🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Giáo trình hóa dược Ebooks Nhóm Zalo PGS.TS. PHẠM HỮU ĐIỂN - TS. NGUYỄN Q UYẾT TIẾN G I Á O T R Ì N H HOÁ DƯỢC DÀNH CHO SINH VIÊN ĐẠI HỌC NGÀNH HOÁ NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC sư PHẠM Mã số: 01.01.14/73 - ĐH 2008 2 Mục lục Lời nói đ ầu .....................................................................................................................................5 Chương I. ĐẠI CƯƠNG VÈ HOÁ DƯ Ợ C...............................................................................7 1.1. Khái niệm về hoá d ư ợ c ...............................................................................................7 1.2. Quá trình phát hiện và phát triển một loại thuốc.................................................. 15 1.3. Một số phương pháp điều chế hợp chất đối quang tinh k h iế t.........................23 1.4. Biến đổi các chỉ số động dược học bằng con đường hoá học.........................31 Câu hỏi ôn tậ p ...............................................................................................................52 Bài tập..............................................................................................................................53 Chương II. THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THÀN K IN H .....................................................55 11.1. Đại cương về hệ thần k in h ......................................................................................55 11.2. Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh trung ư ơ ng ......................................................60 11.3. Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh thực v ậ t............................................................93 II 4 Tổng hợp thuốc tác dụng lên hệ thần kinh........................................................119 Câu hỏi ôn tậ p .............................................................................................................131 Bài tập.......... .................................................................................................................131 Chương III. HOÁ HỌC TRỊ L IỆ U ......................................................................................... 134 III. 1. Đại cương về hoá học trị liệu..............................................................................134 111.2. Thuốc kháng vi khuẩn........................................................................................... 135 111.3. Thuốc kháng ki sinh trù n g ....................................................................................162 111.4. Thuốc chống nấm ...................................................................................................172 111.5. Thuốc chống giun s á n ...........................................................................................175 111.6. Thuốc chữa bệnh nhiễm virut..............................................................................179 111.7. Thuốc chống ung thư.............................................................................................186 111.8. Tổng hợp thuốc hoá trị liệu...................................................................................193 Câu hỏi ôn tậ p ............................................................................................................. 198 Bài tập............................................................................................................................ 198 Chương IV. THUỎC TÁC DỤNG LẼN c ơ QUAN VÀ LẺN M Á U................................ 201 IV.1. Thuốc tim, m ạch..................................................................................................... 201 III.2. Thuốc tác dụng lên hệ thống tiết n iệ u ............................................................... 234 IV.3. Thuốc tác dụng lên hệ thống tiêu hoá............................................................... 244 IV.4. Thuốc tác dụng lên hệ hô hấp............................................................................. 252 IV.5. Tổng hợp thuốc tác dụng lẽn cơ qua n .............................................................. 254 Câu hỏi ôn tậ p ..............................................................................................................258 Bài tập.............................................................................................................................259 3 Chương V. HOOC MÔN VÀ CÁC THUỐC TUYẾN NỘI T IÉ T ...................................... 261 V.1. Đại cưong về hooc m ôn.........................................................................................261 V.2. Các hooc môn, amino axit, peptit và protein..................................................... 270 V.3. Hooc môn steroit......................................................................................................303 V.4. Các hợp chất prostaglandin................................................................................. 317 V.5. Vitam in........................................................................................................................318 V.6. Thuốc chống dị ứng (Antihístaminica).................................................................330 V.7. Tổng hợp vitamin......................................................................................................336 Câu hỏi ôn tậ p ..............................................................................................................340 Bài tập.............................................................................................................................341 Tài liệu tham kh áo ....................................................................................................................343 Danh mục các chữ viết tắt.....................................................................................................344 Ind ex.............................................................................................................................................346 4 LỜI NÓI ĐẦU Hoá dược - một chuyên ngành của dược học, dựa trên cơ sở các định luật chung của hoá học, nghiên cứu các phương pháp điều chế, xác định câu trúc, tính chất hoá học của các hợp chất dùng làm thuốc. Hoá dược còn nghiên cứu mối tương quan giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc của hợp chât dùng làm thuốc, các phàn ứng xảy ra trong cơ thể và trong quá trình bào quản thuốc. Có thể nói,, hoá dược là môn khoa học liên ngành cùa Sinh học, Hoá học và Công nghệ. Cùng với sự phát triển của các môn khoa học khác, những năm gần đây Hoá dược đã có những bước phát triển vượt bậc. Dựa trên những thành tựu nghiên cứu về Sinh hoá, Y sinh học phân tử, những nghiên cứu mới về cơ chế tác dụng, sự hấp thu, chuyển hoá thuốc trong cơ thề, công nghệ sàn xuất enzym quy mô công nghiệp, các kĩ thuật chụp phổ Rơn-ghen hai và ba chiều, kĩ thuật đồ hoạ vi tính... việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc trở nên hiệu quả hơn, thời gian một hoạt chất đi từ phòng thí nghiệm ra đến thị trường được rút ngắn hơn, đáp ứng kịp thời nhu cầu ngày càng cao cùa công tác phòng và chữa bệnh. Đối với các nhà khoa học, việc tìm hiểu cơ chế tác dụng cùa hợp chất sử dụng làm thuốc, mối tương quan giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc của chúng, tác dụng dược lí cùa các nhóm chức... là những công việc đòi hỏi nhiều nỗ lực tìm tòi, sáng tạo nhưng cũng không kém phần lí thú. Gần đây, do nhu cầu phát triển của chuyên ngành Hoá dược, một số trường đại học đã đưa vào giáng dạy chuyên đề Hoá dược cho sinh viên ngành Hoá học. Vì lẽ đó, chúng tôi biên soạn cuốn sách này nham cung cấp thêm tư liệu cho bạn đọc có nhu cầu tìm hiểu về chuyên ngành Hoá dược. Sách được chia làm 5 chương với các nội dung chính như sau. Chương 1 trình bày các khái niệm chung về Hoá dược, các bước tiến hành đê tìm kiếm và phát hiện một loại thuốc mới, các phương pháp chuyển hoá để tạo ra các chất mới có hoạt tính cao h ơ n ... Chương II giới thiệu các nhóm thuốc tác dụng lên hệ thần kinh thực vật và hệ thần kinh trung ương, cơ chế tác dụng của thuốc. 5 Chương III giới thiệu các loại thuốc thuộc nhóm hoá trị liệu như thuôc kháng sinh, kháng lao và phong, thuốc chống sốt rét, chông lị am ip... Chương IV gồm các loại thuốc tác dụng lên cơ quan và máu, gôm các thuốc tim mạch, lợi niệu, thuốc điều chình rối loạn hô hấp, chữa thiêu máu, đông máu,... Chương V giới thiệu các hooc môn, thuốc tuyến nội tiết, vitamin. ... Các chương I, II do PGS.TS. Phạm Hữu Điển biên soạn, các chương III, IV, V do TS. Nguyễn Quyết Tiến biên soạn. Sau mỗi chương đều có một số câu hỏi ôn tập và bài tập. Những phần chữ in nhỏ là phần đọc tham khảo thêm. Cuốn sách là giáo trình học tập cho sinh viên đại học, hệ cừ nhân khoa học, Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội, đồng thời cũng là tài liệu tham khào cho sinh viên các trường có học về hoá học, các cán bộ giảng dạy, nghiên cứu về Hoá học hữu cơ nói chung, Hoá dược nói riêng. M ột điều đáng lưu ý là do tính đặc thù cùa các dược phẩm, nên các tên thuốc thường được giữ nguyên tên thương phấtn mà không được Việt hoá, tránh khà năng nhầm lẫn thuốc khi sử dụng. Sách được biên soạn lần đầu trong hoàn cảnh eo hẹp về thời gian nên chắc chắn không tránh khỏi thiếu sót. Các tác giả rất mong nhận được nhiều ý kiến phê bình, đóng góp xây dựng cùa bạn đọc để lần xuất bàn sau cuốn sách được hoàn thiện hơn. Mọi góp ý xin gửi về theo các địa chi sau: dienhp(í?amail.com hoặc tiennq@ ich.vast.ac.vn. Các tác già 6 C hương I ĐẠI CƯƠNG VẺ HOÁ DƯỢC I .l. KHÁI NIỆM VÈ H O Á D Ư Ợ C 1Ế1Ế Đối tượng nghiên cứu của hoá dược Dược học là một môn khoa học chuyên nghiên cứu và điều chế thuốc phòng và chữa bệnh. Dược học bao gồm các chuyên ngành: dược liệu và vi sinh - kháng sinh, hoá dược, bào chế. N hư vậy, Hoá dược là một trong số các môn khoa học chuyên ngành quan trọng cùa dược học, chuyên nghiên cứu, sàn xuất và kiểm nghiệm các hợp chất hoá học làm thuốc, có nguồn gốc vô cơ và hữu cơ. Trong dược phẩm, có những chất có tác dụng chữa bệnh (gọi là hoạt chất) và những chất không có tác dụng chữa bệnh (gọi là chất trơ hay tá dược). Tá dược, theo quan điểm của Y học hiện đại, mặc dù không có tác dụng chữa trị bệnh, nhưng lại có tác dụng tối ưu hoá hiệu quà cùa hoạt chất, làm tăng độ bền cùa hoạt chất và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình điều chế và sử dụng thuốc. N hư vậy, đối tượng nghiên cứu cùa Hoá dược là các hoạt chất vô cơ, hữu cơ và các tá dược. Trong khuôn khổ cuốn sách này, chúng tôi chi đề cập đến các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học được sử dụng làm thuốc. 1.2. Lược sử phát triển môn Hoá dược Từ cổ xưa, trong lúc đi tìm kiếm thức ăn, loài người đã dần tích lũy được nhiều kinh nghiệm về cách lựa chọn cây, con nào có tác dụng phòng, chữa bệnh và cây, con nào độc hại với cơ thể. Các kinh nghiệm này được lưu truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác bằng cách truyền miệng, thông qua các tài liệu ghi chép, các bài thuốc gia truyền... Ta có thể thấy được sự phát triên của môn Hoá dược thông qua một số dấu mốc quan trọng sau. Dưới 3.000 năm trước công nguyên, những ghi chép đầu tiên về cách bào chế thuốc (hoà trộn, sắc thuốc, keo bôi) cùa người tiền sử đã được lưu 7 lại nhờ các kí tự hình nêm trên các tấm đất sét, được phát hiện ờ N ipơ (Nippus, 1948). Các tấm đất sét này được ghi ờ thời kì Xum e cách chúng ta khoàng 5.000 năm, trên đó ghi lại khoảng 250 loài cây thuốc dân gian... Hình 1.1 là hình ảnh cùa một trong sổ những tấm đất sét thời kì Xum e đó, hiện đang được lưu giữ, bào quàn tại Viện Bảo tàng Quốc gia Luân-Đôn (Vương quốc Anh). Hình 1.1. Tấm đất sét thời kì Xume ghi lại các loài cây thuốc dân gian bằng các kí tự hình nêm. Dưới 2.700 năm trước công nguyên, cuốn “Bản cáo" của Trung Quốc, cùng thời với các triều đại vua chúa Trung Hoa, đã ghi chép lại một lượng rất lớn các cây thuốc chữa bệnh. Sau này, vào thế kỉ thứ 16 sau công nguyên, L i Thời Chân đã biên soạn lại cuốn Bản cảo nổi tiếng trên. Năm 1973, người ta đã phát hiện ra trong các phế tích của Elba (Xiri) hàng nghìn phiến đá ghi chép các chi dẫn về dược học cùa vùng lưỡng hà và những trao đổi về việc trị bệnh bằng cây thuốc đã có khoảng 2 . 0 0 0 năm trước công nguyên. Hipocrat, một thầy thuốc Hi Lạp nổi tiếng, người được coi là cha đè của nên Y học hiện đại, đã dành cả cuộc đời mình cho việc nghiên cứu cách sù dụng các cây thuốc để trị bệnh, các tính năng, tác dụng của chúng. Ông đã đê lại cho đời sau một lượng lớn các công trình nghiên cứu vô giá, trong đó có cuốn “Hypocratum”, ghi chép khoảng trên 250 thảo dược, được công bố vào năm 280 trước công nguyên. Bảng 1.1. Một số biệt dược có nguồn gốc thực vật C âv thuốc B iệt dượcN ăm , người phân lập, quốc gia T ác dụng dư ợc học Cây thuốc phiện Morphin 1804, Seguin, Pháp Giảm đau Võ cây liễu Axit salixylic 1825, Fontana, Italia Giảm đau và sốt Vó cây canh-ki-na Quinin 1820 Pelletier và Caventou, Pháp Chống sốt rét Vỏ cây coca Cocain 1860, Newman, úc Gây tê Cây cà độc dược Atropin 1831, Mein, úc Giãn đồng từ Cây bả chó Colchicin 1884, H o a u d e Pháp Chống biếng ăn, chữa gút (gout) Cây dừa cạn Vinblastin 1958, Noble, Mỹ Chống ung thư Vò cây thòng đỏ Taxol 1971, Warn, Mỹ Chống ung thư Ở Việt Nam, đại danh y Tuệ Tĩnh (tên thật là Nguyễn Năng Tĩnh, sống ở thế ki 14) là một nhà sư (Tuệ Tĩnh thiền sư) chuyên làm thuốc, cứu nhân độ thế. Ông là người có tinh thần dân tộc cao, muốn xây dựng nền Y học nước nhà với phương châm “thuốc Nam Việt chữa người Nam Việt” và được coi là vị thánh thuốc nam. Ông đã đề lại hai tác phẩm vô giá là cuốn “Hồng nghĩa giác tư Y thứ" tóm tát công dụng của 630 vị thuốc và 13 phương gia giảm (xuất bàn năm 1723), cuốn ‘WứOT dược thần hiệu" gồm 11 quyển, ghi chép thực tế của 3932 phương thuốc (xuất bàn năm 1761, Viện Nghiên cứu Đông y dịch và Nhà xuất bản Y học xuất bàn lần đầu năm 1960). Hải Thượng Lãn Ông Lê H ữu Trác (1720 - 1790), đại danh y cùa Việt Nam. Ông đề cao y đức, hết lòng cứu chữa người bệnh, không phân biệt giàu nghèo, sang hèn. Bộ “H ải thượng y tông tâm lĩnh" cùa ông (gồm 6 6 quyển) là bộ bách khoa thư về Y học cổ truyền Việt Nam. đề cập đến các quan điểm y tí sâu sắc, giới thiệu những phương pháp và kinh nghiệm chữa bệnh cụ thể, hiệu nghiệm. Ngày nay, thừa kế di sản cùa các bậc tiền nhân, phát huy tinh thần dân tộc, độc lập, tự chủ, sáng tạo và hội nhập, các nhà khoa học Việt Nam nói chung, các nhà khoa học Y dược, Hoá dược, Hoá sinh, Hoá học các hợp chất 9 thiên nhiên nói riêng... đã và đang tìm cách làm phong phú thêm vôn hiêu biết về các cây thuốc cồ truyền, tác dụng dược lí, hoá dược của chúng, đem những thành tựu nghiên cứu khoa học trong Y dược trờ lại phục vụ công tác phòng và chữa bệnh cho nhân dân. 1.3. Phân loại thuốc Theo quan niệm hiện nay, "thuốc là chất có nguồn gốc động, thực vật hay hoá chất có thể ở dạng một hoạt chất hay hỗn hợp các hoạt chất có nguồn gốc xác định, được dùng cho người hay sinh vật để chuấn đoán, phòng hay chữa bệnh, khống chế hay cài thiện điều kiện bệnh li hay sinh lí". Theo định nghĩa trên ta thấy rằng khái niệm về thuốc không chi bó hẹp trong phạm vi chữa bệnh, mà còn !à các phương thuốc phòng bệnh, cải thiện điều kiện về sức khỏe, giúp thăng bàng cơ thể. Một điều đáng lưu ý là thuốc không phải là phương tiện duy nhất để chữa bệnh (ví dụ: trẻ sơ sinh bú sữa không đúng quy cách sẽ bị ỉa chảy, vì thế cần phải điều chình bữa ăn cùa trẻ cho hợp lí). Ranh giới giữa thuốc và chất độc nhiều khi không rõ ràng, thường thi thuốc và chất độc chỉ khác nhau về liều lượng, công dụng, cách dùng (ví dụ: strichnin - Hoạt chất trong cây M ã tiền - ở liều điều trị có tác dụng tăng cường hô hấp, tăng cường hoạt động của cơ, nhưng với liều cao hơn có thể gây từ vong). Thành phần cơ bản của thuốc gồm một hay nhiều hoạt chất kết hợp với các phụ gia không phải là hoạt chất, còn gọi là tá dược. Thuốc thường tồn tại dưới dạng bào chế hoặc dạng đóng gói. Các hoạt chất mang lại cho thuốc các hoạt tính trị liệu, còn các tá dược mang lại cho thuốc sự thuận lợi khi bào chế, sử dụng, bảo quản và nâng cao hiệu quà sử dụng thuốc, c ầ n lưu ý rằng, mặc dù tá dược không có hoạt tính nhưng chúng có thể đóng m ột vai trò quan trọng trong việc giài phóng hoạt chất và vì thế có thể làm thay đổi tác dụng trị liệu của hoạt chât. Một sô tá dược có thể gây nên các tác dụng phụ không mong muôn (phản ứng không dung nạp cùa cơ thề người bệnh) ví dụ lactozơ gây ra dị ứng. vỉ thê khi sử dụng thuốc phài thận trọng, theo đúng chi dẫn của bác sĩ. Người ta phân loại thuốc theo nhiều tiêu chí khác nhau như theo dạng bào chế, theo cách đưa thuốc vào cơ thề ,c. 10 cách bào chế người ta phân loại thuốc thành các dạng sau. D ạng thuốc bột: Thuốc dùng để uống, bôi, xoa, rắc vết thương, hoặc dưới dạng bán thành phẩm để chế các dạng thuốc khác: bột đơn, bột kép. D ạng thuốc cốm: Chứa một lượng đường khá lớn, từ 60-90%, là dạng thuốc thích hợp với trẻ em. Cao thuốc: Được bào chế bàng cách cô đặc các dịch chiết từ dược liệu thảo mộc, động vật, tùy theo mức độ cô khác nhau mà ta có các loại cao khác nhau: cao lỏng, cao mềm, cao đặc, cao khô... Thuốc viên: Gồm các dạng viên nén, bao đường, viên nang, nhộng, tròn. Đây là dạng bào chế thuốc quan trọng nhất, chiếm trên 50% số thuốc có mặt trên thị trường do những đặc tính ưu việt của chúng như dễ sử dụng (bệnh nhân tự dùng thuốc bàng đường uống), dễ bào quản, sản xuất lượng lớn với giá thành hạ. Việc đóng khuôn các viên nén được thực hiện bằng máy (áp suất nén tới 200-300Mpa, công suất 1 0 0 - 1 0 0 0 viên nén/phút) vì vậy các tá dược phải đáp ứng được yêu cầu về tính chày và độ nén tốt. Cồn thuốc: Người ta dùng cồn làm dung môi để hoà tan hoá chất hoặc chiết xuất hoạt chất có trong dược liệu thào mộc hay động vật. Thuốc nước: là các dung dịch thuốc hãm, thuốc sắc, poxio. Đối với thuốc sử dụng đường tiêm thì nước là tá dược chính của thuốc phải đàm bảo an toàn đặc biệt khi tiêm vào cơ thể. Người ta dùng nước đạt tiêu chuẩn “dùng cho mục đích điều chế thuốc tiêm p pr (chưng cất nước nhiều lần và qua kiểm tra y tế ngặt nghèo). Sirô thuốc: Dạng lỏng, sánh, vị ngọt với trên 64% là đường. Dầu thuốc: Tá dược chính là dầu, làm dung môi để hoà tan các hợp chất. Thuốc mỡ: Thể chất mềm, trơn, dễ bôi trơn lên da, niêm mạc, tá dược chính là dầu, mỡ, sáp. Thuốc đạn: Bào chế dạng viên đạn để đặt hậu môn, thể rắn ờ nhiệt độ thường, hoá lỏng ở 36-37°C (nhiệt độ cơ thể). k. Thuốc trứng: Hình trứng, đặt trong phụ khoa, thể rắn ở nhiệt độ thấp, hoá lỏng ở nhiệt độ 36-37°C (nhiệt độ cơ thề). Theo cách đưa thuốc vào cơ thể, người ta phân loại thuốc thành các nhóm sau: a. Thuốc theo đường tiêu hoá: Chù yếu là các thuốc theo đường uống do thuốc ngấm nhanh (chỉ sau 30 phút thuốc đã có tác dụng), không đòi hỏi dụng cụ, kĩ thuật đặc biệt nào, có thề dùng cùng một lúc nhiêu loại thuốc... Tuy nhiên thuốc sử dụng theo đường uổng có nhược điêm là tác dụng chậm (đặc biệt là khi cấp cứu), một sổ không hấp thu qua đường tiêu hoá hoặc bị dịch vị phá huỷ. Ngoài đường uống, thuốc còn có thể được đưa vào cơ thể qua con đường thụt (đưa thuốc vào trực tràng) hoặc thuốc đặt (đặt vào hậu môn hay đưa vào âm đạo để chữa bệnh tại chỗ hay để đưa thuốc trực tiếp vào máu không qua gan). b. Thuốc theo ngoài đường tiêu lioá: Phần lớn thuốc loại này là thuốc tiêm do có những ưu đièm như: đưa thuốc vào cơ thề nhanh (đặc biệt là các trường hợp cấp cứu, bệnh nhân mê man bất tỉnh), không bị dịch vị phá huỷ. Tuy nhiên kĩ thuật sử dụng phức tạp, gây đau và trong một số trường hợp xảy ra phàn ứng thuốc, khó cứu chữa. Ngoài ra, còn có các loại thuốc ngửi, xông, hít (oxi, menthol...), bôi, xoa, sát trùng (thuốc mỡ, thuốc nước...)- Các phương pháp bào chế thuốc, liều lượng, cách dùng... là các khái niệm vượt quá phạm vi cùa cuốn sách này, vì vậy nếu bạn đọc quan tâm đến các vấn đề trên có thể tìm đọc các tài liệu về Y dược có liên quan. 1.4. số phận thuốc trong cơ thể Thuôc được đưa vào cơ thê băng nhiều con đường khác nhau, sau khi hâp thu đê phát huy tác dụng, thuôc được coi như là vật lạ và cơ thể tìm mọi cách đê thài trừ. Hình 1.2 cho thây sự vận chuyên thuốc trong cơ thể từ lúc hấp thu cho đến khi bị thải trừ ra khỏi cơ thể 12 /ịịl\ Thận Nơi khác Mật H ìn h 1.2. Sự vận chuyên cùa thuốc trong cơ thề. Trong quá trinh hấp thu, phân phối, chuyển hoá, tích lũy và thải trừ, thuốc phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới. Thuốc vào cơ thể trải qua ba giai đoạn chính sau. a. Giai đoạn hấp thu Thuốc từ nơi tiếp nhận (uống, tiêm...) được chuyển vào vòng tuần hoàn lớn. Con đường hấp thu chủ yếu là qua da (thuốc thấm qua hàng rào biểu bì, qua tuyến bã, nang lông như tinh dầu, thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp...). Tại niêm mạc lưỡi, thuốc được thấm qua và đi vào tĩnh mạch lưỡi, tĩnh mạch hàm trong, tĩnh mạch chù trên, qua tim đi vào vòng tuần hoàn lớn, tránh được sự chuyển hoá ở gan. Ở dạ dày, dịch vị dạ dày có tính axit cao (pH = 1,0 đến 1,5) nên cần sử dụng các loại thuốc có pKa > 2,5 và không bị phân li với phần kị nước có hệ số phân tán “lipit/nước” cao như salixilat (pKa = 3,0), barbirurat (pKa = 7,0), sử dụng thuốc lúc đói (dạ dày rỗng). 13 Ngoài ra, thuốc còn được hấp thu qua các cơ quan như ruột non (các thuôc có tính bazơ yếu như ephedrin, atropin, amphetamin... hấp thu tốt, do ờ ruột non độ axit yếu hơn ở dạ dày), ruột già (khả năng hấp thu kém hơn ờ ruột non thường hay sử dụng thuốc đạn để chữa bệnh tại chỗ khi viêm kêt trực tràng, trĩ, táo bón... hoặc tác dụng toàn thân như thuốc ngù, giảm đau, hạ sốt...), đường dưới da (tiêm dưới da, viên cấy dưới da...), qua các cơ (tuần hoàn máu trong cơ vân đặc biệt phát triển nên thuốc tiêm qua cơ nhanh tác dụng hơn tiêm dưới da, tuyệt đối cấm dùng tiêm bắp những chất gây hoại tử như canxi clorua...), qua tĩnh mạch (tác dụng nhanh sau 15 giây, liều chính xác và kiểm soát được; không tiêm tĩnh mạch thuốc trong dung môi dầu, dịch treo, gây tắc phổi, cấm sừ dụng chất làm tan máu hoặc độc đối với tim). b. Giai đoạn phân phổi thuôc Việc phân phối thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào thể trạng cơ thể (tính chất màng, tính chất cùa mao mạch, nằng độ p H môi trường dịch thế), vào thuốc (độ tan trong nước và trong lipit, ải lực của thuốc đổi với thụ thế...). Sau khi hấp thu, thuốc qua máu chuyển tới nơi phát huy tác dụng. Vào máu, thuốc được chia làm hai dạng: dạng kết họp với huyết tương và dạng tự do. Trong máu, protein huyết tương có nhiệm vụ thu nhận và vận chuyển thuốc. Thuốc không thể phàn ứng với mọi phân tử sinh học trong cơ thể mà thường chỉ gán đặc hiệu với một loại phân tử gọi là thụ thể (receptor) để phát huy hoạt tính chữa bệnh hay ức chế hoạt tính cùa các thuốc khác (gọi là chất đoi kháng). Trong một số trường hợp, thuốc có thể được tích lũy, tích tụ ổn định tại một bộ phận nào đó của cơ thê, ví dụ: melanỉn tích lũy ở biểu mô sắc tố là nguyên nhân gây ra bệnh của võng mạc, có thể dẫn đến mù loà hay tetracyclin tích tụ trong xương gây đen và hòng men răng... c. Giai đoạn chuyên hoá thuốc Phan lơn cac thuoc sau khi hâp thu được chuyên hoá thành các chất có tính phãn cực cao. ít tan trong lipit, dễ bị thải trừ khỏi cơ thề. Do vậy sau khi chuyên hoá. thuốc trờ nên mất tác dụng (mất hoạt tính). Một số chất phái qua chuyền hoá mới có tác dụng như DOPA (chuyển hoá thành dopamin, 14 chống bệnh Parkinson), cyclophotphamit (biến đổi thành andophotphamit, kháng tế bào ung thư)... Bản chất cùa sự chuyển hoá thuốc trong cơ thề là các phản ứng hoá học như các phản ứng oxi hoá - khử, phản ứng thuỷ phân, phản ứng axetyl hoá, este hoá... Ví dụ: enzym monoaminoxidaza (MAO) nằm ở ti the tế bào gan (mytocondrium gan), thận, hệ thần kinh, xúc tác cho phàn ứng oxi hoá - khừ amin như catecholamin, serotonin, làm mất tác dụng của nhiều thuốc có chứa nhóm amino. Noradrenalin d. Giai đoạn thài trừ thuốc Thuốc sau khi qua chuyển hoá, mất hoạt tính, được thải trừ khòi cơ thể qua thận (chủ yếu là các thuốc tan trong nước, thải trừ trong vòng 24 giờ sau khi đi vào cơ thể), qua bộ máy tiêu hoá (bài tiết theo dịch vị, theo phân), đường hô hấp (các chất khí dễ bay hơi), đường da, các tuyến bài tiết (qua niêm mạc mắt, mũi, mồ hôi, tuyến sữa), đường nhau thai... Iể2. QU Á TR ÌN H PH Á T HIỆN VÀ PH Á T TR IÉN M Ộ T LO ẠI TH U Ó C Phần này đề cập đến vai trò của các nhà hoá học phối hợp cùng với các nhà khoa học chuyên ngành khác như: Sinh học, Dược lí học. Y học... trong nỗ lực chung nhằm tìm ra một loại thuốc mới phục vụ cho việc chữa bệnh. Người ta đã tổng kết rằng quá trình từ lúc phát hiện ra hoạt chất đến khi đưa được thuốc ra thị trường phải trải qua sáu giai đoạn chính sau. 15 2ềl ễ Giai đoạn một: Đe cử đích sinh học Trong quá khứ, phần lớn các loại thuốc mới được phát hiện nhờ các yêu tố ngẫu nhiên, may rủi hoặc dựa vào các bài thuốc cổ truyền dân tộc người ta tiến hành các nghiên cứu phân lập, xác định thành phần có hoạt tính... Ngày nay việc phát hiện, phát triển một loại thuốc mới được tiến hành từ giai đoạn nghiên cứu tìm hiểu về nguồn gốc của bệnh tật, các yếu tố lây nhiễm và kiểm soát bệnh tật ờ mức phân từ và sinh lí học. Trên cơ sở các nghiên cứu này mà người ta xác lập được đích sinh học cùa thuốc. Đích sinh học cùa thuốc là nơi người ta có thể thực hiện các phép thù, qua đó có thể đánh giá được sự thay đối cùa đích nghiên cứu dưới tác dụng cùa thuốc. Đích sinh học có thể là một vật thể như protein, polisacarit... Phép thử thông thường là cố định phân từ thuốc lên đích (binding). Đích sinh học cũng có thể là một chức năng nào đó như: hoạt tính của enzym, chuyển hoá một hoạt chất, biến đổi cấu hình, cấu dạng của hoạt chất, diệt tế bào hay kích thích tế bào phát triển. Đích sinh học do các nhà sinh học đề xuất dựa trên cơ sở khoa học và năng lực hiện có cùa các hãng dược phẩm và không quá phức tạp {đích sinh học phái thuộc loại mới, chưa có ai đăng kí báo hộ bán quyền). 2.2. Giai đoạn hai: Sàng lọc Quá trình tìm kiếm một loại thuốc mới để điều trị một loại bệnh cụ thể nào đó (đích sinh học), thường bắt đầu từ công việc sàng lọc một lượng lớn các hợp chất hay dịch chiết để tìm ra các hoạt chất hay dịch chiết có khả năng ức chế hay kích thích thụ thể đại diện cho đích sinh học. Ví dụ: nếu đích sinh học là kinaza protein thì các chất được thừ nghiệm về khà năng ức chế enzym kinaza. Một trong các chức năng quan trọng cùa quá trình sàng lọc là tìm ra chất có hoạt tính chọn lọc (còn gọi là “hits") đôi với một đích sinh học đã cho. Trường hợp lí tường nhất là sau khi sàng lọc phát hiện ra chất có khà năng tương tac VƠI chi mọt đích sinh học đã chọn mà không có các tương tác với cac đích sinh học khâc. Ngươi ta con quan tâm đên CỊuá trình sàng lọc chéo (cross-screening) là sự tương tác của các hits với các đích sinh học tương tự để nghiên cứu các tác dụng phụ cùa chất (ví dụ: độc tính của chất đối với 16 đích sinh học). Các phép sàng lọc phải đàm bào được các yêu cầu: ôn định đơn gián, tin cậy và đặc thù. Có ba cách sàng lọc phổ biến. a. Kiếu sàng lọc đơn lè Đây là kiểu sàng lọc in vitro (trong ống nghiệm) kinh điển sử dụng một lượng nhỏ các chất với một đích sinh học đã xác định từ trước. Ví dụ: đế nghiên cứu hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn của một vài dịch chiết hay hoạt chất, người ta sử dụng phương pháp Vandan Bergher - Vlietlink tiến hành trên vi phiến 96 giếng, mỗi giếng chứa 1 OOịil dung dịch (cột đáu tiên và sau cùng thường được bò trong). Nấm, vi khuẩn, một số tế bào ung thư kiểm định được nuôi cấy và duy trì trong môi trường dinh dưỡng tương ứng (ví dụ: môi trường Trupcase soya Borth cho vi khuẩn, môi trường Sabouraund dextrose Borth cho nấm). Các chủng vi sinh vật được hoạt hoá trước khi tiến hành thử nghiệm. Mầu thử được hoà tan trong dung môi hữu cơ thích hợp (ví dụ: dung môi DMSO), pha loãng rồi nhỏ vào các giếng. Vi sinh vật kiểm định sau khi hoà loãng bằng môi trường dinh dưỡng, đạt ngưỡng 1 0 8 vi sinh vật/ml (tương đương với nồng độ 0 đơn vị McLand), ủ ấm ở 370C trong vòng 24 giờ (đoi vói vi khuẩn), ở 300C trong vòng 48 giờ (đoi với nấm). Dựa vào kết quà xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC, ụg/ml) ta có thể xác định được sơ bộ chất nào có hoạt tính ức chế sự phát triển của vi sinh vật kiểm định (MIC < 100 fjg/ml) và chất nào không có hoạt tính (MIC > 100 jug/ml). Phương pháp sàng lọc đơn lẻ này có ưu điểm là đơn giàn, dễ sừ dụng, rẻ tiền, không đòi hỏi phải có những trang thiết bị phức tạp. đắt tiền. Tuy vậy phương pháp này có một số hạn chế như lượng chất được sàng lọc cũng như đích sinh học rất hạn chế, tính hệ thống của kết quả thừ nghiệm thấp... Hiện nay, ở Việt Nam các phòng thí nghiệm sinh học cùa các trường đại học và các viện nghiên cứu chủ yếu sử dụng phương pháp sàng lọc này. b. Kieu sàng lọc lưu lượng cao Đây là quá trình sàng lọc in vitro, một lượng lớn các chất theo phương pháp tự động hoá trên một đích sinh học định trước (còn gọi là phương pháp robot). Kiểu sàng lọc này đã được các nhà khoa học thực hiện từ những năm 90 cùa thế ki trước và đến nay đã có những phát triển vượt bậc, đạt tới quy 17 mô công nghiệp, số liệu thống kê dưới đây cho thấy lưu lượng các chất được sàng lọc theo phương pháp robot tăng trường với tốc độ cao (bang 1.2). Bàng 1.2. Số liệu thống kê lưu lượng chất được sàng lọc Năm Lưu lư ợng (số chất sàng lọc/thờ i gian) 1900- 1992 1 0 0 0 chất/tuần 1994- 1995 1 0 0 0 0 chất/tuần 1996- 1997 1 0 0 0 chất/ngày 1998-2000 1 0 0 0 0 chất/ngày Nguyên tắc của phép sàng lọc robot cũng giống như phép sàng lọc đơn lẻ, bao gồm các bước như: chuẩn bị các đích sinh học (enzym, thụ thể, tế bào bị bệnh, ki sinh trùng cẩn loại bó...), chuẩn bị pha dung dịch các mẫu chiết hay hợp chất cần sàng lọc, các vi phiến 96 giếng... Việc đưa các mẫu chiết hay hợp chất vào các giếng có thể được tiến hành bàng cách sử dụng pipet 8 đầu hay sử dụng robot pipet (ví dụ robot Bimek 2000 cùa hãng Beckman). Điểm khác biệt cùa phương pháp sàng lọc robot so với phương pháp đơn lẻ là hệ thống thừ nghiệm được tự động hoá hoàn toàn, từ khâu lấy mẫu, đưa mẫu vào đúng vị trí vi phiến, đặt các bản mẫu vào tủ ấm, đọc và xử lí kết quả thừ nghiệm có sự trợ giúp của máy tính. Các kết quả thử nghiệm có thề được thể hiện dưới dạng bàng hoặc đồ thị. Phương pháp sàng lọc robot có những ưu điểm vượt trội là cho phép sàng lọc nhanh một lượng lớn các chất hay dịch chiết một cách hoàn toàn tụ động, cho kêt quà nhanh, chính xác. Kết quả thừ nghiệm có tính hệ thống cao, giá thành hạ. Tuy nhiên phương pháp này đòi hỏi phải có nhữne trang th iet ỒỊ h iện đ ại. m ộ t lượng m âu th ừ n g h iệm đ ù lớ n (không p h á i lúc nào tù cũng có đu số lượng mẫu cần thiết cho các phép thử). c. Kiêu sàng lọc ào Đav la phương phap sang lọc hoạt tinh dựa trên cơ sờ dữ liệu về cấu trúc cua hợp chat va sự tương ứng giữa câu trúc và hoạt tính với sự trợ giúp của máy tính (còn gọi là phương pháp sàng lọc in silico). Thông thường người ti 18 phải có đủ dữ liệu về cấu trúc của ít nhất 50 hợp chất có cùng một loại hoạt tính sinh học nào đó để làm cơ sở cho các phép sàng lọc tiếp theo. N hư chúng ta đã biết, cấu trúc của một chất và hoạt tính sinh học của chúng có một mối tương quan nhất định. Đe có được sự tương tác hoá học, các trung tâm phản ứng cùa hợp chất và hốc tiếp nhận của cơ quan thụ cảm (receptor site) phải tiếp cận ở một khoảng cách đủ nhỏ để có thê săp xêp lại các liên kết hoá học. Muốn vậy, chúng phải phù hợp với nhau về hình dạng, kích thước... thuận lợi cho việc hình thành liên kết Van der Waals, tránh được lực đẩy Van der Waals giữa chúng (tương tự như sự phù hợp giữa chìa khoá và 0 khoá). Bằng sự trợ giúp của máy tính, ta có thể số hoá các thông số về cấu trúc của các hợp chất đã biết trước (độ âm điện, độ dài liên kết, tính bão hoà của các liên kết, tính axil - baza cùa phán tử, độ phân cực...) và lập phương trình phụ thuộc tuyến tính của hoạt tính vào các biến số (Quantative Structure Activity Relationship, Q SA R) như sau: Hoạt tính = Hằng số + ai.X| + a2.X2 + ...+ an.xn Ớ đây: Xi là các biến số - Thông số i là thông số cấu trúc thứ i của phân từ hợp chất - ai là hệ số phụ thuộc tuyến tính (aj > 0 nếu biến số thứ i có ảnh hưởng tích cực đến hoạt tính, ai < 0 nếu biến số thứ i không có ảnh hưởng gì đến hoạt tính). Sau nhiều thao tác như lập bảng số liệu, vectơ hoá số liệu bàng phép đưa chúng lên không gian toạ độ n chiều, đưa gốc toạ độ vào nơi có mật độ vectơ tập trung, loại bớt một số điểm phân tán để cuối cùng tìm ra được một tập hợp các điểm có xác suất đáp ứng cao nhất phương trình đã nêu ở trên. Hình 1.3 mô tả sơ lược quá trình xử lí số liệu theo QSAR. Đe đơn giản hoá ta chỉ thực hiện với hai biến số nhàm tìm ra một biến số độc lập. Thông thường người ta bắt đầu bằng việc di chuyển gốc toạ độ (hình 1.3.Ó) sang vị trí mới là trọng tâm của vùng các điểm thực nghiệm (hình 1.3.b), điều này không làm thay đổi bài toán đang xem xét. Sau đó người ta “giảm” các toạ độ bằng cách chia cho căn bậc hai của phương sai. Thao tác này không làm phức tạp thêm biến so bằng cách xoá bớt những ảnh hưởng qua lại không thực sự quan trọng từ các biến số (hình 1.3.c). Sau cùng, người ta xác định “đường toạ độ chinh” tương ứng với các hướng dọc theo tập hợp các điểm 19 (hình 1.3.d). Một số đường toạ độ có thề vuông góc với nhau, sô điêm tập hợp trên chúng đủ lớn (những đường có tập hợp điềm thấp được xem như là những điềm nhiễu và thường được bỏ qua). • 1 • V • ' • « m' • • • • ,• • •• to ----- > - - ■ ► -*--- • • ----------- r ấ - ^ -• • V •- a b cd Hình 1.3. Sàng lọc hoạt tính với sụ trợ giúp của máy tính (Sàng lọc ào in silico, phương pháp QSAR). a. Tập hợp điềm thực nghiệm b. D i chuyển gốc toạ độ c. Loại bỏ “nhiễu” đ. Xác định toạ độ chính Dựa vào kết quả ở trẽn, ta có thể dự đoán hợp chất với các thông số cấu trúc cho trước sẽ có hoạt tính hay không, hoặc ngược lại, với loại hoạt tính đã cho thì những kiểu cấu trúc như thế nào thì hợp chất sẽ có hoạt tính. Ưu điểm của phương pháp này là không tốn kém, kết quả sàng lọc nhanh, độ chính xác tương đối cao. Tuy nhiên, phương pháp này cũng gặp một số trở ngại là việc số hoá cấu trúc đòi hỏi nhiều các thông số phức tạp, dữ liệu cung cấp phải đù lớn, hệ thống máy tính phải đủ mạnh. Ta cũng cần lưu ý là máy tính chi là công cụ trợ giúp con người trong việc tính toán, chú không thể thay thế thực nghiệm, vì vậy phương pháp sàng lọc ào muốn có được kết quà tốt thì không thể tách rời kết quà thực nghiệm. 2.3Ế Giai đoạn ba: Phát hiện chất dẫn đưòng Sau khi qua sàng lọc, các chất có biểu hiện “dương tính" có thể trở thành chât dân đường. Đó là các chât có triên vọng sử dụng trong công nghiệp dược, chưa được bât kì hãng dược phâm nào đăng kí bào hộ bàn quyền (để tránh sự cạnh tranh hay kiện tụng) và có hoạt tính sinh học, có tác dụng dược lí ở điều kiện gần giống với cơ thể người. Các chât có biêu hiện dương tinh" sau lân sàng lọc đầu tièn phái trài qua làn sàng lọc thứ hai. gọi là sàng lọc thứ cấp, để khăng định lại kết qua. 20 Người ta ước tính cứ khoảng trên 50 chất “dương tính” mới tìm ra được một chất trờ thành chất dẫn đường. 2.4Ỗ Giai đoạn bốn: Tối ưu hoá chất dẫn đường Thông qua chuỗi các phản ứng hoá học người ta có the làm thay đôi câu trúc của chất dẫn đường nhàm mục đích cải thiện hoạt tính sinh học và các tính chất dược động học cùa chúng (khá năng hấp thu, phân bố, cơ chế hâp thu và thài trừ...). Trong giai đoạn nghiên cứu này, một số tác dụng phụ (ví dụ: độc tính) cùa hợp chất cũng được quan tâm nghiên cứu. Phần lớn các chất sử dụng làm thuốc có chứa một hay nhiều trung tâm bất đối, các đối quang khác nhau thường có hoạt tính sinh học khác nhau, một số đối quang thậm chí còn gây độc. Điều này cho thấy tầm quan trọng cùa việc kiểm soát cấu hình lập thể của chất dẫn đường trong quá trinh biến đổi cấu trúc của chúng. Chúng ta sẽ đề cập vấn đề này sâu hơn ở mục 1.4. 0 2N (a) (b) Hình 1.4. Tính khỡng trùng vật - ảnh và hoạt tính sinh học cùa chloramphenicol (a) Cấu hình (R,R): có hoạt tính kháng vi khuẩn (antibacteria) (b) Cấu hình (S,S): không có hoạt tính. 2.5. Giai đoạn năm: Lựa chọn sản phẩm tiềm năng làm thuốc Mục đích của giai đoạn này là nghiên cứu các chất đã qua tuyển chọn sơ bộ để lựa chọn ra một số chất có triển vọng làm thuốc. Trong giai đoạn này, các chất tiềm năng phải được điều chế với một lượng khá lớn, đủ để phục vụ cho các nghiên cứu bổ trợ về dược lí, độc tính và dược động học trên động vật (nghiên cứu trên cơ the song, in vivo). Thông thường người ta chọn ra khoảng 3 đến 4 chất tiềm năng để dự phòng, thay thế khi chất tiềm năng 21 chính xuất hiện những tính chất không mong muốn ngoài dự kiến. Các tác dụng phụ cùa thuốc, giới hạn an toàn cùa thuôc, thành phân của thuôc... là các vấn đề hết sức quan trọng của thuốc - đều được xem xét nghiên cứu ờ giai đoạn này. 2.6. Giai đoạn sáu: Thử nghiệm tiền lâm sàng Trong giai đoạn này, người ta sản xuất một lượng đù lớn thuốc thừ nghiệm theo đúng các tiêu chuẩn về dược phẩm và tiến hành các thừ nghiệm độc tính lặp lại. Đây là những nghiên cứu cần thiết, làm cơ sở cho các nghiên cứu lâm sàng sau này. Trên cơ sở các kết quà nghiên cứu cùa 6 giai đoạn nói trên, người ta băt đầu lập hồ sơ xin phép được nghiên cứu lâm sàng của loại thuốc mới. ơ mỗi pha lâm sàng, các kết quà được chuyền đến cơ quan có thấm quyền quyết định xem có nên tiếp tục các nghiên cứu hay dừng lại. Cuối cùng là giai đoạn lập hồ sơ xin phép Bộ Y tế cho phép lưu hành thuốc trên thị trường. Theo thống kê, chi khoàng 40% các sàn phẩm cùa giai đoạn thừ nghiệm tiền lâm sàng có may man chuyển sang giai đoạn lâm sàng và 8 % trong số đó có thể được đưa ra thị trường. Đe ra được một loại thuốc mới, người ta ước tính cần thời gian trung bình là 8 năm/một loại thuốc, với chi phí lên đến 900 triệu USD (mức của năm 2005) cho các khâu từ sàng lọc, thử hoạt tính... ra đến thị trường. Đổi lại, doanh số thu về cho mỗi loại thuốc mới đạt trung bình 400 triệu USD/nãm. Đôi với các nước đang phát triên, việc đầu tư để ra một loại thuốc mới đôi khi vượt quá khả năng vê tài chính cũng như cơ sở vật chất con người. Vỉ vậy, người ta có xu hướng sàn xuất các loại thuốc đà hết thời hạn bào hộ bản quyên hoặc sản xuât các thuôc mới dưới sự cho phép của các hânơ độc quyên. Tuy vậy, các loại thuôc đã hêt thời hạn bảo hộ bản quyền có nguy cơ bị kháng thuôc rât cao (đặc biệt là các thuốc kháng sinh) nên việc đầu tư theo hướng này sẽ gặp phái những rủi ro nhất định. 22 Iẽ3. M Ộ T SÓ PH Ư Ơ NG PHÁP ĐIÈU CHÉ HỢP C H Ấ T ĐÓI QUANG TINH KHIÉT N hư ta đã biêt, phần lớn các chất có hoạt tính sinh học là những hợp chât quang hoạt, có tính không trùng vật - ảnh. Theo thống kê người ta nhận thây, trên 33% tổng số các hợp chất đã biết là các hợp chất có tính không trùng vật - ảnh. Những hợp chất mới được tổng hợp hay phân lập từ tự nhiên có cấu trúc càng ngày càng phức tạp, tinh vi với nhiều trung tâm bất đối hơn. Đe tổng hợp các phân tử đối quang tinh khiết, người ta có thể sử dụng nhiều phương pháp khác nhau. Dưới đây là một số phương pháp tồng hợp phổ biến nhất. 3ẻl ẵ Bán tổng họp từ các họp chất tự nhiên Hợp chất tự nhiên được phân lập, chiết tách từ các nguồn thiên nhiên như động vật, thào mộc, vi sinh vật, sinh khối nấm men... với một lượng đủ lớn cho các chuyển hoá sau này. Hợp chất chiết tách từ tự nhiên có thề là chất có hoạt tính sinh học (trường hợp chung), không có hoặc có hoạt tính không cao (trường hợp riêng), sẽ được chuyển hoá thành các hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao hơn. HO /° OH ch3\ H >ch3 ỗBzHAcỗ * Bacatin Từ lá cây Thông đỏ ( Taxus baccata) mọc hoang ở các vùng núi đá cao trên lOOOm các nhà khoa học đã chiết tách được bacatin, một tecpen khung 3 vòng ngưng tụ, có khả năng kháng tế bào ung thư. Từ bacatin người ta đã tổng hợp được taxol và taxotere là những chất có khả năng kháng tế bào ung thư cao hơn bacatin hàng trăm lần. 23 Từ quà hồi ựllicum verum) người ta chiết tách ra được axit shikimic (hiệu suất đạt khoảng 6 %). Từ axit shikimic, sau một dãy các chuyên hoá người ta thu được oseltavimir photphat (tamiflu, một dược phám cua hãng Rosche, ThuỵSỹ) là chất có khả năng kháng virus chủng H5N1 (gây nên dịch cúm gà) trong khi bản thân axit shikimic lại không có hoạt tính sinh học này. COOH Axit shikimic 3.2. Tổng họp bằng xúc tác enzym Enzym, chất xúc tác sinh học, thường được cấu tạo từ protein liên kết với phần nhỏ khác protein (gọi là Coenzym). Enzym có hoạt tính và độ chọn lọc rất cao, mỗi enzym chi tác dụng với một hoặc một số chất và chỉ chuyên hoá chúng theo một kiểu phàn ứng nhất định, làm tăng tốc độ phàn ứng lên đến hàng triệu, hàng ti lần nhưng bàn thân enzym lại không bị biến đồi sau phản ứng. Xúc tác enzym có tính đặc hiệu rất cao vì thế rất thích hợp cho việc tổng hợp các hợp chất đối quang tinh khiết. Dưới đây là một số ví dụ về việc sừ dụng enzym xúc tác cho một số phàn ứng tồng hợp các chất hoạt động quang học. Enzym chiết từ hạt hạnh nhân có hoạt tính cao trong phàn ứng tồng hợp chọn lọc các (i?)-xianhidrin từ andehit tương ứng. Sừ dụng enzym bánh mì người ta có thề khử hoá 1,3-dixeton thành một đôi đối quang với hiệu suất khác biệt. 24 c 2h 5o- ■ch3 Chậm C2H5O = CH3 c h 3c h 3 Nhanh o oo ỌH Nhanh C2H5O ■CH3 C2H5 c h 3 c h 3 3.3. Phương pháp tách riêng từng đối quang Người ta sử dụng một số kĩ thuật nhằm tách riêng từng đồng phân quang học ra khỏi hỗn hợp các chất đối quang. Năm 1948, Luis Pasteur cho bay hơi chậm dung dịch nước cùa muối kép natri amoni tactrat và thu được những tinh thể lớn cùa muối này. Vì muối natri amoni tactrat tồn tại hai dạng đồng phân đối quang và hai dạng đồng phân này kết tinh riêng biệt bên cạnh nhau từ hỗn hợp raxemic cùa chúng nên Luis Pasteur đã dùng kẹp nhặt riêng các tinh thể này một cách dễ dàng. Phương pháp này có ưu điểm là đơn giản, không cần sừ dụng đến hoá chất hay trang thiết bị phức tạp, có ứng dụng thực tế (ví dụ trong phản ứng tổng hợp axit /,-glutam ic, (-)-menthol, dihidroxiphenylanalin dược phẩm...). Tuy nhiên phạm vi ứng dụng cùa phương pháp hạn chế: các chất đối quang phải kết tinh được với kích thước đủ lớn. Cài tiến phương pháp cùa Luis Pasteur, người ta đã tác dụng lên biến thể raxemic một tác nhân bất đối xứng khác và thu được kết quả là một đôi đồng phân lập thể không đối quang (cặp đồng phân dia). Dựa vào sự khác nhau về tinh chất hoá - lí (độ tan, áp suất hơi bão hoà, hệ số hấp phụ...) người ta có thể tách riêng từng đồng phân dia và thuỷ phân chúng để thu nhận từng đồng phân đối quang ban đầu. Ví dụ: Từ hỗn hợp raxemic của các amino axit, người ta đã tiến hành axyl hoá và este hoá đê tạo ra các đồng phân quang hoạt không đối quang. 25 Thuỷ phân các dẫn xuất này người ta thu nhận được các amino axit quang hoạt riêng rẽ. R’CONHCHRCOOH < RX0C!— H;NCHRCOOH ẹ& ạg i ) H2NCHRCOOCH;Ph 4■ a - phenyletylamin ' ị axit tactric Các đồng phân dia Các đồng phân dia Cũng có thể tách riêng từng đối quang ra khỏi hỗn hợp raxemic bằng cách sử dụng phương pháp sắc kí. Người ta cho hỗn hợp raxemic đi qua cột nhồi chứa chất hấp phụ có tính không trùng vật - ảnh và rửa dài bàng dung môi có độ phân cực tăng dần. Một trong hai đối quang sẽ bị giữ lại trong cột lâu hơn so với đối quang kia do tạo thành phức dia với chất hấp phụ, vì vậy ta có thể tách riêng từng đối quang. Có ba kiểu sắc kí cơ bản là: sắc kí lỏng, sắc kí khí và sắc kí lớp mỏng. Ví dụ: sừ dụng phương pháp sắc kí lòng, chất hấp phụ là lactozơ, người ta đã tách được hỗn hợp raxemic cùa / 7-phenylen ốís-iminocamphor thành các đối quang riêng rẽ với độ tinh khiết cao (khoảng 1 0 0 %). /?-Phenylen-6 í5 -iminocamphor Phương pháp tách đôi quang nhờ sắc kí có ưu điềm là nhanh, đơn giản, dê sử dụng. Tuy nhiên kĩ thuật này phải sử dụng đến các vật liệu hấp phụ có tính không trùng vật ành ít thông dụng, giá thành cao ví dụ như cyclodextrin, poliglyxidylmetacrylat... Hãng Novacep (Pháp) hiện nav đang là hãng dẫn đầu thế giới về lĩnh vực này. 3.4. Phương pháp tổng họp bất đối xứng Thuật ngữ tông hợp bât đôi xứng dùng đề chi những phàn ứng hoá học chuyển hoá những hợp chất đầu không có tính quang hoạt thành các sàn phẩm quang hoạt, có tính không trùng ành - vật 26 Các phương pháp tiến hành tổng hợp bất đối xứng rất phong phú, trong đó có các loại phản ứng sử dụng xúc tác bất đối xứng, phản ứng khử, phản ứng oxi hoá bất đối xứng... a. Xúc tác bất đối xủng Đây là phương pháp phổ biến nhất để tổng hợp một cách nhanh chóng và chọn lọc các chất đối quang. Những nhà khoa học đầu tiên đặt nền móng cho phương pháp này là Sabatier (lĩnh vực xúc tác dị thề bất đối, giài Nobel 1912), Wilkinson (lĩnh vực xúc tác đồng thể bất đối, giải Nobel 1973). Trong trường hợp xúc tác dị thể, hỗn hợp các chất tham gia phàn ứng cho đi qua chất hấp phụ có chứa chất xúc tác bất đối (thường là phức chất của kim loại chuyển tiếp). Trường hợp xúc tác đồng thể, phản ứng đi qua giai đoạn kết hợp với một phức chất cơ kim loại tan trong dung dịch. Dưới đây là một số-ví dụ về việc sử dụng các xúc tác bất đối để tổng hợp các hợp chất hoạt động quang học. Phàn ứng khứ Năm 1968, Knowles (giải Nobel 2002) đă khử hoá axit 2-phenylacrylic bang hồn hợp H2/metanol trong benzen nhờ xúc tác phức Rodi-photphin chứa nguyên tử photpho không trùng vật - ánh. Sau phàn ứng, Knowles đã thu nhận được axit (5)-2-phenylpropanoic quang hoạt (hiệu suất 15,5%). Trong lĩnh vực khừ hoá bất đối xứng. Novori (Nhật Bản, giải Nobel 2 0 0 1 ) có những đóng góp quan trọng, ỏ n g là một trong số các nhà khoa học đã sáng tạo ra Binap, một loại phối từ đặc biệt cấu tạo từ photphin thơm. 27 OH (C6H5)3PBr2 OH 320 °c Mg PhoPOCI H ình 1.5. Sơ đồ tổng hợp Binap Binap được sừ dụng với quy mô lớn, ví dụ trong phản ứng tồng hợp menthol từ một tecpen thiên nhiên, thay vì sử dụng phương pháp tổng hợp truyền thống (khử hoá nhân thơm, tách riêng đồng phân lập thể không đối quang ra khỏi hỗn hợp raxem ic...) người ta đã sử dụng xúc tác của Rodi và Binap theo sơ đồ chuyển hoá sau. (+)-Xitronelal (100%) (-)-M enthol 28 Phản ứng oxi hoá Khác với phản ứng khử, phản ứng oxi hoá bât đôi khó kiêm soát hơn, thường gặp trong các phản ứng epoxi hoá anken hoặc ancol không no, dihidroxi hoá anken... Ví dụ: sử dụng hệ xúc tác oxi hoá chọn lọc đối quang của Sharpless, tác nhân oxi hoá là JV-oxit-./V-metylmorphin, người ta có thê thu nhận được một diol quang hoạt từ anken tương ứng. Phản ứng đi qua các giai đoạn hoạt hoá phức chất bời một amin bậc 4, kết hợp với hợp chất chưa no và cuối cùng là oxi hoá sàn phẩm trung gian bằng N-oxit-N-metylpholin. Dispalure, một pheromon có nhiều ứng dụng trong nông nghiệp (thuốc bảo vệ thực vật), đã được tổng hợp ở quy mô công nghiệp theo sơ đồ sau: llCrCtyPy b. H ydroform\’l hoá anken Hydroíbmyl hoá anken là một trong số các phản ứng quan trọng và có nhiều ứng dụng thực tế. Phản ứng phải đi qua các giai đoạn: cộng hợp, oxi hoá, tách loại - khừ hoá với sản phẩm là các andehit bất đối và tiền chất cùa 29 ancol. Xúc tác cho loại phàn ứng này có thể là các phức ion kim loại chuyển tiếp như Co, Rh, Ir và Pt. Dưới đây là một vài ví dụ. c. Phàn ứng cộng đóng vòng Diels-Alder Trong phản ứng cộng đóng vòng Diels-Alder, nếu ta sử dụng dien có nhóm chức, thì sản phâm có cấu hình cis- (hay endo). Tính chọn lọc lặp thề cùa phàn ứng càng tăng khi ta sử dụng xúc tác là phức của kim loại chuyển tiếp. Dưới đây là một ví dụ tổng hợp theo phương pháp cộng đóng vòng Diels-Alder. Ngoài ra còn một sô các phương pháp khác, bạn đọc có thề tham khảo thêm ở các tài liệu chuyên ngành "Tổng hợp hữu cơ bất đối xứng". 30 1.4. BIÉN ĐÒI CÁC CHỈ SÓ ĐỘ N G Dược HỌC BẦNG CON ĐƯỜNG HOÁ HỌC 4.1. G iói thiệu chung Trong quá trinh tìm kiếm các hoạt chất mới, các nhà hoá dược thường đi từ một hợp chất cơ bàn có hoạt tính sinh học đã biết (cấu trúc dẫn đường), thay đổi hoạt tính của nó theo hướng mong muốn (làm tăng hoại tính, đưa các tác dụng phụ trở thành tác dụng chính chữa bệnh...) nhờ các biến đổi hoá học. Việc biến đổi này có thể thực hiện theo 2 hướng. 1. Đe lạo ra hoạt tính đã biết, cần tạo ra các tính chất hoá học cần thiết 2. Làm thav đôi các thông số động dược học cùa các hoạt chát Tính chất của hoạt chất do toàn bộ cấu trúc phân từ quyết định. Giữa tính chât của hoạt chất và động dược học cùa nó có một mối quan hệ khăng khít, liên quan đên một đơn vị cấu trúc cơ bản, còn gọi là “đơn vị chức năng sinh học" {bio-functional unit). “Đơn vị chức năng sinh học" có thể là một tính chất phụ nào đó, hỗ trợ cho việc xây dựng các tính chất mới của phân tử. Việc phân loại các “đơn vị chức năng sinh học” mang lại nhiều ý nghĩa thực tế trong việc tìm kiếm các chất có tính chất động dược học mới và nhờ đó có thể thiết lập được các nguyên tắc tổng quát cho từng loại thuốc nhất định. 4.2. Các dạng “đon vị chức năng sinh học” Việc phân phối một hợp chất có hoạt tính sinh học đến một vị trí nào đó trong cơ thế do một số nhóm chức hay do một đơn vị cấu trúc của nó quyết định. Nhóm chức hay đơn vị cấu trúc đó được gọi là các ' đơn vị dẫn đường”. Neu các đơn vị này tồn tại ở dạng bền, giữ được hoạt tính thì được gọi là các “đơn vị co định” ựix-unit), còn nếu các đơn vị này chi liên kết với cơ quan tiếp nhận {cơ quan thụ càm) trong một khoàng thời gian nhất định thì được gọi là các “đơn vị chuyến tiếp" (transferable unit). Báng 1.3 giới thiệu một số đơn vị dẫn đường quan trọng và một số các đặc tính cơ bàn cùa chủng. 31 Bảng 1.3. Các dạng “đơn vị dẫn đường” Đơn vị dẫn đường Đặc tính - Đảm bảo tính ưa nước hoặc ưa mỡ cho thuốc. Băng đặc tính này, nó hạn chế sự vận chuyển và sự phân bô của Đơn vị “hạn chế” Đơn vị “hỗ trợ” Đơn vị “chọn lọc” Đơn vị “nhạy cảm enzym” thuốc trong cơ thể. - Các đơn vị này có thể là cố định (fix- a), hoặc tạm thời (b). Chúng có thề ở dạng cation (ai, b|), anion (a2, b2) hay hidrocacbon (a3, b3). - Cân bàng sự tương hỗ các tính chất ưa nước và ưa mỡ cùa thuốc, qua đó hỗ trợ thuốc dễ dàng thâm nhập vào các phần kị nước lipophyl và ưa nước hidrophyl. - Các đơn vị này có thể là cố định (fix- a), hoặc tạm thời (b) - Quyết định cơ chế cùa các quá trinh vận chuyền tích cực, đảm bảo sự tích tụ thuốc chọn lọc ở các cơ quan nhất định. - Các đơn vị này có thể là cố định (fix- a), hoặc tạm thời (b). - Nhạy cảm với sự tấn công của enzym, các đơn vị này có thể dễ bị phân huỷ bằng sự hoạt hoá sinh học chọn lọc (a) hoặc bằng sự ức chế sinh học chọn lọc (b). Một sô nhóm chức trong phân tử có vai trò quyết định đến tốc độ hấp thu, ức chê hoặc đào thài chât, quyềt định đến mối tương quan “thời gian - nông độ” cùa thuôc trong cơ thể (hay nói một cách khác, quyết định đến thời gian bán ph â n huỳ cùa thuốc). Các nhóm chức này được gọi là các đơn vị thơi gian . Bang 1.4 giới thiệu sự phân loại các dạng “đơn VỊ thời gian”. 32 Bảng 1.4. Các dạng “đơn vị thời gian” Đ ơ n vị thờ i gian Đặc tính - Thông thường, chúng là các đơn vị tạm thời dễ di rời có Đom vị “ít tan” Đơn vị “dễ tan” Đơn vị “nhạy cảm” Đơn vị “phong bế” mặt trong phân tử, khả năng tan trong nước nhỏ. - Được sử dụng để điều chế các chế phẩm thuốc nhả chậm. - Thông thường, chúng cũng là các đơn vị tạm thời dễ di rời có mặt trong phân tử và làm tăng khả năng tan trong nước cùa phân từ. - Được sử dụng để điều chế các chế phẩm tiêm ven, nhanh chóng đạt được nồng độ điều trị trong máu. - Sự có mặt hoặc sự mất ồn định của nhóm này sẽ làm giảm thời gian bán phân huỳ của thuốc. - Bảo vệ các nhóm này sẽ làm tăng thời gian tác dụng của thuốc. - Loại bò hoặc ồn định nhóm này cũng làm tăng thời gian tác dụng cùa thuốc. -Tạm thời phong bế thuốc, qua đó có thề tránh được tác dụng của thuốc tại nồng độ ban đầu trong máu cao và các tác dụng phụ có thể xảy ra trong giai đoạn đầu. 4.2.1. Các đơn vị dẫn đường 4.2.1.1. Các đơn vị “hạn chế” a. Các nhóm liên kết cố định cation Các cation hình thành trong dịch thể (ví dụ: phân tư bị proton hoá, các amoni bậc 4...) không có khả năng thâm nhập vào các bộ phận hay tế bào qua màng lipit, bị giữ lại trong dịch thể ngoài tế bào. Ví dụ: các thuốc chứa các muối amoni bậc 4 là các bazơ yếu, trong cơ thể chúng tồn tại dưới dạng không phân li, chủ yếu ờ dạng ưa mỡ (dễ tan trong lipit). Các amin có khà năng tác dụng lên hệ thần kinh trung ương. Sau khi muối hoá, tác dụng này biến mất. Ví dụ: atropin có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương (CNS: Central Nervous System), nhưng metylatropinium iodua không có hoạt tính này. Procain (1.1 - Novocain) có hoạt tính gây tê cục bộ, nhưng sau khi metyl hoá (1 .2 ) hoạt tính gây tê biến mất. 33 H,N- c - o - c h 2-c h 2-n 0 Et H,N- C -0-C H2-CH2-(j^ El o Me l ềl Procain 1.2 M etylprocainium iodua Tồn tại một số cặp thuốc có hoạt tính anticholinerg (kháng thụ thê phó giao cám) hoặc antihistamin (kháng histamin), ờ dạng amin và dạng muôi amoni chúng đều có hoạt tính, nhưng ở dạng muôi amoni, chúng mât tác dụng lên hệ thần kinh trung ương (1.3 và 1Ể4 hoặc 1.5 và 1.6). c h 3 1.3 Prometazin Anti-histamin và an thần mạnh 1.4 Thiazinamium Anti-histamin, không có hoạt tính an thần h3cN H3C ICH, CH3 ch3 H3C ' 2$ ch 2- (c h ^ c h ^ ^ c h 3 1.5 Pempidin Phong bế hạch thần kinh và tác dụng lên CNS b. Các nhóm liên kết cổ định anion 1.6 Pentolonium clorua Phong bế hạch thần kinh, không tác dụng lên CNS Các nhóm này có thể quan sát thấy ở các phụ gia thực phẩm {tác dụng đến màu, mùi vị, sự ốn định). Đe ức chế hoạt tính dược học cùa chúng, cần tạo ra liên kết giữa chúng với các nhóm thế có độ phân cực lcm và trong trạng thái ion phân li. Để đạt được mục đích này, chỉ các nhóm có tính axit mạnh (như axit sunphonic) mới phù hợp do các ion onium về mặt dược học không phải là các chất trung tính, chúng thường là các chất có hoạt tính anticholinerg, phong bế hạch thần kinh, dãn cơ... 34 Các muối ưa nước của các axit đuợc hấp thu qua ruột chậm, không được tái hấp thu qua thận và nhanh chóng bị đào thải ở trạng thái ban đầu. Do vậy, chúng ít gây ra các tác dụng phụ như gây độc tế bào. Cần chú ý khi sử dụng phẩm màu thực phẩm azo do trong cơ thế người, nhóm azo có khả năng bị khử thành amin. Rất có thể, một số các amin độc hại tan trong mỡ được tạo ra, gây ngộ độc cho cơ thề (ví dụ: từ phân từ 1.7). Các amin độc hại 1.7 Phẩm nâu FK Các nhóm dạng này cũng có thể quan sát được ờ các chất hidroxiquinolin có chứa nhóm -SO3H. c. Các nhóm liên kết cố định hidrocacbon Đe điều chinh tỷ lệ “á/ nước/ái mỡ” cho phù hợp, người ta có thể gan vào phân từ Các đơn vị hidrocacbon thơm, chuỗi parafin hay cycloparaíĩn. Bang cách này, người ta cũng có thể chuyển hướng đào thài thuốc từ thận sang gan (và giải phóng qua mật) và có thế được kiểm chứng bang kĩ thuật chụp tia rơn-ghen. Ví dụ: Hoạt chất Diodon (1.8) là chất phản quang rơn-ghen, neu R = H, hoạt chất có thể được đào thái qua thận, còn R = n-Bu hoạt chất sẽ được đào thải qua gan. 1.8 Diodon d. Đơn vị di rời anion Đơn vị di rời có chức năng điều chỉnh sự hấp thu và phân bố cùa thuốc trong cơ thể. Bằng cơ chế sinh hoá, nó có khả năng rời khỏi phân tử và tạo ra trạng thái có hoạt tính của thuốc {được gọi là sự hoạt hoá sinh học). Trong số các nhóm di dời như thế này, người ta không phát hiện thấy các nhóm di 35 rời có đặc tính cation, có thể là do các nhóm di rời cation bản thân nó đã có hoạt tính dược học. Các đơn vị di rời anion có vai trò quan trọng trong việc điều trị nhiễm khuẩn đường ruột. Ví dụ: các N-axylsunphonamit (1.9a,b) hoặc các amit có chứa các nhóm cacboxyl tự do ( l ẵ1 0 ) đêu có tác dụng tôt cho mục đích này. b) 1.9a Sucxinoyl-sunfatiazol 1.9b Ftaloyl-sunfathiazol 1.10 Salazosunphapyridin Các nhóm cacboxyl ở ruột (có pH axit) phần lớn đều tồn tại ở trạng thái phân li ion, gây khó khăn cho sự hấp thu của các phân tử. Do vậy, thời gian lưu lại của chúng trong hệ thống ruột tăng và dần dần mất hoạt tính do bị phân huỷ. e. Các đơn vị di rời hydrocacbon Các hợp chất chứa iôt sừ dụng trong kĩ thuật chụp tia rơn-ghen cần có một phần tan tốt trong lipit. Neu mục đích nghiên cứu cấu trúc một hốc tiếp nhận nào đó, thì chất sử dụng không được trộn lẫn với dịch cùa hốc và phái bám tốt vào thành hốc. Tuy nhiên, các chất sừ dụng làm chất tương phàn ở nơi sử dụng sẽ dần dần bị hấp thu, có thể gây ra sự kích thích cảm ứng. Để giải quyết vấn đề này, người ta thường đưa vào phân tử một nhóm kị nước như trường hợp propyl este của hợp chất 1.8 (Diodon) được sử dụng trong kĩ thuật chụp rơn-ghen phổi. Nhóm propyl là nhóm rời đóng vai trò hạn chế. / Các đơn vị nhạy cám đối với nằng độ l ĩ Sự khác biệt về độ pH giữa các cơ quan đóng vai trò quan trọng trong việc phân bố các phân từ bazơ hoặc axit. 36 Các dược phẩm có tính bazơ yếu sẽ tập trung ờ nơi (cơ quan) có tính axit hơn, ngược lại, các thuốc có tính axit yếu sẽ có nồng độ lớn hơn ờ các vị trí có tính bazơ hơn. Hình 1.6 cho chúng ta thấy sự thâm nhập của các axit và bazơ yếu qua màng thành dạ dày, ruột và mạch máu. Bên trái là các giá trị pKa của các hợp chất, bên phải là các giá trị pH của các bộ phận được ngăn cách bằng màng lipit. Phân li Màng thành mạch máu Màng thành dạ dày pH = 7,4 pH = 7,4Phân li Bazơ pKa = 5,4 1 l t Axit pKa = 5,4 IIpH = 3,4 pH = 7,4 Không phân li Phân li Bazơ pKa = 9,4 It pH = 7,4 Không phân li pH = 7,4 Không phân 1 Phân li It pH = 9,4 pH = 7,4 Axit pKa = 5,4 Không phân li M àng thành mạch máu Màng thành ruột Hình 1.6. Tác dụng cúa sự chênh lệch pKa và pH đối với sự thâm nhập cùa các axit và bazơ yếu qua màng lipit. Trong việc hình thành sự chênh lệch nồng độ, các nhóm có giá trị pKa gần nồng độ pH sinh học - được gọi là các đơn vị nhạy cám pH - đóng vai trò quan trọng nhất. Thực tế là sự chênh lệch pH của dịch trong (pH=7,2) và ngoài (pH = 6 ,8 ) tế bào không lớn. Nồng độ cùa thuốc bazơ có giá trị pKa = 7,2 bên trong dịch tế bào vẫn lớn hơn bên ngoài tế bào, thậm chí bàng việc thờ chậm hoặc hô hấp CƠ2 sự chênh lệch tiếp tục tăng (tác dụng của các thuốc chứa các amin bậc 3 có hoạt tính giảm huyết áp sẽ tăng). Đối với các thuốc barbirurat (thuốc ngủ, an thần) có tính axit yếu, cũng bàng phương pháp này ti lệ “dịch máu/tế bào" sẽ giảm, nếu thở nhanh hoặc sử dụng NaHCC>3 thì ti lệ đó sẽ tăng (hoạt tinh an thần sẽ giàm trong trường hợp trước và tăng ở trường hợp sau). 37 4.2.1.2. Các đom vị “hỗ trợ” Tính chất đặc trưng cùa các đơn vị này là làm cho các phân từ có tính ái mỡ trung bình, tạo cho chúng khà năng vượt qua cả màng tế bào lipit và lớp ngăn cản hypophyl (dịch giữa các mô). a. Các đơn vị hỗ trợ liên kết cố định Các nhóm thế ankyl hoặc halogen cùa các dẫn xuất phenol, các nhóm ankyl cùa thuốc diệt cò ankylnitrophenol đuợc coi là các đơn vị hỗ trợ liên kết cố định. Quá trình vận chuyển thuốc được hỗ trợ là bằng việc loại bỏ nhóm phân cực làm cho phân tử có tính ái mỡ hơn. Đó là kết quả của sự biên đổi Oxytetracyclin (1.11) thành doxicyclin (1.12). Trong hệ thống ruột, sau khi loại bỏ nhóm OH 1.11 vốn là chất hấp thu rất kém trờ thành hợp chất 1 . 1 2 có khà năng hấp thu tốt hơn và ít gây tổn hại cho ruột hơn. 1.11 Oxytetracyclin 1.12 Doxicyclin b. Các đơn vị ho trợ di rời Để làm giảm tính ưa nước, tăng khà năng hấp thu, người ta thường biến đồi các nhóm phân cực (-O H , -CO O H , -N H 2...) cùa phân từ thành este hoặc uretan. Ví dụ: thuốc điều trị ung thư 6 -azauridin được thay thế bàng thuốc triacetyl-6 -azauridin (1.13), thuốc chống viêm hydrocortizon được thay bàng hydrocortizonyl valerat (1.14). axit ascorbic (vitamin C) được thay bàng axit 2 ,6 -dibenzoyl-ascorbic (1.15), hoặc axit nicotinic hav axit salycilic (tăng cường hấp thu qua da) thay thế bàng các este cùa chúng (là các nhóm thế ß-hydroxy-etyl- hoặc tetrahydrofurfuryl). 38 o ỌAc ỹ . OAc ÓAc 1.13 Triacetyl-6 -azauridin 1.14 Hydrocortizonyl valerat 1.15 Axit 2,6-dibenzoyl-ascorbic Các amino axit sử dụng cho việc tồng hợp các catecholamin cũng được este hoá để việc vận chuyển cùa chúng có thể dễ dàng vượt qua các màng tế bào và bào vệ các chất này không bị mất tác dụng (do enzym decarboxylaza cùa gan phân huỳ). Cùng mục đích này, người ta đã biến đôi các amin có hoạt tính sinh học (amphetamin, ephedrin...) thành các cacbamat, các chất này dễ dàng đến được hệ thống thần kinh trung ương và bị thuỷ phân ở đó. Vì có nhóm cacbamat nên chúng có hoạt tính an thần, nhưng tác dụng mới này chì nhận biết được trong thời gian đầu, khi phản ứng thuỳ phân chưa kết thúc. Thuốc diệt cỏ (herbicide) axit 2,4-diclorophenoxiacetic có khà năng thâm nhập vào lá cây qua màng lipophvl. Đe tăng cường khả năng việc hấp thu và thâm nhập cùa thuốc, người ta đã tiến hành este hoá bang butoxietanol và cho kết quả rất khả quan. 4.2.1.3. Các đơn vị “chọn lọc" Vì mục đích tạo ra sự phân bố theo hướng mong muốn, người ta thường gắn vào phân tử có hoạt tính sinh học các nhóm chọn lọc tham gia vào các quá trình vận chuyển {đường, amino axit...), các nhóm này được gọi là các đơn vị chọn lọc. 39 a. Các đơn vị chọn lọc Hên kết cố định ,0H o ■C—NH—ch2-cooh 1.16 1.17 Người ta quan sát thấy rằng phenolphtalein nhanh chóng bị đào thài qua gan. Già định ràng, tính chất này cùa nó vẫn tồn tại nếu các nhóm hvdroxi của phenol được thay thế bằng các nguyên tử iôt (1.16) vốn hấp thu các tia rơn-ghen tốt, như vậy chúng ta sẽ tạo ra những chất phản quang mới. Thực tế đã chứng minh nhận định trên là đúng thông qua việc kiểm tra gan và mật bang tia rơn-gen. Cũng trên cơ sờ này, người ta cũng đã tạo ra được hợp chất 1.17 thích hợp cho việc khám chữa thận. Trong quá trình sinh tồng hợp protein của tế bào ung thư, nhu cầu tiêu thụ các amino axit và gluxit tăng mạnh. Đề ngăn chặn quá trình sinh tồng hợp này, người ta sử dụng các hợp chất ố ứ - 2 -cloetylamin vốn có khả năng liên kết tốt với các amino axit, cạnh tranh với tế bào ung thư và điều tiết các amino axit này. Người ta tổng hợp một dãy các chất có khả năng liên kết với các amino axit mạnh hơn các tế bào ung thư như: sarkolizin ( l ệ18), uracyl (1.19), degranol (1.20), các dẫn xuất steroit, purin và oligopeptit. p 1.18 Sarkolizin 1.19 Uracyl 40 CI n CI XI H,c c)H -1 3H H c)H H H 1.20 Degranol 'N I- ch 2 b. Các đơn vị di rời chọn lọc Phenolphtalein và axit folic có’thể được sử dụng làm đơn vị di rời chọn lọc cho sự vận chuyển đủ nhu cầu sunphanylamit (1.21) đến gan và vùng nhiễm bệnh lân cận của nó. Tại đây thuốc sẽ phát huy tác dụng điều trị bệnh sau khi đã loại bò đơn vị chọn lọc bàng cách thuỷ phân. / = \ 1.21 Trong một số trường hợp, nhóm di rời chọn lọc (hoặc đơn vị chọn lọc không cố định) cũng có thể đóng vai trò như một phối từ (liganđ) của phức chất. Ví dụ, khi bị nhiễm độc kim loại nặng, để khừ độc thì cách tối ưu nhất là tạo ra các phức tạo kim loại dạng hydrophyl có thế đào thải dễ dàng qua thận ra ngoài cơ thể. Để tránh sự tái hấp thu, quá trình đào thải phải nhanh, điều này có thể đạt được khi người ta đưa vào chất tạo phức một đơn vị liên kết cố định hỗ trợ. Trong một số trường hợp khác, cần phải tạo ra các phức có khả năng tan tốt trong mỡ. Ví dụ: hợp chất 8 -hyđroxiquinolin và các dẫn xuất halogen cùa nó được sử dụng đề điều trị kí sinh trùng hoạt động theo nguyên tắc sau: chúng tạo phức với các kim loại và các phức này thâm nhập qua màng tế bào cùa kí sinh trùng đến đúng vị trí hốc tiếp nhận, gây ngộ độc tế bào... 41 4.2.1.4. Các đom vị nhạy càm enzym Những chất thâm nhập vào cơ thể (ngoại trừ các chất phân cực. dẻ bị đào thải như các hợp chất oni, muối amoni, hoặc các dẫn xuất clo tích tụ trong mỡ) sẽ bị hệ thống enzym cùa cơ thể phân huỳ bằng các quá trình oxi hoá, khử, ngưng tụ... sau đó bị đào thải ra khòi cơ thề. Các nhóm trong phân từ chịu sự biến đổi đó được gọi là các đơn vị nhạy cám enzym (hay các nhóm dễ bị thương tổn). Nếu trong số các sàn phâm phân huỳ mà vân tìm thây chât có hoạt tính sinh học thì quá trình trên được gọi là quá trình hoạt hoá sinh học chọn lọc, ngược lại, nếu các sàn phẩm phân huỷ không còn hoạt tính thì được g ọ i là quá trìn h ức chế sin h học chọn lọc. a. Hoạt hoá sinh học chọn lọc Quá trinh này được phát hiện khi sừ dụng thuốc 1.22. © Na 1.22 Người ta đã đề xuất dùng chất 1.22 để điều trị ung thư tiền liệt tuyến trên cơ sờ lập luận rằng, ostrogen vốn không có hoạt tính (trong dạng vận chuyển), nhưng dưới tác dụng của enzym phosphataza có trong tuyến tiền liệt, sẽ bị biến đồi thành chất có hoạt tính cao. Thực nghiệm đã chi ra ràng, sự hoạt hoá sinh học không chì giới hạn trong các tế bào đích mà còn xảy ra trong gan và xương vì enzym phosphataza cũng có mặt trong các tế bào của các cơ quan trên. Trong nỗ lực phát triển các loại thuốc mới, D anielli đã phát hiện ràng, khi sử dụng uretan để gây ngộ độc tế bào ung thư thì cùng trong thời gian này, lượng enzym carbamidaza phãn huỷ uretan cũng tăng nhanh, do đó xảy ra sự nhờn thuốc. Để sử dụng hiệu quà thuốc chống ung thu, Danielli đã gợi ý cách nâng cao hiệu quà của thuốc như sau: trước tiên hãy cho người bệnh sử dụng thuôc uretan (chát cảm ứng - inductor) để tạo ra lượng lớn enzym carbamidaza trong các tê bào uns thư, sau đó cho người bệnh sừ dụng thuốc chông ung thư thích hợp. Từ dạng vận chuyển, dạng hoạt hoá sinh học cùa 42 thuốc (có khả năng gây độc tế bào) được giải phóng ra sau khi đã thuỷ phân liên kết amit (xem sơ đồ hình 1.7 ). on Chất cảm ứng •NH-'-C—o í Enzym Cl Cl Cl [koạt hoá sinh học] Dạng vận chuyển Cl ■NH2 Dạng hoạt hoá Hình 1.7. Sơ đồ nguyên tắc hoạt hoá sinh học thuốc. Người ta đã áp dụng nguyên tắc này cho hầu hết các dẫn xuất của bis-2- chloetylamin. Theo nguyên tắc này chúng ta không chỉ thu nhận được tính hoạt hoá sinh học chọn lọc đối với các tế bào đích, mà còn tạo ra được các enzym carbamidaza trong các tế bào khác dưới tác dụng của uretan. Nguyên tắc hoạt hoá sinh học chọn lọc còn có thể quan sát thấy ờ một số thuốc diệt cò. Các chất tan tốt trong nước, ví dụ este 2.4-dinitrophenoxyetyl sunphonat, không thể hấp thu được vào lá có tính lipophyl. Chúng sẽ thấm vào lớp trên của đất, nhanh chóng bị thuỷ phân, giải phóng ra axit và được hấp thu bời các rễ cây nằm gần mặt đất. Neu rễ cây (cây ăn quà) nằm sâu hơn, nó sẽ không chịu tác dụng cùa thuốc diệt cỏ và vẫn phát triền bình thường (xem hình 1.8). 43 b. ứ c chế sinh học chọn lọc Tác dụng của thuốc chỉ nên hạn chế tại nơi sừ dụng và trong khoáng thời gian ngắn. Giải pháp khả thi là đưa vào phân tử hợp chất một đơn vị nhạy cảm enzym nào đó. Ví dụ trong điều trị bệnh ung thư theo kĩ thuật truyền ven nên sử dụng chất có tác dụng gây độc tế bào nhanh, ví dụ như hợp chất 1.23 dưới đây. o H2Ç-----NH-----C----- CH2— s -----CH2— CH2— Cl H2C----- NH----- C----- CH2— s ------CH2— CH2— Cl O 1.23 Từ vị trí sử dụng, thuốc thâm nhập vào máu và nhanh chóng bị thuý phân dưới tác dụng của các enzym antidaza cùa gan. Phân từ 1.23 tạo ra 2 tác nhân ankyl hoá và ít gây độc đối với các tế bào bình thường. 44 4.2.2. Biến đổi tương quan “thời gian — nồng độ" bằng việc thay đôi đặc tinh của phân tử Để thay đổi tốc độ các quá trình động dược học thành phần, các nhà hoá học thường đưa vào cấu trúc các đơn vị tạo tính không tan và tan cho phân tử. 4.2.2.1. Các đơn vị tạo tính không tan Môi trường vận chuyển vật chất (dịch ngoài tế bào) có tính ưa nước (hydrophyl). Tăng tính ưa mỡ (lipophyl) bàng cách este hoá các chức ancol, cacboxylic có thể làm giảm tốc độ hấp thu thuốc theo dường tiêm (tiêm cơ hoặc tiêm dưới da). Việc giảm tốc độ hấp thu sẽ kéo dài hoặc làm chậm lại thời gian phát huy tác dụng cùa thuốc do cần có thời gian để thuỷ phân este, giải phóng hoạt chất (thời gian hoạt hoá sinh học). Có nhiêu dược phẩm hoạt động theo nguyên tắc phân nhả chậm (depot) nói trên như: các chế phẩm steroit, các kháng sinh (antibioticum), các vitamin... OR OR Dần xuất ostradiol (ostrogen) Dần xuất testosteron (androgen) RO: propionat, valerat, heptanoat, palmitat, stearat, ß-pentylpropionat, trimetylacetat ^ Me Et. Et 4 -Me - C - 0 II0 Penethacyllin Vitamin K4 45 Các nhóm bào vệ đôi khi còn có tác dụng bào vệ dạng hoạt hoá cùa thuốc, tránh cho thuốc bị ức chế sớm. Một ví dụ khác về thuốc diệt cỏ: hoạt chất /m -( 2 ,4 -diclo-phenoxietyl)-phosphit (1.24) có tính ái mỡ, không bị nước rửa trôi trên bề mặt đất, tồn tại và bị thuỷ phân chậm, bị oxi hoá sau 3 đến 7 tuần sừ dụng. Cl Cl 1.24 ?rứ-(2,4-diclophenoxietyl)-phosphit Nếu chính este cũng có hoạt tính, thì các nhóm este hoá được gọi là các đơn vị tạo tính không tan liên kết cố định. Một số ete cùa các steroit có hoạt tính sinh học cả khi chưa thuỷ phân, các nhóm ankyl trong ete này cũng được coi là các đơn vị tạo tính không tan liên kết cố định. 4.2.2.2. Các đơn vị tạo tính tan a. Các đơn vị tạo lính ran liên kết cố định Có thể sừ dụng các đơn vị tạo tính tan liên kết cố định để điều tiết ti lệ tan trong “nước/mỡ” theo ý muốn, ví dụ tăng cường tính tan trong nước. Để tăng cường khả năng hoà tan trong nước của các dẫn xuất tetracyclin (1.25), một phần cùa nhóm am ino hoặc đơn vị am ioaxit được gắn vào phân từ. ở nồng độ pH của dịch thể, thuốc không tồn tại dưới dạng phân li, mặc dù khả năng tan trong nước được cải thiện, đàm bảo cho thuốc được thẩm thấu dễ dàng qua màng tế bào. Revenn R= — CH2— NH— CH2-C H — COOH Tetralizin n h 2 ỔH ỏ ÓH õ 1.25 46 b. Các đơn vị tạo tính tan di rời Các đơn vị tạo tính tan có thể loại bỏ dưới dạng các muối của bán este hoặc bán axit của các diaxit. Ngoài ra, người ta cũng thường gặp một sô nhóm tạo tính tan khác như: glycozyl, sunphat, phosphat... Dưới đây là một vài ví dụ của các dẫn xuất steroit. o 4.2.2.3. Các đơn vị nhạy cảm enzym a. Gan vào hoặc làm mất ôn định nhóm nhạy cam enzym sẽ rút ngăn thời gian tác dụng của thuốc. Enzym esteraza (có trong gan, trong huvết tương động vật có vú) thuỷ phân một cách nhanh chóng nhóm chức este cùa phân từ, giải phóng ra axit carboxylic và ancol không có hoạt tinh. Dựa trên cơ sở này, người ta đã tạo ra được hợp chất 1.26 (suxametonium) có tác dụng dãn cơ trong khoảng thời gian ngắn hơn so với hợp chất 1.27 (décam étonium ). 47 MeMe Me ©IMe / H2C---- c -----o -----CH2— CH2— N-----Me © H2C----c---- 0 ---- CH2— CH2— N-— Me \ I I \© J ế/ H2C--- hCH2"T— N----- I / \ © H2C-----rCH2~) N -— v 4 \ Me Me MeMe Me Me 1.26 Suxametonium 1.27 D écam étonium Người ta cũng biết ràng, các thuốc trừ sâu dạng DDT rất bền dưới tác dụng của các enzym và được tích lũy trong các mô mỡ của cơ thề. Việc gan vào các nhóm có xu hướng phân huỷ sinh học sẽ làm giảm khà năng tích tụ cùa chúng, do các chất dễ phân huỷ có tính ưa nước hơn, thích hợp cho việc đào thải. Để giải quyết vấn đề này, người ta đã tạo ra các chât 1.28 (Metocyclo) và 1.29 (Pertan). MeO OMe 1.28 Metocyclo 1.29 Pertan Khi vào trong cơ thể sâu bọ, thuốc bị phân huỷ sinh học chậm hơn so với tác dụng trừ sâu bọ của chúng. b. Bào vệ hoặc ổn định nhóm nhạy cám enzym là cần thiết, nếu người ta mong muốn kéo dài thời gian tác dụng của thuốc. Báng 1.5. Tác dụng cua enzym cholinesteraza R, CH3 H,c—c —0 —C— CH, 0 r2 óh3R| R2 Vận tốc thuỷ phân tạo bời lĩ 1 L enzym cholinesteraza Acetylcholin H H 1 0 0 Z.(+)-Acetyl-P-metylcholin CH, H 54,4 D(-)-Acetyl-Ị3-metylcholin H c h 3 Chất ức chế Các enzym cùa gan và huyết tương nhanh chóng làm mất hoạt tính của acetylcholin hay procain. Tuy nhiên, nếu gẳn nhóm ankyl vào aần nhóm 48 nhạy cảm enzym có thể tạo cho phân tử khà năng bền hơn đối với các enzym, phong tỏa sự tấn công vào nhóm este. Bảng 1.5 cho biết tính chât của acetylcholin và dẫn xuất của nó. Có thể thấy cấu hình của phân tử có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ thuỷ phân. Các chất ổn định thường cạnh tranh với các chất ức chế enzym thực hiện phân huỷ sinh học. Một vài cặp chất như vậy được giới thiệu ở bàng 1.6 dưới đây. Bâng 1.6. Một số chất ức chế phản ứng thuỷ phân enzym Chát nền Emym Chất ức chế ^ ~ ^ - c h 2- c h 2- n h 2 MAO / V c h 2- c h -n h 2 C c O hMAO OƯJ Dopamin-P ch3 HO HO HOOC hydroxylaza HO / Dopa decarboxylaza ~ p - y E HO HOOC Cơ chế kháng enzym penicillinaza cũng đã được sử dụng để phát triển các dẫn xuất của penicillin (1.30). Sự mờ vòng lactam sẽ làm mất hoạt tính của thuốc, nhưng việc gắn thêm các nhóm bảo vệ R có thể tăng khả năng mở vòng lactam. c h 3 R-----C-----HN COOH 1.30 Đế tạo cho hoạt chất polypeptit khả năng kháng lại các enzym peptidaza, người ta thay ¿-am ino axit cuối dãy bằng các £>-amino axit, hoặc biến đồi amino axit cuối (ví dụ: axyl hoá hoặc ankyl hoá nhóm -NH?) nếu như sự biến đổi này không làm mất hoạt tính của thuốc. 49 c. Loại bỏ đơn vị nhạy cảm enzym hoặc trao đổi mang tính ôn đinh, người ta có thể bảo vệ thuốc tránh được sự phân huý sinh học nhanh. Trong trường hợp, thay đổi nhóm este thành nhóm amino mà không làm mât hoạt tính của thuốc, sẽ tạo ra sàn phẩm có xu hướng bền hom đối với phàn ứng thuỷ phân (ví dụ thuốc gãy tê cục bộ procain). Trong trường hợp thuôc uông lợi tiểu tolbutam id (1.31), nó có thời gian tác dụng ngán. N ếu loại bò nhóm metyl của vòng thơm hoặc trao đổi thành nhóm ít nhạy cảm với phàn ứng oxi hoá hơn (ví dụ: nhóm Cỉ) có thể kéo dài thời gian tác dụng cùa thuốc. 1.31 R = Me thời gian bán phân huỷ ti/2 = 5,7 h R = C1 thời gian bán phân huỳ ti/2 = 33 h Như đã biết, H và F có tính đẳng tĩnh điện giống nhau, nhưng liên kết C-F bền hơn liên kết C-H. Do đó, dẫn xuất chứa F bền hơn so với các hidrocacbon tương ứng trong phản ứng oxi hoá và là các sản phẩm chống phân huỷ khá tốt. Ví dụ minh hoạ là phân từ 5-flouracyl (1.32). o IM u H 1.32 5-flouracyl 4.2.2.4. Các đơn vị phong bế tạm thời Để tránh tạo ra nồng độ cực đại của thuốc ở giai đoạn sù dụng đầu (thường gây ra các tác dụng phụ hay gây ra các mùi khó chịu), người ta đà điều chế ra các chế phẩm có dạng lưu chuyển thích hợp, sau khi được hoạt hoá sinh học các hoạt chất mới được giải phóng ra từ từ. Ví dụ trường hcrp cùa axit salycilic, khi dùng dưới dạng axit acetylsalyxylic đã tránh được sự gây hại cho hệ thông dạ dày. Axit salyxilic sẽ được giải phóng trona ruột và huyêt tương dưới tác dụng của enzym esteraza. Đối với chloramphenicol (1.33), đê tránh vị đăng của nó, người ta đã este hoá nhóm OH bậc 1 bằng axit palmitic hoặc tạo sàn phẩm jV-ankyl-carbamat. 50 OH ICH—CH—CH2OH NH—c — CHCI, ÌÍ o 1.33 Chloramphenicol Còn trong trường hợp thuốc azatiopin (1.34) sử dụng điều trị ung thư, người ta đã tạo ra chế phẩm lưu chuyển, mà hoạt chất chống ung thư 6 - mercaptopurin chi dần được giải phóng ngay trong tế bào ung thư dưới tác dụng của enzym thioglycosidaza (đáng tiếc là sự giải phóng này còn xảy ra cả trong gan). 51 CÂU HỎI ÔN TẬP 1. Đối tượng nghiên cứu của môn Hoá dược là gì? Thuốc là gi? Người ta phân loại thuốc theo những tiêu chí nào? 2. Nêu tên các giai đoạn vận chuyển thuốc từ khi hấp thu đến khi bị thải trừ ra khỏi cơ thể. Đặc điểm của từng giai đoạn. 3. Để tạo ra được một loại thuốc mới thì chúng ta cần phải đi qua các bước nghiên cứu, triển khai như thế nào? Mục đích, yêu cầu cùa mỗi giai đoạn? 4. Có bao nhiêu phương pháp sàng lọc hoạt tính? Nêu đặc điêm, phạm vi ứng dụng của mỗi phương pháp. Cho ví dụ minh hoạ. 5. Hãy nêu một số phương pháp cơ bản để tồng hợp một chất đối quang tinh khiết. Đặc điểm của mỗi phương pháp. 6. H ãy trình bày các phương pháp tách biệt chất đối quang ra khỏi hỗn hợp các chất đối quang. Cho ví dụ minh hoạ. 7. Nêu phương pháp tồng hợp Binap và những ứng dụng của chúng trong tổng hợp bất đối. 8 . Vì sao cần phài biến đổi các chi số động học của các chất? “Đơn vị chức năng sinh học” là gì? Nêu một số các đơn vị dẫn đường chủ yếu. 9. Nêu một số đặc điểm chù yếu của phép biến đổi tương quan “thời gian - nồng độ”. 10. Đơn vị nhạy cảm enzym là gì? Nêu một sổ đặc điểm về hoá sinh học chọn lọc và ức chế sinh học chọn lọc. Cho ví dụ minh hoạ. 52 BÀI TẬP 1.1. Các đồng phân quang học đối quang thường có những tác dụng dược lí khác nhau, đôi khi đối nghịch nhau. Hãy viết công thức lập thê của một sô cặp đông phân đối quang cho dưới đây. H Limonen Thalidomit Ethambutol T ên h ợp ch ấ t Đ ồ n g phân q u a n g học Đ ồn g phân đ ối q u an g Limonen (iS)-Limonen: Hương chanh (Z))-Limonen: Hương cam Thalidomit (5)-Thalidomit: gây quái thai (£>)-Thalidomìt: an thần Ethambutol (5,5)-Ethambutol: Kháng vi khuẩn lao (£>,D)-Ethambutol: gây mù loà 1.2. Atropin là một ancaloit có tác dụng ức chế thần kinh phó giao cảm, giãn cơ trơn có tác dụng gây giãn đồng tử, cắt cơn hen phế quản, giàm đau co thắt ruột, giải độc... lần đầu tiên được chiết tách từ rễ cây Atropa belladona vào năm 1833. Atropin nóng chảy ở 115-117°c, ít tan trong nước, tan tốt trong con, ete, chioroform. Hãy đề xuất quy trình chiết tách atropin từ bột rễ loài Atropa belladona. Atropin 1.3. Hidrocodon là hợp chất có khả năng chữa ho khá hiệu quả, được điều chế bằng phương pháp bán tổng hợp từ morphin - một ancaloit chính 53 trong cây Anh túc (Papaver somniferum), qua một dẫy các biến đôi hoá học liên tiếp như: metyl hoá nhóm OH trên vòng thơm cùa morphin, no hoá vòng cyclohexen, oxi hoá nhóm OH ancol C-6 . Hãy xác định công thức câu tạo của hidrocodon và hoàn thành sơ đồ phản ứng cho dưới đây. 'C H , CH3I t A H /N ^ b [O] i. Pr-OH/ Aceton Morphin A: Codein B: Dihydrocodein C: Hydrocodon 1.4. Oxi hoá casparine, C 19H 17NO3 (một ancaloit phân lập được từ vỏ thân thực vật chi Angostura), bàng thuốc tím (KMnOí) người ta thu được axit 5-metoxiquinolin-2-cacboxylic và axit piperonylic (axit 3,4-dimetoxibenzoic). Hãy xác định công thức cấu tạo của casparine. 1.5. Hãy viết các phương trình phàn ứng ozon phân khử các hợp chất a-pinen, myrxen và geraniol (các monoterpen có nhiều trong tinh dầu của một sổ loài thực vật như thông, xà, hương nhu, vải hương...). H ,c a-pm en myrxen 54 C hương II THUÓC TÁC DỤNG LÊN HỆ THÀN KINH II.1. ĐẠI CƯ ƠNG VẺ HỆ TH ẦN KINH l . l ẽ Cấu tạo và chức năng của hệ thần kinh 1.1.1. Cấu tạo cùa hệ thần kinh Hệ thần kinh là một hệ thống các tế bào phân nhánh gồm tế bào thần kinh (nơron) và thần kinh đệm (neuroglia) nâng đỡ các mô sợi bao quanh các động vật đa bào, có chức năng thông tin giữa các cơ quan thụ cảm và cơ quan hoạt động ở các mức độ khác nhau. Các thông tin từ các cơ quan thụ cảm khác nhau được phân tích, tồng hợp, ghi nhớ ờ trung ương thần kinh, rồi từ đó đưa ra các lệnh đáp ứng với các kích thích. - Các tế bào thần kinh liên kết với nhau qua các mối tiếp xúc đặc biệt - các sinap - các xung động được truyền qua nó đi theo một chiều nhất định và là cơ sở của mọi phân tích tổng hợp. - Phần trung tâm của hệ thần kinh gồm: não {brain, encephalon - nam trong hộp sọ ) v à tuỷ sống (nằm ờ CỘI sống). Các thành phần chính cấu tạo của não gồm. • Não cuối (rhombencephalon) • Hành tuỷ não (medulla ablongata) • Cầu năo (pons) • Tiểu não (cerebellum ) • Não giữa (mesencephalon) • Não trung gian (diencephalon) • Đại não (cerebrum, telencephalon) - Não gồm chủ yếu là nơron (1010 tế bào) và tế bào thần kinh đệm, bao quanh nơron. 55 - Hành tuỷ (m ed u lla ablongata) nằm phía trên tuỷ sổng, các trung tâm hành tuỷ có chức năng điều khiển sự hoạt động cùa tuý sống đó là các chức năng phản ứng ăn uống và tự vệ. Các trung tâm điều khiển này hoạt động dưới tác dụng cùa các kích thích bên ngoài (các phàn ứng tự vệ như hát hơi, ho, nhắm mớ mi mắt, chày lệ... hay các phàn ứng ăn uống như nuối, nôn, bú, mút hay giài phóng nước bọt, dịch dạ dày...). Hành tuỳ còn có chức năng hoạt động không cần có các kích thích bên ngoài nhờ các trung tâm điều khiển tự động cùa nó do tác dụng cùa các kích thích bên trong của trung tâm hô hấp, của nồng độ C 0 2, O2 máu, của tín hiệu kích thích trung tâm vận mạch. Trong hành tuỷ còn có các trung tâm điều khiên các quá trình trao đôi chất (lượng muối và nước trong dịch thể). - Cầu năo (pons) có chức năng liên kết thông suốt giữa đại não và tiểu não. - Trong tiểu não có chứa một số các trung tâm điều khiên vận động cùa các cơ. Tiểu não giữ vai trò điều hoà và phối hợp các vận động, thăng bang. Trong trường hợp tổn thương tiểu não, bệnh nhân không thể điều khiển sự vận động của mình. Tiểu não nằm phía sau thân não, dưới hai bán cầu đại não và cũng được chia làm hai bán cầu và một thùy ờ giữa. - Não giữa có sự liên kêt giữa các trung tâm phàn ứng cùa tuý sống và hành tuỷ. Ngoài ra nó còn có các trung tâm phản ứng với xung kích thích ánh sáng và âm thanh. - Trong não trung gian có trung tâm cảm nhận thị giác, nó phàn ứng với các tin hiệu đến từ môi trường và chính trong cơ thể. - Trong hypothalamus (vùng dưới đồi) chứa các trung tâm của hệ thần kinh thực vật. Có chức năng điều tiết sự hoạt động cùa các tuyến tuỵ thượng thận, giáp... Ở đây có các mối liên quan chặt chẽ giữa hệ thống hooc môn và hệ thân kinh (thân kinh - nội liêt). T rong hypothaìamus còn có các trung tâm điều nhiệt, trung tâm trao đồi chất, trung tâm điều chinh huyết áp. trung tâm ngủ, và trung tâm phản ứng thoát hiêni Cannon. Ngoài ra, hypothalam us còn có liên kết trực tiếp với vỏ não. - Bán câu đại não có chứa nhiều trung tâm điều khiển cúa toàn bộ cơ thể như. 56 •S Trung tám cảm giác (sờ mó, càm nhiệt, cảm áp, cảm đau, nghe, nhìn, mùi, vị, thăng bằng, ...) •/ Trung tâm vận động cấp 1 s Trung tâm tâm sinh lí (cảm nhận và lưu trữ số liệu, chi đạo vận động như nghe, nói, hình ánh, ...) cấp 2 s Trung tâm cảm nhận hiện tượng mới và so sánh với các hiện tượng đã lưu trữ và đưa ra các khái niệm cấp 3 - Não bộ cuối cùng được liên kết với tuỷ sống. Từ tuỷ sống có các hệ thống dây thần kinh lan tỏa ra khấp cơ thể với 2 hệ thống song song, có nhiệm vụ thu thập thông tin truyền về não và truyền các tín hiệu thực hiện nhiệm vụ do não điều khiển đến các nơi tiếp nhận thông tin (trừ một sô tín hiệu được chuyển trực tiếp vào não như các tế bào thần kinh càm nhận mùi, nghe và nhìn...). 1 _ 1 Hình 2.1. Cấu tạo cùa não người 1. Bán cầu đại não 2. Tiều não 3. Tuỷ sông 4. Hành tuỳ não 5. cầu não (pons) 6. Tuyến yên 7. Thần kinh thị giác 8. Hypothalamus 9. Não trung gian 57 1.1.2. Chức năng của hệ thần kinh Não thông tin với cơ thể thông qua tuỷ sống, gồm chủ yếu là các sợi trục dài truyền xung động đến và đi từ não, còn các sợi vòng điều khiên các phàn xạ của cơ thể với hệ thần kinh ngoại biên mà chù yếu là các tế bào cảm giác, gồm những bó dẫn xung động từ các trung tâm ở trên xuống tuỷ và những bó dây dẫn xung cảm giác từ tuỷ lên. Các tua rễ nơron chui qua lỗ xút sọ và cột sống ra ngoài thành các dây thần kinh ngoại vi, gồm 1 2 đôi từ sọ và các dây tuỷ, mỗi đốt sống một đôi. Các dây tuỷ, trừ một số ờ lưng, có nhiều sợi nối với nhau hợp thành các đám rối: đám rối cánh tay, thất lưng cùng toàn bộ các dây và hạch thần kinh (các trung tâm phân tích tổng hợp thông tin) được gọi là hệ thần kinh ngoại biên. Hệ thần kinh được chia thành hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên, về chức năng, hệ thần kinh được chia thành hệ thần kinh động vật, đảm bào chức năng liên hệ với thế giới bên ngoài, và hệ thần kinh thực vật (còn gọi là hệ thần kinh tự động, hệ thần kinh dinh dưỡng) đàm bào các chức năng dinh dưỡng. Hệ thần kinh thực vật lại được chia thành hệ thần kinh giao cảm (sympathie) và hệ phó giao cảm (parasympathic), với chức năng sinh lí nói chung là đối kháng nhau. Giữa hai hệ thần kinh (thần kinh trung ương và thần kinh thực vật) luôn có mối liên quan chặt chẽ với nhau đề đàm bào tính thống nhất cùa cơ thể. Khi ta kích thích các dây thần kinh thì ở đầu mút các dây thần kinh đó sẽ tiết ra những chất hoá học có tác dụng truyền dẫn tín hiệu (dưới dạng phàn ứng hoá học gọi tắt là chát truyền tín hiệu hay chất môi giới thần kinh) giữa các dây thần kinh trước và sau hạch (còn gọi là các sinap), giữa dây thần kinh và cơ quan thụ cảm... Ví dụ: acetylcholin là chất truyền tín hiệu giữa hạch giao cảm, phó giao cảm và sau hạch phó giao cảm, được tổng hợp từ cholin với acetyl-CoA nhờ enzym cholin acetylaza. Các chất truyền tín hiệu được tổng hợp ngay tại tế bào thần kinh, sau đó được lưu giữ dưới thể phức hợp trong các hạt đặc biệt nằm ở ngọn dây thần kinh để tránh bị phá huỷ. Dưới đây là một số chất truyền tín hiệu quan trọng. 58 HO HO C H ,C O O C H 2C H 2N '(C H ,)3 HO ■c— c h 2n h 2 h 0 ----- OH c — CH2NHCH3 OH A cetylcholin N oradrenalin Adrenalin Ngoài ra còn có các chất truyền tín hiệu khác như serotonin, catecholamin (adrenalin và noradrenalin), axit y-aminobutyric (GABA), dopamin... 1.2. Phân loại thuốc tác dụng lên hệ thống thần kinh Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh được chia làm hai loại: thuốc tác dụng lên hệ thần kinh thực vật và thuốc tác dụng lên hệ thần kinh động vật. 1.2.1. Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh trung ương Các thuốc này thường có ảnh hưởng chọn lọc đến các nơron thần kinh truyền tín hiệu dẫn đến việc thay đổi phàn xạ (ờ tuỳ song), kiềm tra các sinap cùa tuỷ sống, giữ tư thế và trương lực cơ, ành hưởng đến tình trạng thức, ngủ, tri giác, tình trạng cảm xúc và vỏ não. 1.2.2. Thuốc tác dụng lên hệ íliần kinli thực vật Những thuốc có tác dụng kích thích giao cảm được gọi là thuốc cường giao cảm (sym pathom im etic ), kích thích phó giao cảm được gọi là thuốc cường phó giao càm {parasym pathom im etic). Ngược lại những thuốc ức chế tác dụng cùa giao cảm hay phó giao cảm thi được gọi là thuốc huý giao cảm {sym patholytic) hay huỷ phó giao cảm {parasym patholytic). Các thuốc tác dụng lên hệ thần kinh thực vật mang tính đặc hiệu, tác dụng chọn lọc lên các thụ thể riêng. Các thuốc kích thích có thể hoạt động theo các cơ chế: tăng cường tổng hợp các chất truyền tín hiệu, phong be enzym phân huỷ chất truyền tín hiệu, kích thích trực tiếp các cơ quan thụ cảm... Các thuốc ức chế có cơ chế hoạt động ngược với các thuốc kích thích. 59 IIệ2. TH UÓ C TÁC DỤNG LÊN HỆ TH ÀN KINH T R U N G Ư Ơ N G 2.1Ỗ T huốc gây tê 2.1.1. Nguyên li gây tê Thuốc gây lê thông thường có chức năng làm gián đoạn tạm thời có chù đích các cám giác, gọi là hiện tượng gáy tê. Trong khi gáy tê, mọi tin hiệu truyền qua các tế bào thần kinh và dây thán kinh bị tê liệt. Gây tê không chì thực hiện được đối với tế bào thần kinh, mà còn có hiệu lực đối với cà các loại tế bào khác. Điều này có ý nghĩa hết sức quan trọng trong việc điều trị chấn thương chình hình. Theo lí thuyêt cùa Meyer - Overton, cơ chế tác dụng của thuốc gây tê liên quan trực tiếp đến khả năng tan trong mỡ của chúng, thuốc tan tốt trong pha m ỡ của màng tế bào thần kinh, làm màng này phồng lên, ngăn càn các ion xâm nhập màng tế bào, do vậy mà các tín hiệu sẽ không thể truyền đi tiếp. Theo Pauling (1961), tác dụng của thuốc gây tê liên quan trực tiếp đến pha nước của thành tê bào. Thuốc gây tê tạo dạng phức hidrat với nước, phức này ngăn cản sự di chuyển của các ion, từ đó không cho các tín hiệu được truyền đi. 2.1.2. Các loại thuốc gây tê a. Nhóm 1 Các thuốc gây tê thông thường gồm: các khí trơ (xenon, crypton...), các hidrocacbon mạch ngan, các ête, dẫn xuất halogen... Bảng 2.1 giới thiệu một số loại thuốc gây tê thông thường. Bàng 2.1. Một số thuốc gây tê thông thường Tên C ô n g thức Ts6i (°C) N ồ n g đ ộ tác d ụ n g trong không khi (%) Dinitro-oxit n 2o -90 80 Etylen c h 2=c h 2 -104 80 Acetylen HCsCH - - Cyclopropan C3H6 vòng -35 20-25 Cloroetan C 2 H 5 CI 13 - Chloroíòm C H C I 3 61 1-1,5 60 Trichloetylen CC12=C H C I 87 - Halothan CFj-CHBrCI 50 0,5-1,5 Dietyl ête (C2h 5)2o 35 3-5 Divinyl-ête (CH2=CH)2o 39 4 Metoxifluran C H C I 2 C F 2O C H 3 104 1,5-3 Floroxan CF3CH2OCH=CH2 43 4-6 Các hợp chất gây tê không tham gia phản ứng hoá học với cơ thể mà chi thể hiện tính chất lí học của chúng. Phần lớn khối lượng các chất này (80- 99%) bị đào thải qua phổi mà không có sự thay đổi về hoá học. Một số chất gây tê bị phân huỷ sinh học theo các con đường khác nhau. Clorofom bị thuý phân, declo hoá, oxi hoá... 1,1,2-Tricloetilen bị phân huỷ sinh học theo chuỗi sau. Sán phẩm cuối cùng tạo thành được đào thải qua đường nước tiểu (người ta sử dụng phương pháp đồng vị đánh dấu 35C1 để nghiên cứu quá trinh biến đổi trên). Halothan được phân huỷ sinh học thành axit triflo-axetic và đào thài qua thận. b. Nhóm 2 Đó là các chất gây tê sử dụng bàng đường tiêm (tiêm ven), gồm các chất có cấu trúc hoá học phong phú. - Các dẫn xuât của axit bacbituric: Xem phan thuốc ngù. - Các steroit không cỏ hoạt tính hooc môn, ví dụ: hidroxidion alphaxalon, alphadalon... 61 CH2OCOCH2CH2COONa 2.1 Hidroxidion 2.2.a R - H Alphaxalon 2.2.b R= CH3COO' A lp had olon Các thuốc tê từ eugenol, ví dụ: Estil và Propanidit ỌCH2CH2N(C2H5)2 „ o c h 3 2.3.a R: CH2=CH Estil 2.3.b R: C3 H7OCO Propanidit CH2R 2.2. T huốc giảm đau (analgeticum ) 2.2.1. Khái niệm chung Thuốc giảm đau là các hợp chất trong liều chữa trị chì có tác dụng làm giảm cảm giác đau đớn mà không ành hường đến tinh thần và khà năng làm việc cùa cơ thê. Các yếu tố gây đau bao gồm: áp suất, nhiệt độ, âm th an h ... Các cảm giác đau đớn có thể được chia ra thành ba nhóm sau: - Đau da (xuất phát từ da) - Đau sâu (đau cơ...) - Đau nội tạng (đau các cơ quan bên trong cơ thể) Mọi sự đau đớn đều do các đầu dây thần kinh tự do gây ra. Ở đâu có đau đớn, ở đó có thề tìm thấy nhiều đầu dây thần kinh tự do bị tồn thương. Trong máu có hai chất gây đau là serotonin (5-hidroxitryptam in) và bradikinin (một polipeptìt). Trong sự hình thành cảm giác đau, histamin cũng có một vai trò nhất định. Có thể cho ràng khi cơ thể bị thươne. bị viêm, 62 sự đau đớn liên quan đến chất được sinh ra từ tế bào là histamin, serotonin và bradikinin. .c h 2c h 2n h 2 c h 2c h 2n h 2 HO NV - N H r r H ista m in Serotonin Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Bradikinin 2.2.2. Phân loại thuốc giảm đau Thuốc giảm đau được chia làm hai nhóm chính. 2.2.2.1. Thuốc giảm đau gây nghiện tự nhiên và bán tổng hợp Các thuốc này có thế từ các nguồn tự nhiên (ví dụ: morphin), bán tông hợp (dẫn xuất của morphin). a. Thuốc giám đau gây nghiện tự nhiên M orphin: Là đại diện quan trọng nhất cho các thuốc giảm đau gây nghiện, có chứa nhiều trong nhựa quả cây Á phiện (có thê chiếm tới 30%), là một trong số các chất giảm đau tốt nhất, có tác dụng giàm đau với hầu hết các loại cảm giác đau. Cơ chế giảm đau cùa morphin cho đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tò. Eddy, Beckett và một sổ nhà khoa học cho rằng, tồn tại một bề mặt tiếp nhận nơi mà morphin sẽ gắn vào và phát huy tác dụng giàm đau theo cơ chế ngăn cản sự truyền cảm giác đau đến cơ quan tiếp nhận. CH3H M 'OH 2 --------------------- 2.4 M orphin Hình 2.2. Morphin và thụ thể cùa nó 1. Hốc cho vòng thơm 2. Hốc gắn khung pyperidin 3. Vị trí anion 63 Điều kiện để morphin phát huy được tác dụng là qua nguyên từ nitơ morphin gán vào vùng anion, nguyên từ nitơ và vòng thơm gân như năm trong cùng một mặt phảng. Morphin còn có một số tác dụng phụ như gây ngủ, gây ảo giác {liều 5-20mg), gây nghiện. Nếu bị ngộ độc morphin. có thê gây tê liệt đường hô hấp dẫn tới tử vong. Từ cơ thể, có khoảng 20% morphin được đào thải theo nước tiêu, 80% lượng còn lại sẽ bị phân huỷ sinh hoá theo sơ đồ sau (hình 2.3). Hình 2.3. Sơ đồ phân huỷ sinh học cùa morphin trong cơ thể. Codein là một trong những dẫn xuất tự nhiên của m orphin có hoạt tính giám đau không bằng morphin nhưng lại có khả năng chừa ho rất tốt. Codein cũng bị phân huỷ sinh học trong cơ thể giống như của morphin. 64 b. Thuốc giảm đau gây nghiện bán tổng hợp (dẫn xuất cùa morphin và tebain) Từ morphin và codein người ta đã bán tổng hợp được rất nhiều dẫn xuât và sử dụng chúng vào nhiều mục đích điều trị. Giữa cấu trúc và hoạt tính người ta quan sát thấy có nhiều mối tương quan. - Neu este, ete hoá nhóm OH vòng thơm thì hoạt tính giảm đau bị giám, ngược lại, nếu este, ete hoá nhóm OH ngoài vòng thơm thì hoạt tính giảm đau tăng. Nếu cả hai nhóm OH đều bị este hoá, (trừ acetyl hoá) ưù-ihuò&g tòm hoạt-tính giảm-đau-giảm. - Ạnkyl hoá tert-N- thì hoạt tính giảm đau sẽ mất. - Chuyển hoá ¿V-metyl, thành TV-etyỊ/ thì hoạt tính giảm đau cũng giám. Neu thay nhóm metyl bằng các gốc hidrocacbon có trên 3 cacbon thì tạo ra các~chấí t ó hoạt từrh IcMng morphin (ví dụ: N-allylmorphin). - Oxi hoá nhóm OH (gắn vào vòng no) hoặc làm n a nối đôi trong vòng chứa nhóm OH hoặc metyl hoá C '5 đều làm tăng hoạt tính giảm đạu. Dưới đây liệt kê một số dẫn xuất quan trọng của morphin và liều dùng (mg/ngày). h3có 2.5 Oxicadon (eucadal), 10-20 2.6 Hydromorphin (Dilandit), 2-4 2.7 Oximorphin, 1-5 65 2.8 Azidomorphin, 0,25-0,5 2.9 Tebain, có tác dụng phụ Từ tebain (một ancaloit đi kèm với morphin trong thuốc phiện), người ta đã bán tổng hợp được nhiều hoạt chất có tác dụng giảm đau còn cao hơn morphin nhiều lần. Tuy nhiên, các dẫn xuất này không thê đưa vào sử dụng điều trị vì các tác dụng phụ cùa nó. Dưới đây là một vài dẫn xuất của tebain. 2Ỗ10 Hai hợp chất 2.10 và 2.11 so với tác dụng giàm đau cùa m orphin trên mèo và chuột lần lượt là gấp 850 lần và 1700 lần. 2.2.2.2. Thuốc giàm đau tổng hợp gây nghiện Người ta đã dựa trên cơ sở cấu trúc và hoạt tính cúa m orphin để tổng hợp ra các chất giảm đau mới có chứa khung morphinan và benzomorphan. Bản thân morphinan không có hoạt tính giàm đau, nhưng các dẫn xuất của nó ở vị trí C-3 và ưên nitơ lại có hoạt tính giảm đau tốt. a. Dan xuất cùa morphinan 2.12 Morphinan - Nếu ỡ -m etyl hoá ở vị trí C-3 thì hoạt tính giảm đau giảm nhưng lại tăng hoạt tính, giảm hô, - - Thay R trên N bàng nhỏm alỉyl thì ta được dẫn xuất có hoạt tính kháng morphin (morphin antagonist). Dưới đây là một vài dẫn xuất quan trọng cùa 3-hidroxi-/v’-normorphinan (kết quà thử nghiệm giâm đau trên mèo so với Levofanol có hoạt tính tương đối = 1). Bảng 2.2. Hoạt tính tương đối của một số dẫn xuất 3-hidroxi-./V-normorphinan RHoạt tính tương đối RHoạt tính 2.12a Levofanol 1 (T\ q/ ^ c h 2c h 2- -c h 3 tương đối 16 A \ 0 / x c h 2c h 2- 2.12c N y—c h 2c h 2- 2Ế12b 30 h2n - ị ^ ^ - c h 2c h 2- 2.12d 5H3c s - ^ ^ -C H ;C H ;- 17 2.12e 2.12Ĩ 6,7 ^ ^>-COCH;- 2.12g ^ ^ --CH;—CHj— 2 ễ1 2 i 6,5 A / CHí-CHí" ^----N 2.12h 3O2N—^ CH,—CHy 2 . 1 2 k 1-2 9 b. Dần xu ấ t của benzom orphan Những chất đầu tiên của lớp chất này đã được các nhà khoa học tồng hợp từ những năm 50 của thế ki truớc. Có thể thấy rằng từ khung morphin, chi cần một vài thay đổi đơn giản có thể dẫn đến một lớp các chất chứa khung benzomorphan có hoạt tính giảm đau khá tốt. Neu trên nguyên từ N có nhóm thế với trên 3 nguyên tử cacbon, phân nhánh, dạng vòng no hay không no... đều làm giảm hoạt tính giảm đau so với morphin. Dưới đây là một số hợp chất chứa khung benzomorphan và hoạt tính giảm đau tương đối của chúng so với morphin (hoạt tính của morphin = 1). 67 2.1 3 a Metazocin, (2) 2 .13b Pentazocin, (0,33) 2 .1 3 c Cyclazocin, (40) c. Dan xuất của phenylpyperidin (phetidin) Nhìn chung các dẫn xuất cùa phenylpyperidin có hoạt tính tương đối cao. Nếu tạo muối trên N hoặc mở vòng chứa N thì chất không còn hoạt tính. Bàng 2.3 dưới đây liệt kê một số dẫn xuất quan trọng của phenylpyperidin và liều dùng (mg/ngày). 2.14 Bảng 2.3. Một số dẫn xuất cùa phenylpyperidin R T ên L iêu dù n g R T ên Liều dùng 2.14a Dolantin 25-50 H2N—0 - C H , CLeritin CH3- 2.1 4 c 10-50 Ph-NH- (CH2)3- 2 .14b Alvodin 10-40 y V c h - c h 2- c h 2- ^ — y ồH Phenoperidin 2 14d 10-50 Các thuốc giảm đau dạng phenylpyperidin T h u ốcL iều d ù n gT h u ố cLiều dùng 50 68 ° ^ Et H O - f ỳ K c h 3 2 .1 4 e Cliradon 2,5-5 0 H3C c h 3 2.14g Prodilidin d. Các thuốc giâm đau khung methadon Hoạt tính giảm đau cùa lớp chất này được phát hiện sau Đại chiến thế giới lần thứ hai. Các dẫn xuất của methadon có cấu trúc hoá học tồng quát như sau: Bảng 2.4. Một vài thuốc giảm đau quan trọng khung methadon C ôn g th ứ c R T ênL iều d ù n g (mg/ngày) / - > ro - c h 2- c h — n — c h 3 2 Ỵ " 3 c h 3 ò h 3 2.15a -h2c -c h -n ^ \ Methadon (Polamidon) 5-10 c 2 h5 c h 3 -----/ 2 .15b -h 2c - c h - n ) 2.15c Phenadoxon (Heptalgin) Dipiporon (Pipadon) 5-10 5-10 69 Normethadon (Tycarda) Giảm ho Isomethadon Hoạt tính yếu c 2h5-< Hoạt tính gấp - c h ,- c h 2- n —ch 3 1òh3 2.15d -CH—CH,-N—CH3 1 1 c h 3 c h 3 2 .1 5 e DH—OH Ổ H o ị F o ;h ,- c h —n—c h 3 1 1 ch 3 ốh3 2 .1 5 f s , J__ —HC—CH2—N 0 \ CH3 ^--- 2.15g Methadol Dextromoramid (Jetrium) 1,5 lần morphin 5-10 e. Các thuốc giàm đau khác Ngoài một số chất tổng hợp có tác dụng giảm đau ở các mục trên, các nhà hoá dược cũng đã nghiên cứu tổng hợp được một số chất có hoạt tính giảm đau khác có khung cơ bản gần giống với các khung đã biết như. 2 .1 8 2 .1 9 (R là các nhóm ankyl chứa từ 3-4 nguyên từ cacbon phân nhánh) Tồn tại một số hoạt chất giảm đau mà cấu trúc của chúng không thuộc các nhóm chất trên. Chúng có tác dụng điều trị không cao và thực tế ít được sử dụng. Tại sao trong cơ thể người và động vật lại tồn tại các vị trí để cho các chất lạ (các thuốc giảm đau) có thể gắn vào được? Năm 1963, có bốn nhóm các nhà khoa học nghiên cứu độc lập cùng đưa ra kết luận rang, trên màng cùa tế bào thần kinh có một protein có thề liên kết được với morphin. Những nghiên cứu mới nhất chứng minh rằng, trong cơ thể có những chất là các chất giám đau nội thể tự nhiên. Những chất này được gọi là các endorphin, về m ặt hoá học chúng là các oligopeptit, có thể cho rằng chính các chất này ức chế các phản ứng gây đau trong cơ thể. Như vậy, có thể coi các chất này như là những chất giảm đau nội thể. Năm 1964, người ta đã phân lập được một oligopeptit gồm 91 amino axit và đặt tên là /3-lipotropin. Bàng 2.5. Một số thuốc giảm đau quan trọng khác C ô n g th ứ c T ên H oạt tính A—s. ỌCOEV— ( 3 - ch2- Ổ -----Q x— / H3C-ÒH 7 CH2—NMe2 ,---, EtOCỌ ■ O ” 5 ^ 3 h2c ^ A / NMe2 c \ v \ Q C=CH 1 / CH’ ---CH---N ư v 2.2 0 a Darvon (Develin) ~ codein 2 .20b l-Benzyl-2- dimetyl-aminometyl-1 - propanoyloxytetralin- 2.20c Dimetylthiambuten ~ morphin 71 C H Z z t r O H3C '----' 2.20d Phenampromid ~ dolantin 2.20e Diampromid ~ morphin 2.20f Propiram -0 ,1 X morphin ~ 400 X morphin ưên chuột 1 -N—CHj HjCO 2.20g Phentanyl 2.20h Methopholin (Versidyne) ~ codein 1 ^ 0 ^ ' 2.20k Etonitazen ~ 1 0 0 0 X morphin 2.3ẻ Thuốc ngủ (hypnoticum ) 2.3.1. N guyên lí hoạt động của thuốc ngủ Ngủ là trạng thái chuyền tiếp tự nhiên cùa cơ thể từ trạng thái thức, tỉnh sang trạng thái nghi ngơi, lấy lại sức lực đã m ất do trạng thái thức, tinh tạo ra. Cho đến nay, cơ chế tạo ra giấc ngù vẫn chưa được làm sáng tỏ. Theo một số nhà khoa học thì trong não bộ tồn tại một "trung tâm điểu khiến ngù". Điều này được chứng minh qua thí nghiệm sau: Khi có một tín hiệu điện từ kích thích vào một vị trí nhất định trong não bộ của động vật (chó. mèo) thì nó sê chuyển sang trạng thái ngủ. Đê đánh giá mức độ tác dụng của thuốc người ta chia thuốc ra làm 5 cấp độ như sau: 72 - cấ p độ 1: Làm mất phùn ứng làm việc, giam khả năng vận động - Cấp độ 2: Các phán hồi đối với phần dưới cùa cơ thê động vật biên mât - Cắp độ 3: Không có phàn hồi trẽn toàn cơ thể, động vật không thê vận động - Cấp độ 4: Phùn ứng trên não cùa động vật biến mất, động vật giữ nguyên tư thế - Cấp độ 5: Động vật không có bất cứ phùn ứng nào khi có các tín hiệu tác dụng (ngủ). v ề mặt điều trị, người ta chia thuốc ngũ làm 4 nhóm: tác dụng trong một thời gian dài, trung bình, ngan và rất ngắn. Tác dụng gây ngù cùa từng hoạt chất phụ thuộc vào liều dùng. Ở liều nhò là thuốc an thần, nhưng ờ liều cao hơn sẽ thành thuốc ngũ (thậm chí gây mê và gây độc). Các thuốc ngù quan trọng nhất là các dẫn xuất cùa axit bacbituric, dẫn xuất pyperidin, các ureit, uretan và các amit. 2ẵJ ắ2. Các loại tliuốc ngủ a. Dẩn xuất cùa axit barbituric Nhóm chất này, được E.Fisher và J.VOI1 Mehring đưa vào sừ dụng từ năm 1903. Ngày nay, nó vẫn là một nhóm thuốc ngũ quan trọng nhất. Trên cơ sở khảo sát mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính cùa trên 3000 chất chứa khung ở trên, người ta đã rút ra một số quy luật sau. • Nếu trên vị trí C-5, hai nhóm thế Ri, Ri có số cacbon từ 1 đến 8 thì chất có hoạt tính an thần và gây mê. Neu mạch cacbon có từ 5, 6 cacbon trờ lên, không chứa vòng (no, thơm) thì dẫn xuất có hoạt tính dãn cơ (chống chuột rút). • Những barbital có mạch nhánh không no hoặc chứa nhóm phenyl sẽ có hoạt tính cao hơn, tác dụng lâu dài và ổn định. • Các thiobarbirurat có thời gian tác dụng cực ngấn do tan tốt trong mỡ. • Các barbirurat có tác dụng phụ là làm giàm khá năng hô hấp, do vậy khi dùng quá liều sẽ gây mất khá năng hô hấp cùa cơ thể, có thể dẫn tới từ vong. 73 Phăn Ituỷ sinh học: Quá trình phân huỳ sinh học các thuốc ngủ nhóm này xảy ra trong gan và được thài qua thận. Dưới đây là sơ đồ phân huý sinh học cùa seconal, một dân xuât cúa axit barbituric (Hình 2.4). ỊĨ CH2CH=CH2 H,jI' [ ' ' C H ( C H 3)C3H7 IH Seconal ¥ CH2CH=CH2 h N ''Ị '- C H ( C H 3)CH2CHOHCH3 ¥ CH2CH=CH2 l^ r ' C H ( C H 3 ) C 2H4COOH O N'X) H H idroxiseconal IH CH2CHOHCH2OH CH(CH3)C3H7 o Seconaldiol Axit seconalcacboxylic Hình 2.4. Sơ đồ phân huỳ sinh học cùa seconal. Hexobacbital và Pentothal đều bị phân huỷ sinh học theo ba hướng. Đối với Hexobacbital thì có các dạng phân huỷ sau: • Hidroxi hoá vòng cyclohexen • yv-demetyl hoá • Hoặc mở vòng axit barbituric. Còn Pentothal phân huỷ theo các cách sau. • Oxi hoá mạch nhánh thành axit carboxylic • Thay thế lưu huỳnh bàng oxi • Mờ vòng tạo thành thiocarbamit Một sổ thuốc ngủ là dẫn xuất của axit barbituric được liệt kê trong bảng 2.6. 74 1 6 // ;= A3 N.- ẨK 2 HN---- K p. / r3 o X = o, s 2.21 Bảng 2.6. Một số thuốc ngủ quan trọng nhóm barbiturat Hoạt Thòi gian Nhóm thế tính A=an thần Liều ngủ tác (g/ngày) R| r 2 Rj X dụng Tên N=Ngủ M=Mê D=dãn cơ Lâu dài Trung bình Ngăn và rất ngăn Et Et H 0 Veronal A,N 0,3-0,5 Et Ph H 0 Sevenal A, N, D 0,1-0,2 Et Ph Me 0 Prominal A, N, D 0,1-0,2 Allyl i.Pr H 0 Aprobarbital A, N 0,065- 0,13 Allyl Allyl H 0 Allobarbital A,N 0,2-0,4 Et i-Amyl H o Etival A,N 0,1-0,2 i.Bu Br-allyl H o Butallylonal A, N 0,2 i.Pr Br-allyl H 0 Nostal A, N 0,1-0,3 Et cyclohexenyl H 0 Hypnoval A, N 0,1-0,3 Me cyclohexenyl Me 0 Hexobarbital M - Allyl Me-pentinyl Me 0 Brevital M - Et Me-propyl H s Inactin M - Me butyl Me-thioetyl H s Neraval M - Allyl cyclohexenyl H s Kemithal M - Et Me-butyl H s Pentothal M - Allyl Me-butyl H s Suưital M - 75 b. Dan xuất dioxopyperidin Các thuốc nhóm này có vai trò không cao trong điều trị bệnh. Dưới đây là một vài dẫn xuất tiêu biểu. c2h5 C2H5 2ệ22a 3,3-Dietyl-2,4- dioxotetrahidropyiridin (Persedon, Pynthyldion) c2h5 c6h5 H 2.22C Noxiron :2h5 H R = H 2.22b, 3,3-Dietyl-2,4-dioxopypendin (Dihyprylon) R=Me 2.22c. 3,3-Dietyl-5-metyl-2,4-dioxopypendin (Noludar, Methyprylon) 'O 2.22(1 Contergan Noxiron được sử dụng để điều trị là hỗn hợp raxemic (D,L), là thuốc ngù tốt, ít tác dụng phụ, giá trị sử dụng lớn và trong cơ thể chúng bị phân huỷ sinh học theo hai con đường khác nhau (Xem hình 2.5). Hình 2.5. Sơ đồ phân huý sinh học cùa noxiron. 76 c. Các hợp chất uretan, ureit, amit Hoạt tính của các hợp chất này thường yếu, nhưng lại ít có các tác dụng phụ, do vậy chúng là những thuốc ngủ tốt. Dưới đây là một vài hợp chât quan trọng cùa các nhóm chất này. Các dẫn xuất uretan /OCONH2 C2H5OCONH2 2.23a Uretan, l-4g/ngày Các dẫn xuất amit Cl3CCH2OCONH2 2.23b Tricloetyluretan, dùng điều trị kết hợp VC=CH 2ỗ22c Valanin, 0,5-l,5g/ngày 2H5O Ic2h5 H _ _ o _ .. 2C =C H — CH,—ộ— c — nh2 2.24a Novonal, 0,5-l,6g/ngày Các dẫn xuất ureit H3CO, H3CO CONHCH2CON(C2H5)2 h3co 2.24b Tricetamid, 0,5-l,6g/ngày Br Ọ C2H5 -NH C2H5 0 - c - -N H , H ,c— CH— CH ÒH3 Br o - c - -NH o - c - -n h 2 2.25a Adalin, 0,5-l,6g/ngày Br 0 o 2.25b Bromural, 0,5-l,6g/ngày H,c____ ----CH---- CH----c ----__NH---- c — |_ p o c2hs c c - ó2h5 -NH- -NH----Ac 2.25C Ĩ Ĩ _ _ ÒH3 ó h2— c h = c h 2 2.25(1 -n h2 Abasin, 0,5-l,6g/ngày Sedormid, 0,5-l,6g/ngày Neu halogen hoá các chất trên thì ta được các dẫn xuất mới có hoạt tính cao hơn so với các chất ban đầu. 77 2.4. Thuốc chữa động kinh (antiepilepticum) 2.4.1. Nguyên lí hoạt động Trong trường hợp động kinh, ở trong não tại một vị trí nào đó, hoạt động của các nơron thần kinh đột ngột tăng mạnh. Hiện tượng này sẽ lan tỏa ra vùng xung quanh do đó tại các nút cuối, ví dụ như cơ đầu, c ô ... sẽ cứng lại, sau đó tự co lại, kêu răng rắc. Khởi điểm cùa động kinh nam ờ não bộ. Thuốc chữa động kinh có tác dụng loại trừ hay làm giam tân sô. mức độ trầm trọng cùa các co giật động kinh (hoặc các triệu chứng tám thần kèm theo động kinh) mà không gây ngù. Nguyên lí hoạt động cùa thuốc dựa trên hai phương thức tác dụng. - Tác dụng lên các 0 ncrron bệnh lí cùa động kinh, làm giám sự phóng điện quá mức cùa các nơron này. - Làm tăng quá mức ngưỡng kích thích cùa các tế bào thần kinh quanh ố động kinh, do đó ngăn chặn được sự lan truyền cùa các xung động bệnh lí (các thuôc chữa bệnh động kinh hoạt động chù yếu theo phương thức này). Như vậy thuốc chữa bệnh động kinh chi có tác dụng ức chế các triệu chứng cùa bệnh mà không tác dụng vào nguyên nhân gây bệnh. 2.4.2. Các thuốc chữa bệnh động kinh Phần lớn các thuốc chữa bệnh động kinh đều có chứa khung cơ bàn 2.26. 2.26 Các hợp chất không nhất thiết phải đóng vòng. Trong trường hợp vòng mở, nếu thỏa mãn khung cơ bản trên thì vẫn có hoạt tính chống động kinh tốt. Các nghiên cứu đã chi ra ràng nếu Ri, R.2 là các nhóm phenyl và một ankyl mạch ngắn thì có hoạt tính tốt. Nếu R3 là nhóm metyl thì chất có hoạt 78 tính chống chuột rút (dãn cơ); thay nhóm c=0 bàng nhóm CH2 sẽ làm giảm hoạt tính của thuốc. Các thuốc này gồm các nhóm dẫn xuất của barbirurat (trioxopyrimidin), pyrimidin-dion, pyperidindion, hidantoin, oxazolidon-dion, suxinimit và carbamit. Ngoài các dẫn xuất của axit barbituric, dưới đây là một số hợp chất quan trọng cùa các lớp chất trên. 2.4.2.1. Các hợp chất pyrimidin R, R 2 r 3 Tên Liều dùng (g/ngày) o H 2.26b Primidon C2H5 c 6h 5 H Luminal (Phenobacbital) C2H5 c 6h 5 c h 3 Prominal (Metylphenobacbital) C2H5 C2H5 c h 3 Gemonil (Metharbital) C2H5 c 6h 5 H 2.26b Primidon 0,1-0,6 0,1-0,6 - (Mylepsinum) 0,5-1,5 2.4.2.2. Dần xuất hidantoin R, R 2 Ra Tên Liều dùng (g/ngay) C6H5 C6H5 H Phenytoin (Zentropil) C2H5 c 6h 5 c h 3 Mephenytoin (Mesantoin) H c 6h 5 C2H5 Ethotoin (Peganon) 0,2-0,6 0,2-0,6 - 79 2.4.2.3. Dần xuất oxazolidon R, r 2 Rj Tên Liều dùng ịg/ngày) CH, c h 3 CHj Trimethadion (Tridione) CH, CHj H Dimethadion (Eupracton) CH, C2H5 c h 3 Paramethadion (Paradione) 2.4.2.4. Dần xuất suxinimit - 0,9-2,4 RI R2 R3 Tên Liều dùng (g/ngày) c h 3 C2H5 H Sucimitin (Ethosucimid) c h 3 C6Hs c h 3 Mesucimid (Petinutin) H c 6h 5 c h 3 Phensucimid (Milontin) 0,5-1,5 0,6-1,2 2,0-4,0 Ngoài ra, người ta còn đưa vào sử dụng các hợp chất có câu trúc hoá học khác như: các dẫn xuất phentiazin, tioxanten, các Rauwolfia ancaloit, các dẫn xuất benzoquinolizin, butirophenon, các ancol và các dẫn xuất benzodiazepin. Đây là nhóm các thuốc an thần (còn gọi là các thuốc tranquillizer hay neurolepticum), chúng phát huy tác dụng tại hypothalamus và ờ hành tuỷ làm giảm các kích thích vận động và tâm lí. a. Các dan xuất phentiazin 2.27 80