imunodeíìcenc y virus - SIV) . HIV-2 có th ể có ngu ồ n gốc t ừ kh ỉ Soothy Mangabey (Cercocebus atys) ở Guinea-Bissau, Gabon v à Camerooon. Nghiê n cứu côn g ph u đ ã cung cứp đ ủ chứng cứ HIV là do trả i qua tiế n hoa của viru s suy giả m miễ n dịch trê n kh ỉ (Simian Immunodeficency (virus - SIV) . H a i viru s HIV, SIV v ề cứu trú c genome rứ t gầ n nhau. Có nhiề u loạ i SIV gâ y nhiễ m bện h suy giảm miễ n dịch cho kh ỉ hay kh ỉ hìn h ngư ờ i (ape) nhưn g HIV gầ n nhứ t v ề genome với SIV gâ y bện h trê n tin h tinh . Tin h tin h sống ở vùn g hoang v u và sâ u nê n kh ó b ắ t gặp đê lứ y m á u th ử . Đe tiế p cậ n các nh à nghiê n cứu đ ã tìm r a các h phá t hiệ n khán g th ể SIV v à tăn g lượng SIV t ừ phâ n th u lượm trê n thả m rừng . Do thứ y khôn g có khá c biệ t nhiề u giữa SIV của tin h tin h v à HIV nê n đ ã đi đ ế n k ế t luậ n là HIV nhó m M là tiế n tri ể n t ừ SIV nhiễ m bện h cho tin h tin h tạ i mộ t vùn g đặc hiệ u ở Nam Cameroon. H a i nhó m khá c là nhó m chiếm đ a số HIV-1 cũng đ ã được đ ị n h dạng. Nhó m N là mộ t dạn g typ hiế m của HIV- 1 được xá c đ ị n h trê n ngư ờ i ở Cameroon. Nhó m N HIV- 1 có th ể là t ừ mộ t ch ủ n g th ứ ha i lây nhiễ m cho tin h tin h cũng ở Cameroon nhưn g khá c vùn g địa lý của nhó m M - H I -Ì trê n ngư ờ i. Nhó m o HIV tu y khôn g ph ổ biế n nh ư nhó m HIV- M đ ã tìm thứ y suốt cả Tâ y Phi, v à cũng có nh ữ n g ca riên g l ẻ được tìm thứ y tạ i các vùn g khác , m à phầ n lớn có liên quan đ ế n ngư ờ i đ ế n t ừ Tâ y Ph i v à có th ể đ ã nhiễ m bện h t ừ kh u vực này . Nhó m o HIV-1 hìn h nh ư cũng b ắ t nguồn t ừ mộ t biế n loài của sr v tìm thứ y ở kh ỉ người có dạng lớn nhứ t của kh ỉ người (gorilla) tạ i Trun g Phi. Nói chung kh i chỉ dùn g riên g danh t ừ HIV là có ng ụ ý HIV- 1 nhưn g còn có HIV -2 nữa cũn g g â y suy giảm miễ n dịch nhưn g khôn g nghiê m trọn g nh ư HIV- 1 v à cũng khôn g ph ổ biế n nh ư HIV-1 , HIV-2 ch ủ y ế u thứ y ở Tâ y Phi. Cũn g đ ã tì m thứ y SIV trê n loài lin h trư ở n g khá c (primate ) nh ư Soothy Mangabeys. Tín h cộng lạ i SIV của tin h tinh , kh ỉ ngư ờ i lớn nhứt, k h ỉ hay Mangabeys đ ã truyề n qua loạ i lin h trư ở n g sang ngư ờ i 4 lầ n v à đ ã hìn h thàn h HIV- 1 M , N , o cũng nh ư HIV-2. 3 Các h truyề n sang nguô i Lý thuyế t được ủ n g h ộ nhứ t là lý thuyế t thợ săn . Tin h tin h v à kh ỉ ngườ i, thức ă n lố n nhứ t là thịt của câ y thâ n b ụ i v à bị th ợ să n să n bắ t. Rứ t d ễ hìn h dun g tron g kh i m ổ thịt mộ t con dao sắc có th ể làm xuyê n da th ợ să n m ổ thịt hay v ế t thươn g da tron g lúc să n b ắ t nhuốm má u vậ t să n v à SIV đ ã thâ m nhậ p và o loài ngư ờ i. Chứn g cứ là trê n nh ữ n g th ợ să n ở Cameroon tron g má u có khán g th ê của retro virus m à trước chỉ có trê n các động vậ t lin h trưởn g . T ừ đó hìn h dung được vì sao SIV lạ i truyề n sang ngư ờ i v à biế n đ ổ i thàn h HIV. Có th ể ước tín h chuy ể n t ừ SIV sang HIV trê n ngư ờ i và o khoản g nhữn g nă m t ừ 1915 đ ế n 1941 t h ì truyề n k h á ph ổ biế n HIV. L ú c đ ầ u th ì chỉ trong mộ t kh u vực hẹp nhưn g do giao tiế p vố i phươn g tiệ n đi lạ i hiệ n đ ạ i nê n dịch phá t tri ể n nhan h r a toà n t h ế giới. THỜI ĐIỂM PHÁT HIỆN [1] Phá t hiệ n lâ m sàn g suy giảm miễ n dịch mắ c phả i trước phá t hiệ n m ầ m bện h vì vậ y quan sá t lâm sàn g là vô cùn g quan trọn g v à cũng thư ờ n g gặp trong lịch sử y học ví d ụ đi ể n hìn h là viêm gan virus B. Thán g 6/1981. Trun g tâ m ki ể m soá t các bện h truyề n nhiễ m ở Atlant a (Mỹ), Bá c sỹ Miche l Gotlieb phá t hiệ n 5 ngư ờ i đ ồ n g tìn h luyế n ái nam giới bị nhiễ m trùn g Pneumocystis carini ở Los Angeles (Mỹ) do suy giảm miễ n dịch mắc phả i đồng thò i BS. Friedma n Alvi n phá t hiệ n m ộ t bện h nhâ n mắ c sarcoma Kaposi vố n làn h tín h m à chế t do suy giảm miễ n dịch mắc phải. Sau đó nhiề u nơi cũng công b ố lầ n lượt nh ữ n g ca đ ầ u tiê n trê n n hữn g bện h nhâ n ư a chảy má u đ ã phả i truyề n m á u nhiề u lần , tiêm chích ma tu y cũng có dứ u hiệ u suy giả m miễ n dịch mắ c phải. Nh ữ n g trườ n g hợp lâ m sàn g nói trê n đ ẫ gợi ý tìm nguyê n nhâ n gâ y hộ i chứng suy giảm miễ n dịch mắc phải. Diễn biến phát hiện virus HIV Năm 1983, Barre Sinoussi trong kíp nghiên cứu của Lúc Mongtanie r (Việ n Pasteur Paris) phá t hiệ n virus có liê n quan đ ế n bện h hạc h nê n đ ặ t tê n là LA V (lymphoadenopathy associated virus). • Nă m 1984, Gallo (Mỹ) phâ n lậ p được mộ t viru s có á i tín h với lympho T của ngư ờ i nê n đ ặ t là HTL V ty p I U (Huma n lymphotrophi c virus typ IU) . 4 Cùn g nă m Levy phâ n lậ p được mộ t viru s có liên quan đè n hộ i chứn g miễ n dịch mắc phả i v à đ ặ t tê n AE V (AIDS related virus). Đ ế n Hộ i nghị đ ị n h danh quốc t ế nă m 1986 th ì cả ba virus mang t ê n LAV , HTL V typ HI , AR V đ ã được thốn g nhứ t đ ặ t tê n là HI V - 1. 1985, Ba-ri n v à cộng sự phâ n lậ p được mộ t HI V th ứ ha i đ ặ t tê n là H I V - 2 ở Tâ y Phi. HI V - 2 có nh ữ n g đặc tín h rứ t giống với virus gâ y suy giảm miễ n dịch ở kh ỉ viế t t ắ t là SIV ở Tâ y Phi. H I V có 2 typ Ì v à 2 (HI V - 1) có m ặ t trê n toà n t h ế giới. HI V - Ì có 3 nhó m phá t hiệ n được cho đ ế n nay: nhó m M , 0 , N . Nhó m 0 thư ờ n g thứ y ở châ u Phi. Nhó m M có 10 dư ớ i nhó m bao g ồm t ừ A đ ế n J. Nhó m 0 cũng có th ể có s ố dư ớ i nhó m tươn g đương . Nhó m N là nhó m mới phá t hiệ n được của HI V - Ì chư a xếp được và o nhó m M hay o nê n xếp v à o nhó m N (for new or for "non M non 0") . Sự phâ n b ố nhó m cũng có tín h k h u vực. D ư ớ i nhó m (subgroup) A thứ y nhiề u ở Na m Ph i v à Ấ n Độ, còn dư ớ i nhó m B, c, E lạ i thứ y nhiề u ở Đôn g Nam Á v à Na m Á. C h ủ n g là viru s phâ n lậ p được cùn g typ nhưn g có đặc đi ểm khá c nha u v ề biế n dị hay khán g thuốc. HIV có từ bao giờ ? [1] « Có th ể đ ề xuứ t là HI V đ ã có t ừ thậ p k ỷ 60 với chứng cứ nh ư sau: H I V - Ì đ ã dươn g tín h với bện h ph ẩ m cứt giữ t ừ 1959 tạ i Zaire v à cũng phâ n lậ p được HI V - Ì t ừ bện h ph ẩm cứt giữ cũng tạ i Zaire nă m 1976. V ề H I V - 2 nghiê n cứu dịch t ễ học có th ể có ở Tâ y Phi t ừ 1966. Ì- AR N viru s m à lạ i có men sao ché p ngược m à bả n chứt là mộ t A R N polymerase ph ụ thuộc và o AD N của t ế b à o H I V thâ m nhậ p vì vậ y m ới thuộc h ọ Retroviridae . N h ờ men sao ché p ngược nê n kh i xâ m nhậ p t ế b à o có th ể tổn g hợp A D N 2 vòng . AD N mớ i tạ o nà y đo ạ n cuối ha i đ ầ u đ ề u có đo ạ n cuối dà i t ự l ặ p lạ i (long terrmina l repeat) nhờ vậ y g ắ n được ổ n đ ị n h và o nhiễ m sắc t h ể , AD N của t ế b à o v à trở thàn h mộ t tiề n virus (provirus). Provirus n à y sẽ nh ư mộ t gen của t ế b à o nhiễ m viru s có th ể t ồ n tạ i thầ m l ặ n g khôn g phá t tri ể n v à truyề n sang cho t h ế h ệ t ế b à o sau k h i có phâ n bào , hoặc nhờ men ribonuclease của t ế b à o bị nhiễ m để tạo r a AR N truyề n t i n giú p tạo cá c protei n của virus đê hìn h thàn h mộ t viru s hoà n chỉnh. Đâ y 5 là mộ t đặc trưn g của mộ t virus gâ y bện h mớ i thứ y duy nhứ t ở HIN v à gây kh ó khă n cho diệ t mầ m bện h trong t ế b à o m à lạ i g ắ n được và o AD N của t ế bào . 2- Phá t tri ể n chậm, vì vậ y mố i thuộc h ạ tộc lentiviru s v à h ạ tộc n à y cũng g â y suy giả m miễ n dịch trê n kh ỉ xan h châ u Phi, mèo , chim panzee nê n làm m ẫ u nghiê n cứu HI V của ngư ờ i. H ạ tộc lentiviru s HI V trê n ngư ờ i khôn g có kh ả năn g là m bứ t tử tê b à o hoặc biế n đ ổ i t ế b à o m à h u y diệ t t ế bào . 3- Tín h biế n đ ổ i gen của HI V là vô cùn g rộn g lớ n là đặ c trưn g quan trọn g nhứt. Protein của 2 chủng phâ n lậ p được khá c nha u đ ế n 30% và khôn g bao giờ có 2 ch ủ n g phâ n lậ p được giống hệ t nhau. 4- Nucleotid có dã y xếp giống viru s VISN A l à tiê u bi ể u cho h ạ tộc lentivirus. N h ư vậ y HI V vừa cùn g nhó m với viru s gâ y un g th ư cá c loạ i trê n ngươi v à sú c vậ t v à rứ t giống với HTL V - Ì v ề cơ c h ế hoạ t đ ộ n g của men sao ché p ngược v à á i tín h với lymph o TCD 4 v à n ằ m tron g h ạ tộc lentiviru s vì phá t tri ể n chậm v à gâ y suy giả m miễ n dịch (Bản g 1.2). Bản g 1.2. Cá c retrovirrus chính Retro virus Loại virus Bệnh c ó liên quan Túc chủ Lentivirus HIV 1 HIV2 HIV/AIDS HIV/AIDS Onconavirus (gây ung thư) HTLV1 Bệnh bạch cầu dòng lympho mạn tính Người Nhóm 1 HTLV2 Bệnh bạch cầu Người Nhóm 2 STLV MMTV Visna HRV u Vú Sarcoma Roux Khỉ Chuột nhắt Cừu Gà con Spumavirus RSV S-FV 6 Chưa rõ gây bệnh gì Khỉ Chươn g l i Genom e HI V - 1 v à ch u k ỳ sin h tru ồ n g c ủ a H I V [3 ] 1. GENOME vif vpr rev 2900 bp vpu tát nef / LTR ĩ gagpol ị ị mrs m p160 env ị rev LTR gag precursor pol precursor ị T Ị ị ị ị * \ m m m ị pio 1 PCN55 Ị m ị eny precursor ị ị các protein cứu trúc lõi / enzym virus í \ protein cứu trúcvỏ \ protease / reverse intergrase transcriptase ngoài bong -J tế tế bào bào Hình 2.1. Genome HIV- 1 [4] LTR đoạn dài lặp lại đầu 5' bên phải, đầu 3' bên trái. Gag: nhóm kháng nguyên gen đặc hiệu mã hoa các protein nucleocapsid:p24, một protein vỏ bọc nhân, trọng lượng phân tử 24. 000. Rứt nhiều protein nội sinh p7, p15, p17, và p55 Pol là polymerase gen mã hoa enzym; protease (p10) men sao chép ngược (p66/55; tiểu đơn vị alpha, beta) và integrase (p32). Env gen vỏ mã hoa glycoprotein gp120 trên màng của HIV (glycoprotein ngoài tế bào, trọng luợng phân tử 120. 000) và glycoprotein xuyên màng gp41 trọng luợng phân tử 41.0000) Tát mã hoa các protein chuyển hoạt. Rev mã hoa protein diều hoa biểu thị các protein của virus. Vif liên quan đến khả năng gây nhiễm HIN/. Nef cho là ngăn cản tăng sinh HIN/ nay là yếu tố cần cho tăng sinh HIN/. 7 HIV- 2 • LTR pol ị ị rev |3' LTR ị gag |vifj] 'PI env 1 T ã t i 1 t * i nef Hình 2.2. Genome HIV - 1 và HIV - 2 [5] Genome HIV - Ì v à HIV - 2 khôn g giống nha u hoà n toàn : vpu khôn g có tron g HIV 2, vpx khôn g có tron g HIV - 1. Hình 2.3. HIV - 1 dưới kính hiển vi điện tử [6] HIV- 1 là mộ t AR N viru s có 2 vòn g AR N (+) cứ u trú c v à genome phức tạ p hơ n retrovirus. Có dạn g gầ n nh ư hìn h cầ u có đư ờ n g kín h khoang 120 nm, nh ỏ hơ n khoản g 60 lầ n h ồ n g cầ u ngư ờ i nhưn g cũn g là lớn so với mộ t virus. 8 H a i vòn g ARN (+) m ã hoa cho 9 gen viru s bao bọc mộ t capsid hìn h n ó n g ồm 2000 bả n sao của protein virus p24. Hình 2.4. HIV - 2 dưới kính hiển vi điện tử Genome ARN gồm 7 land mark LTR, TAR, RRE, PE, SÚP, CRS, INS v à 9 gen gag, pol, v à env, tát, rev, nef, vìf, vpr, vpu, v à tev. Ba gen là gen cứu trúc gag, pol, và env phát tín hiệu cứu tạo ra protein cứu trú c cho virio n HIV mới, còn 6 gen còn lạ i l à tát, rev nef vif, vpr, vp u hay là vpx của HIV-2 là gen đi ề u hoa m ã hoa cá c protein k i ể m soá t kh ả năn g gâ y nhiễ m t ế b à o đích, sản xuứ t r a cá c bả n sao mới của viru s giú p cho tăn g sinh v à gâ y bệnh. Gen Gag và Pol gen cùng nhau phiên mã một polyprotein lớn và tác h ra do protease của virus. HIV - Ì có 15 protein. Gag polyprotein tách ra 4 protein thứy đuỢc trê n virio n HIV đ ã trư ở n g thàn h M A (matrix), CA (capsid) NC (nucleocapsid), p6 . 9 Matrix (MA 132 amin o acid) Protein matri x đ ị n h vị tạ i N-terminu s của polyprotein GAG, protein nà y n ằ m sá t m ặ t tron g của b ề m ặ t màn g viru s hay t ừ t ê bà o bị nhiễ m trước kh i tr ồ i ra. Tạ i N terminu s cũng l à chỗ đ ể acid myristi c gắn v à o tạo đi ề u kiệ n đ ể gag /pol phố i hợp vố i 2 màn g mở của HIV. Cũn g có t ạ i đâ y 50 amino acid đ ầ u tiê n t ồ n lư u v à 3 phâ n t ử k ế t hợp tạ o r a mộ t trime r hay mộ t cứu trú c triskelion. N ế u khôn g tạ o được trime r do đ ộ t biế n th ì virus khôn g l ắ p rá p được vì hìn h nh ư lysi n là quan trọn g cho g ắ n k ế t với màn g t ừ b ề m ặ t g ắ n k ế t trê n trimer. Trime r có 3 phâ n tử myrista t bọc và o màn g tron g lúc vùn g chứa lysi n phô i hợp với các phospholipid đi ệ n tích (-) đ ứ n g đ ầ u nhóm . M A c ủ n g là phươn g tiệ n tron g hoa nhậ p của nguyê n sinh chứt. TM protein xuyê n màn g xâ m nhậ p và o tron g phầ n t ử viru s tham gia gây nhiễ m của các t ế b à o khôn g phâ n chia ví d ụ nh ư đ ạ i thực bà o m à cơ chê chư a rõ. M A cũng có mộ t nhâ n chứa tí n hiệ u m à có th ể l à mộ t phầ n của phức hợp tiề n - tíc h hợp. P6 (51 amino acid). Tạ o r a t ừ c -kh u vực cuố i của Gag. Protein 6 g ắ n k ế t với các protein khác : Vp r v à có chức phậ n hoa nhậ p Vp r vào tron g virus. Nucleocapsi d (NC) 55 amino acid. Là protei n th ứ ba t ừ Gag đa protein bọc lứ y genome ARN. G ắ n với tí n hiệ u đón g gói của AR N v à giúp mang ARN Đ ế n đê l ắ p ráp . Tí n hiệ u đón g gói bao g ồm 3 hairpi n trong ARN. NC bao bọc ARN bảo vệ tá c động của nuclease. Lys t-ARN prime r là chứt làm mứ t cứu trú c bậc ha i của ARN. NC có ha i nhán h k ẽ m cầ n thiế t cho g ắ n với tí n hiệ u đón g gói ARN. CA (capsid) 231 amino acid. Protein nà y l à protei n th ứ ha i t ừ Gag đ a protein là protein nhâ n (core) của virio n HIV v à tham gia và o l ắ p rá p của Ì li V. POL polyprotein phâ n tác h là m 3 protein PR, RT, IN . PR (Protease 99 amino acid). Protein protease kh u tr ú tạ i nhâ n (core) của virio n HIV trư ở n g thành . Kh i viru s l ắ p rá p th ì Gag v à Gag /pol polyprotein hợp nhứ t lạ i cùn g với AR N v à cá c protei n khác . Rồ i viru s t r ồ i ra nhưn g ít nhứ t là lúc tr ồ i ra là chư a gâ y nhiễ m được, phả i có thay đ ổ i thíc h ứn g tron g cá c protein của viru s đ ể có kh ả năn g gâ y nhiễm . 10 Tron g qu á trìn h trư ở n g thàn h đ ể có kh ả năn g gâ y nhiễ m Gag /pol polyprotein được c ắ t bởi protease đ ể có MA, CA, NC, p6 t ừ gen gag v à pol mặ c d ù khá c khun g đọc mở nhưn g tạo r a protein v ẫ n hìn h thàn h liên tục. L à m được vậ y vì có cứu trú c bậc ha i tạ i nơi giao diệ n giữa 2 gen n ê n tạo ra trư ợ t ribosom. Trư ợ t ribosom nh ư vậ y xả y r a vào khoản g 5% tron g thò i gian diễ n ra mở rộn g protein gag và o tron g protein pol Protease là mộ t dime r nhưn g b ắ t đ ầ u là phả i t ự c ắ t đ ể thàn h tự do và hoạ t độ ng nh ư mộ t phầ n của protein gag /pol gọi là tự diễ n biê n v à chịu ản h hư ở n g của protein p6. Phâ n tác h có hiệ u qu ả khá c nhau tạ i nơi cắt v à cũng ản h hưở n g đ ế n trậ t tự xuứ t hiệ n các protein. Có mộ t peptid giá n các h là p2 ở giữa protein CA và NC có th ể ki ể m soá t phâ n tác h có hiệ u quả . Đ ã thứ y tầ n suứt của qu á trìn h phâ n tác h trong thời k ỳ trư ở n g thàn h của virio n HIV là rứ t quan trọn g vì bi ể u th ị thá i qu á sẽ d ẫ n đ ế n l àm tố n thươn g cho qu á trìn h là m giảm kh ả năn g gâ y nhiễm. Đ i ếm t á c đ ộ n g tích cực của enzym được tạo thàn h bởi dime r nhưn g cả monomer cũng góp phầ n xúc tá c cốt yê u acid aspartic. Protease nà y cũn g giống nh ư các aspartyl protease. I N (Integrase tetrame r của 288 amono acid monomer). Me n sao ché p ngược (RT) phiê n m ã genome ARN thàn h ADN . Tron g bước đ ầ u tiê n của tíc h hợp IN đ ã loạ i bỏ 2 nucleotid t ừ đo ạ n 3' cuối của mỗ i sợi A D N th ẳ n g . Hậ u qu ả là tạo r a CA nh ô ra. CA nh ô r a tìm thứ y trê n nhiê u retrotranspon . Qu á trìn h xử lý đo ạ n cuối 3' của AD N là nố i với đ o ạ n cuối 5' của AD N đích . Nh ữ n g nucleotid khôn g cặp đôi tiế p theo bị loạ i bỏ t ừ đo ạ n cuố i 5' cua AD N viru s v à được nố i đo ạ n 3' cuối của AD N đích . Nh ư vậ y tíc h hợp tiề n viru s v à o A D N t ế b à o nhiễ m HIV đ ã xong. Tíc h hợp có th ê xả y ra tạ i bứ t cứ nới nà o của nhiễm sắc th ể t ê bà o nhiễ m HIV. M e n sao ché p ngư ợ c (RT) là heterodimer của p66 (560 amino acid) và p51 (440 amino acid) Cả hai ti ể u đơn vị m ã hoa trong protein pol. RT sao ché p genome virus ARN-HI V thàn h ADN. RT thực hiệ n cả h a i ARN - ph ụ thuộc AD N polymerase v à ADN -phụ thuộc AD N l i polymerase. Cũn g chứa mộ t RNaseH hoạ t đ ộ n g đ ể tác h AR N của ARN/ADN la i tạo được tạo r a tron g hiệ p đ ầ u tiê n của qu á trìn h polymer hóa . Cũn g nh ư tứ t cả AD N polymer hó a RT cầ n mộ t prime r v à t -ARNlys được gói trong virus đ ể đ ạ t mục tiê u này . Prime r sẽ h u y bỏ nơi gắn prime r trong LTR. t-ARN khá c cũng được sử d ụ n g n ế u chu ỗ i trìn h t ự lai tạo chuẩn. Hìn h nh ư các extra nucleotid cũng được thê m và o t - ARN lys trong virus. Sau kh i la i tạo của t -ARNlys, phầ n còn lạ i của phả n ứn g RT xả y ra trong nguyê n sinh chứt sau kh i virus đ ã cởi bỏ vỏ. M ỗ i ti ể u đơn vị của RT đ ề u chứa polymerase domain với 4 sub - domain ngó n tay, lòng bà n tay, ngó n tay cá i v à liên hệ . P66 sub-unit cũng chứa mộ t extra RMase H domain. G e n En v Gen ENV dịch m ã thàn h mộ t polyprotein (Gpl60). Gpl6 0 tác h ra bởi mộ t protein của t ế b à o bị nhiễ m HIV tìm thứ y tron g th ể Golgi. Gpl6 0 khôn g bị tác h bởi viru s m ã hoa protease. Gpl6 0 tác h r a Gp 120 b ề mặ t màn g (SU) v à Gp xuyê n màn g Gp41 (TM) . Gp41 v ẫ n gi ữ lạ i phầ n xuyê n màn g của Gp 160 v à phầ n gi ữ lạ i gắn vói Gp 41 qua cầ u khôn g cùn g hó a trị. 9 protein xuứ t xứ t ừ gen GAG, POL, ENV, còn có 6 loạ i khá c của HIV; 3 tron g s ố 6 hợp nhứ t và o tron g virus HIV (Vif, Vp r v à Nef). T á t v à Rev là protein đi ề u hoa v à V p u là h ỗ trợ giá n tiếp . 6 protein là m ã hoa t ừ 6 gen. T á t là gen hoạ t chuy ể n dịch mã . T ÁT (86 amino acid) S ả n ph ẩ m của gen TÁT g ắ n k ế t theo chu ỗ i trìn h t ự của tứ t cả các gen của HIV v à thú c đ ẩ y sao ché p gi ữ và i tr ò đi ề u h ò a dươn g tín h tổng hợp protein k ể cả của chín h bả n thâ n TÁT. Cũn g nh ư các retrovirus khá c chỉ có mộ t vùn g kh ở i đ ộ n g duy nhứ t tron g LTR-TAT chứa nhiề u y ế u t ố đi ề u hoa khá c nha u đ ể đá p ứn g cá c y ế u t ố sao ché p nh ư NF - Kapppa do t ế b à o bị nhiễ m sả n xuứ t ra . Tu y v ậ y sao ché p do vùn g kh ở i động củng khôn g đ ủ hiệ u quả . TÁT l à protei n HIV m ã hoa 3 exon tron g genome HIV là m tăn g sao ché p b ằ n g tăn g quy 12 trìn h xử lý ARN polymerase đ ể copy tiề n genome viru s thàn h đo ạ n dà i A RN genomic. TÁT cũng có th ể có chức năn g là m tăn g ức c h ế sao ché p nhưn g thư ờ n g gặp hơ n là ARN b ắ t đ ầ u kh ở i xướng v à k ế t thú c tạ i vùn g có cứ u trú c bậc ha i đ ể tạo ra ARN ng ắ n và sao ché p 55-59 nucleotid. Vùn g nà y là vùn g đá p ứn g TÁT (TAR) . Tạ i sao gắn TÁT với TAR sẽ đe m đ ế n quy trìn h xử lý ARN polymerase lớn hơ n th ì chư a rõ nguyê n nhân . T Á T cũng có th ể phosphoryl hoa đo ạ n cuối c của ARN polymerase li làm cho qu á trìn h xử lý tiế n tri ể n tăn g lên. Vì vùn g của TAR cũng có trong cả ha i của tiê n virus AD N v à của vùn g sao chép . ARN - genomic v à TÁT có th ể g ắ n với vùn g nà y v à tạ i đ â y có th ể g ắ n vói ARN-virus chư a phá t tri ể n hoà n toà n v à tạo ra mộ t phầ n của phức hợp sao chép . Thậ t đán g ch ú ý tron g thời gian nhiễm HIV cứp tín h TÁT cũng được tiế t r a t ừ t ế b à o bị nhiễ m HIV khôn g phả i qua đườ n g lưới nộ i sinh giống nh ư Bfg f v à IL-1 . TÁT do t ế b à o tiế t r a đi ề u hoa ngược biế u th ị của H IV của các t ê bà o bê n cạn h bị nhiễ m v à cũng t á c độ ng trê n sarcoma t ê b à o nộ i mạ c Kaposi cũng nh ư các t ế b à o nộ i mạc khác . Tron g nh ữ n g tá c độ ng khá c TÁT có th ể gâ y cho nh ữ n g t ế b à o đó biê u th ị mộ t s ố proteinase ki m loại. Đ ầ u tiế p nhậ n của TÁT là mộ t và i số trong số integrin . REVU1 6 amin o acid ) REV g ắ n với với mộ t thàn h phầ n duy nhứ t trong m -ARN của các protein cứ u trú c (GAG /POL/ENV) v à đi ề u hoa tỷ suứt protein cứu trú c v à khôn g cứu trúc , ki ể m soá t tổn g hợp protein (TAT/REV) . K h i REV cao tốn g hợp protein cứu trú c tăn g lên v à sự tống hợp protein khôn g cứu trú c bị kiề m soát. Nh ư vậ y REV ức ch ê các sản ph ẩm của chín h mìn h v à của TÁT. K ế t qu ả mong muô n là tạo ra ổ n đ ị n h nộ i môi, s ố virus thứ p hay khôn g t ồ n tạ i v à tạo ra trạn g thá i t ồ n tạ i khôn g hoạ t đ ộ n g tron g t ế bào . Chún g ta cũng đ ã biế t mộ t vứ n đ ề cố h ữ u trong chu k ỳ sống của HIV. HIV dùn g ARN-genomic nh ư mộ t m -ARN truyề n tin . A RN n à y khôn g nố i ghé p v à tron g nhâ n t ế b à o có Ì cơ c h ế ngă n cả n sử d ụ n g m -ARN t ừ kh i rờ i nhâ n v à được dịch mã . Chín h chức phậ n của REV là giú p vượ t qua vứ n đ ề này . REV l à m thay đ ổ i nố i ghé p ARN - genomic của HIV. Có m ặ t REV, ARN khôn g ghé p nố i được huốn g d ẫ n ra xa với enzym ghé p nố i của t ế b à o b ằ n g cố v ũ cho việc xuứ t r a kh ỏ i nhân . 13 L ú c đ ầ u hầ u h ế t ARN-sao ché p được nố i ghé p đôi đ ể là m r a nhiề u A RN m ã hoa TÁT, REV, NEF. Ngoạ i tr ừ NEF tứ t cả đ ề u khôn g hộ i nhậ p và o tron g virio n HIV đ ã trư ở n g thành . Sau nà y tổn g hợp protei n được chuy ể n sang tạ o r a protein cứ u trú c của HIV v à nh ữ n g m -ARN đó hoặc khôn g nố i ghé p (gag, pol) hoặc chỉ ghé p đơ n (env). Bìn h thư ờ n g th ì nh ữ n g m -ARN được ghé p nố i trưố c kh i ròi nhâ n t ế bào . Chức phậ n của REV là tạo đi ề u kiệ n nh ữ n g m -ARN nố i ghé p khôn g đ ầ y đ ủ ròi kh ỏ i nhâ n t ê bào . Có mộ t tron g gen ENV được gọ i là thàn h phầ n đá p ứn g rev có va i tr ò quan trọn g của chức phậ n này . Đó là c ứu trú c hairpi n g ắ n k ế t nhiề u phâ n t ử REV. C ầ n gh i nh ớ l à RRE khôn g có tron g m -ARN của TÁT, REV, NEF vì đ ã nố i ghép . REV hoạ t đ ộ n g nh ư t h ế n à o còn b à n cãi, v à hìn h nh ư REV tham gia trực tiế p v à o xuứ t chuy ể n AR N của nh ữ n g ARN khôn g ghé p nôi có chứa RRE. NEF t ự bả n thâ n có chứa tí n hiệ u nhâ n xuứ t chuy ể n già u leucin v à tá c đ ộ n g tươn g tá c với nh ữ n g protei n của cá c l ỗ xuyê n nhâ n t ê bào . N E F Là protein được tổn g hợp sâm tron g kh i nhiễ m HIV. M ặ c d ù có kích thước nh ỏ nhưn g có nhiề u chức năng : - Gi ữ câ n b ằ n g nộ i môi d ẫ n đ ế n thuậ n lợi cho tiề n viru s k ý sinh. + Siê u nhiễ m bởi cá c phầ n t ử HIV khá c g ắ n và o b ề m ặ t của khán g nguyê n CD4 của t ế b à o bị nhiễ m sẽ p h á h ủ y t ế bào . + Qua n trọn g hơ n có th ể do g ắ n với khán g nguyê n CD4 tạ i b ề mặ t t ế b à o giữa Gpl2 0 v à khán g nguyê n CD4 sẽ g â y t á c đ ộ n g miễ n dịch h ủ y hoạ i t ế b à o b ị nhiễm . Sự dịch m ã NEF gen nh ư l à k ế t q u ả đ ầ u tiê n gâ y ra sự nhậ p và o tron g CD4 khán g nguyê n trê n b ề m ặ t t ế b à o v à bị ph á h ủ y tron g lysosom. N ế u nh ư vậ y th ì khôn g còn kh ả năn g cho HIV hay Gpl2 0 bá m và o màn g t ế b à o đ ã bị nhiễ m HIV. - Bằng nhiều cơ chế do điều hòa giảm thiểu kháng nguyên CD4 NEF là m giả m bi ể u hiệ n của phâ n t ử MHC lớp 1. Nh ư vậ y là m phươn g h ạ i trìn h diệ n khán g nguyê n nê n bảo v ệ t ế b à o bị nhiễ m khôn g bị t ế b à o T gâ y độc t ê bà o tứ n công. 14 - Tê n gọi NEF là t ừ y ế u t ố â m tín h về đi ề u h ò a nhưn g nay đ ã nhứ t t rí là hiệ n diệ n NEF sẽ l à m kh ả năn g gâ y nhiễ m sẽ cao hơ n của virus H IV khôn g sản sinh được NEF. V p U (81 amin o acid ) ) M ộ t vứ n đ ề gâ y trở ngạ i cho HIV là Gpl6 0 được tạo thàn h tron g n ộ i nguyê n sinh chứ t cùn g mộ t thờ i gian với tạ o r a khán g nguyê n CD4 tron g cùn g mộ t t ế bào . Vì CD4 chỉ có th ể g ắ n k ế t vớ i Gpl6 0 tron g nộ i nguyê n sin h chứt. Gầ n nh ư nh ữ n g protein tạo r a phức hợp có mục đíc h là đ ể ph á hu y sự sả n xuứ t r a HIV. Đe ngă n cả n hiệ n tư ợ n g nà y với sự che chở của VpU , CD4 gián g hoa tron g t ế b à o nhiễ m HIV v à nh ò vậ y cho phé p Gpl6 0 qua đư ờ n g tiế t t ừ nộ i nguyê n sin h chứt đ ế n Golgi r a màn g nguyê n sin h chứ t của t ế bào . V p U l à t y p Ì của protei n man g tín h sin h học toà n bộ của màn g có 81 amino acid. Vp u tăn g cườ n g phầ n t ử của viru s rờ i kh ỏ i t ế bào . Cơ ch ê chư a rõ. Kên h lo n tron g màn g nguyê n sin h chứ t của t ê bà o tú c ch ủ bị nhiễ m HIVcó th ể gâ y phươn g hạ i cho c â n b ằ n g ion của màn g nguyê n sinh chứt vì kên h ion hư ớ n g d ẫ n cá c ion n h ỏ nh ư NA (+) v à K (+). Vp u cũng g ắ n k ế t vố i mộ t protei n của t ê bà o UBP v à bi ể u th ị qu á mức UBP là m giảm sự tăn g hiệ u ứn g virio n HIV rờ i t ế bào . UBP cũn g có th ể là yê u t ố â m tín h cho l ắ p rá p của virio n trê n màn g t ế bào . Vùn g C-cuối (nguyê n sinh chứt của t ế bào) của phâ n tử Vp U tươn g t á c với alpha helice tron g vùn g nguyê n sinh chứt của t ế b à o CD4. Nh ư là có mộ t sự quan h ệ trực tiế p giữa k ế t hợp của Vp U với CD4 v à gián g hó a của CD4. Đi ề u h ò a mức độ gián g hó a do Vp U kiêm soá t việc phosphoryl hóa . CD4 gián g hó a nh ư t h ế n à o chư a sán g tỏ nhưn g sử d ụ n g các ức c h ế v à nguyê n sinh chứ t proteasom có th ê đ ã tham gia. Cũn g cầ n ghi nhớ m ộ t sô proteasom ức ch ê khôn g đặc hiệu . Vp U cũng l àm giảm bi ể u th ị protein MHC lớp Ì trê n b ề m ặ t t ế bào . Đó là tín h bảo v ệ khôn g cho lymph o T gâ y độc t ế b à o nhậ n dạn g t ế b à o bị nhiễ m HIV. Vp U cũng kích thíc h virio n rờ i t ế b à o bị nhiễ m v à là m tăn g các phầ n t ử virio n HIV tron g mỗ i t ê bào . D ư ớ i kín h hi ể n v i đi ệ n t ử cho thứ y t ế b à o bị nhiễ m HIV với đ ộ t biế n V p U g ắ n k ế t hơ n rứ t nhiề u các thàn h phầ n của virio n với màn g tươn g bào . Đo ạ n cuối N của protein ái nước tham gia và o việc g ắ n k ế t n à y nhưn g quy trìn h th ì khôn g đặc hiệ u riên g với HIV. 15 V I F Y ế u t ố VIF là protein gâ y nhiễ m của HIV mộ t y ế u t ố cơ bả n cho chức năn g nà y i n -vivo qua cơ c h ế ức c h ế đ ề khán g của cơ th ê với HIV. VIF rứ t cầ n thiế t ở giai đo ạ n muộ n của sản xuứ t virio n v à có l ẽ đ ã ức c h ế chức năn g b ẩ m sinh chống viru s thâ m nhậ p của t ế b à o T, đ ạ i thực bà o là n hữn g t ế b à o chín h bị nhiễ m HIV. Khôn g có VIF, HIV khôn g gâ y nhiễ m cho t ế b à o T. Nh ư vậ y n ế u khôn g có VIF th ì t ế b à o T đ ã phả n ứn g t h ế n à o với HIV? V I F cầ n thiế t cho sản xuứ t r a các virio n HIV gâ y nhiễ m vì VIF ức chê đườ n g chống viru s do có sự tham gia của mộ t enzym được gọi là APOBEC3G (nguyê n uy phá t hiệ n nh ư enzym apolipoprotein B). Enzym n à y là mộ t cytidi n deaminase nh ằ m và o đích là sợi AR N đơn v à VIF đ ã ngă n cản APOBEC3G tá c động đ ế n sự sắp xếp sợi ARN đơn của ADN virus tạo ra men sao ché p ngược. Việ c sắp xếp nh ư nói trê n sẽ rứ t r õ kh i VIF bị hu y bỏ vì ngă n cản nhiề u đ ộ t biế n l àm thay đ ổ i cứu trú c enzym v à đ i ề u hoa cá c protein l à m cho mứ t tín h gâ y nhiễ m của HIV. V P R V PR hưở n g đ ế n kh ả năn g sinh bện h của HIV cơ bả n là trê n đ ạ i thực bà o v à t ừ đó lan ra các t ế b à o khác . VPR cũng thú c đ ẩ y kh ỏ i đ ộ n g sao ché p của HIV-LTR. VPR cũng t á c động đ ế n sự sắp x ế p phâ n chia gia i đ o ạ n G2 của chu k ỳ phâ n chia t ê bà o v à làm chế t tự nhiê n nh ữ n g t ê bà o nhiễ m HIV. VPR tá c động nh ư protein nhâ n đi lạ i ha i chiề u đ ể u đ ặ n giú p cho phức hợp tiề n tích hợp qua các l ỗ xuyê n nhân . CẤU TRÚC [8] Từ ngoài vào trong: — Cứ u trú c màn g ngoài. - Cá c protein màng . Màn g của HIV là xuứ t xứ t ừ màn g của t ế b à o bị nhiễ m kh i virio n HIV chư a trư ở n g thàn h tr ồ i ra. Cá c protein màn g hoa nhậ p và o màn g của HIV. là 2 lớp mỡ giú p HIV chống đỡ vớ i cá c chứt hoa tan h ữ u cơ. Protein màn g Gpl60 , Gpl20 . Gp41 . Cấu trúc bên trong - Protein cứu trúc . Tứ t cả do gen gag là nhó m gen đặc hiệ u (group specific antigen). Lớp protein 17 gọi l à chứ t matri x n ằ m dựa và o m ặ t trong của màn g HIV v à có myrista t hoa trị ha i g ắ n và o màng . 16 Nhó m khán g nguyê n đặc hiệ u tạo ra đ a protein v à tác h ra trong hay sau virio n HIV chư a trưở n g thàn h tr ồ i ra bởi protein protease do gen pol m ã hoa. - Những protein bên trong khác: tứt cả là do gen pol mã hoa là n h ữ n g enzym tham gia và o chu k ỳ sinh trư ở n g HIV bao gồm: + RT (Reverse transcriptase): men sao ché p ngược sao ché p ARN genome thàn h AD N ha i sợi. + IN (Integrase): men tích hợp ADN 2 sợi vào ADN của chromosome t ế bào . + PR (Protease): men tách polyprotein mã hoa bởi gen pol và gag. Hình 2.5. Mô tả cứu trúc đạ i cương cá c protein của HIN/ 17 Hình 2.6. Mô tả vị trí cá c protein của HIN/ [9] Hình 2.7 18 CHU KỲ SINH TRƯỞNG CỬA HIV/AIDS [8] 1. G ắ n k ế t h ò a màn g - xâ m nhậ p và o tron g t ế bào . 2. Sao ché p ngược t ừ ARN - virus thàn h AD N - HIV - virus. 3. Tíc h hợp và o AD N tron g nhiễm sắc th ể đ ể thàn h AD N - tiề n virus HIV. 4. Phiê n m ã tạ o r a ARN - truyề n t i n tạo ra khuô n đ ể tạo r a sợi dà i của AR N - HIV. 5. L ắ p rá p v à tr ồ i ra. B ư ớ c 1. G ắ n k ế t h ò a màn g - xâ m nhậ p ch ỉ mứ t 5 phú t Gắn kết: virio n H I V genome có 2 sợi ARN (+) trê n màn g ngoà i có 2 glycoprotein k ý hiệ u gp 120 v à gp 41 . T ế b à o có ái tín h cao với HIV là TCD4 nê n lứ y g ắ n k ế t h ò a màn g với TCD4 đ ể mô tả . Hình 2.8. HIV gắn với màn g lympho TCD4 [8] V a i tr ò của gp 120 là g ắ n k ế t vớ i màn g TCD4, còn gp41 là xuyê n màn g v à giữ cho gpl2 0 g ắ n ổ n đ ịnh . Gpl2 0 g ắ n được và o màn g t ế b à o TCD4 l à m thay đ ổ i cứu trú c hìn h dán g của protein của HIV ở màn g ngoà i là m cho có th ể g ắ n k ế t với Ì tron g 2 đ ồ n g tiế p nhậ n (co-receptor chemokin) cầ n thiế t cho H IV h ò a màn g là CCR5 hay CXCR4. Cả ha i được gọi là đ ầ u tiế p nhậ n chemokin 19 có chức năn g là giú p tê bà o có đ ầ u tiế p nhậ n v à cá c t ê bà o miễ n dịch phá t đi tín hiệ u ái tín h hó a học hứp d ẫ n kh i có viêm. Kh i HIV dùn g glycoprotein 120 v à 41 cùn g với Ì tron g 2 đồng tiế p nhậ n g ắ n được vói màn g t ê bà o TCD4 th ì gp41 bìn h thư ờ n g cuộn trò n bậ t mở làm bộc l ộ n hữn g cứu trú c dứ u kí n là vùn g các peptid hò a màn g tá c d ụ n g nh ư mộ t cái lao xuyê n th ủ n g màn g tạo ra hò a màn g của HIV vố i màn g của t ê bà o TCD4. HIV có gp41 gắn với CD4, gắn với đồng tiếp nhậ n đ ể nhập nội t ế bào. Hình 2.9. Mô tả điều kiện HIV gắn vào t ế b à o xâm nhiễm [9] Hình 2.10. T ế b à o ung thư HeLa đ ể HIN/ thâm nhập vì có CD4 kháng nguyên [9] 20 Trong giai đo ạ n sớm muố n được hò a màn g HIV cần g ắ n ké t với CCR5. Theo tiế n tri ể n của bện h HIV cần mộ t co -receptor khá c nh ư CXCR4 đ ể thâ m nhậ p và o trong t ế b à o và H IV sẽ g â y bện h mạn h hơ n lây nhiễm sang nhiề u loạ i t ế b à o hơ n làm bện h tiế n tri ể n nhan h hơn . Tu y v ậ y các co-receptor hoạ t động còn ph ụ thuộc và o tín h đ ị n h hư ớ n g thâ m nhậ p t ế b à o của HIV v à HIV cũng được phâ n loạ i theo tín h đ ị n h hư ớ n g sử d ụ n g co -receptor nào . R5HIV th ì có tín h đín h hư ớ n g thâ m nhậ p đ ạ i thực bào . R4HIV có đ ị n h hư ớ n g thâ m nhậ p lympho T. Ngoà i r a còn có nhiề u co -receptor khá c nh ư CCR1, CCR2b, CCR3 m à mộ t và i ch ủ n g HIV cũng sử dụng. Đán g ch ú ý là MIP-lalf a (macrophage inílamator y protein) , MlPl-beta , rantes (regulation ôn activation expressed) là do TCD8 tiế t ra, là ligand t ự nhiê n của CCR5 nguyê n có chức năn g chống HIV thâ m nhậ p nhưn g chỉ có tá c d ụ n g với HIV đ ị n h hư ỏ n g thâ m nhậ p đ ạ i thực bà o v à t ế b à o đơn nhâ n trong má u khôn g có tá c d ụ n g với HIV đ ị n h hư ớ n g thâ m nhậ p t ế b à o lympho T. CXCR4 còn được gọi là íusi n m à ligand t ự nhiê n là SDF -l(stroma cell derived). Tạo ra sỵnapse HĨV: k h i mộ t t ế b à o TCD4 đ ã nhiễ m HIV v à hoạ t động có bi ể u th ị HIV-ENV v à g ắ n với TCD4 + /CXCR4 +tếbà o TCD4 chư a nhiễ m đ ã tạo r a mộ t synapse virus giữa các màn g t ế b à o được hìn h thàn h gọi là synapse hay là nơi xúc tiế p ha i màn g t ê b à o (hìn h 2.11). * • ì •h ' • endntic celi \ le Lymphoc> Hình 2.11. Synapse tạo ra giữa t ế b à o đuôi gai và lympho bà o làm lây nhiễm đồng thời 2 t ế b à o 21 Xâm nháp vào trong tê bào Sau kh i hò a màn g HIV trú t bỏ vỏ khoá c ngoà i v à AR X - HIV và o trong t ế b à o với các enzym của HIV. B ư ớ c 2. Sao ché p ngư ợ c tạ o r a 2 sợ i ADN-HI V M e n sao ché p ngược (reverse transcriptase - RT) của HIV có và i tr ò chín h làm nhiệ m v ụ sao ché p ngược HIV-ARN genome của HIV thàn h đ ầ u tiê n là AD N mộ t sợi do la i hợp ARN của HIV với AD N của t ế bào . M e n ribonuclease sẽ h ủ y bỏ sợi ARN của viru s v à men sao ché p ngược lạ i tạo ra mộ t sợi AD N nữa b ổ sung lứ y m ẫ u t ừ sợi AD N vừa hìn h thàn h tạo ra 2 vòn g AD N - HIV. Thôn g thư ờ n g là chiề u xuôi AD N sao ché p thàn h ARN truyề n tin ) . B ư ớ c 3. Tíc h hợ p AD N - HI V vớ i AD N c ủ a TCĐ 4 Xâm nhập vào nhân tế bào: q u á trìn h xâ m nhậ p khôn g đơ n giản , màn g của nhâ n t ế b à o có nh ữ n g l ỗ hổng m à kíc h thước chỉ b ằ n g đườ n g kín h của phức hợp AD N - HIV. HIV phả i né n th ể tích v à uố n hìn h dạn g để và o được tron g nhâ n v à va i tr ò của enzym integrase lạ i có va i tr ò chín h tạo ra phức hợp nà y cũng nh ư với nhiề u loạ i protein khá c giú p thâ m nhậ p và o nhân . Gắn kết ADN - HỈV với ADN trong nhiễm sắc thế cờa tế bào: A D N - H I V mộ t kh i đ ã d i chuy ể n được và o và o nhâ n của t ế b à o tron g đó chứa các nhiễ m sắc th ể v à nhờ men integrase đ ể g ắ n đo ạ n cuối 3 AD N -HI V với đo ạ n cuối 5' AD N của t ế bào . Nh ư vậ y là đ ã tạo r a mộ t tiề n viru s H IV (provirus). Tiề n virus n à y có th ể ở trạn g thá i hoạ t động hay thầ m l ặ n g t ồ n tại. Cvtoki n nh ư yê u t ố hoạ i tử u alfa, interleuki n 6 tăn g cao sẽ kíc h hoạ t provirus, nhiễ m trùn g nh ư Mycobacterium tuberculossis cũn g kíc h hoạ t provirrus do tiế t nhiề u cytokin. B ư ớ c 4. Phiê n m ã tạ o r a AR N truyề n t i n H I V K h i nhậ n được tí n hiệ u nhâ n lên, tiề n viru s phả i t ự chuy ể n đ ổ i đ ể b i ể u th ị các gen đê tạo r a protein HIV. HIV được chuy ể n đ ổ i nh ờ sử d ụ n g m ộ t enzym của t ế b à o bị nhiễ m là ARN polymerase đ ể tạ o r a bả n sao vậ t liệ u cho genome HIV cũng nh ư tạo r a mộ t sợi ng ắ n AR N l à AR N truyề n t i n (m-ARN) n h ò TÁT gen của HIV v à d i chuy ể n r a ngoà i nhâ n v à gen rev giú p hìn h thàn h cá c protein cứu trúc . Tron g nguyê n sinh chứt genome HIV dùn g HIV-m-AR N nh ư mộ t khuô n m ẫ u (blue-print) k ế t hợp với bộ má y sả n sinh protein của t ế b à o đê tạo ra mộ t sợi dà i HIV protein. 22 B ư ớ c 5. L ắ p rá p v à tr ồ i r a L ắ p rá p có va i tr ò trun g tâ m của protein Gag. Protein Gag l à do gen Gag dịch mã . L à mộ t polyprotein 55Kd có chức năn g tuy ể n chọn polymerase v à AR N tron g cứ u trú c của capsid v à tham gia và o sự phố i hợp của nucleocapsid vớ i domain của gp41 trê n m ặ t tron g của màn g nguyê n sinh chứt t ế bào . Protein Gag được phâ n tác h kh i viru s trở thàn h hoà n chỉnh tron g v à sau kh i tr ồ i ra . Chức năn g th ứ ha i của Gag tạ i vị trí đo ạ n cuố i c v à t ừ đ ó tạ o r a p24 capsid protein rứ t quan trọn g cho l ắ p rá p v à tr ồ i ra . Chức năn g th ứ ba l à do vị trí của Gag tạ i C-terminus của capsid p24 domain v à N-terminu s của nucleocapsid p7 domain. Vùn g nà y của Gag còn chứa nhiề u amino acid v à k ế t hợp vớ i polymerase v à nhiề u protein Gag tạ o thàn h phức hợp. Tron g phầ n lớ n cá c trư ờ n g hợp dịch m ã của toà n bộ chiề u d à i của genome HIV tậ n cùn g tạ i đo ạ n cuố i của gen Gag nhưn g 1/20 do hậ u qu ả của chuy ể n dịch khun g đọc mở dịch m ã được tiế p tục và o cả gen Pol đ ể tạ o r a Gag-Pol đ a protein. M e n protease của HIV c ắ t sợi dà i protein HIV thàn h từn g đơ n vị n h ỏ . Cá c đơ n vị nh ỏ nà y l ắ p rá p với vói cá c protein của genome HIV v à m ộ t ti ể u đơ n vị HIV đ ã l ắ p rá p xong. Ti ể u đơn vị HI V d i chuy ể n đ ế n s á t màn g t ế b à o v à tron g q u á trìn h tr ồ i r a đ ã sử d ụ n g thàn h phầ n của màn g t ê bà o TCD4 đ ể tạ o r a phầ n vỏ của mìn h v à có đín h gp 120, gp41. N h ư vậ y quy trìn h sin h trư ở n g HIV đ ã hoà n thàn h nhưn g chư a trư ở n g thành , virio n HI V hoà n chỉnh trư ở n g thàn h tiế p tục đi thâ m nhậ p t ế b à o theo đ ị n h hư ớ n g á i tín h cù a ch ủ n g HIV. N h ữ n g phá t hiệ n mớ i nhứ t cho thứ y qu á trìn h tr ồ i r a đ ã chỉ r õ hơ n v a i tr ò của gen Gag v à cá c protein do gen nà y tạ o r a v à cá c phầ n t ử của t ế b à o g ắ n vớ i nha u hư ớ n g d ẫ n cá c thàn h t ố HIV tíc h l ũ y tron g mộ t t ổ chức t ế b à o gọ i l à th ể đ a nan g bìn h thư ờ n g có chức năn g vậ n chuy ể n protein r a kh ỏ i t ế bào . H I V chiếm đo ạ t bộ má y vậ n chuy ể n nà y đ ể tăn g c ườ n g đ ẩ y HIV hoà n ch ỉ n h r a kh ỏ i t ế bào . T ế b à o nhiễ m HIV m à sinh sả n r a virio n HIV th ì thờ i gian bá n phâ n h ủ y l à 3 ngà y còn khôn g sả n sín h r a virio n Hr v th ì ké o dà i 180 ngày . 23 Hình 2.12. Mô tả cá c bước của chu kỳ sinh trưỏng HIN/ [8] Hình 2.13. Mô tả chi tiết hơn chu kỳ sinh trưỏng HIV - 1 [10] H IV sin h trư ở n g rứ t mạn h sinh r a hàn g t ỷ virio n /ngà y nhưn g sao ché p ngược thư ờ n g có nhiề u l ỗ i kh i tạo r a bả n sao AD N tiề n viru s t ừ A R N - HIV nê n có nhiề u ch ủ n g HIV tron g ngư ờ i nhiễ m HIV v à mộ t tron g cá c l ỗ i đ ó là m cho HI V tron g cơ th ể trán h TCD8 hay khán g th ể trun g hò a tiê u diệt. Nhiề u ch ủ n g HIV còn biế n đ ổ i ít nhiề u do t á i t ổ hợp tạ o r a nhiề u thay đ ổ i tron g cá c ch ủ n g HIV. Nghiê n cứu chu k ỳ sinh trư ở n g HIV l à cơ bả n đ ể tạo r a 5 loạ i thuốc ức c h ế sinh trư ở n g HIV t ừ ức c h ế RT, protease, h ò a màng , tíc h hợp, đ ố i khán g với co -receeptor. Chống tíc h hợp v à chống co -receptor l à ha i thuốc mớ i tron g h ệ thuốc ARV. C á c đ ầ u tiế p nhậ n chemokin , CCR5, CXCR4 [10] Đồng tiế p nhậ n chemokin là mộ t h ọ cá c protein có á i tín h hoa học trê n m ặ t màn g t ế b à o của h ệ miễ n dịch có nhiệ m v ụ đ ị n h vị thò i gian v à khôn g gian của t ế b à o miễ n dịch kh i có đá p ứn g miễ n dịch. Được phâ n chia thàn h 2 nhóm : nhó m C-C v à C-X-C g ắ n k ế t với màn g t ế b à o qua các đ ầ u tiế p nhậ n phâ n t ử l à thàn h phầ n tích hợp của protein màn g bắc qua màn g tươn g bà o 7 lầ n (7 đ ầ u tiế p nhậ n xuyê n màng). Được đ ặ t tê n theo ty p cytoki n m à đ ầ u tiế p nhậ n chemokin g ắ n k ế t CCRR hay CXCR. CCR5 l à mộ t protein trê n ngư ờ i do CCR5 gen m ã hoa tạ i vị t rí nhiễ m sắc th ể s ố 3 trê n nhán h ng ắ n (p) vị trí 21 v à mớ i được đ ặ t tê n là CD195. N h ữ n g chemokin nố i cầu (ligand) trong cờ th ể là Rantes, MI P - l a v à MIP-l p nố i vớ i CCR5. CCR5 th ể hiệ n trộ i r õ trê n t ế b à o T, đ ạ i thực bào , t ế b à o đuô i gai, t ế b à o thầ n kin h đ ệ m . CCR5 có va i tr ò đá p ứn g kh i có viêm còn tron g chức năn g miễ n dịch chư a r õ nhưn g tron g g ắ n k ế t hoa màn g t h ì rứ t r õ trê n ngư ờ i nhứ t l à ở gia i đo ạ n sớm của nhiễ m HIV nhưn g trê n chuộ t th ì khôn g mặ c d ù có g ắ n k ế t vớ i CD4. Ba chemoki n tiế t r a bởi CD8 T gọ i l à RANTES, MlPl-a , MlPl- b thư ờ n g đá p ứn g với viêm có ức c h ế H IV thâ m nhậ p t ế b à o đíc h đặc biệ t là với HIV có á i lực vói đ ạ i thực bào . ú c c h ế là do 3 chemokin của CD8 đ ã ngă n cả n đ ầ u tiế p nhậ n cầ n cho HIV thâ m nhậ p v à nghĩ là do CCR5 đ ã g ắ n vớ i ba chemoki n trên . CXCR49 cò n được gọ i l à íusin , cũn g là mộ t đ ầ u tiế p nhậ n đ ể HIV thâ m nhậ p CD4. CXCR4 là đ ầ u tiế p nhậ n 1-G protein - coupled m à có chứ t nố i kíc h hoạ t t ế bào . Gọ i là fusi n vì tạ o đi ề u kiệ n HI V hoa màn g 25 v ớ i TCD4. Số lượ n g CXCR4 trê n m ặ t t ế b à o có th ể giả i thíc h á i lực khá c nha u v à CXCR4 t ỏ r a nhiề u hoạ t lực g ắ n k ế t vớ i t ế b à o T hơ n l à đ ạ i thực bào . Gen của CXCR4 hầ u nh ư giốn g vớ i gen của đ ầ u tiế p nhậ n chemoki n IL8 . N h ữ n g đ ầ u tiế p nhậ n trê n có th ể giả i thíc h sự trư ợ t phenotype tron g qu á trìn h nhiễ m HIV. Tha y đ ổ i chu ỗ i trìn h t ự của Gpl2 0 diễ n ra theo tiế n tri ể n của bệnh . Đ ã có vẻ nh ư gia i đo ạ n sớm th ì HI V dùn g đ ầ u tiế p nhậ n CXR5 v à gia i đo ạ n sau th ì chuy ể n sang CXCR4 có l ẽ đ ể trán h ức c h ế cá c đ ầ u tiế p nhậ n chemokin. Cũn g giả i thíc h nh ư vậ y việ c chuyê n t ừ phenotype khôn g tạ o hợp bà o thàn h phenotype tạ o hợp bào . CCR5 v à CXCR4 là thàn h viê n của mộ t dòn g h ọ rộn g lớ n cá c đ ầ u tiế p nhậ n v à việ c lâ y truyề n của HIV với cá c sub -type của t ế b à o T đ ã phả n án h sự thay đ ổ i t ế v i của cá c qua i hay tha y đ ổ i của Gpl2 0 cho phé p gâ y nhiễ m nh ữ n g CD4 mó i vói cá c đ ầ u tiế p nhậ n khá c nha u Mô hìn h HIV đ ã trư ở n g thàn h đ ủ kh ả năn g gâ y nhiễ m là nh ư m ô hìn h 2.14 v à hìn h 2.15. HIV trưởng thành MA p17 KN TM MHC c s gp120 gp41 p 24 Hình 2.14. MÔ hình HIV đã trưỏng thành [8] 26 Chươn g HI Sin h bện h họ c Đ ƯỜ NG LÂY NHIỄM HIV [11] (XEM THÊM PHẦN DỊCH TÊ HỌC) Truyề n qua đươn g tìn h dục nhứ t là đồng tín h nam. Qua má u v à sản ph ẩ m thươn g mạ i t ừ máu , n ế u chư a sàn g lọc đ ể loạ i tr ừ nhiễ m HIV v à qua d ụ n g cụ xuyê n da có dín h má u nhiễ m HIV đặ c biệ t l à tiê m chíc h ma tú y cùn g mộ t bơm tiêm. T ừ m ẹ sang con tron g bà o thai, tron g kh i đ ẻ v à m ẹ cho con bú . N h ữ n g đườ n g lây truyề n khác : H IV được tì m thứ y tron g nước bọt, nước mắ t, nước ti ể u nhưn g n ồ n g độ rứ t thứ p v à chư a có mộ t bá o cá o nà o l â y truyề n qua cá c chứ t tiế t nói trê n n ê n coi nh ư khôn g phả i l à đư ờ n g lây của HIV. Nhiễm nhiều lần Khá c vớ i cá c viru s HIV khôn g tạ o được miễ n dịch kh i có nhiễ m lại, đặc biệ t vớ i cá c ch ủ n g HIV khá c nha u nhiề u v ề genome. Đ ã có bá o cá o ghi nhậ n lâ y nhiễ m nhiề u lầ n tron g cá c clade khá c nha u v à inter-clade v à cũn g g â y r a diễ n biế n H IV nhan h sang AIDS. Đồng nhiễ m đ ể chỉ 2 chủng cùn g nhiễ m trong cùn g mộ t thò i gian hay qu á gầ n nha u đ ể phâ n biệt. Tá i nhiễ m hay siê u nhiễ m là nó i vớ i mộ t chủng th ứ ha i m à thời gian biế t được lúc nhiễ m sau lầ n th ứ nhứt. Cả ha i t h ể đồng nhiễ m v à tá i nhiễ m ở th ể cứp v à kin h diễ n đ ã được ghi nhậ n trê n ngư ờ i nhiễ m HIV trê n toà n t h ế giới. Hivthâm nhập vào các loại tế bào nào trong cơ thể con người? C h ủ y ế u gâ y bện h suy giả m miễ n dịch mắ c phả i l à do HIV thâ m nhậ p và o t ế b à o lymph o T CD4(+) ,là t ế b à o có chức năn g phá t đ ộ n g h ệ miễ n dịch t ế b à o v à cá c hoạ t chứt miễ n dịch chống lạ i nhiễ m viru s v à đặc biệ t vớ i HIV . 28 Ngoà i r a H IV cũn g thâ m nhậ p được vào: — Lymph o B. — Đ ạ i thực bào . — T ế b à o đơn nhân . — Tiề n t ủ y bào . — T ế b à o nguồn. — T ế bào thầ n kin h đuôi gai, t ế bào v i thầ n kin h đ ệ m, t ế bào hìn h sao. — T ế b à o nộ i mao mạch . — Tê bà o ruộ t non. — T ế b à o Langerhans ngoà i da. Lưu gi ữ HIN/ lâu dà i Đ ạ i thực bà o v à lâ y truyề n cho lympho T k h i l à m chức năn g trìn h diệ n khán g nguyê n hay kh i xú c tiế p với khán g nguyê n có trê n m ặ t đ ạ i thực bà o nh ư với t ế b à o thầ n kinh . T ế b à o thầ n kin h đuô i gai cũng có va i t r ò lư u giữ HIV. TCD4 cũng có v a i t r ò lư u giữ HIV kh i tiề n virus ở trạn g thá i n ằ m y ê n (latence). C á c bước thâ m nhậ p t ê bà o (xem chi tiế t phầ n chu k ỳ sinh trư ở n g của HIV - chươn g 2): — G ắ n k ế t h ò a màn g v à o tron g t ế bào . — Sao ché p ngược đ ể tạo ra AD N 2 sợi tiề n virus. — Tíc h hợp và o AD N cả t ế b à o trê n nhiễ m sắc th ể . — Phiê n m ã cá c protein của HIV. — L ắ p rá p v à tr ồ i r a v à hoà n thàn h virio n HIV trư ở n g thàn h có k h ả năn g gâ y nhiễ m t ế bào . C ÁC TRẠNG THÁI DIÊN BIÊN KHI HIV THÂM NHẬP BÀO TRONG CÁC T Ế B À O CHỦ YÊU LÀ TRONG TCD4 Trạn g thá i th ứ nhứt: khôn g cả m nhiễ m HIV [12] Nguyên nhân Y ế u t ố đi ề u h ò a cảm nhiễ m HIV (+) v à cảm nhiễ m HIV (-) . Thực tiễ n có mộ t s ố ngư ờ i khôn g nhiễ m HIV mặ c d ù phơi nhiễ m liên tiếp ; cũng 29 có ngư ờ i HIV (+) m à khôn g diễ n biế n thàn h AIDS mặ c d ù khôn g h ề dùn g A RV đ ể đi ề u trị. Nh ữ n g trư ờ n g hợp nh ư vậ y được gi ả đ ị n h l à man g mộ t y ế u t ố khán g nhiễ m HIV (resistance-inducing factor - RIF). Đ ê xá c đ ị n h RIF ngư ờ i t a đ ã phâ n tíc h chu ỗ i trìn h t ự genome của ngư ờ i nhiê m HIV (+) v à khôn g nhiễ m HI V (-). Đ ã phá t hiện : - H ủ y bỏ đ ầ u đ ồ n g tiế p nhậ n do đ ộ t biế n CCR5-893 (-) n ê n HIV khôn g sử d ụ n g được đ ồ n g tiế p nhậ n nà y đ ể xâ m nhậ p và o tron g t ê bào . — Tín h đ a dạn g của y ế u t ố kh ở i đ ộ n g chemoki n Rantes. - Tín h đ a dạn g của kh ở i đ ộ n g IL4 (interleukine ) có nhiệ m vụ đ i ề u h ò a kh ả năn g hi ể n th ị của đ ồ n g tiế p nhậ n v à đ ã chứn g min h là n h ữ n g đ ộ t biế n nói trê n đ ã tá c đ ộ n g đ ế n cảm nhiễ m HIV v à sự tiế n tri ể n khôn g sang AIDS. — Hiệ n đan g nghiê n cứu tổn g th ể hơ n v ề hiệ n tư ợ n g này . - Đ ộ t biế n h ủ y bỏ CCR5-32 [13]. — Khôn g cảm nhiễ m HI V còn xả y r a trê n ngư ờ i đ ồ n g hợp t ử xó a đi cặp base 32 (bp) của gen CCR5 (CCR5 delta 32) . H ủ y bỏ đ ộ t biế n CCR5- 32 có t á c đ ộ n g đặc hiệ u trê n chức năn g của t ế b à o T v à phâ n b ố rộn g (20%) trê n ngươi da tr ắ n g tạ i Tâ y Bắ c  u v à 5-14% [8] nhưn g cực hiế m ở châ u Á v à châ u Phi. CCR5 có nhiề u biế n thá i tron g vùn g m ã hó a v à h ủ y bỏ đo ạ n 32-bp là m cho đ ầ u tiế p nhậ n khôn g hoạ t đ ộ n g v à ngă n cả n HIV-R5 thâ m nhậ p t ế bào ; h a i bả n sao của alen nà y bảo v ệ chắc ch ắ n khôn g nhiễ m HIV. Nhiề u nghiê n cứu trê n ngư ờ i nhiễ m HIV đ ã cho biế t m ộ t alen là m chậm sự tiế n tri ể n sang AIDS khoản g 2 năm . CCR5 32 l à m giả m s ố lượng protein CCR5 trê n m ặ t ngoà i của t ê bà o có CD4 nê n ả n h hư ở n g đ ế n tiế n tri ể n của HIV. Đ ã có test trê n th ị trư ờ n g đ ể phá t hiệ n CCR532. N ă m 2008 các bá c sỹ ở Liê n bang Đức cho biế t mộ t bện h nhâ n HIV (+) mắc bện h bạch cầ u đ ã nhậ n ghé p t ủ y xươn g của mộ t ngư ờ i cho đồng hợp t ử có CCR532 v à 600 ngà y sau ngư ờ i bện h nhâ n khỏe mạn h v à khôn g phá t hiệ n thứ y nồng độ HIV trong má u v à tron g t ổ chức não , trực tràng . Yếu tố kháng sao chép ngược cờa virus H IV - Ì chỉ gâ y nhiễ m thực nghiệm trê n tin h tin h chứ khôn g gâ y nhiễ m trê n cá c loài kh ỉ khác . 30 Hình 3.1. Đột biến CCR5, HIV không thâm nhập được vào đạ i thực bà o [9]. Vì vậ y đ ã ch ủ động trê n thực nghiệm tìm RIF - HIV trê n genome của SIV. Đ ế n nay đ ã xá c đ ị n h TRIM5/A v à cyclophilin A (CypA) là 2 RIF. Cũn g đ ã nghiê n cứu trê n capsid protein. Hìn h 3.2 là m ẫ u cứu trú c ba chiề u của capsid protein. c ả ha i TRI Mõ /A v à CypA đ ề u tươn g tá c với capsid protein. Chỉ có chuy ể n đ ổ i t ừ p sang A hay Q sẽ ản h hư ở n g đ ế n c ứ u hìn h (coníìguration ) của vòn g g ắ n k ế t TRIM5/A (binding loop). Mộ t k h i tứ t cả RIF trê n kh ỉ được xá c đ ị n h trê n t ế b à o t h ì sẽ có mô hìn h thực nghiệm AIDS trê n đ ộ n g vậ t sẽ thú c đ ẩ y sản xuứ t vaccin v à chỉ được h ư ớ n g mục tiê u của đi ề u trị. Hình 3.2. Mô hình cứu trúc không gian 3 chiểu của capsid protein [12] 31 Trạn g thá i tiế n tri ể n chậ m (long term progressor - LTP) Còn được gọi là khôn g tiế n tri ể n . Tỷ l ệ là 5% trê n mộ t cộng đồng H IV tạ i Tâ y Âu. Nhiễ m HIV sau 10-15 nă m v ẫ n khỏe mạn h khôn g giảm TCD4 v à lượng HIV trong má u rứ t thứp . Nguyê n nhâ n có th ể có một alen CCR532 hay gen TÁT hoạ t động yếu . Trạng thái thứ ba là tiến triển đúng quy luật phổ biến Chiếm tuyệ t đ ạ i đ a s ố cá c trư ờ n g hợp chia r a ba thờ i k ỳ — Thờ i k ỳ cứp tín h hay nguyê n phá t 3-6 tuần . — Thò i k ỳ khôn g triệ u chứng 5-10 nă m khôn g can thiệp . — Thờ i k ỳ có triệ u chứng chuy ể n sang AID S r ồ i t ử vong k ể t ừ kh i chín h thức ch ẩ n đoá n AIDS. Thời kỳ ờ bệnh Thờ i k ỳ ủ bện h tín h t ừ kh i cảm nhiễ m HI V cho đ ế n k h i có triệ u chứng đ ầ u tiê n của nhiễ m HI V cứp tín h là t ừ 2-4 tuầ n nhưn g có th ể 6 tuầ n v à cũng có th ể khôn g có triệ u chứng cứp tín h nh ư phầ n lổ n ở ngư ờ i châ u Phi. K h i mới cảm nhiễ m với HI V m à có triệ u chứng cứp tín h th ì xuứ t hiệ n hộ i chứng retrovirus cứp bi ể u hiệ n nh ư mộ t hộ i chứng cú m v à viru s phá t tri ể n rứ t nhiề u trong máu , lây nhiễ m cho ngư ờ i khá c cực cao r ồ i t ự k h ỏ i, thư ờ n g bị bỏ qua nê u khôn g ch ú ý h ỏ i v ề hoà n cản h dịch t ễ học n h ư có quan h ệ tìn h dục khôn g bảo vệ , hay tiêm chíc h ma tu y dùn g bơm tiêm chung, hay truyề n m á u khố i lượng lớn m à sàn g lọc khôn g kỹ. Thời gian cứp tín h nà y khoảng 3 -6 tuầ n và tìm khán g th ể HI V trong m á u khôn g thứy được tr ừ kh i trực tiế p t ìm virus bằng k ỹ thuậ t HIV- 1 ARN - PCR. hay tìm khán g nguyê n P24 và gọi là thời gian cửa sổ. Tiếp đến là thời gian không có triệu chúng Chứng tỏ sự cân bằng giữa hệ miễn dịch mà tiêu biểu là TCD4 khôn g giảm nhiều . Bìn h thư ờ n g TCD 4 có t ừ 480-1280/mm3 máu . tỷ l ệ TCD4 v à TCD8 khôn g tăn g (bìn h thư ờ n g t ỷ l ệ TCD4/TCD8 t ừ 1,4 - 2.2) nhưn g ch ủ y ế u là giảm TCD4 . Thờ i gian nà y khán g th ể xuứ t hiệ n v à gọi chung HI V (+) gia i đo ạ n khôn g có triệ u chứng hay chư a có nhiễ m trùn g cơ hội, chư a sang AIDS. Thò i gian nà y trun g bìn h khôn g can thiệ p b ằ n g thuốc chống retrovirus ké o dà i 5-10 năm . 32 Chuyển sang AIDS Bắ t đ ầ u xuứ t hiệ n nhiễ m trùn g cơ hộ i hàn g loạ t chứng tỏ h ệ miễ n dịch đ ã suy giảm h ẳ n TCD4 < 200. Tử vong sau 1-3 năm . Trạng thái thứ tư: phát triển nhanh (rapid progressors) 10% Theo nghiê n cứu ở cộng đồng nhiễ m HI V ở Tâ y Âu , 3 nă m là sang AIDS. Có nhiề u nguyê n do nhưn g cơ bả n là h ệ miễ n dịch yếu , y ế u khâ u n à o cụ th ể th ì chư a sán g tỏ v à cũng đ ã có chứng cứ do typ v à biế n th ể . H I V khôn g gâ y hợp bà o (nonsynytium inducing variant) thư ớ n g phá t hiệ n được ở nhó m phá t tri ể n chậm, HI V có biế n th ể SI th ì thứ y ở nhó m phá t tri ể n nhanh, hay cá c đồng y ế u t ố đi ề u hoa cytoki n xuứ t hiệ n nh ư k h i đ ồ n g bộ i nhiễ m HTLV2 , Ebstein Barr virus, sởi, cytomegalovirus l à m cho diễ n biế n bện h cực nhanh. Nguyê n nhâ n của đá p ứn g cơ th ể nói trê n sẽ nói chi tiế t hơ n qua từn g thò i k ỳ nhưn g tậ p trun g và o 2 y ế u tố: tá c đ ộ n g của HI V trê n h ệ miễ n dịch v à sự chống đỡ của cớ th ể [9]. Ha i y ế u t ố nà y khôn g tác h rờ i nha u v à chi phố i hậ u qu ả của HI V trê n ngư ờ i cảm nhiễ m HIV . Tác động của virus với tế bào virus thâm nhập và sự chống đõ của c ơ th ể Lympho TCD4 (T giúp đỡ) Được tậ p trun g nghiê n cứu vì là cờ c h ế sinh bện h cơ bả n nhứ t vì lymph o TCD 4 là t ế b à o có nhiệ m v ụ kh ở i độ ng h ệ miễ n dịch của cơ th ể v à cũn g là bia t ế b à o thâ m nhậ p đ ị n h hư ớ n g cao của HIV . Lymph o TCD 4 trư ở n g thàn h tron g tuyế n ức v à r a má u ngoạ i v i cho đ ế n k h i gặp khán g nguyê n th ì phá t tri ể n v à phá t động h ệ miễ n dịch b ằ n g tiế t ra interleuki n -Ì v à sau đó th ì mộ t sô trở thàn h t ê bà o nhớ (memory cell). Qu á trìn h nà y cũng xả y r a kh i HI V xâ m nhậ p lympho TCD4 Trong thời k ỳ cứp tín h có hiệ n tượng giảm nhanh TCD4 v à TCD8. Đ i ể m giả m thứ p nhứ t là ngà y th ứ 9 k ể t ừ kh i HI V thâ m nhậ p nhưn g sau 2-3 tuầ n th ì lạ i có sự tăn g sinh lymph o bà o nhưn g ch ủ y ế u là TCD8 còn TCD 4 t h ì chỉ tăn g nh ẹ nhưn g thứ p hơ n s ố có kh i chư a bị HI V thâ m nhậ p v à TCD 4 càn g ngà y càn g giả m nê n đảo ngược tỷ l ệ TCD4/TCD8 kh ở i đ ầ u t ừ thò i k ỳ cứp tín h v à ké o dà i suốt thò i gian cho đ ế n k h i t ử vong vì AIDS. 33 Tỷ l ệ TCD4 /TCD8 giảm có kh i đ ế n 0,9, bìn h thư ờ n g t ỷ l ệ nà y là 1,5- 2,5 nhưn g cuối cùn g th ì TCD8 cũng giảm s ố lượng v à chứ t lượng k h i sang AID S giai đo ạ n muộn . H I V thâ m nhậ p lympho TCD4 v à có 4 cơ c h ế p h á h u y lympho TCD4 — Trực tiếp : H I V s ố lượng qu á nhiề u k h i tr ồ i r a ngoà i màn g t ế b à o đ ã làm đ ứ t đo ạ n màn g t ế b à o TCD4 hay k h i protein của HI V g ắ n với acid nucleic tron g t ế b à o đ ã là m h ư hạ i cơ c h ế t ồ n tạ i của t ế bào . Cụ th ể n h ư tá c động gp 120 của env với phâ n t ử CD4, tíc h t ụ qu á nhiề u A D N provirus tron g nguyê n sinh chứt, sự gâ y trở ngạ i do AR N của viru s với R N A của t ế bào , sự tăn g độ tậ p trun g cation đơ n hoa trị. Tứ t cả nh ữ n g y ế u t ố đó là m chế t TCD4 . - L à m tăn g nhan h qu á trìn h chế t tự nhiê n (apostosis) của lympho TCD4 k ể cả nh ữ n g TCD4 khôn g bị nhiễ m HIV . - Là m bi ể n đ ổ i màn g của lymph o TCD4 có man g gpl2 0 của HI V đ ể hoa màn g với lymph o TCD4 khá c chư a nhiễ m HI V tạo cá c hợp bà o m à đời sống chỉ có 48 giờ nhưn g khôn g phả i là cơ c h ế thư ờ n g gặp. - Bị t ế b à o có nhiệ m v ụ đi giế t t ế b à o man g khán g nguyê n l ạ (nót self) th ê hiệ n trê n m ặ t t ế b à o nh ư lymph o TCD8 hoặc t ế b à o thuộ c loạ i t ế b à o ph ụ thuộc khán g th ể g ắ n và o t ế b à o cầ n tiê u diệ t (antiboby dependent mediated cytotoxic cell - ADCC) hoặc qua lymphokin e m à TCD8 tiế t ra. Thư ờ n g tổ n lymph o TCD4 là m giả m s ố lượng v à chứt lượng là nguyê n nhâ n cơ bả n của HI V chuy ể n sang AID S v à t ử vong. Mối liên quan quan trọng là lượng HIV trong máu với suy giảm TCD4 Thờ i k ỳ cứp tín h lượng viru s (vira l load) rứ t cao nhiề u k h i hơ n Ì triệ u AR N - Hiv/m l nhưn g giả m nhan h đ ế n mộ t mức ổ n đ ị n h (steady state) v ề sinh sôi HIV . Mức ổ n đ ị n h nà y kh i có s ố lượng HI V cao hơ n thứ p hơn , hay gi ữ v ữ n g lâ u dà i có gi á trị tiê n lượng phá t tri ể n của bện h và liên quan đ ế n giảm hay gi ữ v ữ n g TCD4 . TCD8 Thuộc dòng lympho độc tế bào (cytotoxic lympho - CTL) đi tiêu diệt có bi ể u hiệ n khán g nguyê n trê n b ề m ặ t t ế b à o v à có vị trí quan trọn g tron g chống đỡ của cơ th ể với HIV . 34 Thờ i k ỳ đ ầ u kh i lympho TCD4 chư a suy giảm chức năng , đ ạ i thực b à o v ẫ n là m nhiệ m v ụ trìn h diệ n khán g nguyê n kè m theo khán g nguyê n bạch cầ u (HLA ) lớp l i trê n b ề m ặ t t ế bào . CD4 của lymph o T cảm nhậ n phức hợp HIV/CD 4 v à HL A l i trở thàn h lympho T m ẫ n cảm kíc h hoạ t TCD8 đi tiê u diệ t khán g nguyê n HI V trê n b ề m ặ t t ế b à o với sự hiệ n diệ n của HL A lớp ì nê n còn được xếp v à o loạ i t ế b à o kin h đi ể n hạ n c h ế lớp H L A ì (classical HL A ì class restricted) . Trê n thực nghiệm cũng nh ư trê n ngư ờ i nhiễ m HI V đ ã chứng min h tron g thờ i k ỳ cứp tín h việc tăn g TCD8 liên quan đ ế n lượng giả m viru s tron g má u v à suốt cá c thò i k ỳ sau thò i gian cứp tín h sự tăn g hay giả m TCD8 liên quan đ ế n bện h tiê n tri ể n nhan h hay chậm v à liên quan với sự giả m nhan h hay chậm TCD 4 v à lượng virio n HI V tron g máu . K h i sự đá p ứn g tá c d ụ n g trê n tiế n tri ể n th ì đá p ứn g với protein nhâ n có và i tr ò quan trọn g hơn . Việ c giả m kh ả chức năn g độc hạ i của CT L vớ i HI V có nhiề u y ế u tố: — Các protein của HI V nh ư tát, nef, vpu làm cho bi ể u hiệ n HLA I trê n mặ t t ế bào giảm đi nê n TCL khôn g phá t hiệ n được t ế bào đích cần diệt. — Tăn g bi ể u hiệ n của ức c h ế receptor giế t t ế b à o đích cũn g l à m giả m chức năn g của CTL. — Lâ u dà i là sự kiệ t sức của CTL chứng cứ l à sự mứ t đi mộ t s ố d o n typ của CTL. Vai trò cờa CD8 + tế bào T với các yếu tố ức chế hoa tan (CD8 + T cell derived soluble) TCD8 có tiết ra các chứt chống virus hoa tan như CAF ức chế sinh sôi HI V ở tầ m HI V LT R phiê n m ã v à khôn g thứ y va i tò của cytoki n khá c n à o được xá c đ ị n h có tá c d ụ n g này . CAF hoạ t độ ng khôn g ph ụ thuộc HLA I v à tá c đ ộ n g tăn g cao kh i cùn g phố i hợp. CAF giả m kh i bện h tiế n tri ể n v à gi ữ được tá c d ụ n g lâ u trê n ngư ờ i HI V tiế n tri ể n chậm. Rantes, MIP- 1 alfa, MIP- 1 beta, do CD8 tiế t ra vừa l à ligan d t ự nhiê n của CCR5 cũn g có v a i t r ò ngă n cả n sinh sôi HI V ở gia i đo ạ n thâ m nhậ p t ế bào . Tế bào đại thực bào/tê bào một nhân Đại thực bào khi bị nhiễm HIV lâu dài không giữ được vai trò trình diệ n khán g nguyê n cho các t ế b à o có th ẩ m quyền miễ n dịch làm sai lạc 35 chức năn g của TCD4 v à cũng l àm hỏng cơ c h ế khán g H I V nộ i t ế b à o đồng thời là ổ dự tr ữ HIV . T ế bào đơn nhâ n cũng bi ể u th ị nhiề u co-receptor nh ư CCR5, CXCR4, CCR3 trê n mặ t t ế bào và đ ể cho HI V thâ m nhập nhưn g HI V tươn g đôi khôn g tiêu diệ t t ế bào đơn nhâ n /đ ạ i thực bà o nh ư TCD4 mặc d ù HI V sinh sôi rứt mạn h trong nội t ế bào. Đ ạ i thực bà o có đời sống dà i v à là ổ chứa HI V m à phươn g thức đi ề u trị phố i hợp ít nhứ t là 3 thuốc AR V (HAART - hig h active AR V treatment) khôn g tá c động được là mộ t thác h thức lớn v ề đi ề u trị triệ t că n Hrv . T ế b à o đơn nhâ n lưu động trong má u th ì ít kh i nhiễ m HI V nhưn g đ ạ i thực b à o trong v i t ế b à o thầ n kin h đ ệ m trong não , tron g p h ế nang phổi, th ì đ ã chứng min h là nhiễ m HI V rứ t nhiều . Tron g thực nghiệm th ì t ế b à o đ ạ i thực bà o trư ở n g thàn h t ừ t ế b à o đơn nhâ n cũng thứ y bị nhiễ m HIV . Nhiễ m HI V trê n t ế b à o tiề n t ế b à o đớn nhâ n tron g tu y xươn g đ ã giá n tiế p hay trực tiế p đ ế n t ế b à o m á u ngoạ i v i trê n ngư ờ i nhiễ m HI V chuy ể n sang AIDS. Đ ạ i thực bà o tron g t ổ chức lymph o có th ể sả n sinh cực nhiề u H I V đ ể tạo r a nhiễ m trùn g cơ hội. Nhiễ m HI V trê n đ ạ i thực bào/t ế b à o đơ n nhâ n bị tá c đ ộ n g bởi cá c protein của HI V nh ư protein của vỏ, của tá t đ ã là m mứ t bìn h thư ờ n g chức năn g nh ư giả m bi ể u th ị của HL A li , giả m interleuki n li , tăn g interleuki n 10 gâ y r a giả m đá p ứn g của TCD 4 với chức năn g h ỗ trợ miễ n dịch, giả m chức năn g cùn g tham gia phả n ứn g của t ế b à o đi giế t ph ụ thuộc khán g th ê (ADCC) v à CUỐI cùn g là giả m chức năn g b ắ t gi ữ khán g nguyê n HI V v à á i tín h hoa học của đ ạ i thực bào/đơ n nhân . Chức năn g của receptor FC, của C3 trê n m ặ t của đ ạ i thực bà o cũng bị giả m do đó giả m kh ả năn g chống v i khu ẩ n , giả m phả n ứn g viêm nhứ t là phả n ứn g viêm của cá c cơ quan có nhiề u đ ạ i thực bà o nh ư phổ i ( đ ạ i thực bà o p h ế nang) , đườ n g tiê u hoa, đ ạ i thực bà o phú c mạ c da ( t ế b à o Langerhans) n ê n cá c cơ quan nà y sớm bị nhiễ m trùn g cơ hội. Tế bào đuôi gai (dendritic cells - DC) Tế bào đuôi gai (DC) là tế bào đầu tiên của niêm mạc tiếp nhận HIV . HI V g ắ n gp 120 của env vớ i DC-SIG N r ồ i chuy ể n HI V đ ế n hạc h lymph o tạo đi ề u kiệ n HI V thâ m nhậ p TCD 4 v à là m lâ y la n HIV . b e cũn g bi ể u hiệ n nhiề u chemokin l à m đ ầ u tiế p nhậ n v à giú p HI V xâ m 36 nhậ p t ế b à o v à quan h ệ tìn h dục l à đườ n g lây quan trọn g vì niêm mạc â m h ộ có nhiề u biê u hiệ n DC-SIGN. Chức năn g của DC là b ắ t gi ữ khán g nguyê n l ạ ở niê m mạ c v à đặc biệ t là DC thuộc hạc h (íblliculla r dendriti c cells) . Cho đ ế n nay chư a thốn g nhứ t v ề giảm s ố lượng hay giảm chức năn g của DC tu y cũn g có t à i liệ u nê u là mộ t dư ớ i nhó m DC có bi ể u th ị CDll C bị giả m tron g qu á trìn h nhiễ m HI V v à dư ố i nhó m khôn g tăn g lạ i k h i á p d ụ n g HAAKT . Tế bào giết tự nhiên (natural killer cell - NK) Chức năn g của N K giống nh ư TCD8 là ức c h ế H I V sinh sôi qua thực hiệ n chức năn g tiê u diệ t t ế b à o mang khán g nguyê n v à qua các chứt tiế t hoa t a n ức c h ế sinh sôi HIV . Tha y đ ổ i N K tron g qu á trìn h nhiễ m HI V đ ã được xá c đ ị n h v à ph ụ thuộc và o gia i đo ạ n tiế n tri ể n xứ u của bệnh . Nh ữ n g tà i liệ u đ ã công b ố cho biế t s ố lượng N K khôn g giảm v à phenotype khôn g đ ổ i nhưn g giả m CD16+/CD56+ la dư ớ i quầ n th ể (sub-population) của NK . N K trê n ngư ờ i HI V (+) mứ t kh ả năn g tiê u diệ t t ế b à o đích nh ư t ế b à o có bi ể u th ị gpl6 0 vì kh i g ắ n với các t ế b à o trê n t h ì N K bị tiê u huy. Trê n thực nghiệm cho thê m IL-2 , IL12 , I L 15, hay IN F alfa tron g m ô i trư ờ n g nuô i N K của ngư ờ i nhiễ m HI V th ì N K phục h ồ i được kh ả năn g tiê u diệ t của NK . Chức năn g của N K cũng bị giảm sú t do tăn g ức c h ế tiê u h u y t ế b à o của cá c đ ầ u tiế p nhậ n HIV . H I V qua trun g gian giảm đi ề u hoa HLA-A , HLA- B cũng ngă n cả n chức năn g của NK . é ì Tế bào độc phụ thuộc kháng nguyên T ế b à o n à y cũn g đi diệ t t ế b à o có khán g nguyê n l ạ nhưn g lạ i cầ n đ i ề u kiệ n l à khán g nguyê n phả i g ắ n với khán g th ể trê n m ặ t t ế b à o v à vì v ậ y gọi là t ế b à o độc ph ụ thuộc khán g th ể (ADCC - antibody dependent cytotoxic cell). Phức hợp khán g nguyê n khán g th ể HI V phong toa đ ầ u tiế p nhậ n Fc nê n ADCC mứ t kh ả năn g đi giế t t ê b à o man g khán g nguyê n có k ế t hợp khán g th ể . Tế bào lympho B Tăng cao gamma globulin máu và kích hoạt lympho B là thường có k h i nhiễ m HIV . 37 Tron g giai đo ạ n cứp tín h v à gia i đo ạ n đ ầ u của nhiễ m HI V cá c I g đặc hiệ u đ ề u hư ớ n g v ề khán g khán g nguyê n H I V v à lymph o B được kíc h hoạ t bởi TCD4 nhưn g tín h tá c d ụ n g đặc hiệ u khán g nguyê n bị giả m hay nói các h khá c là chứt lượng bị giảm vì lymph o B trê n ngư ờ i nhiê m HI V giảm bi ể u hiệ n trê n m ặ t t ế b à o HLA-D R v à khôn g tăn g CD70 có va i tr ò tổng hợp I G ph ụ thuộc CD70. Giai đo ạ n nhiễm HI V muộn, lympho B suy y ế u nhiề u v ề kh ả năn g sinh sản và biệ t hoa để đá p ứn g với sự nố i k ế t của đ ầ u tiế p nhậ n v à CD40 với khán g nguyê n t ế b à o B. Mộ t hiệ n tượng đán g ch ú ý là việc lympho B trê n người "nhiễm HI V ở giai đo ạ n kích hoạ t tiế t ra nhiề u TNF-alffa , IL-6 l ạ i làm cho HI V tăn g sinh sôi vì TNF-alf a gắn trê n màn g t ế b à o sẽ g â y tăn g sinh HI V t ừ TCD4 nhiễm HIV . H I V gpl2 0 kh i gắn với mộ t I g ở vùn g biế n đ ổ i (VH3) sẽ hoạ t hoa lympho B nh ư mộ t siêu khán g nguyê n đ ẫ n đ ế n việc tăn g gamma globulin m á u v à lympho B kích hoạ t sẽ kích hoạ t HI V tăn g tín h sinh bệnh. HI V g41 trực tiế p t á c động đ ế n kích hoạ t lympho B theo cách khá c với tá c động của siêu khán g nguyên . Việ c tăn g nhiễ m trùn g v i khu ẩ n cơ hộ i tron g HI V gia i đo ạ n muộ n có liên quan đ ế n rố i loạ n chức năn g lymph o B. Tác động cờa HIV đến tạo tế bào máu Trê n bện h nhâ n AID S 90% thứ y giả m 3 dòn g t ế b à o m á u ngoạ i v i nói lê n ngu ồ n gốc rố i loạ n sinh tu y do HIV . f? Có nhiề u nguyê n nhâ n d ẫ n đ ế n suy chức năn g tạo t ê bà o má u của tuy liuơn g nhưn g cơ bả n v ẫ n là do HI V là m suy y ế u t ừ t ế b à o gốc sin h t u y (hemopoietic stem cell - CFU-S) hay chỉ là mộ t dòn g t ế b à o nh ư h ồ n g c ầ u (CFU-B-E) dòn g bạc h cầ u hạ t (CFU-G), dòn g m ẫ u ti ể u cầ u (CFƯ:G). Có nhiề u chứng cứ t ế b à o ngu ồ n sin h má u bị nhiễ m HIV . Nuô i cứy invitr o t ế b à o ngu ồ n sinh má u (CFƯ:S) vớ i huyế t tươn g bện h nhâ n nhiễ m HI V có HIVl-AR N (+) hoặc nuô i cứy đơ n độc t ế b à o t u y của bện h nhâ n AID S đ ề u thứ y phá t tri ể n thàn h cá c quầ n th ể t ế b à o v à t ừ quầ n t h ể nà y đ ề u phá t hiệ n được HIV-AR N hoặc khán g nguyê n của HIV . M ộ t nghiê n cứu khá c lạ i chỉ r a r ằ n g chỉ có t ế b à o ngu ồ n đ ầ u dòn g E-CFU, GM-CF U bị nhiễ m HI V đe m nuô i cứy t ế b à o CD34 của má u ngư ờ i bìn h thư ờ n g với chứt kíc h thíc h riên g cho từn g dòn g t ế b à o tạ o r a 38 quầ n th ể đơn dòn g (clony) nhưn g trước kh i nuô i cứy t ế b à o CD34 được ủ với huyế t than h ngư ờ i nhiễ m HI V có HIV-AR N tron g 2 giò r ồ i rửa sạch m ớ i b ắ t đ ầ u nuô i cứy. K ế t qu ả là phá t hiệ n được cá c thàn h phầ n genome của HI V tron g quầ n th ể đơ n dòn g nhưn g khôn g phá t hiệ n được trong dòn g nguyê n tu y bà o (GEMM-CFU ) . V ứ n đ ề nguyê n nhâ n do nhiễ m HI V trê n nguyê n tu y bà o hay trê n t ế b à o ngu ồ n đơ n dòn g cò n cầ n là m sán g t ỏ nhưn g giả m ba dòn g m á u ngoạ i v i do AID S l à chắc ch ắ n phả i h ế t sức ch ú ý tron g đi ề u trị v à trán h cá c thuố c là m suy tuy . Đối với hệ thống hạch lympho Là nơi HI V phá t tri ể n mạn h nhứ t k ể cả kh i tron g t ê bà o cảm nhiễ m là HI V ở trạn g thá i trầ m l ặ n g v à kh i HI V b ắ t đ ầ u thâ m nhậ p và o cơ th ể do t ế b à o đuô i gai thuộc hạc h (FDCs) có ở vùn g hoạ t đ ộ n g miễ n dịch mạn h nhứ t gọi là trun g tâ m mầ m (germina l center) b ắ t gi ữ . Theo tiế n tri ể n của bện h kh i HI V tron g má u rứ t thứ p th ì tron g hạc h lymph o lượng HI V v ẫ n cao tron g t ế b à o bị nhiễ m v à g ắ n vói FDC. Gia i đo ạ n cuố i t h ì t ổ chức hạc h lymph o bị ph á hu y v à thàn h sẹo v à mứ t chức năn g miễ n dịch nê n d ù vói đi ể u trị giả m HI V có hiệ u qu ả cũn g khôn g phục h ồ i được h ệ miễ n dịch. Nh ắ c lạ i đi ề u n à y đ ể thứ y va i tr ò của hạc h lymph o v à tron g gia i đo ạ n lâ m sàn g cứp mộ t mói có trạn g thá i lâ m sàn g khôn g b ắ t buộc có l à hạc h lymph o sưn g to nhiề u chỗ. HIVcó tác động gián tiếp trên tế bào não? T u y khôn g thâ m nhậ p và o tron g t ế b à o thầ n kin h của nã o nhưn g n h ữ n g t ế b à o đ ệ m của t ế b à o thầ n kin h nã o nh ư t ế b à o sao v à v i t ế b à o thầ n kin h đ ệ m cũn g nh ư cá c bạch cầ u đơn nhân/đ ạ i thực bà o d i chuy ể n đ ế n nã o có th ể cảm nhiễ m HIV . Có gi ả đ ị n h là cá c t ế b à o đ ệ m , đ ạ i thực bào , t ế b à o đơ n nhâ n đ ã là m rố i loạ n chức năn g của t ế b à o nã o do là m t ổ n thươn g chức năn g cá c cytokin, do đư a thôn g ti n sai lạc, do phón g thíc h cá c chứ t độc tron g nã o tu y việc đi ề u trị b ằ n g thuốc chống retroviru s cũn g cả i thiệ n dứ u hiệ u bi ể u hiệ n nã o của ngư ờ i HIV . Vứ n đ ề t ổ n thươn g nã o do HI V còn nhiề u đi ề u chư a rõ. Vai trò cờa cytokin trong bệnh sinh học nhiễm HIV Đáp ứng cơ thể đối với vi sinh vật gây bệnh là huy động các tế bào tham gia miễ n dịch tiế t r a cytokin . Nhiễ m HI V là mộ t qu á trìn h sinh 39 bện h ké o dà i v à sự đá p ứn g của cơ th ể qua đư ờ n g cytoki n l à kh á phức tạp , có cytokin ức c h ế phá t tri ể n HIV , có cytoki n lạ i kíc h hoạ t HI V sinh sôi v à cũng có cytoki n sẽ ức c h ế hay kíc h hoạ t tu y theo đi ề u kiệ n môi trư ờ n g v i m ô cụ th ể . Trước tiê n chún g t a xem kh i HI V xâ m nhậ p th ì cơ th ể đ ã đá p ứn g n h ư t h ế n à o qua sả n xuứ t cytokin. Đ ầ u tiê n l à tăn g cá c cytoki n tiê n viêm cụ th ể l à tăn g cao TN F -áìĩa., I L -beta, IL- 6 tron g huyế t thanh , nưốc nã o tuy, v à t ổ chức do t ế b à o đơ n nhâ n ngoạ i v i (PBMC), đ ạ i thực bào , tiế t ra. Interfero n gamma v à IL-1 0 v à cá c cytoki n vừa k ể cũn g tăn g cao đặ c biệ t tron g hạc h lymph o l à nơi sin h sôi chín h của HI V suốt tron g q u á trìn h nhiễ m HIV . T ế b à o hoạ t động CD8 lâ u dà i v à đ ạ i thực bà o được đán h gi á l à t ế b à o chín h l à m tăn g cao cytoki n là m rố i loạ n đi ề u hoa miễ n dịch l à do giả m dầ n nh ữ n g cytoki n đi ề u hoa miễ n dịch nh ư IL-2 , IL-12 , vì các cytoki n nà y có va i tr ò kíc h hoạ t tăn g sinh CT L v à N K v à tăn g hoạ t lực l à m tiê u t ế b à o đích có bi ể u hiệ n khán g nguyê n l ạ IL-1 2 l à va i tr ò ch ủ y ế u cho việ c tăn g sinh. Cytoki n (TH) -Ì của T h ỗ trợ v à bao g ồm cả IL- 2 v à INF-gamma g â y thuậ n lợ i cho cho việ c đá p ứn g miễ n dịch qua trun g gian t ế bào . Dòn g T h ỗ trợ Ì của h ệ đá p ứn g miễ n dịch t ế b à o bị thươn g tổ n tron g q u á trìn h tiế n tri ể n nhiễ m HI V th ể hiệ n giả m sả n xuứ t IL- 2 v à bi ể u hiệ n giả m th ể hiệ n đ ầ u tiế p nhậ n IL- 2 v à mặ c d ù l à do nhiề u y ế u t ố nhưn g kh á r õ là do kh ả năn g protein của HlV-en v đ ã tá c đ ộ n g đ ế n bạc h c ầ u đơ n nhâ n sả n xuứ t r a I L 10 vì vậ y đ ã ức c h ế hoạ t lực của IL10 . V a i tr ò đá p ứn g của TH- 2 cũng được nhắ c đ ế n nh ư thứ y IL-4 , IL-5 , IL-1 0 vì vậ y rố i loạ n chức năn g cytoki n tron g qu á trìn h nhiễ m HI V l à phức hợp tá c d ụ n g khôn g th ể chỉ nói đ ế n đá p ứn g của TH- 1 hay TH-2 . R ứ t nhiề u cytoki n đ ã có và i tr ò là m HI V tăn g sin h sôi nh ư IL - lbeta , IL-2 , IL-6 , IL-7 , IL-12 , IL-15 , IL-18 , TNF-alfa , THF-beta , y ế u t ố kíc h hoạ t dòn g đ ạ i thực bà o (colony -stimullatin g factor macrophage - M-CSF), v à bạc h cầu- đ ạ i thực bà o (GM-CSF). C á c cytoki n nà y đ ề u do t ế b à o đơ n nhâ n ngoạ i v i (PBMC) , đ ạ i thực bào , lymph o B tá c động đ ế n các t ế b à o dòn g lymph o v à đ ạ i thực bào . Cũn g có nh ữ n g cytoki n ức c h ế tiê n phá t sin h sôi HI V nh ư INF gamma , IN F -beta, IL-1 6 tron g lúc IL-4 , IL-10 , IL-13 , INF-gamma v à TGF-beta là m giả m hay tăn g sin h HI V còn ph ụ thuộc loạ i t ế b à o bị 40 nhiễ m v à môi trư ờ n g v i mô trong t ổ chức lympho v ề sự hiệ n diệ n của n h ữ n g cytokin nào . T u y vậ y cũng biế t rõ va i tr ò của TNF-alf a v à IL-lbet a đ ã kíc h hoạ t phiê n m ã nhâ n HIV . NFK B (NF nuclear factor KB) l à y ế u t ố gâ y ra phiê n m ã rứ t mạn h cua đo ạ n LTR-HIV . IL- 6 kíc h hoạ t tăn g sinh HI V ở cơ c h ế gia i đo ạ n sau phiê n m ã nhưn g cũng hiệ p đồng vớ i NFK B sản xuứ t r a cytokin là m tăn g phiê n m ã Hrv . Cytoki n tiề n viêm có v a i t r ò quan trọn g tron g tăn g sinh HI V tron g đ ạ i thực bà o hay t ê bà o đơ n nhâ n ngoạ i v i được chứng min h trê n thực nghiệm là sẽ bị ức ch ê n ế u cho thê m các cytokin khán g tiề n viêm, khán g t h ể trun g hoa cytokin, hay khán g đ ầ u tiế p nhận . Đ ầ u tiế p nhậ n của H I V cũng ản h hư ở n g đ ế n sự sinh sản hay ức c h ế sinh sả n HIV . Chemokin g ắ n vớ i CCR5 ức c h ế tăn g sinh HI V tron g PBM C i n vitr o t ừ bện h nhâ n nhiễ m HI V gia i đo ạ n chư a có triệ u chứng v à chứa ch ủ n g HI V Rõ là ch ủ yếu , nhưn g lạ i khôn g ức c h ế tăn g sin h HI V tron g PBM C t ừ ngư ờ i nhiễ m HI V ở gia i đo ạ n AID S m à chứa ch ủ n g X4 HI V nhiề u hơn . Gắ n k ế t chemokin trê n các loạ i t ế b à o khá c nha u sẽ có t á c d ụ n g khá c nha u nh ư trê n t ế b à o T CD4 chủng Rõ th ì chemokin có tá c dụng ức c h ế sinh sản HIV , nhưn g có th ể kíc h hoạ t tăn g sinh Rõ HI V trong đ ạ i thực bà o v à t ế b à o đơn nhân . Có th ể là do tí n hiệ u miễ n dịch của các loạ i t ế b à o nhiễ m HI V phá t đi. Chết theo chương trình (apoptosís) Sai lạc truyền tín hiệu nội tế bào TCD4 nhiễm HIV có thể làm cho q u á trìn h chế t theo chươn g trìn h nhan h hờn. I n vitr o t ế b à o T nhiễ m HI V chế t theo chườ n g trìn h nhan h hơ n nhứ t là dạn g hoạ t đ ộ n g so với t ế b à o T bìn h thư ờng . TCD 4 khôn g nhiễ m H I V có th ể bị ph á hu y kh i gặp khán g nguyê n n ế u CD4 đ ã g ắ n vớ i gpl20 . Chế t theo chươn g trìn h có th ể bị kíc h hoạ t b ằ n g cả 2 đư ờ n g ph ụ thuốc khán g nguyê n FAS cũn g nh ư khôn g ph ụ thuộc FAS. TỔNG KẾT NHỮNG YÊU Tố QUYẾT ĐỊNH PHÁT TRIỂN HIV Trên thực tiễn lâm sàng thứy rõ 2 yếu tố tiên lượng khá chắc chắn v ề sự tiế n tri ể n của HIV . Lượ n g virio n HI V càn g cao tron g gia i đo ạ n cứp tín h đ ế n k h i có chuy ể n đ ổ i huyế t than h t h ì tiế n tri ể n nhan h sang AID S càn g sòm. Cụ th ể n ế u lượng HI V cao hơ n lo 5 copies/ml t h ì sẽ có tiế n 41 tri ể n nhanh, thứ p hờn lo 5 th ì tiế n tri ể n bìn h thư ờ n g v à sự giả m nhan h hay chậm cũng TCD4 cũng là y ế u t ố tiê n lượng quan trọng . Giả m nhan h TCD4 l à tiê n lượng rứ t xứu . Dan h t ừ tiế n tri ể n chậm (long term non progrressor - LTNP) là chỉ ngư ờ i nhiễ m HI V khôn g đi ề u trị AR V m à TCD4 10-14 nă m khôn g giảm hay giả m rứ t chậm. Nhưn g lượng virio n HI V v à TCD 4 lạ i chịu ản h hư ở n g của 2 y ế u t ố liên quan ch ặ t chẽ đ ế n k ế t cục của HI V trê n ngư ờ i cảm nhiễm : th ứ nhứ t là va i tr ò genome của HIV , th ứ ha i là đá p ứn g miễ n dịch của cơ thê . Vai trò genome của HIV D ựa trê n đ ầ u tiế p nhậ n y học phâ n loạ i r a 3 loạ i HIV- 1 HIV-R5 là có đ ị n h hư ớ n g thâ m nhậ p đ ạ i thực bà o v à khôn g gây hợp bà o đ a nhâ n ( M tropism NSI) . HIV-X 4 là đ ị n h hư ớ n g thâ m nhậ p lympho T gâ y hợp bà o đ a nhâ n (T tropism-SI) . HIV-R5X 4 gọi lưỡng đ ị n h hưón g (dual tropism). Chủng HI V phâ n lập được luôn biến đổi. Xuứ t hiệ n ngay t ừ đ ầ u chủng huống cảm nhiễm lympho T gây hợp bào đ a nhâ n (T tropism syncitium inducing - SI) thì có lượng virion HI V cao, TCD4 giảm nhanh và có liên quan đ ế n sử dụng chuyển đ ầ u đồng tiếp nhậ n t ừ CCR5 sang CXCR4. Chư a rõ là tiề n tri ể n bện h là do loạ i ch ủ n g gâ y độc t ế b à o T trực tiế p gâ y ra hay do suy giảm miễ n dịch nhan h m à tạo đi ề u kiệ n sinh r a ch ủ n g có kh ả năn g tăn g sinh nhan h v à là m cho qu á trìn h suy giả m miễ n dịch tăn g lên. T u y vậ y ch ủ n g hư ớ n g đ ạ i thực bà o X4 ( M tropism SI ) cũn g đ ã thứ y gâ y ra tiế n tri ể n sang AID S nhan h nhưn g rứ t hiếm . R ứ t ít chứng cứ là khiế m khuyế t genome của HI V có va i tr ò là m bện h tiế n tri ể n chậm. Nghiê n cứu trê n mộ t nhó m cùn g tuổ i g ồm 7 ngư ờ i nhậ n má u v à cho má u tươn g ứn g tạ i Sydney cho thứ y tr ừ mộ t ngư ờ i đ ề u tiế n tri ể n chậm sau 10-14 nă m TCD4 mớ i giả m v à phâ n lậ p HIV- 1 th ì thứ y gen nef bị xoa bỏ v à có sự sắp x ế p lạ i đo ạ n LTR. Mộ t s ố phá t hiệ n khá c cũn g thứ y gen nef bị xoa ở ngư ờ i tiế n tri ể n chậm nhưn g cũn g có côn g trìn h khôn g thứ y đi ề u đó trê n ngư ờ i tiế n tri ể n chậm. Chỉ thứ y trê n kh ỉ vớ i virus SIV là luô n luô n có kh i gen nef bị ph á hu y th ì khôn g có triệ u chứng lâ m sàn g mắ c bệnh . 42 N h ữ n g nghiê n cứu va i tr ò của đo ạ n LTR, của gen gag, pol, vif, vprr, vp u đ ể u khôn g thứ y ản h hưở n g tới sự tiế n tri ể n của bệnh . Vai trò của cơ thể cảm nhiễm HIV [3] Đẩu tiếp nhận chemokin Sự ph á hu y cặp base 32 của CCR5 (CCR5- 32) trê n ngư ờ i đồng hợp t ử làm cho khôn g cảm nhiễ m HIV- 1 đ ã được chứng minh . Nh ữ n g đ ộ t biế n khá c nh ư CCR5-m303 cũng có t á c d ụ n g nh ư CCR5- 32. Hoá n vị t ừ vali n sang isoleucin ở vị trí 64 vùn g xuyê n màn g CCR2 (CCR2-64I) cũng có t á c d ụ n g là m chậm tiế n tri ể n sang AIDS. Nh ữ n g đ ộ t biế n nh ư vậ y chỉ có th ể xả y r a vói ngư ờ i đ ã ở gia i đo ạ n có khán g th ể HI V tron g máu . Mộ t phá t hiệ n đ ế n đ ộ t biế n gen là gen m ã hoa chemokin d ẫ n xuứ t t ừ stroma. Y ế u t ố Ì (SDF-1) cũng có liên quan đ ế n phá t tri ể n chậm của HIV . SDF-1 là ligand chín h của CXCR4. Sự tá c độ ng diễ n biế n chậm còn mạn h hơ n là đ ộ t biế n CCR5-32 hay CCR2-64I. Trong thực t ế ngư ờ i nhiễm HI V mang đ ộ t biế n CCR5- 32, hay CCR2-64I có 25-30% khôn g chuyển sang AID S sau trê n 16 năm . Phức hợp phù hợp tổ chức chính (Major histocompatibility - MHC) Đ ã quan sá t thứ y các alen ví d ụ nh ư Ai , P24, C7, B8, DR3 có liên quan đ ế n tiế n tri ể n nhanh còn nh ư B13, B27, Bôi, th ì ngă n cản tiên tri ể n nhanh nhưn g nhì n chung là khôn g có sự liên k ế t nhâ n qu ả tuyệ t đ ố i. Đáp ứng miễn dịch Đ á p ứn g khán g th ể trun g hoa cao hơ n h ẳ n ở nhó m LTN P so sán h với nhó m tiê n triê n bìn h thư ờ n g hay nhanh. An h hư ở n g trực tiế p của khán g th ể trun g hoa trê n tiế n tri ể n của bện h cũng chư a rõ liên h ệ nhâ n quả , vì sự thay đôi genome của các chủng phâ n lậ p được kh á khá c nha u v à khán g th ể trun g hoa tăn g cao là do bi ể u hiệ n epitope của t ế b à o trìn h diệ n khán g nguyê n nhưn g rõ ràn g là ở nhó m tiế n tri ể n nhan h th ì lượng khán g th ể trun g hoa rứ t thứ p hoặc thiế u v ắ n g h ẳ n . Đáp úng cờa tế bào lympho gây độc (cytotoxic cell lympho - CTL ) T á c đ ộ n g đặ c hiệ u của CTL trê n HI V là do quan sá t thứ y bện h tiế n tri ể n th ì CT L đặc hiệ u bị h ủ y hoại. Đo lường được CTL thực hiệ n chức năn g đặc hiệ u (CTL) th ì thứ y tươn g quan nghịch giữa lượng virio n HI V v à CTL. 43 Trê n nhó m LTN P th ì thứ y luỢng đá p ứn g CT L rứ t lố n v à h ằ n g đ ịnh . Tron g thực tiễ n th ì thứ y gia i đo ạ n cứp tín h n ế u đá p ứn g CT L cao t h ì tiê n lượ n g tiế n tri ể n l à tốt. Đ i ề u cầ n biế t là khôn g bao giò loạ i tr ừ h ẳ n được HI V r a ngoà i cơ t h ể vì có nhiề u các h nh ư HI V n é trán h lưới miễ n dịch, n é trán h CTL, n h ư đ ộ t biến , hay khôn g do đ ộ t biế n m à do tích gi ữ tron g nh ư tron g t ế b à o v i thầ n kin h đ ệ m trun g ương, tron g lymph o CD4 dạn g khôn g hoạ t động, hay tá c d ụ n g giả m hoạ t độ ng của HL A trê n t ế b à o cảm nhiễ m hay sự suy kiệ t phả n ứn g của CT L v à đặc biệ t là tíc h gi ữ tron g DC của hạch lympho. N h ò kh ả năn g biế n dị khán g nguyê n HI V rứ t lớn, nhứ t l à khán g nguyê n phầ n vỏ. Tố i thi ể u 25% cá c acid ami n của phâ n t ử gpl6 0 có th ể thay đ ổ i. Vì vậ y khán g th ể trun g hoa khôn g đá p ứn g kị p nhứ t là lúc miễ n dịch t ế b à o đ ã suy giảm. Tá c d ụ n g của khán g th ể trun g hoa cũng gặp kh ó khă n l à mộ t s ố đo ạ n peptid của phâ n t ử gpl6 0 tu y là kh u vực trộ i miễ n dịch là m bia tá c d ụ n g cho khán g th ể trun g hoa lạ i bị che lứp trong tứ m màn g của phâ n t ử đường. N é trán h lưới miễ n dịch còn được h ỗ trợ b ằ n g khán g nguyê n viru s tron g t ế b à o cảm nhiễ m thư ờ n g là ở dạn g ẩ n khôn g bộc l ộ r a trê n màn g t ê bà o nê n khôn g bị tiê u diệ t cho đ ế n k h i h ệ miễ n dịch suy giả m th ì lạ i có kh ả năn g sinh trưởn g . Kh i bị kíc h thíc h của viru s hay v i khu ẩ n th ì đ o ạ n LTR của HI V sẽ đ ể cho các dã y gọi là N F K B (N F kamp a B) hoạ t động là m tăn g hoạ t độ ng cá c gen của virus làm cho h ệ miễ n dịch chón g suy giảm. Cuố i cùn g là va i tr ò của TCD4 là đích tá c d ụ n g của Hrv . TCD 4 có va i tr ò kíc h hoạ t h ệ miễ n dịch kh i nhậ n ra khán g nguyê n HI V l ạ v à r õ ràn g có t ỷ l ệ thuậ n của lượng virio n HI V tron g má u vói tốc đọ giả m TCD4 . HI V tá c đ ộ n g nh ư t h ế n à o đ ã trìn h bà y ở đo ạ n HI V tá c đ ộ n g trê n các loạ i t ế b à o miễ n dịch. Nguyê n nhâ n quan trọn g nhứ t l à do AD N tiề n viru s g ắ n và o được v ới AD N t ế b à o v à m à ch ủ y ế u lạ i trê n t ế b à o lymph o TCD 4 l à ch ủ soá i của h ệ miễ n dịch bị suy giả m dầ n v à hạc h lymph o l à că n cứ đ ể h ệ miễ n dịch hoạ t đ ộ n g bị hu y diệ t dầ n lạ i l à nơi tíc h gi ữ HI V tron g qu á trìn h sin h bện h là m cho đi ề u trị h ế t sức kh ó khă n chỉ ké o dà i thờ i gia n sống của bện h nhâ n chứ khôn g chữa kh ỏ i được. 44 Chươn g I V Lâm sàng HIV/AIDS Diễ n biế n lâm sàn g HIV liên quan ch ặ t c h ẽ vớ i lư ợ n g TCD4 tron g má u (xem hìn h 4.1 , 4.2, 4.3) Chết theo chương trình Vứn để ghi nhớ của t ế bào T4: trầm lặng - t ế bào - Chỉ có T4 hoạt động mối tăng sinh được virus - Phần lớn T4 bị nhanh chóng vở, tiêu hủy và được thay thế - Một vài tế bào T4 chuyển sang thể ngủ yên và trở thành tế bào T ghi nhớ và sống lâu - Tế bào T ghi nhớ không tăng sinh HIV virus trừ khi chúng trở thành hoai tính Không có diễn biến lâm sàng - Nhiễm HIN/ không biểu hiện lâm sàng có bệnh nhiều năm - Trong thời lâm sàng trầm lặng, virus có thể tăng sinh hoặc bị loại trừ Hình 4.1. Tiến triển liên quan đ ế n TCD4 45 Tuần Hình 4.2. Đế n t ế b à o CD4+ (Tế bào/mm3) [9] C^B&ầO Đáp ứng miễn dịch 1 8 * * T4 dạng ngủ yên T 4 d ?n9 hoạt động Hình như không thể chữa khỏi bệnh nhân HIV kể cả \ khi phối hạp thuốc đã làm ngừng tăng sinh HIN/ ^ Ị ỵ t ỉ Hình 4.3. Nhiễm HIN/ trầm lắng kéo dài [9] C ÁC GIAI ĐO Ạ N LÂM SÀN G CỦA HIV Nhiễ m HI V cứp tín h còn gọi là tiê n phá t (primar y infection). T ạ i Hoa Kỳ , Australia , châ u  u 53-93% s ố ngư ờ i nhiễ m HI V cứp tín h có triệ u chứng, châ u Ph i th ì thư ờ n g khôn g có triệ u chứng. T ạ i Việ t Na m chư a có tà i liệ u côn g b ố v ề vứ n đ ề này . ủ bện h Thò i k ỳ ủ bện h là t ừ kh i nhiễ m HI V đ ế n k h i có triệ u chứn g lâ m sàn g đ ầ u tiê n là 2 -4 tuần . Rứ t quan trọn g đ ể biế n trán h c á c hàn h đ ộ n g khôn g an toà n có th ể là m nhiễ m HIV . 46 L â m sàn g thờ i kỳ cứ p tín h Triệ u chứng thư ờ n g xuứ t hiệ n đ ộ t ngột và ké o dà i trong thời gian t ừ Ì, 5 đ ế n 2 tuầ n [14]. Cá c triệ u chứng nhiễm HI V cứp tín h nh ư sau: Sốt 38-40°C 50-96% Sưn g hạc h 74% Viêm họng khôn g tiế t dịch 70% Phá t ban 54% Đ a u cơ /khớp 32% Tiê u chảy 32% Đ a u đ ầ u 27% B u ồ n nôn/nô n 14% Gan, lách to 13% Sụt câ n 13% T ư a miện g 12% Viêm màn g nã o tăn g lympho 6% Bện h lý thầ n kin h ngoạ i v i 6% Bệnh lý thầ n kin h sọ não, hội chứng Guillain-Barre viêm thầ n kin h vai hiếm gặp Phá t ban. T ố n thươn g dạn g dá t hoặc sần mầ u hồng kíc h thước 5-10mm, thư ờ n g có trê n m ặ t v à thâ n nhưn g cũng có th ể xuứ t hiệ n ở các chi. Ban thư ờ n g xuứ t hiệ n 48-72 giờ sau kh i b ắ t đ ầ u sốt v à có th ể t ồ n tạ i tron g 5- 8 ngày . Ban có th ê hơi ngứa nhưn g thư ờ n g là khôn g ngứa. Loé t miệng , thực quản , hậ u mô n hoặc cơ quan sinh dục. Có th ể gặp với đặ c đi ểm có đau , nông , bờ rõ. Sốt phá t ban, viêm họng, đa u cơ Đ â y là cá c triệ u chứng ít gặp hơn , v à loét cơ quan sinh dục thư ờ n g khôn g gặp ở nh ữ n g bện h nhâ n bị nhiễ m HI V qua tiêm chích ma tu y so với nh ữ n g ngư ờ i bị nhiễ m qua đườ n g tìn h dục. 47 Bản g 4.1. Cá c biểu hiện lâm sàn g theo đường lây truyền Sốt Phá t ban Viêm họng Đau cơ Tiêm chích ma tuý 50% 2 1% 18% 29% Tình dục 77% 5 1% 435 52% Thời kỳ khôn g c ó triệ u chứn g lâm sàn g là giai đo ạ n tiề m tàn g Chỉ có dứ u hiệ u sin h học là TCD 4 giả m dần . Tiế p theo là thờ i kỳ c ó triệ u chứn g lâm sàn g Thư ờ n g xuứ t hiệ n kh i TCD4 giả m xuốn g <500 t ế bào/mm 3v à có biê u hiệ n của 15 bện h hoặc hộ i chứng (xem phầ n sau). Chuyển sang AIDS K h i TCD4 <200 t ế bào/mm 3hay có mộ t tron g 24 bện h chỉ đi ểm AID S (xem phầ n sau). V ứ n đ ề quan tron g th ứ nhứ t là là m sao lâ m sàn g giú p phá t hiệ n nhiễ m HI V sớm có tá c d ụ n g rứ t quyế t đ ị n h v ề phòn g lâ y nhiễm . V ứ n đ ề th ứ ha i là lúc nà o th ì b ằ n g dứ u hiệ u lâ m sàn g có th ể b ắ t đ ầ u đi ề u trị chống retrovirus v à á p d ụ n g c h ế độ đi ề u trị tíc h cực cao chống retrovirus (HAART) ở các nước đan g phá t tri ể n . Cá c nước đ ã phá t tri ể n cơ bả n nh ờ đ ế m lượng TCD 4 v à lượ n g HI V tron g máu , th ử độ khán g của HI V vói thuốc retroviru s v à k ế t hợp lâ m sàn g đ ể quyế t đ ị n h mộ t các h khoa học nhứ t v à hiệ u qu ả nhứ t tron g đi ề u t rị v à tiê n lượng bệnh . Nh ò vậ y v à h ọ đ ã ké o dà i được gia i đoa n t ừ nhiễ m HI V sang AID S trê n 15 năm . Cá c nước đan g phá t tri ể n th ì cũng tiế n tớ i phá t tri ể n k ỹ thuậ t nh ư trê n mới đ ạ t chu ẩ n trong ch ẩ n đoá n tiê n lượng v à đi ề u trị, tu y lâ m sàn g cũng rứ t quan trọn g nhưn g khôn g đ ủ độ ti n cậy v à chín h xá c v ề đi ề u trị, đ i ề u trị dự phòn g cơ hội, đán h gi á khán g thuốc của retrovirus nê n gặp rứ t nhiề u k h ó khăn , v ề đi ề u trị v ề tiê n lượng. Chiến lược phòng chống HIV ở nước đang phát triển phải biết chọn ư u tiê n lứ y d ự phòn g là chín h đi đôi vớ i phá t tri ể n có chọn lọc k ỹ thuậ t sàn g lọc, tiê n lượng, huốn g d ẫ n đi ề u trị cho việ c phòn g chôn g v à đi ề u trị có k ế t qu ả cao chi ph í thíc h hợp v à b ề n vữn g . 48 PHÂN LOẠI MỨC Đ ộ LÂM SÀN G VÀ TIÊU CHÍ XÁC ĐỊNH AIDS Phâ n loạ i lâm sàn g v à tiê u chí AID S WHO-CD C 1987 v à CDC 1/1993 đ ã được WHO/CD C xem xé t lạ i v à 2005 ban hàn h xếp hạn g gia i đ o ạ n lâ m sàn g v à đ ị n h nghĩa HIV/AID S trê n cơ sở lứ y lâ m sàn g là chín h cùn g k ế t hợp xá c đ ị n h mức độ suy giảm miễ n dịch đ ễ á p d ụ n g cho nước đan g phá t tri ể n v à kh ở i đ ầ u á p d ụ n g th ử tạ i châ u Ph i [15]. Bộ Y t ế Việ t Na m 2005 cũng trê n cơ sở nà y đ ã ban hàn h cuốn hưón g d ẫ n ch ẩ n đoá n v à đi ề u trị HIV/AID S [16] nê n chún g tôi giói thiệ u bản g phâ n loạ i v à đ ị n h nghĩa HIV/AID S 2005 vì thứ y thíc h hợp với nước ta hiệ n nay. Phân loại lâm sàng 2005 của WHO Trưốc tiên là phâ n loạ i lâm sàn g dàn h cho người trưởng thàn h và vị thàn h niê n xác định là trê n 15 tuổ i m à đã được xác định HIV(+) bằng phá t hiệ n khán g th ể hay các xé t nghiệm phá t hiệ n khán g nguyê n hay virus. M ộ t bản g phâ n loạ i dùn g cho n h ũ n h i v à trê n 18 thán g trở lê n đ ế n d ư ớ i 15 tuổ i m à đ ã xá c đ ị n h là (HIV+) . Dư ố i 18 thán g th ì phả i có chứng cứ có HI V hoặc khán g th ể P24. Khá i quá t phâ n chia lâ m sàn g thàn h 4 cứp v à kh ở i đ ầ u là nhiễ m trùn g HI V tiê n phá t (primar y iníection) . M ỗ i cứp lâ m sàn g mô t ả triệ u chứng v à đi kè m ch ẩ n đoá n ước đoá n v à ch ẩ n đoá n kh ẳ n g đ ị n h với phươn g phá p xá c đ ịnh . Ngoà i phầ n lâm sàn g có phầ n xếp hạn g suy giảm miễ n đích trê n cơ sở đ ế m T C D 4 nh ư vậ y nước đan g phá t tri ể n phả i dùn g lâ m sàn g v à đ ế m được TCD4 r ồ i tiế n l ê n k ế t hợp đ ế m TCD4 v à đ ế m lượng HI V tron g má u v à là m được xé t nghiệ m thuốc chống HI V có bị khán g thuốc hay khôn g đ ể phố i hợp thuốc v à thay thuốc. Đ ế n phầ n đi ề u trị sẽ nói k ỹ hơ n nhưn g rõ ràn g mục tiê u đi ề u trị của WH O cho 3 triệ u ngư ờ i HIV(+ ) và o nă m 2005 là chư a thực hiệ n được v à thực hiệ n đún g lạ i rứ t kh ó vì cầ n xé t nghiệm k ỷ thuậ t cao hư ớ n g d ẫ n . Đ ể thuậ n tiệ n v à ứn g d ụ n g thíc h hợp tôi chỉ giới thiệ u phầ n tà i liệ u hư ớ n g d ẫ n của WH O v ề phâ n cứp độ lâ m sàn g vớ i m ô t ả triệ u chún g lâ m sàn g v à đ ị n h nghĩa HIV/AID S nă m 2005 tạ m thò i á p d ụ n g cho châ u Phi. 49 Bản g 4.2. Phâ n hạng lâm sàn g cho người lớn và vị thanh niên trên 15 tuổi có xác minh xét nghiệm HIV(+) (tạm thời á p dụng cho châ u Phi) Tiêu chuẩn lâm sàn g ước đoá n và khẳng định đ ể nhâ n biết c ó liên quan đen HIV/AIDS Biểu hiện lâm sàn g Chẩn đoá n uó c đoá n Chẩn đoá n khẳng định Nhiễm trùng nguyên phát Không có triệu chứng Phát hiên nhân protein P24 và tim ARN - HIV, có thể giảm lympho bào và bứt thường máu ngoại vi. Thường là kháng thể HIV âm tính cho đến khi hết triệu chứng lâm sàng Chuyển đổi huyết thanh từ kháng thể âm tính sang dương tính Có hội chứng nhiễm retrovirus cứp tính Lâm sàn g cứp 1 Sốt cứp tính nhẹ 2-4 tuần sau khi phơi nhiễm, thường có hạch, viêm họng và có biểu hiện ngoài da Không có triệu chứng Không có triệu chứng lâm sàng khi khám Không cần phải có Có sưng hạch lympho kéo dài Lâm sàn g cứp 2 Sút cân không rõ nguyên do <10% ước đoán hay do cân Hay bị nhiễm trùng đường hô hứp (2 lần hay nhiều hơn trong 6 tháng) 50 Hạch lympho sưng > 1 em, từ 2 trỏ lên không ở vùng cạnh nhau, trừ vùng hạch bẹn và không rõ nguyên nhân. Có sút cân nhưng không thật rõ tóp mặt hay gầy người rõ Phức hợp triệu chứng ví dụ đau nữa mặt với sổ mũi có tiết xuứt, (viêm xoang), viêm ống tai giữa, Không cần phải có nhưng có thể xác định bằng tổ chức học (trung tâm mầm tăng sản nhưng cứu trúc hạch còn giữ được) Khẳng định bằng cân trọng lượng cơ thể Không cần phải có nhưng có thể khẳng định bằng nuôi cứy từ dịch tiết xuứt ho có đơm có mủ (viêm phế quản) , đau họng. Xảy ra hai lần hay hơn chứng tỏ có đáp ứng kháng sinh đối với nhiễm trùng đường hô hứp trên Herpes zoster Nổi mụn nước và đau rát theo dây thần kinh ngoài da. Thường có hoặc trong 2 năm gân đây là chứng tỏ có liên quan đến tiến triển của HIN/ giai đoạn muộn Không cần phải có Viêm quanh miệng và môi Tái diễn viêm miệng 2 hay nhiều lần trong vòng 6 tháng. Vết nứt trên môi ở góc miệng mứt sắc tố, thường đáp ứng với thuốc chống nứm nhưng hay tái phát. Cũng thường xảy ra với suy dinh dưỡng ví dụ thiếu vitamin B Loét kiểu áp tơ điển hình có viền viêm và giả mạc xám-vàng Không cần phải có Không cần phải có Nổi sần ngứa Nổi sẩn ngứa bọng nước. Cũng thường có ỏ người bình thường. Phải loại trừ ghẻ và côn trùng đốt. Không cần phải có Viêm da tăng tiết bã nhờn Nhiễm trùng nứm móng tay Thường là có ngứa và vảy ở da, thường có ỏ da đầu, mặt, nửa người trên và quanh hậu môn. Cũng thường có ở người bình thường Viêm quanh móng tay (đau, nóng, sung móng tay) tiêu móng tay (long móng) . Cũng thường có ỏ người bình thường viêm móng tay đoạn cuối ở người không có suy giảm miễn dịch là thường không có Không cần phải có Không cần phải có nhưng cần khẳng định bằng cứy chứt nạo móng tay 51 Lâm sàn g cứp 3 Sút cân nhiều (nhiều hơn 10% ước đoán hay cân mà biết) Đi ngoài phân lỏng kéo dài trên một tháng mà không rõ nguyên nhân Sốt kéo dài dai dẳng không rõ nguyên nhân (sốt cách quãng hay liên tục kéo dài hơn 1 tháng) Sút cân nhưng không mệt mỏi và teo nhỏ trông thứy ở mặt, ở eo, và đầu các chi Đi ngoài phân lỏng (3 lần hay hơn trong 1 ngày) kéo dài trên 1 tháng Thứy sốt hay ra mồ hôi ban đêm dài hơn 1 tháng, sốt liên tục hay ngắt quãng không đáp ứng với kháng sinh hoặc thuốc chữa sốt rét. Không thứy rõ ổ nhiễm nhuần khi thăm khám. sốt rét phải loại trừ tại địa phương có sốt rét lưu hành. Cân để biết trọng lượng cơ thể giảm hơn 10% Không cần phải có nhưng phải xác định 3 lần hay nhiều hơn đi ngoài phân không thành khuôn, 2 hay nhiều lần hơn phân không có tác nhân gây bệnh phát hiện bằng soi kính hiển vi hay nuôi cứy và không có bạch cầu trong phân. Không cần phải có nhưng phải xác định là có sốt trên > 37,5°c, cứy máu (-) nhuộm Ziehl-Nielsen (-) , phiến kính tìm ký sinh trùng sốt rét (-) , chụp X quang phổi bình thường và không phát hiện ổ nhiễm trùng khác rõ ràng. Viêm nứm candida miệng Tồn tại dai dẳng đám kem trắng hay vàng trên nền niêm mạc đỏ hay màu sắc bình thường có thể gầy ra (giả mạc), hay vết đỏ trên lưỡi, vòm miệng hay niêm mạc miệng thường đau hay sưng (thể ban sẩn) không đáp ứng với thuốc chống nứm tại chỗ. Không cần phải có Bạch sản có lông trong miệng thường do Epstein Barr virus và 20% do HIV/AIDS Lao phổi (đang xảy ra hay trong vòng 2 năm gần đây) 52 Đường viền mảnh hai bờ lưỡi thường có cả hai bên và không bóc ra được Kinh niên (triệu chứng kéo dài 3 tuần hay hơn) . Ho có đơm, ho ra máu, thở nhanh, mứt cân, sốt, ra mồ hôi đêm, mét, không Không cần phải có Không cần phải có nhưng phải khẳng định bằng cứy đơm (+) Thiếu máu không giải thích được (8gr/dĩ), hạ bạch cầu (<1000/mm3j, hạ tiểu cầu (<5000/mmứ) kéo dài trên 1 tháng Lâm sàn g cứp 4 Hôi chứng hao mòn HÍV Viêm phổi do Pneumocystis carini thoái triển với điều trị kháng sinh phổ rộng, vi khuẩn lao (+) Ghi chú: chẩn đoán và điểu trị lao phải theo hướng dẫn quốc gia hay quốc tế) Đếm CD4 nếu có thể làm được để hướng dẫn điều trị. Lượng CD4 rứt thứp phải điều trị chống retrovirus cứp tính Không có uớc đoán lâm sàng Sút cân trên 10%, mặt gầy rõ cũng như eo và cuối chi không giải thích được, cộng với: hoặc tiêu chảy trường diễn (kéo dài trên 1 tháng) hay sốt liên tục hay ngắt quãng 1 tháng hay hơn. Ho khan, thở" nông đặc biệt khi cố gắng, tím tái, thỏ nhanh và sốt, đáp ứng liều cao trimazol +/- prednisolon Chẩn đoán dựa trên xét nghiệm cận lâm sàng và không giải thích khác được không phải HIN/. Không đáp ứng với điều trị chống thiếu máu, chống sốt rét, chống giun sán theo hướng dẫn quốc gia hay của WHO Khẳng định sút cân không phải cố gắng quá mức. Làm thêm xét nghiệm phân không có vi sinh vật gây bệnh, vi khuẩn lao (-) hay khẳng định nhiệt độ trên 37,5°c hay hơn, không phát hiện được ổ nhiễm khuẩn khác, cứy máu (-) , phiến đồ ký sinh trùng sốt rét (-) , hình ảnh X quang phổi không thay đổi. Không cần phải có nhưng phải khẳng định chứng cứ đơm (+) khi soi kính hiển vi hay rửa phế quản hay chứng cứ tổ chức học tố chức phổi. 53 Viêm phổi do vi khuẩn tái diễn nặng hay hay có dứu hiệu X quang (2 lần hay nhiều hơn trong 1 năm) Nhiễm trùng kinh điển virus Herpes simplex HSV (miệng môi, đường sinh dục, hậu môn - trực tràng, hay phủ tạng bứt kể thời gian ngắn hay dài) Viêm thực quản do Candida Ran nổ hai bên, và có hay không giảm lượng khí vào phổi. Chụp X quang thứy hình ảnh điển hình của viêm phổi kẽ và có hình dạng cánh dơi. 2 kỳ sốt, ho có đơm, thỏ nhanh và khó, đau ngực. Đậm đặc phổi phát hiện bằng lâm sàng hay X quang. Đáp ứng với kháng sinh. Thương tổn đau và tiến triển miệng môi đường sinh sản, hậu môn trực tràng do nhiễm trùng HSV tái diễn nhiều hơn 1 tháng một lần. Bệnh sử của nhiễm HSV lần trước đó. Thành sẹo của nhiễm trùng kỳ trước có thể rõ ràng. Đau vùng ngực và nuốt khó, đau khi ăn hay uống nước, đau nhiều vùng sau ức khi ăn hay uống nước. Candida miệng (+/-) Đáp ứng với điều tri chống nứm Không cần phải có nhưng khẳng định bằng nuôi cứy hay test kháng nguyên từ mẫu bệnh phẩm thích hợp. Không cần phải có khi nhiễm HSV nhưng cần khi nhiễm HSV phủ tạng. Có dứu hiệu gợi ý thương tổn phủ tạng như viêm phế quản, viêm phổi, viêm thực quản, viêm ruột già viêm não có chứng cứ tổ chức học hay nuôi cứy Không cần phải có nhưng phải khẳng định bằng tổn thương đại thể khi nội soi hay soi phế quản, hay chứng cứ tổ chức học. Lao tràn lan ngoài phổi Bệnh có tính hệ thống thường có sốt kéo dài, ra mồ hôi ban đêm, suy nhược và sút cân. Có bệnh cảnh biểu hiện cơ quan có lao ví dụ như hệ thống hạch lympho, áp xe lạnh, đái ra mủ vô khuẩn, viêm màng ngoài tim, cổ trướng, tràn dịch màng phổi, viêm màng não, viêm khớp, viêm tinh hoàn, lupus thông thường. 54 Không cần phải có nhưng phải khẳng định thứy vi khuẩn lao khi soi kính hiển vi, hay trong dịch não tuy, dịch màng phổi, dịch hút hạch lympho, nước tiểu V. V Vi khuẩn lao phân lập bằng nuôi cứy hay từ bứt kỳ bệnh phẩm nào loại trừ bệnh phẩm từ đơm hay từ nước rửa phế quản phổi. X quang có thể phát hiện lao kê. Đáp ứng điều tri lao chuẩn sau 1 tháng. Carcinoma Kaposi Điển hình khi xuứt hiện ở da, hay họng hầu lúc đầu dẹt có đứm đỏ hay màu máu. Trên da thì thường trở thành cục. Có thể nhầm về lâm sàng với u máu do vi khuẩn, lympho không phải Hodgkin, hay nhiễm trùng nứm hay vi khuẩn. Chứng cứ tổ chức học ví dụ (sinh thiết màng tim, màng phổi) X quang thứy xâm nhiễm mô kẽ. Dịch não tuy thứy tế bào lympho bứt thường, không có vi khuẩn khác (+) và kháng nguyên Cryptococus (-) Không cần phải có nhưng phải khẳng định bằng: -Soi phế quản, hay nội soi thương tổn điển hình màu đỏ tía -Đám hạch lympho dày đặc, phủ tạng hay phổi nhận biết bằng sờ nắn hay X quang -Tổ chức học Cytomegalo virus (CMV) Viêm võng mạc hay nhiễm CMV của một cơ quan ngoài gan, lách háy hạch lympho Chỉ có viêm võng mạc mà thôi. Viêm võng mạc do CMV có thể chẩn đoán bằng lâm sàng do một thầy thuốc có kinh nghiệm. Có điểm di động trong thị trường do mảnh còn lại của mạng mạch máu thời kỳ bào thai của thể kính của dịch kính (musca volitantes hay Aoater) , có ánh chớp sáng và điểm tối. Soi đáy mắt nhiều lần sẽ thứy dứu hiệu điển hình là có đám võng mạc hơi trắng có-bờ rõ, hướng ly tâm, thường có mạch máu và có viêm mạch máu võng mạc, xuứt huyết và chảy máu Chẩn đoán khẳng định là yêu cầu tổn thương ngoài võng mạc như viêm phổi, viêm tuy, viêm đại tràng, viêm tuy mật không đáp ứng với co-trimazol và kháng sinh. Chứng cứ tổ chức học Phản ứng chuỗi phân tử (PCR) của nước não tuy 55 Nhiễm toxoplasma hệ thần kinh trung ương Viêm màng não do Cryptococus hay ngoài phổi Sốt, đau đầu, dứu hiệu chỉ điểm thương tổn thần kinh, co giật. Đáp ứng nhanh chóng (trong vòng 10 ngày ) với liều cao co-trimazol, hay pyrimethamin, và sulphadiazin hay clindamycin Viêm màng não: thường bán cứp, sốt và ngày càng tăng đau đầu, cứng gáy, lú lẫn, thay đổi hành vi. Đáp ứng với điều trị chống nứm Không cứn phải có nhưng phải khẳng định bằng chụp cắt lớp điện toán (CT) để thây thương tổn đơn độc hay nhiều chỗ có chèn ép và càng rõ nếu có chứt tương phản. Nếu chọc dịch não tuy thì bình thường hoặc không đặc hiệu. Nếu sau điều trị mà bệnh nhân sống được thì thương tổn sẽ mứt đi. Khẳng định bằng soi nước não tuy (nhuộm mực An Độ hay gram) Huyết thanh hay đích não tuy (+) với kháng nguyên Cryptococus hay nuôi cứy (+) Rối loạn não do HIV Lâm sàng rối loạn nhận thức và /hay có rối loạn vận động trong sinh hoạt hằng ngày diễn biến trên nhiều tuần hay tháng mà không có bệnh hay tình trạng khác ngoài do HIN/ mới giải thích được Chọc nước não tuy để loại trừ những nguyên nhân nhiễm trùng khác. Khuyến cáo xác định bệnh cảnh lâm sàng và loại trừ nguyên nhân khác kể cả giang mai thần kinh. Scan não bằng CT hay cộng hưởng từ hạt nhân và chọc dò nước não tuy. Thương tổn tràn lan do không phải Mycobacteria Lao 56 Không có chẩn đoán ước tính Dứu hiệu lâm sàng không đặc hiệu bao gồm mứt cần kéo dài, sốt, thiếu máu, ra mồ hôi ban đêm, mệt mỏi, ỉa lỏng. Thiếu máu nghiêm trọng và hay phosphatase kiềm tăng cao, hay trong trường hợp ỉa lỏng vẫn có vi khuẩn nhuộm fuchin base không bị acid alcohol tẩy màu (acid-fast bacilli) thuộc họ Mycobacteria mặc dù đã điều trị chống lao. Bệnh não chứt trắng nhiều ổ tuần tiến (Progressive multiíocal leucoencephalopathy PML) Nhiễm Candida khí quản, phế quản, phổi Nhiễm ký sinh trùng nguyên sinh động vật Cryptosporodium (có tiêu chảy hơn 1 tháng ) Nhiễm nguyên sinh động vật Isosporia Bứt kỳ nhiễm nứm tràn lan nào (nhiễm cocidiomyces, histoplasma, penicillinium) Không có chẩn đoán ước đoán Không có chẩn đoán ước đoán. Không có chẩn đoán ước đoán Không có chẩn đoán ước đoán Không có chẩn đoán ước đoán Cứy để phát hiện mycobacteria không điển hình từ phân, máu, dịch cơ thể hay tổ chức cơ thể trừ phổi. Dứu hiệu thương tổn thẩn kinh chỉ điểm diễn biến liên tục nhưng không có đau đầu, hay sốt, mù do thương tổn vỏ não, sa sút trí tuệ. Xác định bằng chụp cộng hưỏng từ hạt nhân, hay CT và sinh thiết. PCR tìm virus Jacob Creuzfeldt. Xác định bằng dứu hiệu lâm sàng gợi ý có tổn thương và hoặc soi phế quản thứy thương tổn. Chẩn đoán tế bào hoe, tổ chức học, hay soi kính hiển vi từ mẫu bệnh phẩm từ tổ chức tế bào. Tiêu lỏng kinh diễn nhiều khi ồ ạt và chỉ có nước, có thể đau bụng, nôn. Xác định bằng xét nghiệm phân bằng nhuộm Ziehl Neelsen (ZN) và soi kính hiển vi. Có thể thứy được ký sinh trùng trong mẫu phân. Tiêu lỏng, chuột rút, sút cân. Triệu chứng không phân định được với nhiễm Crytosporidium Đáp ứng cao với liều cao cotrimazol Dứu hiệu lâm sàng không đặc hiệu ví dụ, ban ngoài da, ho, thở nông, sốt, thiếu máu, sút cân. 57 Tái diễn nhiễm khuẩn huyết không phải Typhisamonella (2 lần hay hơn trong năm gần đây ) u lympho (lymphoma) não hay u lympho B không phải Hodgkin Carcinoma cổ tử cung xâm lứn Kalaazar (nhiễm leishmania nội tạng) 58 Không có chẩn đoán ước đoán Không có chẩn đoán ước đoán Không có chẩn đoán ước đoán Không có chẩn đoán ưóc đoán Chụp phổi: thứy thâm nhiễm hạt Tổ chức học: thường có u hạt Xác định bằng soi kính hiển vi trực tiếp. Phân lập: phát hiện từ tổ chức nhiễm nứm. Cứy tổ chức thương tổn hay soi kính hiển vi Không có triệu chứng lâm sàng đặc hiệu; sốt, ra mồ hôi, đau đầu, sút cân, tiêu chảy phân lỏng hay chán ăn. Xác định bằng cứy máu Dứu hiệu u lympho chắc chắn: bệnh hạch, lách to, giảm 3 dòng t ế bào máu ngoại vi, tinh hoàn và phổi có đám tổn thương lớn. Không đáp ứng với điều trị chống toxoplasma và lao. CT não thứy hình ảnh thương tổn gây chèn ép Chẩn đoán tổ chức học Tiết nhẩy tử cung dai dẳng chảy máu sau giao hợp hay sau chu kỳ kinh, không đáp ứng với điều trị lao và nứm. Thứy bằng mắt thường thương tổn co tử cung. Chẩn đoán t ế bào học, tổ chức học không khu trú tại chỗ. Dứu hiệu gợi ý: tình trạng khó chịu, sốt kinh diễn, gan lách to, giảm 3 dòng tế bào máu ngoại vi. Qua bảng phâ n cứp lâm sàn g nà y chún g ta thứ y t ừ cứp ha i đ ã có nhiễm trùn g cơ hộ i nhưn g nhiễm trùn g nà y có th ể xảy ra trê n người khôn g suy giảm miễ n dịch cho nê n vứ n đ ề thác h thức quyế t định của thầ y thuốc là đ ã đ ế n lúc chuyển sang AIDS chư a v à có b ắ t đ ầ u cho thuốc khán g retrovirus khôn g nê u khôn g đêm được TCD4? T ứ t nhiê n t ừ cứp 3 và 4 th ì qu á rõ ràn g là nhiễ m trùn g cơ hộ i r ồ i v à đ ã sang AID S nhưn g chỉ đ ị n h thuốc chống retrovirus cũng phả i că n cứ trê n lượng TCD4 là chỗ dựa ti n cậy nhứt. Bản g lâm sàn g nà y có đi ề u kiệ n tiê n quyế t là HIV(+) nhưn g ngược l ạ i n ế u có các triệ u chứng của cứp lâm sàn g Ì v à 2 chún g ta phả i có ý thức cho th ử HI V b ằ n g ELIS A v à Western Blot. Vì vậ y ngoà i phâ n cứp lâm sàn g WH O còn cung cứp một bản g chu ẩ n v ề tìn h hìn h suy giảm miễ n dịch trê n cơ sở đêm CD4 và đ ị n h nghĩa HIV/AID S n ặ n g (advanced) (bảng 4.3) . Bảng 4.3. Bảng chuẩn tình hình suy giảm miễn dịch dựa trên số lượng CD4 Lượng CD4 tường đương với mức độ suy giảm miễn dịch > 500/mm3 mức độ suy giảm không đáng kể 350-499 /mm3 suy giảm miễn dịch trung bình 200-390 /mm3 suy giảm miễn dịch đáng kể <200 /mm3 suy giảm miễn dịch nặng Định nghĩa bệnh HIV/AIDS nặng dùn g trong giám sá t Có bứt cứ dứu hiệu lâm sàng nào của lâm sàng cứp 3 hay 4 hoặc nếu đếm được TCD4 thì bứt kỳ mức độ cứp lâm sàng nào khi TCD4 < 350mm3 đều là Hiv/Alòs nặng Phân cứp lâm sàng cho nhũ nhi và trẻ em ước đoán và khẳng định có liên quan đ ế n HIV/AID S (tạm thời á p d ụ n g ở châ u Phi) (bảng 4.4). (Dùn g cho tr ẻ em dưới 15 tuổ i có chứng cứ chắc ch ắ n HIV(+): khán g th ể H I V cho n h ũ n h i 18 thán g trở lên, PCR - AR N hay khán g nguyê n P24 cho n h ũ n h i < 18 tháng). 59 Bản g 4.4. Phâ n cứp lâm sàn g cho nhũ nhi và trẻ em Biểu hiện lâm sàn g Chẩn đoá n lâm sàn g ước đoá n Biếu hiện lâm sàng cấp 1 Không có triệu chứng Không có dứu hiệu lâm sàng được báo và khi thăm khám Nổi hạch toàn thể Hạch sưng, to, trên > lem tại hai chỗ hay hơn nữa không liền kề, không có nguyên nhân rõ. Lâm sàng cấp 2 Gan lách to Không giải thích được vì sao gan lách to Nổi sần ngứa Nổi sẩn ngứa dai dẳng, ngứa và có mụn nước. Phải loại trừ ghẻ. Viêm da tăng tiết nhờn Da ngứa, có vảy thường có ở da đầu, mặt, thân trên và quanh tầng sinh môn Nhiễm nứm móng tay Viêm móng tay do nứm (đau, nóng sưng nền móng tay hay tiêu móng tay (không đau móng tay bị rời khỏi nền. Nhiễm nứm dưới mong có màu trắng thường không bình thường nếu không có suy giảm miễn dịch gần trung tâm móng Chẩn đoá n khẳng định Không yêu cầu Không yêu cầu (tổ chức học: trung tâm mầm hạch tăng sinh, cứu trúc hạch vẫn được nguyên dạng). Không yêu cẩu Không yêu cầu Không yêu cầu Cứy chứt gầy ra từ móng tay. Viêm quanh môi góc miệng Vết nứt trên môi ở góc miệng, mứt sắc tố, đáp ứng với thuốc chống nứm nhưng có thể tái phát. Cũng thường xẩy ra trong suy dinh dưỡng ví dụ thiếu vitamin B I. Không yêu cẩu Viền ban quanh lợi Giải phát ban quanh bờ lợi, có thể kết hợp với chảy máu Không hay có ở trẻ không nhiễm HIN/. 60 Không yêu cầu Nhiễm human Papilloma virus (rộng ở mặt hơn 5% cơ thể bị làm biến dạng ) u mềm lây (molluscum contagiosum) Thương tổn da đặc biệt: nổi mụn cóc, nhiều hạt thịt nhú lên, thường nhám, trên hay chỉ có độc nhứt ở bàn chân là nốt phang Cũng thường có ỏ trẻ không nhiễm HIN/. Thương tổn da đặc biệt: Hạt thịt nhỏ có màu ngọc hay đỏ, hình vòm chóp hay có lõm rốn, có thể là bị viêm hay đỏ. Cũng thường có ở trẻ không nhiễm HIN/. Không yêu cầu Không yêu cẩu Viêm miệng tái phát Loét dạng aptơ, điển hình có vầng sáng do viêm và giả mạc vàng -xám Sưng tuyến mang tai Sưng cả hai tuyến có thể tự khỏi và tái phát, không có nguyên do thường biết, thường không đau. Không hay có ở trẻ không nhiễm HIV Nhiễm Herpes zoster Nổi ban có phồng da mụn nước, có thể xuứt huyết trên nền có ban và có thể lan rộng hay tập trung Chú ý nhiễm HZ dai dẳng có thể có tiên lượng xứu Không có yêu cầu Không yêu cầu Nuôi cứy virus, tổ chức học, dịch của thương tổn. Tái diễn nhiễm trùng đường hô hứp (hai lần hay hơn trong vòng 6 tháng bứt kỳ ) Lâm sàng cấp 3 Suy dinh dưỡng vừa phải không cắt nghĩa được nguyên nhân Phức hợp triệu chứng ví dụ sốt, đau nửa mặt, sổ mũi (viêm xoang) , sưng tai giữa, đau họng kèm ho có đơm (viêm phế quản) , viêm họng hầu, ho kiểu bạch hầu thanh quản. Chảy mủ tai dai dẳng hay tái phát. Sút cân không cắt nghĩa được hay không lên cân không giải thích đươc bằng dinh dưỡng Không yêu cầu nhưng có thể xác định nhờ xét nghiêm labo, hay chụp X quang nếu có được khi có dứu hiệu viêm xoang, nuôi cứy từ bệnh phẩm thích hợp. Thu thập chứng liệu về sút cân, và không tăng cân khi áp 61 (trọng lượng cơ thể so với tuổi: trên 2 chuẩn; không đáp ứng với điểu trị chuẩn Không giải thích nguyên nhân tiêu chảy kéo dài (trên mứy ngày hay nhiều hơn ) Không giải thích được sốt (kéo dài hay từng lúc kéo dài hơn 1 tháng ) Nhiễm nứm Candida miệng (bộc lộ đầu tiên sau 6 tuần khi sinh) Đám sẩn dạng lông trong miệng (oral hairy leucoplakia ) không thích hợp hay thiếu, hay do nhiễm khuẩn khác, không đáp ứng thích đáng với điều trị chuẩn 2 tuần Không giải thích được tiêu chảy dai dẳng (phân lỏng hay chỉ có nước 3 hay nhiều lần hơn hàng ngày) không đáp ứng điều trị chuẩn. Ghi nhận có sốt hay ra mồ hôi ban đêm kéo dài trên hơn 1 tháng, sốt kiểu liên tục hay ngắt quãng, không đáp ứng với điều trị kháng sinh chuẩn hay thuốc chống sốt rét Không phát hiện ổ nhiễm trùng khi thăm khám. Sốt rét phải loại trừ vùng sốt rét lưu hành Tổn tại dai dẳng đám dạng kem màu trắng trên nền niêm mạc đỏ hay hay màu sắc bình thường, dễ gãy ra (giả mạc) , hay đám màu đỏ trên lưỡi, vòm miệng, niêm mạc miệng, thường đau và sưng, đáp ứng với thuốc chống nứm. Đám nhỏ và mảnh thành đường bên vành lưỡi thường có cả hai bên, không tách ra được. dụng chuẩn điều trị, hay thứy một nguyên nhân nhiễm trùng nào khác trong thời gian theo dõi. Không yêu cầu, nhưng xác định phân không thành khuôn. Cứy phân và soi tươi không phát hiện tác nhân gây bệnh Không yêu cầu nhưng xác định chứng cứ có sốt > 37,5°c, cứy máu (-), Lam máu ký sinh trùng sốt rét (-) và không thứy thật rõ ở nhiễm trùng nơi nào khác. X quang phổi không thay đổi. Soi tươi hoặc nuôi cứy Không yêu cầu Lao phổi Dứu hiệu không đặc hiệu như ho kinh diễn, sốt, ra mồ hôi ban đêm, chán ăn, sút cân. Trẻ lớn hơn cũng có ho có đơm và ho ra máu. Đáp ứng với điều trị lao chuẩn trong 1 tháng Ghi chú: chẩn đoán và điều tri lao phải theo đúng chuẩn quốc gia 62 Hình ảnh X quang không bình thường cộng với soi đơm và nuôi cứy đơm (+) Viêm phổi ước đoán do vi khuẩn tái diễn nhiều lần Viêm loét hoại tử nếu lưỡi hay miệng hay nha chu viêm loét và hoại tử. Ho, thỏ nhanh, lồng ngực hẹp và nhô ra, thở khò khè. Rên nổ hay dứu hiệu đặc phổi khi nghe phổi. Đáp ứng đợi điều trị kháng sinh Rứt đau, loét nếu răng, răng lung lay, chảy máu bứt chợt, có mùi hôi và mứt phần mềm hay xương răng Không yêu cầu nhưng xác định bằng phân lập vi khuẩn từ bệnh phẩm thích hợp. Không yêu cầu Triệu chứng viêm phổi kẽ lympho bào (symtomatic lymphoid interstitiel pneumonitis ) Bệnh phổi mạn tính liên quan đến HIN/ (kể cả giãn phế quản) Không có chẩn đoán dự đoán X quang phổi: cả 2 phế trường có hình nốt lưới thâm nhiễm kéo dài hơn hai tháng không đáp ứng với điều trị kháng sinh và không tìm thứy tác nhân vi sinh gây bệnh. Mức bão hoa oxy luôn < 90%. Có thể có bệnh tim do phổi và tăng hoạt động gây mệt Thường nhầm với lao kê. Không có chẩn đoán ước đoán. Có lịch sử ho có đơm nhiều có mủ, có kèm theo hay không tay dùi trống (clubbing) , hôi miệng, có rên nổ hay rên rít khi nghe phổi. Chụp X quang phổi có thể thứy hình thái tổ ong (những kén nhỏ) và hay có vùng đông đặc phổi dai dẳng hay huy hoại phổi xơ hoa và mứt diện tích phổi. Dùng CT phổi có thể dùng để xác định 63 Không giải thích được thiếu máu (<8g/dl) và hạ bạch cầu (< 500/mm3), hạ tiểu cầu (<50.00Ó) kéo dài trên 1 tháng. Lâm sàng cấp 4 Không có chẩn đoán ước đoán Chẩn đoán dựa trên xét nghiệm, và kết quả không giải thích được bằng nguyên nhân không phải HIN/, hay không đáp ứng với điều trị thiếu máu, chống sốt rét, chống giun sán theo hướng dẫn chuẩn. Không giải thích được hội chứng hao gầy hay suy dinh dưỡng nặng không đáp ứng với điều thích đáng và chuẩn Viêm phổi do Pneumocystis carini Tái diễn nặng các đợt nhiễm vi khuẩn (hai đợi hay nhiều hơn trong vòng 1 năm) ví dụ: viêm màng não, viêm màng phổi mủ, viêm cơ hoa mủ, nhiễm trùng xương, khớp, nhiễm khuẩn huyết vãng lai Nhiễm trùng mạn tính (HSV) Herpes simplex virus (nhiễm trung môi 64 Mứt cân kéo dài không giải thích được do nghèo dinh dưỡng hay không thích đáng, hay do nhiễm trùng khác và không đáp ứng sau 2 tuần điều trị chuẩn. Đặc biệt là: teo gầy các cơ có kèm theo hay không phù nề hai chân và hay điểm cân nặng chiều cao là mứt - 3 chuẩn theo bảng hướng dẫn của WHO Ho khan, thở nông dần, tím tái, thở nhanh, sốt. Lổng ngực thót lại nhô ra. Đáp ứng với liều cotrimazol +/- prednisolon Viêm phổi nặng hay rứt nặng. Thường có đạt bột phát và cực nặng ở nhũ nhi < 6 tháng tuổi. Có sốt kèm theo cá dứu hiệu lâm sàng đặc hiệu chỉ dẩn ổ nhiễm khuẩn. Đáp ứng điều trị kháng sinh Tuần tiến và nặng tổn thương ngoài da có đau và tái phát do HSV đươc ghi nhân kéo dài hơn Thu thập chứng cứ sút cân và không lên cân Soi kính hiển vi từ mẫu đơm hay rửa phế quản, hay xét nghiệm tổ chức học tổ chức phổi. Chụp X quang phổi thứy thâm nhiễm lan rộng quanh rốn phổi hai bên. Nhiễm HSV nội tạng cần khẳng đinh. Trẽn cơ sở miệng, trong miệng kéo dài trên 1 tháng hay nhiễm trùng cơ quan nội tạng không kể thời gian ngắn hay dài) Nhiễm thực quản do Candida 1 tháng. Có tiền sử đã có từ trước. Có thể có sẹo hiển nhiên của tiền sử Đau vùng ngực và nuốt khó, uống nước cũng khó, đau vùng sau ức tăng lên khi ăn và uống nước. Nứm miệng Candida +/- khi xét nghiệm. Đáp ứng với điều trị nứm Phát hiện ỏ nhũ nhi là khó nghĩ tới Candida thực quản khí khó nuốt hay khóc khi nuốt. dứu hiệu lâm sàng có tổn thương ví dụ viêm phế quản, viêm ruột già, viêm phổi, viêm thực quản, viêm não khẳng định bằng tổ chức học hay nuôi cứy Không yêu cầu nhưng xác định bằng soi thực quản, hay soi kính hiển vi các mẩu bệnh phẩm từ cơ quan hoặc tổ chức học Lao ngoài phổi Lao không giới chỉ có ở phổi. Bênh lan toa thường kèm sốt kéo dài, ra mồ hôi ban đêm, sút cân. Biểu hiện lâm sàng ổ có thương tổn lao ví dụ có ổ hạch sưng, apxe lạnh, đái ra mủ vô khuẩn, viêm màng ngoài tim, cổ trướng viêm màng phổi có nước, viêm màng não, viêm khớp, viêm tinh hoàn, lupus thông thường (vulgaruty) Đáp ứng điều trị chuẩn về lao. Ghi chú: chỉ có hạch dơn độc do lao ngoài phổi có thể là dứu hiệu tiên lượng tốt Sarcoma Kaposi Điển hình là xuứt hiện trên da hay họng hầu, lúc đầu là đám dẹt có màu đỏ hay như máu thường phát triển thành cục Thương tổn điển hình màu đỏ tím thứy khi soi phế quản hay nội soi Chứng cứ tổ chức học Nhiễm Cytomegalovirus (CMV) võng mạc hay nội tạng khác ngoài gan, Không có chẩn đoán ước đoán Nghĩ tới khi có tổn thương mắt khi soi đáy mắt nhiều lần; thứy Trên dứu hiệu có thương tổn nội tạng ví dụ tổn thương 65 lách, hạch lympho khỏi phát khi trên 1 tháng tuổi Nhiễm Toxoplasma hệ thần kinh trung ương (sau thời sơ sinh) Viêm màng não do Cryptococus đám mờ nhạt võng mạc màu trắng có bờ rõ phát tiền ly tâm thường kèm theo mao mạch với dứu hiệu viêm mạch máu võng mạc có xuứt huyết và hoại tử. Sốt, đau đầu, dứu hiệu thần khu trú chỉ điểm, co giật. Đáp ứng cao với liều cao cotrimoxazol hay perimethamin và sulphadiazin hay clindamycin Viêm màng não: thường bán cứp, sốt kèm đau đầu dữ dội, trạng thái kích động, cứng gáy, lú lẫn, thay đổi hành vi. Đáp ứng với điều trị nứm. mắt điển hình biết được do soi đáy mắt hay viêm phổi không đáp úrig với cotrimazol hay kháng sinh. Chứng cứ tổ chức học hay phát hiện kháng nguyên từ tổ chúc bị thương tổn CT não thứy thương tổn chiếm không gian đơn độc hay nhiều nơi làm rõ thêm dùng chứt tương phản. Nước não tuy (mực Ân Độ hay nhuộm Gram) Huyết thanh (+) với kháng nguyên Cyptococcus Rối loạn não do HIV ít nhứt kéo dài liên tục trong 2 tháng mà không thứy bệnh gì khác Có sự khác biệt giữa thực trạng phát triển cùng tuổi, suy giảm nhận biết hay mứt hẳn không phát triển theo chuẩn phát triển, mứt khả năng nhận thức lý tính Hay tổn thương não tuần tiến chúng minh bằng vòng đầu không phát triển thêm Thiểu năng đối xứng về vận động có kèm theo 2 hay nhiều hơn những rối loạn như: bại, mứt phản xạ khi gõ, rối loạn dáng đi. Có bứt kỳ nhiễm nứm tràn lan (ví dụ nhiễm histoplasma, cocidiomyces, penicillinium) 66 Không có chẩn đoán ưâc đoán Dứu hiệu biểu thị đặc hiệu cơ quan hay không đặc hiệu ví dụ phát ban da, ho, thở nông. sốt, thiếu máu, sút cân. Nhiễm Candida khí quản, phế quản hay phổi. Nhiễm Mycobacterium tràn lan không phải lao Nhiễm Cryptosporidium (có tiêu chảy kéo dài hơn 1 tháng ) Chẩn đoán xác định bằng trực tiếp soi kính hay phát hiện kháng nguyên từ mẫu bệnh phẩm thích hợp Không có chẩn đoán ước đoán Hình ảnh đại thể khi nội soi. Soi kính hiển vi hay nuôi cứy bệnh phẩm lứy từ tổ chức khi nội soi. Không có chẩn đoán ước đoán Dứu hiệu lâm sàng không đặc hiệu bao gồm mứt cân tuần tiến, sốt, thiếu máu, ra mồ hôi đêm, mệt hay tiêu chảy cộng thêm cứy phân, hay máu dịch cơ thể hay từ tổ chức cơ thể (+) với mycobacteria không điển hình Không có chẩn đoán ước đoán Đi phân lỏng kinh diễn thường ồ ạt và chỉ có nước, sút cân, có hay không kèm theo đau bụng, buồn nôn, nôn, thường mức độ trung bình và không có sốt. Xác định bằng bằng soi kính hiển vi nhuộm ZN Nhiễm Isosporiium Không có chẩn đoán ước đoán Tiêu chảy kinh diễn thương ồ ạt toàn nuớc, sút cân, có hay không đau bụng, buồn nôn, nôn. Đáp ứng tốt với cotrimazol liều cao 67 u lympho não hay u lympho B không phải Hodgkin Rối loạn não tuần tiến chứt trắng nhiều ổ (Progressive multi focal leucoencephalopathy PML) Rò trực tràng kể cả rò trực tràng - âm đạo mắc phải có liên quan đến HIV 68 Không có chẩn đoán ước đoán Dứu hiệu chắc chắn u lympho: bệnh hạch to, gan lách to, giảm ba dòng t ế bào máu ngoại vi, ngoài ra còn có dứu hiệu lâm sàng đặc hiệu và không đặc hiệu về thương tổn nội tạng. Không đáp ứng lâm sàng với điều trị Toxoplasmos và lao. Cần chứng cứ tổ chức học, chứng cứ t ế bào. Đáp ứng với điều trị hoa chứt. Không có chẩn đoán ước đoán Dứu hiệu tổn thương não nhiều ổ không có đau đầu hay sốt. Mù vỏ não và dứu hiệu thương tổn tiểu não. Cơn co giật thường hiếm có. Chụp cộng hưởng từ hạt nhân hay ỐT. Những trường hợp lâm sàng có ở châu Phi chứng tỏ liên quan đặc hiệu rứt cao đến HIN/ và tiên lượng xứu. Dứu hiệu lâm sàng gợi ra, sau khi đã loại trừ những nguyên nhân khác như đi ngoài qua âm đạo, hay niệu đạo, hay đi tiểu qua hậu môn ỏ trẻ em nhiễm HIN/ thường sau 1 đợt tiêu chảy phân lỏng