🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Giáo trình dược lý học Ebooks Nhóm Zalo d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Bµi 1: ®¹i c­¬ng vÒ d­îc ®éng häc Môc tiªu häc tËp: Sau khi häc xong bµi nµy, sinh viªn cã kh¶ n¨ng: 1. Ph©n tÝch ®­îc qu¸ tr×nh hÊp thu vµ ph©n phèi thuèc trong c¬ thÓ. 2. Nªu ®­îc ý nghÜa cña c¸c th«ng sè d­îc ®éng häc cña c¸c qu¸ tr×nh hÊp thu vµ ph©n phèi thuèc. 3. Nªu ®­îc ý nghÜa cña viÖc g¾n thuèc vµo protein huyÕt t­¬ng. 4. Tr×nh bµy ®­îc nh÷ng qu¸ tr×nh vµ ý nghÜa cña sù chuyÓn hãa thuèc trong c¬ thÓ. 5. KÓ ra ®­îc ý nghÜa th«ng sè d­îc ®éng häc vÒ hÖ sè thanh th¶i, t/2 vµ c¸c ®­êng th¶i trõ thuèc khái c¬ thÓ. D­îc ®éng häc (Pharmacokinetics) nghiªn cøu c¸c qu¸ tr×nh chuyÓn vËn cña thuèc tõ lóc ®­îc hÊp thu vµo c¬ thÓ cho ®Õn khi bÞ th¶i trõ hoµn toµn (H 1). C¸c qu¸ tr×nh ®ã lµ: - Sù hÊp thu (Absorption) - Sù ph©n phèi (Distribution) - Sù chuyÓn hãa (Metabolism) - Sù th¶i trõ (Excretion) HÊp thu (uèng, b«i...) Thuèc t/m M¸u M« Thuèc - protein ↓↑ Protein + thuèc(T) M Dù tr÷ T T - Rec ChuyÓn hãa ChÊt chuyÓn hãa (M) Th¶i trõ T¸c dông H×nh 1.1. Sù chuyÓn vËn cña thuèc trong c¬ thÓ §Ó thùc hiÖn ®­îc nh÷ng qu¸ tr×nh nµy, thuèc ph¶i v­ît qua c¸c mµng tÕ bµo. V× thÕ tr­íc khi nghiªn cøu 4 qu¸ tr×nh nµy, cÇn nh¾c l¹i c¸c c¬ chÕ vËn chuyÓn thuèc qua mµng sinh häc vµ c¸c ®Æc tÝnh lý hãa cña thuèc vµ mµng sinh häc cã ¶nh h­ëng ®Õn c¸c qu¸ tr×nh vËn chuyÓn ®ã. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) 1. C¸c c¸ch vËn chuyÓn thuèc qua mµng sinh häc 1.1. §Æc tÝnh lý hãa cña thuèc - Thuèc lµ c¸c ph©n tö th­êng cã träng l­îng ph©n tö P M ≤ 600. Chóng ®Òu lµ c¸c acid hoÆc c¸c base yÕu. - KÝch th­íc ph©n tö cña thuèc cã thÓ thay ®æi tõ rÊt nhá (P M = 7 nh­ ion lithi) cho tíi rÊt lín (nh­ alteplase- tPA- lµ protein cã PM = 59.050). Tuy nhiªn, ®a sè cã P M tõ 100- 1000. §Ó g¾n "khÝt" vµo 1 lo¹i receptor, ph©n tö thuèc cÇn ®¹t ®­îc mét kÝch cì duy nhÊt ®ñ víi kÝch th­íc cña receptor ®Æc hiÖu ®Ó thuèc kh«ng g¾n ®­îc vµo c¸c receptor kh¸c (mang tÝnh chän läc). Kinh nghiÖm cho thÊy PM nhá nhÊt ph¶i ®¹t kho¶ng 100 vµ kh«ng qu¸ 1000, v× lín qu¸ th× kh«ng qua ®­îc c¸c mµng sinh häc ®Ó tíi n¬i t¸c dông. Mét sè thuèc lµ acid yÕu: lµ ph©n tö trung tÝnh cã thÓ ph©n ly thuËn nghÞch thµnh mét anion (®iÖn tÝch (-)) vµ mét proton (H+). C8H7O2COOH ⇔ C8H7O2COO- + H+ Aspirin trung tÝnh Aspirin anion Proton Mét sè thuèc lµ base yÕu: lµ mét ph©n tö trung tÝnh cã thÓ t¹o thµnh mét cation (®iÖn tÝch (+)) b»ng c¸ch kÕt hîp víi 1 proton: C12H11ClN3NH3+ ⇔ C12H11ClN3NH2 + H+ Pyrimethamin cation Pyrimethamin Proton trung tÝnh - C¸c ph©n tö thuèc ®­îc s¶n xuÊt d­íi c¸c d¹ng bµo chÕ kh¸c nhau ®Ó: ∙ Tan ®­îc trong n­íc (dÞch tiªu hãa, dÞch khe), do ®ã dÔ ®­îc hÊp thu. ∙ Tan ®­îc trong mì ®Ó thÊm qua ®­îc mµng tÕ bµo g©y ra ®­îc t¸c dông d­îc lý v× mµng tÕ bµo chøa nhiÒu phospholipid. V× vËy ®Ó ®­îc hÊp thu vµo tÕ bµo thuËn lîi nhÊt, thuèc cÇn cã mét tû lÖ tan trong n­íc/ tan trong mì thÝch hîp. - C¸c ph©n tö thuèc cßn ®­îc ®Æc tr­ng bëi h»ng sè ph©n ly pKa pKa ®­îc suy ra tõ ph­¬ng tr×nh Hend erson- HasselbACh: d¹ng ion hãa pH = pKa + log d¹ng kh«ng ion hãa Cho 1 acid: nång ®é ph©n tö pKa = pH + log nång ®é ion d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Cho 1 base: nång ®é ion pKa = pH + log nång ®é ph©n tö K lµ h»ng sè ph©n ly cña 1 acid; pKa = - logKa pKa dïng cho c¶ acid vµ base. pKa +pKb=14 Mét acid h÷u c¬ cã pKa thÊp lµ 1 acid m¹nh vµ ng­îc l¹i. Mét base cã pKa thÊp lµ 1 base yÕu, vµ ng­îc l¹i. Nãi mét c¸ch kh¸c, khi mét thuèc cã h»ng sè pKa b»ng víi pH cña m«i tr­êng th× 50% thuèc cã ë d¹ng ion hãa (kh«ng khuÕch t¸n ®­îc qua mµng) vµ 50% ë d¹ng kh«ng ion hãa (cã thÓ khuÕch t¸n ®­îc). V× khi ®ã, nång ®é ph©n tö/ nång ®é ion= 1 vµ log 1 = 0. Nãi chung, mét thuèc ph©n t¸n tèt, dÔ ®­îc hÊp thu khi ∙ Cã träng l­îng ph©n tö thÊp ∙ Ýt bÞ ion hãa: phô thuéc vµo h»ng sè ph©n ly (pKa) cña thuèc vµ pH cña m«i tr­êng. ∙ DÔ tan trong dÞch tiªu hãa (tan trong n­íc) ∙ §é hoµ tan trong lipid cao dÔ qua mµng cña tÕ bµo 1.2. VËn chuyÓn thuèc b»ng c¸ch läc Nh÷ng thuèc cã träng l­îng ph©n tö thÊp (100- 200), tan ®­îc trong n­íc nh­ng kh«ng tan ®­îc trong mì sÏ chui qua c¸c èng dÉn (d= 4 - 40 Å) cña mµng sinh häc do sù chªnh lÖch ¸p lùc thuû tÜnh. èng dÉn cña mao m¹ch c¬ v©n cã ®­êng kÝnh lµ 30 Å, cña mao m¹ch n·o lµ 7- 9Å, v× thÕ nhiÒu thuèc kh«ng vµo ®­îc thÇn kinh trung ­¬ng. 1.3. VËn chuyÓn b»ng khuÕch t¸n thô ®éng (theo bËc thang nång ®é). Nh÷ng ph©n tö thuèc tan ®­îc trong n­íc/ mì sÏ chuyÓn qua mµng tõ n¬i cã nång ®é cao sang n¬i cã nång ®é thÊp. §iÒu kiÖn cña sù khuÕch t¸n thô ®éng lµ thuèc Ýt bÞ ion ho¸ vµ cã nång ®é cao ë bÒ mÆt mµng. ChÊt ion hãa sÏ dÔ tan trong n­íc, cßn chÊt kh«ng ion hãa sÏ tan ®­îc trong mì vµ dÔ hÊp thu qua mµng. Sù khuÕch t¸n cña acid vµ base yÕu phô thuéc vµo h»ng sè ph©n ly pKa cña thuèc vµ pH cña m«i tr­êng. ThÝ dô: khi uèng 1 thuèc lµ acid yÕu, cã pKa = 4, gian 1 d¹ dµy cã pH= 1 vµ gian 2 lµ huyÕt t­¬ng cã pH = 7 (H.1) d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Gian 2 pH = 7 1000 R- COO- + H+ ↓ 1 R- COOH Gian 1 pH = 1 pKa = 4 R- COO- + H+ 1 ↑ R- COOH 1000 H×nh 1.2: Sù khuÕch t¸n qua mµng ¸p dông ph­¬ng tr×nh Henderson - Hasselbach, ta cã: ë gian 1 (d¹ dµy): [ R- COOH ] log = 4 - 1 = 3; Log cña 3 = 1000 [ R - COO- ] ë gian 2 (m¸u): [ R- COOH ] log = 4 - 7 = - 3; Log cña - 3 = 1/1000 [ R - COO- ] V× chØ phÇn kh«ng ion hãa vµ cã nång ®é cao míi khuÕch t¸n ®­îc qua mµng cho nªn acid nµy sÏ chuyÓn tõ gian 1 (d¹ dµy) sang gian 2 (m¸u) vµ ®­îc hÊp thu. TrÞ sè pKa cña mét sè thuèc lµ acid yÕu vµ base yÕu ®­îc g hi ë b¶ng1. Nªn nhí r»ng base cã pKa cao lµ base m¹nh vµ acid cã pKa cao lµ acid yÕu. B¶ng 1.1: TrÞ sè pKa cña mét sè thuèc lµ acid vµ base yÕu (ë nhiÖt ®é 250C) Acid yÕu pKa Base yÕu pKa Salicylic acid 3.00 Acetylsalicylic acid 3.49 Sulfadiazin 6.48 Barbital 7.91 Boric acid 9.24 Reserpin 6.6 Codein 7.9 Quinin 8.4 Procain 8.8 Atropin 9.65 Sù ion hãa cña thuèc cßn phô thuéc vµo pH m«i tr­êng. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) B¶ng 1.2: ¶nh h­ëng cña pH ®Õn sù ion hãa cña salicylic acid cã pKa = 3 pH % kh«ng ion hãa 1 2 3 4 5 6 99,0 90,9 50,0 9,09 0,99 0,10 Nh­ vËy, salicylic acid (aspirin) ®uîc hÊp thu nhiÒu ë d¹ dµy vµ phÇn trªn cña èng tiªu hãa. Qua b¶ng nµy cho thÊy khi bÞ ngé ®éc thuèc, muèn ng¨n c¶n hÊp thu hoÆc thuèc ®· bÞ hÊp thu ra ngoµi, ta cã thÓ thay ®æi pH cña m«i tr­êng. ThÝ dô phenobarbital (Luminal, Gardenal) lµ mét acid yÕu cã pKa = 7,2; n­íc tiÓu b×nh th­êng cã pH còng b»ng 7,2 nªn phenobarbital bÞ ion hãa 50%. Khi n©ng pH cña n­íc tiÓu lªn 8, ®é ion hãa cña thuèc sÏ lµ 86%, do ®ã thuèc kh«ng thÊm ®­îc vµo tÕ bµ o. §iÒu nµy ®· ®­îc dïng trong ®iÒu trÞ nhiÔm ®éc phenobarbital: truyÒn dung dÞch NaHCO 3 1,4% ®Ó base hãa n­íc tiÓu, thuèc sÏ bÞ t¨ng th¶i trõ. §èi víi mét chÊt khÝ (thÝ dô thuèc mª bay h¬i), sù khuÕch t¸n tõ kh«ng khÝ phÕ nang vµo m¸u phô thuéc vµo ¸p lùc riªng phÇn cña chÊt khÝ g©y mª cã trong kh«ng khÝ thë vµo vµ ®é hßa tan cña khÝ mª trong m¸u. 1.4. VËn chuyÓn tÝch cùc VËn chuyÓn tÝch cùc lµ sù t¶i thuèc tõ bªn nµy sang bªn kia mµng sinh häc nhê mét "chÊt vËn chuyÓn" (carrier) ®Æc hiÖu cã s½n trong mµng sinh häc. * §Æc ®iÓm cña sù vËn chuyÓn nµy lµ: - Cã tÝnh b·o hßa: do sè l­îng carrier cã h¹n - Cã tÝnh ®Æc hiÖu: mçi carrier chØ t¹o phøc víi vµi chÊt cã cÊu tróc ®Æc hiÖu víi nã. - Cã tÝnh c¹nh tranh: c¸c thuèc cã cÊu tróc gÇn gièng nhau cã thÓ g¾n c¹nh tranh víi 1 carrier, chÊt nµo cã ¸i lùc m¹nh h¬n sÏ g¾n ®­îc nhiÒu h¬n. - Cã thÓ bÞ øc chÕ: mét sè thuèc (nh­ actinomycin D) lµm carrier gi¶m kh¶ n¨ng g¾n thuèc ®Ó vËn chuyÓn. * H×nh thøc vËn chuyÓn: cã hai c¸ch d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - VËn chuyÓn thuËn lîi (VËn chuyÓn tÝch cùc thø ph¸t) : khi kÌm theo carrier l¹i cã c¶ sù chªnh lÖch bËc thang nång ®é, v× vËy sù vËn chuyÓn nµy kh«ng cÇn n¨ng l­îng. ThÝ dô vËn chuyÓn glucose, pyramidon theo bËc thang nång ®é cña Na + - VËn chuyÓn tÝch cùc thùc thô (VËn chuyÓn tÝch cùc nguyªn ph¸t): lµ vËn chuyÓn ®i ng­îc bËc thang nång ®é, tõ n¬i cã nång ®é thÊp sang n¬i cã nång ®é cao h¬n. V× vËy ®ßi hái ph¶i cã n¨ng l­îng ®­îc cung cÊp do ATP thuû ph©n, th­êng ®­îc gäi lµ c¸c "b¬m", thÝ dô sù vËn chuyÓn cña Na+, K+, Ca++,I-, acid amin. H×nh 1.3. C¸c c¸ch vËn chuyÓn thuèc qua mµng sinh häc 2. C¸c qu¸ tr×nh d­îc ®éng häc 2.1. Sù hÊp thu HÊp thu lµ sù vËn chuyÓn thuèc tõ n¬i dïng thuèc (uèng, tiªm) vµo m¸u ®Ó råi ®i kh¾p c¬ thÓ, tíi n¬i t¸c dông. Nh­ vËy sù hÊp thu sÏ phô thuéc vµo: - §é hßa tan cña thuèc. Thuèc dïng d­íi d¹ng dung dÞch n­íc dÔ hÊp thu h¬n d¹ng dÇu, dÞch treo hoÆc d¹ng cøng - pH t¹i chç hÊp thu v× cã ¶nh h­ëng ®Õn ®é ion hãa vµ ®é tan cña thuèc. - Nång ®é cña thuèc. Nång ®é cµng cao cµng hÊp thu nhanh. - TuÇn hoµn t¹i vïng hÊp thu: cµn g nhiÒu m¹ch, cµng hÊp thu nhanh. - DiÖn tÝch vïng hÊp thu. Phæi, niªm m¹c ruét cã diÖn tÝch lín, hÊp thu nhanh. Tõ nh÷ng yÕu tè ®ã cho thÊy ®­êng ®­a thuèc vµo c¬ thÓ sÏ cã ¶nh h­ëng lín ®Õn sù hÊp thu. Ngo¹i trõ ®­êng tiªm tÜnh m¹ch, trong qu¸ tr×nh hÊp thu vµo vßng tuÇn hoµn, mét phÇn thuèc sÏ bÞ ph¸ huû do c¸c enzym cña ®­êng tiªu hãa, cña tÕ bµo ruét vµ ®Æc biÖt lµ ë gan, n¬i cã ¸i lùc víi nhiÒu thuèc. PhÇn thuèc bÞ ph¸ huû tr­íc khi vµo vßng tuÇn hoµn ®­îc gäi lµ "first pass d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) metabolism" (chuyÓn hãa do hÊp thu hay chuyÓn hãa qua gan lÇn thø nhÊt v× th­êng lµ uèng thuèc). PhÇn vµo ®­îc tuÇn hoµn míi ph¸t huy t¸c dông d­îc lý, ®­îc gäi lµ sinh kh¶ dông (bioavailability) cña thuèc (xin xem ë phÇn sau) Sau ®©y sÏ ®iÓm qua c¸c ®­êng dïng thuèc th«ng th­êng v µ c¸c ®Æc ®iÓm cña chóng. 2.1.1. Qua ®­êng tiªu hãa ¦u ®iÓm lµ dÔ dïng v× lµ ®­êng hÊp thu tù nhiªn. Nh­îc ®iÓm lµ bÞ c¸c enzym tiªu hãa ph¸ huû hoÆc thuèc t¹o phøc víi thøc ¨n lµm chËm hÊp thu. §«i khi thuèc kÝch thÝch niªm m¹c tiªu hãa, g©y viªm loÐt 2.1.1.1. Qua niªm m¹c miÖng: thuèc ngËm d­íi l­ìi Do thuèc vµo th¼ng vßng tuÇn hoµn nªn kh«ng bÞ dÞch vÞ ph¸ huû, kh«ng bÞ chuyÓn hãa qua gan lÇn thø nhÊt 2.1.1.2. Thuèc uèng Thuèc sÏ qua d¹ dµy vµ qua ruét víi c¸c ®Æc ®iÓm sau: * ë d¹ dµy: - Cã pH = 1- 3 nªn chØ hÊp thu c¸c acid yÕu, Ýt bÞ ion hãa, nh­ aspirin, phenylbutazon, barbiturat. - Nãi chung Ýt hÊp thu v× niªm m¹c Ýt m¹ch m¸u, l¹i chøa nhiÒu cholesterol, thêi gian thuèc ë d¹ dµy kh«ng l©u. - Khi ®ãi hÊp thu nhanh h¬n, nh­ng dÔ bÞ kÝch thÝch * ë ruét non: Lµ n¬i hÊp thu chñ yÕu v× cã diÖn tÝch hÊp thu rÊt réng (> 40 m 2), l¹i ®­îc t­íi m¸u nhiÒu, pH t¨ng dÇn tíi base (pH tõ 6 ®Õn 8). - Thuèc Ýt bÞ ion hãa nh­ng nÕu Ýt hoÆc kh«ng tan trong lipid (sulfaguanidin, streptomycin) th× Ýt ®­îc hÊp thu. - Thuèc mang amin bËc 4 sÏ bÞ ion hãa m¹nh khã hÊp thu, thÝ dô c¸c lo¹i cura. - C¸c anion sulfat SO4- - kh«ng ®­îc hÊp thu: MgSO4, Na2SO4 chØ cã t¸c dông tÈy. 2.1.1.3. Thuèc ®Æt trùc trµng Khi kh«ng dïng ®­êng uèng ®­îc (do n«n, do h«n mª, hoÆc ë trÎ em) th× cã d¹ ng thuèc ®Æt vµo hËu m«n. Kh«ng bÞ enzym tiªu hãa ph¸ huû, kho¶ng 50% thuèc hÊp thu qua trùc trµng sÏ qua gan, chÞu chuyÓn hãa ban ®Çu. Nh­îc ®iÓm lµ hÊp thu kh«ng hoµn toµn vµ cã thÓ g©y kÝch øng niªm m¹c hËu m«n. 2.1.2. Thuèc tiªm - Tiªm d­íi da: do cã nhiÒu sîi thÇn kinh c¶m gi¸c nªn ®au, Ýt m¹ch m¸u nªn thuèc hÊp thu chËm - Tiªm b¾p: kh¾c phôc ®­îc hai nh­îc ®iÓm trªn cña tiªm d­íi da - mét sè thuèc cã thÓ g©y ho¹i tö c¬ nh­ ouabain, calci clorid th× kh«ng ®­îc tiªm b¾p. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - Tiªm tÜnh m¹ch: thuèc hÊp thu n hanh, hoµn toµn, cã thÓ ®iÒu chØnh liÒu ®­îc nhanh. Dïng tiªm c¸c dung dÞch n­íc hoÆc c¸c chÊt kÝch øng kh«ng tiªm b¾p ®­îc v× lßng m¹ch Ýt nh¹y c¶m vµ m¸u pha lo·ng thuèc nhanh nÕu tiªm chËm. Thuèc tan trong dÇu, thuèc lµm kÕt tña c¸c thµnh phÇn cña m¸u h ay thuèc lµm tan hång cÇu ®Òu kh«ng ®­îc tiªm m¹ch m¸u. 2.1.3. Thuèc dïng ngoµi - ThÊm qua niªm m¹c: thuèc cã thÓ b«i, nhá giät vµo niªm m¹c mòi, häng, ©m ®¹o, bµng quang ®Ó ®iÒu trÞ t¹i chç. §«i khi, do thuèc thÊm nhanh, l¹i trùc tiÕp vµo m¸u, kh«ng bÞ c ¸c enzym ph¸ huû trong qu¸ tr×nh hÊp thu nªn vÉn cã t¸c dông toµn th©n: ADH d¹ng bét x«ng mòi; thuèc tª (lidocain, cocain) b«i t¹i chç, cã thÓ hÊp thu, g©y ®éc toµn th©n. - Qua da: Ýt thuèc cã thÓ thÊm qua ®­îc da lµnh. C¸c thuèc dïng ngoµi (thuèc mì, thuè c xoa bãp, cao d¸n) cã t¸c dông n«ng t¹i chç ®Ó s¸t khuÈn, chèng nÊm, gi¶m ®au. Tuy nhiªn, khi da bÞ tæn th­¬ng, viªm nhiÔm, báng... thuèc cã thÓ ®­îc hÊp thu. Mét sè chÊt ®éc dÔ tan trong mì cã thÓ thÊm qua da g©y ®éc toµn th©n (thuèc trõ s©u l©n h÷u c¬, chÊt ®éc c«ng nghiÖp anilin) Gi÷ Èm n¬i b«i thuèc (b¨ng Ðp), xoa bãp, dïng thuèc gi·n m¹ch t¹i chç, dïng ph­¬ng ph¸p ion - di (iontophoresis) ®Òu lµm t¨ng ngÊm thuèc qua da. HiÖn cã d¹ng thuèc cao d¸n míi, lµm gi¶i phãng thuèc chËm vµ ®Òu qua da, duy tr× ®­ îc l­îng thuèc æn ®Þnh trong m¸u: cao d¸n scopolamin, estrogen, nitrit Da trÎ s¬ sinh vµ trÎ nhá, cã líp sõng máng manh, tÝnh thÊm m¹nh, dÔ bÞ kÝch øng cho nªn cÇn thËn träng khi sö dông, h¹n chÕ diÖn tÝch b«i thuèc. - Thuèc nhá m¾t: chñ yÕu lµ t¸c dông t¹ i chç. Khi thuèc ch¶y qua èng mòi - lÖ ®Ó xuèng niªm m¹c mòi, thuèc cã thÓ ®­îc hÊp thu trùc tiÕp vµo m¸u, g©y t¸c dông kh«ng mong muèn. 2.1.4. C¸c ®­êng kh¸c - Qua phæi: c¸c chÊt khÝ vµ c¸c thuèc bay h¬i cã thÓ ®­îc hÊp thu qua c¸c tÕ bµo biÓu m« phÕ nang, niªm m¹c ®­êng h« hÊp. V× diÖn tÝch réng (80 - 100 m2) nªn hÊp thu nhanh. §©y lµ ®­êng hÊp thu vµ th¶i trõ chÝnh cña thuèc mª h¬i. Sù hÊp thu phô thuéc vµo nång ®é thuèc mª trong kh«ng khÝ thë vµo, sù th«ng khÝ h« hÊp, ®é hßa tan cña thuèc mª trong m¸u ( hay hÖ sè ph©n ly m¸u: khÝ λ) Mét sè thuèc cã thÓ dïng d­íi d¹ng phun s­¬ng ®Ó ®iÒu trÞ t¹i chç (hen phÕ qu¶n). - Tiªm tuû sèng: th­êng tiªm vµo khoang d­íi nhÖn hoÆc ngoµi mµng cøng ®Ó g©y tª vïng thÊp (chi d­íi, khung chËu) b»ng dung dÞch cã tû träng cao (hyperbaric solution) h¬n dÞch n·o tuû. 2.1.5. Th«ng sè d­îc ®«ng häc cña sù hÊp thu: sinh kh¶ dông (F) 2.1.5.1. §Þnh nghÜa: Sinh kh¶ dông F (bioavailability) lµ tû lÖ phÇn tr¨m l­îng thuèc vµo ®­îc vßng tuÇn hoµn ë d¹ng cßn ho¹t tÝnh vµ vËn tèc hÊp thu t huèc (biÓu hiÖn qua C max vµ Tmax) so víi liÒu ®· dïng. Sinh kh¶ dông ph¶n ¸nh sù hÊp thu thuèc. 2.1.5.2. ý nghÜa d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - Khi thay ®æi t¸ d­îc, c¸ch bµo chÕ thuèc sÏ lµm thay ®æi ®é hßa tan cña thuèc (ho¹t chÊt) vµ lµm thay ®æi F cña thuèc. Nh­ vËy, 2 d¹ng bµo ch Õ cña cïng mét s¶n phÈm cã thÓ cã 2 sinh kh¶ dông kh¸c nhau. Kh¸i niÖm t­¬ng ®­¬ng sinh häc (bioequivalence) dïng ®Ó so s¸nh c¸c F cña c¸c d¹ng bµo chÕ kh¸c nhau cña 1 ho¹t chÊt: F 1/F2. - Khi thay ®æi cÊu tróc hãa häc, cã thÓ lµm F thay ®æi: Ampicilin cã F = 50% Amoxicilin (g¾n thªm nhãm OH) cã F = 95% - Sù chuyÓn hãa thuèc khi qua gan lÇn thø nhÊt, hay chuyÓn hãa tr­íc khi vµo tuÇn hoµn (first pass metabolism) lµm gi¶m sinh kh¶ dông cña thuèc. Song ®«i khi v× thuèc qua gan l¹i cã thÓ ®­îc chuyÓn hãa thµnh chÊt cã ho¹t tÝnh nªn tuy sinh kh¶ dông cña ®­êng uèng lµ thÊp nh­ng t¸c dông d­îc lý l¹i kh«ng kÐm ®­êng tiªm chÝch tÜnh m¹ch. ThÝ dô propranolol cã sinh kh¶ dông theo ®­êng uèng lµ 30% nh­ng ë gan nã ®­îc chuyÓn hãa thµnh 4 - OH propranolol vÉn cã ho¹t tÝnh nh­ propranolol. - C¸c yÕu tè lµm thay ®æi F do ng­êi dïng thuèc: . Thøc ¨n lµm thay ®æi pH hoÆc nhu ®éng cña ®­êng tiªu hãa. . Tuæi (trÎ em, ng­êi giµ): thay ®æi ho¹t ®éng cña c¸c enzym. . T×nh tr¹ng bÖnh lý: t¸o bãn, tiªu ch¶y, suy gan. . T­¬ng t¸c thuèc: hai thuèc cã thÓ tranh chÊp t¹i n¬i hÊp thu hoÆc lµm thay ®æi ®é tan, ®é ph©n ly cña nhau. 2.2. Sù ph©n phèi Sau khi ®­îc hÊp thu vµo m¸u, mét phÇn thuèc sÏ g¾n vµo protein cña huyÕt t­¬ng (c¸c protein trong tÕ bµo còng g¾n thuèc), phÇn thuèc tù do kh«ng g ¾n vµo protein sÏ qua ®­îc thµnh m¹ch ®Ó chuyÓn vµo c¸c m«, vµo n¬i t¸c dông (c¸c receptor), vµo m« dù tr÷, hoÆc bÞ chuyÓn hãa råi th¶i trõ (H1). Gi÷a nång ®é thuèc tù do (T) vµ phøc hîp protein - thuèc (P- T) lu«n cã sù c©n b»ng ®éng: T + P P - T Qu¸ tr×nh ph©n phèi thuèc phô thuéc nhiÒu vµo tuÇn hoµn khu vùc. Tuú theo sù t­íi m¸u, th­êng chia c¬ thÓ thµnh 3 gian (H2) Gian II Gian I Gian III C¬ quan ®­îc t­íi HuyÕt C¬ quan ®­îc t­íi m¸u nhiÒu: tim, thËn, t­¬ng m¸u Ýt h¬n: m« mì, gan, n·o, phæi da, c¬ H×nh 1.4. HÖ ph©n phèi thuèc 3 gian Hai lo¹i yÕu tè cã ¶nh h­ëng ®Õn sù ph©n phèi thuèc trong c¬ thÓ: - VÒ phÝa c¬ thÓ: tÝnh chÊt mµng tÕ bµo, mµng mao m¹ch, sè l­îng vÞ trÝ g¾n thuèc vµ pH cña m«i tr­êng. - VÒ phÝa thuèc: träng l­îng ph©n tö, tû lÖ tan trong n­íc vµ trong lipid, tÝnh acid hay base, ®é ion hãa, ¸i lùc cña thuèc víi receptor. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) 2.2.1. Sù g¾n thuèc vµo protein huyÕt t­¬ng 2.2.1.1. VÞ trÝ g¾n: phÇn lín g¾n vµo albumin huyÕt t­¬ng (c¸c thuèc lµ acid yÕu) vµ vµo α1 glycoprotein (c¸c thuèc lµ base yÕu) theo c¸ch g¾n thuËn nghÞch . 2.2.1.2. Tû lÖ g¾n: tuú theo ¸i lùc cña tõng lo¹i thuèc víi protein huyÕt t­¬ng(b¶ng 1) B¶ng 1.3: Tû lÖ g¾n thuèc vµo protein huyÕt t­¬ng Tû lÖ g¾n thuèc víi protein huyÕt t­¬ng Thuèc lµ acid yÕu Thuèc lµ base yÕu 75-100%: Phenylbutazon, Warfarin Phenytoin Aspirin 25- 75%: Benzylpenicilin Methotrexat Kh«ng g¾n: Ethosuximid 75- 100%: Diazepam Digitoxin Clopromazin Erythromycin 25- 75%: Cloroquin Morphin Kh«ng g¾n: Isoniasid Ouabain Sù g¾n thuèc vµo protein huyÕt t­¬ng phô thuéc vµo 3 yÕu tè: - Sè l­îng vÞ trÝ g¾n thuèc trªn protein huyÕt t­¬ng - Nång ®é ph©n tö cña c¸c protein g¾n thuèc - H»ng sè g¾n thuèc hoÆc h»ng sè ¸i lùc g¾n thuèc 2.2.1.3. ý nghÜa cña viÖc g¾n thuèc vµo protein huyÕt t­¬ng - Lµm dÔ hÊp thu, chËm th¶i trõ v× protein m¸u cao nªn t¹i n¬i hÊp thu, thuèc sÏ ®­îc kÐo nhanh vµo m¹ch. - Protein huyÕt t­¬ng lµ chÊt ®Öm, lµ kho dù tr÷ thuèc, sau khi g¾n thuèc, sÏ gi¶i phãng tõ tõ thuèc ra d¹ng tù do vµ chØ cã d¹ng tù do míi qua ®­îc c¸c mµng sinh häc ®Ó ph¸t huy t¸c dông d­îc lý. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - Nång ®é thuèc tù do trong huyÕt t­¬ng vµ ngoµi dÞch kÏ lu«n ë tr¹ng th¸i c©n b»ng. Khi nång ®é thuèc ë dÞch kÏ gi¶m, thuèc ë huyÕt t­¬ng sÏ ®i ra, protein g¾n thuèc sÏ nh¶ thuèc ®Ó gi÷ c ©n b»ng. - NhiÒu thuèc cã thÓ cïng g¾n vµo 1 vÞ trÝ cña protein huyÕt t­¬ng, g©y ra sù tranh chÊp, phô thuéc vµo ¸i lùc cña thuèc. Thuèc bÞ ®Èy khái protein sÏ t¨ng t¸c dông, cã thÓ g©y ®éc. ThÝ dô trªn ng­êi ®ang dïng tolbutamid ®Ó ®iÒu trÞ ®¸i th¸o ®­êng , nay v× ®au khíp, dïng thªm phenylbutazon, phenylbutazon sÏ ®Èy tolbutamid ra d¹ng tù do, g©y h¹ ®­êng huyÕt ®ét ngét. Cã khi thuèc ®Èy c¶ chÊt néi sinh, g©y t×nh tr¹ng nhiÔm ®éc chÊt néi sinh: salicylat ®Èy bilirubin, sulfamid h¹ ®­êng huyÕt ®Èy insulin ra khái vÞ trÝ g¾n víi protein. - Trong ®iÒu trÞ, lóc ®Çu dïng liÒu tÊn c«ng ®Ó b·o hßa c¸c vÞ trÝ g¾n, sau ®ã cho liÒu duy tr× ®Ó æn ®Þnh t¸c dông. - Trong c¸c tr­êng hîp bÖnh lý lµm t¨ng - gi¶m l­îng protein huyÕt t­¬ng (nh­ suy dinh d­ìng, x¬ gan, thËn h­, ng­êi giµ...), cÇn hiÖu chØnh liÒu thuèc. 2.2.2. Sù ph©n phèi l¹i Th­êng gÆp víi c¸c thuèc tan nhiÒu trong mì, cã t¸c dông trªn thÇn kinh trung ­¬ng vµ dïng thuèc theo ®­êng tÜnh m¹ch. ThÝ dô ®iÓn h×nh cña hiÖn t­îng nµy lµ g©y mª b»ng thiopental, mét thuèc tan nhiÒu trong mì. V× n·o ®­îc t­íi m¸u nhiÒu, nång ®é thuèc ®¹t ®­îc tèi ®a trong n·o rÊt nhanh. Khi ngõng tiªm, nång ®é thiopental trong huyÕt t­¬ng gi¶m nhanh v× thuèc khuÕch t¸n vµo c¸c m«, ®Æc biÖt lµ m« mì. Nång ®é thuèc trong n·o gi¶m theo nå ng ®é thuèc trong huyÕt t­¬ng. V× vËy khëi mª nhanh, nh­ng t¸c dông mª kh«ng l©u. Khi cho c¸c liÒu thuèc bæ xung ®Ó duy tr× mª, thuèc tÝch lòy nhiÒu ë m« mì. Tõ ®©y thuèc l¹i ®­îc gi¶i phãng l¹i vµo m¸u ®Ó tíi n·o khi ®· ngõng cho thuèc, lµm cho t¸c dông c ña thuèc trë nªn kÐo dµi. 2.2.3. C¸c ph©n phèi ®Æc biÖt 2.2.3.1. VËn chuyÓn thuèc vµo thÇn kinh trung ­¬ng Ph­¬ng thøc vËn chuyÓn: thuèc ph¶i v­ît qua 3 "hµng rµo" - Tõ mao m¹ch n·o vµo m« thÇn kinh (hµng rµo m¸u - n·o): thuèc tan nhiÒu trong lipid th× dÔ thÊm, thuèc tan trong n­íc rÊt khã v­ît qua v× c¸c tÕ bµo thÇn kinh ®Öm (astrocyte - tÕ bµo h×nh sao) n»m rÊt s¸t nhau, ngay t¹i mµng ®¸y, ngoµi néi m« mao m¹ch. - Tõ ®¸m rèi mµng m¹ch vµo dÞch n·o tuû (hµng rµo m¸u - mµng n·o hoÆc m¸u- dÞch n·o tuû): nh­ hµng rµo trªn; thuèc cÇn tan m¹nh trong lipid. - Tõ dÞch n·o tuû vµo m« thÇn kinh (hµng rµo dÞch n·o tuû - n·o), thùc hiÖn b»ng khuÕch t¸n thô ®éng. C¸c yÕu tè quyÕt ®Þnh tèc ®é vËn chuyÓn thuèc vµo dÞch n·o tuû vµ n·o th× còng gièng nh nguyªn t¾c thÊm qua mµng sinh häc, ®ã lµ: - Møc ®é g¾n thuèc vµo protein huyÕt t­¬ng - Møc ®é ion hãa cña phÇn thuèc tù do (phô thuéc vµo pH vµ pKa) - HÖ sè ph©n bè lipid/ n­íc cña phÇn thuèc tù do kh«ng ion hãa (®é tan trong lipid) Thuèc ra khái dÞch n·o tuû ®­îc thùc hiÖn m ét phÇn bëi c¬ chÕ vËn chuyÓn tÝch cùc trong ®¸m rèi mµng m¹ch (mét hÖ thèng vËn chuyÓn tÝch cùc cho c¸c acid yÕu vµ mét hÖ thèng kh¸c cho d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) c¸c base yÕu). Tõ n·o, thuèc ra theo c¬ chÕ khuÕch t¸n thô ®éng, phô thuéc chñ yÕu vµo ®é tan trong lipid cña thuèc. Hµng rµo m¸u - n·o cßn phô thuéc vµo løa tuæi vµ vµo tr¹ng th¸i bÖnh lý: ë trÎ s¬ sinh vµ trÎ nhá, l­îng myelin cßn Ýt, cÊu tróc "hµng rµo" cßn ch­a ®ñ "chÆt chÏ" nªn thuèc dÔ khuÕch t¸n ®­îc vµo n·o. Penicilin kh«ng qua ®­îc mµng n·o b×nh th­êng, nh­ng kh i bÞ viªm, penicilin vµ nhiÒu thuèc kh¸c cã thÓ qua ®­îc. Hµng rµo m¸u n·o mang tÝnh chÊt mét hµng rµo lipid kh«ng cã èng dÉn, v× vËy, ®èi víi nh÷ng chÊt tan m¹nh trong lipid, coi nh­ kh«ng cã hµng rµo. Mét sè vïng nhá cña n·o nh­ c¸c nh©n bªn cña vïng d­íi ®åi, sµn n·o thÊt 4, tuyÕn tïng vµ thuú sau tuyÕn yªn còng kh«ng cã hµng rµo. KÕt qu¶ cña sù vËn chuyÓn - C¸c thuèc tan nhiÒu trong mì sÏ thÊm rÊt nhanh vµo n·o, nh­ng l¹i kh«ng ë l¹i ®­îc l©u (xin xem "sù ph©n phèi l¹i"). Thuèc bÞ ion hãa nhiÒu, khã tan trong mì, khã thÊm vµo thÇn kinh trung ­¬ng: atropin sulfat, mang amin bËc 3, Ýt ion hãa, vµo ®­îc TKT¦; cßn atropin methyl bromid, mang amin bËc 4, ion hãa m¹nh, kh«ng vµo ®­îc TKT¦. - Cã thÓ thay ®æi sù ph©n phèi thuèc gi÷a huyÕt t­¬ng vµ n·o b»ng thay ®æi pH cña huyÕt t­¬ng: trong ®iÒu trÞ ngé ®éc phenobarbital, truyÒn NaHCO 3 ®Ó n©ng pH cña m¸u (7,6) v­ît lªn trªn pH cña dÞch n·o tñy (7,3), lµm cho nång ®é d¹ng ion hãa trong huyÕt t­¬ng cña phenobarbital t¨ng cao nång ®é d¹ng kh«ng ion hãa gi¶m thÊp sÏ kÐo d¹ng kh«ng ion hãa cña thuèc tõ dÞch n·o tuû vµo m¸u. 2.2.3.2. VËn chuyÓn thuèc qua rau thai Ph­¬ng thøc - Mao m¹ch cña thai nhi n»m trong nhung mao ®­îc nhóng trong hå m¸u cña mÑ, v× vËy gi÷a m¸u mÑ vµ thai nhi cã "hµng rµo rau thai". TÝnh thÊm cña m µng mao m¹ch thai nhi t¨ng theo tuæi thai. Sù thÊm thuèc còng theo quy luËt chung: - C¸c thuèc tan trong mì sÏ khuÕch t¸n thô ®éng: thuèc mª h¬i, (protoxyd nit¬, halothan, cyclopropan), thiopental. - VËn chuyÓn tÝch cùc: c¸c acid amin, c¸c ion Ca ++, Mg++. - ThÈm bµo (pinocytosis) víi c¸c giät huyÕt t­¬ng cña mÑ KÕt qu¶ - Trõ c¸c thuèc tan trong n­íc cã träng l­îng ph©n tö lín trªn 1000 (nh­ dextran) vµ c¸c amin bËc 4 (galanin, neostigmin) kh«ng qua ®­îc rau thai, rÊt nhiÒu thuèc cã thÓ vµo ®­îc m¸u thai nhi, g©y nguy hiÓm cho thai (phenobarbital, sulfamid, morphin), v× vËy, kh«ng nªn coi lµ cã "hµng rµo rau thai". - L­îng thuèc g¾n vµo protein- huyÕt t­¬ng m¸u mÑ cao th× nång ®é thuèc tù do thÊp, chØ cã thuèc tù do nµy míi sang ®­îc m¸u con, t¹i ®©y mét phÇn thuèc nµy l¹i g¾n vµo protein huyÕt t­¬ng m¸u con, v× vËy nång ®é thuèc tù do trong m¸u con cµng thÊp. §Ó ®¹t ®­îc nång ®é thuèc tù do t­¬ng ®­¬ng nh­ m¸u mÑ, cÇn kho¶ng thêi gian tíi 40 phót. VÝ dô tiªm thiopental cho mÑ trong thêi gian chuyÓn d¹, vµ sau 10 phót mÑ ®Î ®­îc th× nång ®é thiopental trong m¸u con vÉn d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) ch­a ®¹t ®­îc møc mª, ®iÒu ®ã gi¶i thÝch v× sao bµ mÑ ®· ngñ mµ l¹i cã thÓ ®Î ra ®øa con vÉn cßn thøc. - Ngoµi ra, rau thai cßn cã nhiÒu enzym nh­ cholinesterase, monoamin oxydase, hydroxylase cã thÓ chuyÓn hãa thuèc, lµm gi¶m t¸c dông ®Ó b¶o vÖ thai nhi. 2.2.4. Sù tÝch luü thuèc Mét sè thuèc hoÆc chÊt ®éc cã mèi liªn kÕt rÊt chÆt chÏ (th­êng lµ liªn kÕt céng hãa trÞ) víi mét sè m« trong c¬ thÓ vµ ®­îc gi÷ l¹i rÊt l©u, hµng th¸ng ®Õn hµng chôc n¨ m sau dïng thuèc, cã khi chØ lµ 1 lÇn: DDT g¾n vµo m« mì, tetracyclin g¾n vµo x­¬ng, mÇm r¨ng, As g¾n vµo tÕ bµo sõng... Mét sè thuèc tÝch lòy trong c¬ v©n vµ c¸c tÕ bµo cña m« kh¸c víi nång ®é cao h¬n trong m¸u. NÕu sù g¾n thuèc lµ thuËn nghÞch th× thuèc sÏ l¹i ®­îc gi¶i phãng tõ "kho dù tr÷" vµo m¸u (xin xem "sù ph©n phèi l¹i"). Nång ®é quinacrin trong tÕ bµo gan khi dïng thuèc dµi ngµy cã thÓ cao h¬n nång ®é huyÕt t­¬ng vµi tr¨m lÇn do tÕ bµo gan cã qu¸ tr×nh vËn chuyÓn tÝch cùc kÐo quinacrin vµo trong tÕ bµo. 2.2.5. Th«ng sè d­îc ®éng häc cña sù ph©n phèi: thÓ tÝch ph©n phèi (Vd) 2.2.5.1. §Þnh nghÜa ThÓ tÝch ph©n phèi biÓu thÞ mét thÓ tÝch biÓu kiÕn (kh«ng cã thùc) chøa toµn bé l­îng thuèc ®· ®­îc ®­a vµo c¬ thÓ ®Ó cã nång ®é b»ng nång ®é thuèc trong huy Õt t­¬ng. D Vd = lit Cp D: liÒu l­îng thuèc ®­a vµo c¬ thÓ (mg) theo ®­êng tÜnh m¹ch. NÕu theo ®­êng kh¸c th× ph¶i tÝnh ®Õn sinh kh¶ dông : D × F Cp: nång ®é thuèc trong huyÕt t­¬ng ®o ngay sau khi ph©n phèi vµ tr­íc khi th¶i trõ. Vd: thÓ tÝch kh«ng cã thùc, tÝnh b»ng L (lÝt) hoÆc L/ kg. ThÝ dô: mét ng­êi nÆng 60 kg, cã l­îng n­íc trong cã thÓ lµ 36 L (60% träng l­îng c¬ thÓ), ®· uèng 0,5 mg (500 μg) digoxin cã F theo ®­êng uèng lµ 0,7. §o nång ®é digoxin trong huyÕt t­¬ng thÊy Cp= 0,7 ng/ mL (0,0007 mg/ mL). VËy: 0,5 × 0,7 Vd = = 500L hoÆc 8,3 L/ kg 0,0007 Vd = 500L , lín b»ng gÇn 14 lÇn l­îng n­íc trong c¬ thÓ nªn lµ thÓ tÝch biÓu kiÕn. 2.2.5.2. NhËn xÐt vµ ý nghÜa l©m sµng - Vd nhá nhÊt lµ b»ng thÓ tÝ ch huyÕt t­¬ng (3L hoÆc 0,04L/ kg). Kh«ng cã giíi h¹n trªn cho Vd. Vd cµng lín chøng tá thuèc cµng g¾n nhiÒu vµo m«: ®iÒu trÞ nhiÔm khuÈn x­¬ng khíp nªn chän kh¸ng sinh thÝch hîp cã Vd lín. - Khi biÕt Vd cña thuèc, cã thÓ tÝnh ®­îc liÒu cÇn dïng ®Ó ®¹t nån g ®é huyÕt t­¬ng mong muèn: D = Vd × Cp 2.3. Sù chuyÓn hãa thuèc d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) 2.3.1. Môc ®Ých cña chuyÓn hãa thuèc: §Ó th¶i trõ chÊt l¹ (thuèc) ra khái c¬ thÓ. Nh­ng nh­ ta ®· biÕt, thuèc lµ nh÷ng ph©n tö tan ®­îc trong mì, kh«ng bÞ ion hãa, dÔ thÊm qua mµng tÕ bµo, g¾n vµo prot ein huyÕt t­¬ng vµ gi÷ l¹i trong c¬ thÓ. Muèn th¶i trõ, c¬ thÓ ph¶i chuyÓn hãa nh÷ng thuèc nµy sao cho chóng trë nªn c¸c phøc hîp cã cùc, dÔ bÞ ion hãa, do ®ã trë nªn Ýt tan trong mì, khã g¾n vµo protein, khã thÊm vµo tÕ bµo, vµ v× thÕ, tan h¬n ë trong n­í c, dÔ bÞ th¶i trõ (qua thËn, qua ph©n). NÕu kh«ng cã c¸c qu¸ tr×nh sinh chuyÓn hãa, mét sè thuèc rÊt tan trong mì (nh­ pentothal) cã thÓ bÞ gi÷ l¹i trong c¬ thÓ h¬n 100 n¨m ! 2.3.2. N¬i chuyÓn hãa vµ c¸c enzym chÝnh xóc t¸c cho chuyÓn hãa: - Niªm m¹c ruét: protease, lipase, decarboxylase - HuyÕt thanh: esterase - Phæi: oxydase - Vi khuÈn ruét: reductase, decarboxylase - HÖ thÇn kinh trung ­¬ng: monoaminoxydase, decarboxylase - Gan: lµ n¬i chuyÓn hãa chÝnh, chøa hÇu hÕt c¸c enzym tham gia chuyÓn hãa thuèc, sÏ tr×nh bµy ë d­íi ®©y 2.3.3. C¸c ph¶n øng chuyÓn hãa chÝnh Mét chÊt A ®­îc ®­a vµo c¬ thÓ sÏ ®i theo 1 hoÆc c¸c con ®­êng sau: - §­îc hÊp thu vµ th¶i trõ kh«ng biÕn ®æ: bromid, lithi, saccharin. - ChuyÓn hãa thµnh chÊt B (pha I), råi chÊt C (pha II) vµ th¶i trõ - ChuyÓn hãa thµnh chÊt D ( pha II) råi th¶i trõ ChÊt A cã thÓ cã hoÆc kh«ng cã ho¹t tÝnh, sinh ra chÊt B kh«ng cã hoÆc cã ho¹t tÝnh. ChÊt C vµ D lu«n lµ chÊt kh«ng cã ho¹t tÝnh sinh häc. Mét chÊt mÑ A cã thÓ sinh ra nhiÒu chÊt chuyÓn hãa lo¹i B hoÆc C. HÊp thu Sinh chuyÓn hãa Th¶i trõ Pha I Pha II A B A B Tan trong Tan trong C C n­íc mì D D d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) H×nh 1.5. C¸c ph¶n øng chuyÓn hãa thuèc ®­îc ph ©n lµm 2 pha 2.3.3.1. C¸c ph¶n øng ë pha I Qua pha nµy, thuèc ®ang ë d¹ng tan ®­îc trong mì sÏ trë nªn cã cùc h¬n, dÔ tan trong n­íc h¬n. Nh­ng vÒ mÆt t¸c dông sinh häc, thuèc cã thÓ mÊt ho¹t tÝnh, hoÆc chØ gi¶m ho¹t tÝnh, hoÆc ®«i khi lµ t¨ng ho¹t tÝnh, trë nªn cã ho¹t tÝnh. Mét sè thÝ dô: Oxy khö + Prontosil Sulfanilamid (kh«ng ho¹t tÝnh (cã ho¹t tÝnh) "tiÒn thuèc") oxy hãa + Phenylbutazon oxyphenbutazon (cã ho¹t tÝnh) (cßn ho¹t tÝnh) thuû ph©n + Acetylcholin Cholin + A.acetic (cã ho¹t tÝnh) (mÊt ho¹t tÝnh) C¸c ph¶n øng chÝnh ë pha nµy gåm: - Ph¶n øng oxy hãa: lµ ph¶n øng rÊt th­êng gÆp, ®­îc xóc t¸c bëi c¸c enzym cña microsom gan, ®Æc biÖt lµ hemoprotein, cytocrom P 450. - Ph¶n øng thuû ph©n do c¸c enzym esterase, amidase, protease... Ngoµi gan, huyÕt thanh vµ c¸c m« kh¸c (phæi, thËn...) còng cã c¸c enzym nµy. - Ph¶n øng khö. Ph¶n øng oxy hãa §©y lµ ph¶n øng phæ biÕn nhÊt, ®­îc xóc t¸c bëi c¸c enzym oxy hãa (mixed - function oxydase enzym system- mfO), thÊy cã nhiÒu trong microsom gan, ®Æc biÖt lµ hä enzym cytochrom P 450 (Cyt- P450), lµ c¸c protein mµng cã chøa hem (hemoprotein) khu tró ë l­íi néi bµo nh½n cña tÕ bµo gan vµ vµi m« kh¸c. Trong c¬ thÓ ng­êi hiÖn ®· thÊy cã tíi 17 typ vµ rÊt nhiÒu d­íi typ cytochrom P450 tham gia chuyÓn hãa c¸c chÊt néi sinh vµ ngo¹i sinh tõ m«i tr­êng, thuèc. Ph¶n øng oxy hãa lo¹i nµy ®ßi hái NADPH vµ O 2 theo ph¸c ®å sau: C¬ chÊt C¬ chÊt (R- OH) (RH) oxy hãa Cytochrom P450 O2 H2O d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) NADPH + H+ NADP+ Ph¶n øng ®­îc thùc hiÖn theo nhiÒu b­íc: 1) C¬ chÊt (thuèc , RH) ph¶n øng víi d¹ng oxy hãa cña Cyt P 450 (Fe3+) t¹o thµnh phøc hîp RH P450 (Fe3+) 2) Phøc hîp RH- P450 (Fe3+) nhËn 1 electron tõ NADPH, bÞ khö thµnh RH - P450 (Fe2+) 3) Sau ®ã, phøc hîp RH- P450 (Fe2+) ph¶n øng víi 1 ph©n tö oxy vµ 1 electron thø 2 tõ NADPH ®Ó t¹o thµnh phøc hîp oxy ho¹t hãa. 4) Cuèi cïng, 1 nguyªn tö oxy ®­îc gi¶i phãng, t¹o H 2O. Cßn nguyªn tö oxy thø 2 sÏ oxy hãa c¬ chÊt (thuèc): RH → ROH, vµ Cyt.P450 ®­îc t¸i t¹o. Qu¸ tr×nh ph¶n øng ®­îc tãm t¾t ë s¬ ®å sau: H×nh 1.6: S¬ ®å oxy hãa thuèc cña cytocrom P 450 Ph¶n øng khö Khö c¸c dÉn xuÊt nitro, c¸c aldehyd, carbonyl bëi c¸c enzym nitroreductase, azoreductase, dehydrogenase... (b¶ng 1.4) Ph¶n øng thuû ph©n C¸c ®­êng nèi este vµ amid bÞ thuû ph©n bëi c¸c enzym esterase, amidase cã trong huyÕt t­¬ng, gan, thµnh ruét vµ c¸c m« kh¸c (b¶ng 1.4) d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) B¶ng 1.4: C¸c ph¶n øng chÝnh trong chuyÓn hãa thuèc ë pha I Lo¹i ph¶n øng Ph¶n øng ThÝ dô c¸c thuèc 1. Ph¶n øng oxy hãa - N- mÊt alkyl - N- oxy hãa -MÊt amin oxy hãa Hydroxy hãa m¹ch th¼ng 2. Ph¶n øng khö - Azo- khö - Nitro- khö - Carbonyl- khö 3. Ph¶n øng thñy ph©n - C¸c este RNHCH3 → R- NH2 + CH2O R- NH2 → R - NHOH OH R- CHCH3 → R- C- CH3 → R- C- CH3 NH2 NH2 O + NH2 R- CH2- CH3 → R- CH2- CH3 OH RN=NR1→RNH- NHR1→RNH2+R1NH2 RNO2 → RNO →RNHOH →R-NH2 R- CR' → R- CHR' O OH R1COOR2 → R1COOH + R2OH Imipramin, diazepam, morphin, codein, Clorpheniramin, dapson Diazepam, amphetamin Tolbutamid, ibuprofen, cyclosporin, midazolam Prontosil, tartrazin Nitrobenzen, chloramphenicol, clorazepam, dantrolen Methadon, naloxon Procain, succinylcholin, aspirin, clofibrat Procainamid, d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - C¸c amid RCONHR1 → RCOOH + R1NH2 lidocain, indomethacin 2.3.3.2. C¸c ph¶n øng ë pha II C¸c chÊt ®i qua pha nµy ®Ò trë thµnh c¸c phøc hîp kh«ng cßn ho¹t tÝnh, tan dÔ trong n­íc vµ bÞ th¶i trõ. Tuy vËy, ë pha nµy, sulfanilamid bÞ acetyl hãa l¹i trë nªn khã tan trong n­íc, kÕt thµnh tinh thÓ trong èng thËn, g©y ®¸i m¸u hoÆc v« niÖu. C¸c ph¶n øng ë pha II ®Òu lµ c¸c ph¶n øng liªn hîp: mét ph©n tö néi sinh (acid glucuronic, glutathion, sulfat, glycin, acetyl) sÏ ghÐp víi mét nhãm hãa häc cña thuèc ®Ó t¹o thµnh c¸c phøc hîp tan m¹nh trong n­íc. Th«ng th­êng, c¸c ph¶n øng ë pha I sÏ t¹o ra c¸c nhãm chøc phËn cÇn thiÕt cho c¸c ph¶n øng ë pha II, ®ã lµ c¸c nhãm - OH, -COOH, -NH2, -SH... C¸c ph¶n øng chÝnh: c¸c ph¶n øng liªn hîp víi acid glucuronic, acid sulfuric, acid amin (chñ yÕu lµ glycin), ph¶n øng acetyl hãa, methyl hãa. C¸c ph¶n øng nµy ®ßi hái n¨ng l­îng vµ c¬ chÊt néi sinh, ®ã lµ ®Æc ®iÓm cña pha II. B¶ng 1.5: C¸c ph¶n øng chÝnh tr ong chuyÓn hãa thuèc ë pha II Lo¹i ph¶n øng C¬ chÊt néi sinh Enym chuyÓn (vÞ trÝ) Lo¹i c¬ chÊt ThÝ dô c¸c thuèc - Glucuro- hîp - Glutathion hîp - Glycin- hîp - Sulfo- hîp Acid UDP glucuronic Glutathion Glycin Phosphoaden osyl phosphosulfat UDP glucuronosyl transferase (microsom) GSH- S transferase (dÞch bµo t­¬ng, microsom) Acyl- CoA transferase (ty thÓ) Sulfotransferase (dÞch bµo t­¬ng) Phenol, alcol, acid carboxylic, sulfonamid Epoxid, nhãm nitro hydroxylamin DÉn xuÊt acyl CoA cña acid carboxylic Phenol, alcol, c¸c amin vßng th¬m Morphin, diazepam, digitoxin, acetaminophen, sulfathiazol Acid ethacrynic bromobenzen Acid salicylic, a.benzoic, a.nicotinic, a.cholic Estron, anilin, methyldopa, 3- OH cumarin, acetaminophen Dopamin, d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) -Methyl- hãa - Acetyl- hãa S- adenosyl methionin Acetyl- CoA Transmethylase (dÞch bµo t­¬ng) N acetyltrasferase (dÞch bµo t­¬ng) Catecholamin, phenol amin, histamin C¸c amin adrenalin, pyridin, histamin Sulfonamid, isoniazid, clonazepam, dapson. Ngoµi ra, cã mét sè thuèc hoµn toµn kh«ng bÞ chuyÓn hãa, ®ã lµ nh÷ng hîp chÊt cã cùc cao (nh acid, base m¹nh), kh«ng thÊm qua ®­îc líp mì cña microsom. PhÇn lín ®­îc th¶i trõ nhanh nh hexamethonium, methotrexat. Mét sè ho¹t chÊt kh«ng cã cùc còng cã thÓ kh«ng bÞ chuyÓn hãa: barbital, ether, halothan, dieldrin. Mét thuèc cã thÓ bÞ chuyÓn hãa qua nhiÒu ph¶n øng xÈy ra cïng mét lóc hoÆc tiÕp nèi nhau. ThÝ dô paracetamol bÞ glucuro- hîp vµ sulfo- hîp cïng mét lóc; chlorpromazin bÞ chuyÓn hãa ë nh©n phenothiazin qua nhiÒu ph¶n øng, sau ®ã lµ ë nh¸nh bªn còng qua mét lo¹t ph¶n øng ®Ó cuèi cïng cho tíi h¬n 30 chÊt chuyÓn hãa kh¸c nhau. 2.3.4. C¸c yÕu tè lµm thay ®æi tèc ®é chuyÓn hãa thuèc 2.3.4.1. Tuæi - TrÎ s¬ sinh thiÕu nhiÒu enzym chuyÓn hãa thuèc - Ng­êi cao tuæi enzym còng bÞ l·o ho¸ 2.3.4.2. Di truyÒn - Do xuÊt hiÖn enzym kh«ng ®iÓn h×nh kho¶ng 1: 3000 ng­êi cã enzym cholinesterase kh«ng ®iÓn h×nh, thuû ph©n rÊt chËm suxamethonium nªn lµm kÐo dµi t¸c dông cña thuèc n µy. - Isoniazid (INH) bÞ mÊt t¸c dông do acetyl hãa. Trong mét nghiªn cøu, cho uèng 10 mg/ kg isoniazid, sau 6 giê thÊy l­îng isoniazid trong m¸u ë mét nhãm lµ 3 - 6 μg/ mL, ë nhãm kh¸c chØ lµ 2,5μg/ mL. Nhãm ®Çu lµ nhãm acetyl hãa chËm, cÇn gi¶m liÒu v× dÔ ®éc víi TKT¦. VÒ di truyÒn, thuéc nhãm acetyl hãa chËm, thÊy 60% lµ ng­êi da tr¾ng, 40% lµ da ®en vµ 20% lµ da vµng. Nhãm sau lµ nhãm acetyl hãa nhanh, cÇn ph¶i t¨ng liÒu, nh­ng s¶n phÈm chuyÓn hãa acetyl isoniazid l¹i ®éc víi gan. - Ng­êi thiÕu glucose 6 phosphat dehydrogenase (G6PD) sÏ dÔ bÞ thiÕu m¸u tan m¸u khi dïng phenacetin, aspirin, quinacrin, vµi lo¹i sulfamid... 2.3.4.3. YÕu tè ngo¹i lai d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - ChÊt g©y c¶m øng enzym chuyÓn hãa: cã t¸c dông lµm t¨ng sinh c¸c enzym ë microsom gan, lµm t¨ng ho¹t tÝnh c¸c enzym nµy. ThÝ dô: phenobarbital, meprobamat, clorpromazin, phenylbutazon, vµ hµng tr¨m thuèc kh¸c: khi dïng nh÷ng thuèc nµy víi c¸c thuèc bÞ chuyÓn hãa qua c¸c enzym ®­îc c¶m øng sÏ lµm gi¶m t¸c dông cña thuèc ®­îc phèi hîp, hoÆc cña chÝnh nã (hiÖn t­î ng quen thuèc). Tr¸i l¹i, víi nh÷ng thuèc ph¶i qua chuyÓn hãa míi trë thµnh cã ho¹t tÝnh ("tiÒn thuèc"), khi dïng chung víi thuèc g©y c¶m øng sÏ bÞ t¨ng ®éc tÝnh (parathion → paraoxon) - ChÊt øc chÕ enzym chuyÓn hãa: mét sè thuèc kh¸c nh­ cloramphenicol, d icumarol, isoniazid, quinin, cimetidin... l¹i cã t¸c dông øc chÕ, lµm gi¶m ho¹t tÝnh chuyÓn hãa thuèc cña enzym, do ®ã lµm t¨ng t¸c dông cña thuèc phèi hîp. 2.3.4.4. YÕu tè bÖnh lý - C¸c bÖnh lµm tæn th­¬ng chøc phËn gan sÏ lµm suy gi¶m sinh chuyÓn hãa thu èc cña gan: viªm gan, gan nhiÔm mì, x¬ gan, ung th­ gan... dÔ lµm t¨ng t¸c dông hoÆc ®éc tÝnh cña thuèc chuyÓn hãa qua gan nh­ tolbutamid, diazepam. - C¸c bÖnh lµm gi¶m l­u l­îng m¸u tíi gan nh­ suy tim, hoÆc dïng thuèc chÑn β giao c¶m kÐo dµi sÏ lµm gi¶m hÖ sè chiÕt xuÊt cña gan, lµm kÐo dµi t/2 cña c¸c thuèc cã hÖ sè chiÕt xuÊt cao t¹i gan nh­ lidocain, propranolol, verapamil, isoniazid. 2.4. Th¶i trõ Thuèc ®­îc th¶i trõ d­íi d¹ng nguyªn chÊt hoÆc ®· bÞ chuyÓn hãa 2.4.1. Th¶i trõ qua thËn §©y lµ ®­êng th¶i trõ quan träng nhÊt cña c¸c thuèc tan trong n­íc, cã träng l­îng ph©n tö nhá h¬n 300. 2.4.1.1. Qu¸ tr×nh th¶i trõ - Läc thô ®éng qua cÇu thËn: d¹ng thuèc tù do, kh«ng g¾n vµo protein huyÕt t­¬ng. - Bµi tiÕt tÝch cùc qua èng thËn: do ph¶i cã chÊt vËn chuy Ón (carrier) nªn t¹i ®©y cã sù c¹nh tranh ®Ó th¶i trõ. ThÝ dô dïng thiazid kÐo dµi, do ph¶i th¶i trõ thiazid, c¬ thÓ gi¶m th¶i acid uric, dÔ g©y bÖnh gut (thiazid vµ a.uric cã cïng carrier ë èng thËn). Qu¸ tr×nh bµi tiÕt tÝch cùc xÈy ra chñ yÕu ë èng l­în gÇn, cã 2 hÖ vËn chuyÓn kh¸c nhau, mét hÖ cho c¸c anion (c¸c acid carboxylic nh­ penicilin, thiazid, c¸c chÊt glucuro - vµ sulfo- hîp), vµ mét hÖ cho c¸c cation (c¸c base h÷u c¬ nh­ morphin, thiamin). - KhuÕch t¸n thô ®éng qua èng thËn: mét phÇn thuèc ®· th ¶i trõ trong n­íc tiÓu ban ®Çu l¹i ®­îc t¸i hÊp thu vµo m¸u. §ã lµ c¸c thuèc tan trong lipid, kh«ng bÞ ion hãa ë pH n­íc tiÓu (pH = 5 -6) nh­ phenobarbital, salicylat. C¸c base yÕu kh«ng ®­îc t¸i hÊp thu. Qu¸ tr×nh nµy xÈy ra ë èng l­în gÇn vµ c¶ ë èng l­în xa do bËc thang nång ®é ®­îc t¹o ra trong qu¸ tr×nh t¸i hÊp thu n­íc cïng Na + vµ c¸c ion v« c¬ kh¸c. Qu¸ tr×nh t¸i hÊp thu thô ®éng ë ®©y phô thuéc nhiÒu vµo pH n­íc tiÓu. Khi base hãa n­íc tiÓu, th× c¸c acid yÕu (acid barbituric) sÏ bÞ th¶i trõ nhanh h¬n v× bÞ ion hãa nhiÒu nªn t¸i hÊp thu gi¶m. Ng­îc l¹i, khi acid hãa n­íc tiÓu nhiÒu h¬n th× c¸c base (amphetamin) sÏ bÞ th¶i trõ nhiÒu h¬n. §iÒu nµy ®­îc øng dông trong ®iÒu trÞ nhiÔm ®éc thuèc. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) 2.4.1.2. ý nghÜa l©m sµng - Lµm gi¶m th¶i trõ ®Ó tiÕt kiÖm thu èc: penicilin vµ probenecid cã chung hÖ vËn chuyÓn t¹i èng thËn. ThËn th¶i probenecid (rÎ tiÒn, Ýt t¸c dông ®iÒu trÞ) vµ gi÷ l¹i penicilin (®¾t tiÒn h¬n, cã t¸c dông ®iÒu trÞ). - Lµm t¨ng th¶i trõ ®Ó ®iÒu trÞ nhiÔm ®éc: base hãa n­íc tiÓu, lµm t¨ng ®é ion hãa cña phenobarbital, t¨ng th¶i trõ khi bÞ nhiÔm ®éc phenobarbital (xin xem"khuÕch t¸n thô ®éng"). - Trong tr­êng hîp suy thËn, cÇn gi¶m liÒu thuèc dïng 2.4.2. Th¶i trõ qua mËt - Sau khi chuyÓn hãa ë gan, c¸c chÊt chuyÓn hãa sÏ th¶i trõ qua mËt ®Ó theo p h©n ra ngoµi. PhÇn lín sau khi bÞ chuyÓn hãa thªm ë ruét sÏ ®­îc t¸i hÊp thu vµo m¸u ®Ó th¶i trõ qua thËn. - Mét sè hîp chÊt chuyÓn hãa glycuronid cña thuèc cã träng l­îng ph©n tö trªn 300 sau khi th¶i trõ qua mËt xuèng ruét cã thÓ bÞ thuû ph©n bëi β glycuronidase råi l¹i ®­îc t¸i hÊp thu vÒ gan theo ®­êng tÜnh m¹ch g¸nh ®Ó l¹i vµo vßng tuÇn hoµn, ®­îc gäi lµ thuèc cã chu kú ruét - gan. Nh÷ng thuèc nµy tÝch luü trong c¬ thÓ, lµm kÐo dµi t¸c dông (morphin, tetracyclin, digitalis trî tim...). 2.4.3. Th¶i trõ qua phæi - C¸c chÊt bay h¬i nh­ r­îu, tinh dÇu (eucalyptol, menthol) - C¸c chÊt khÝ: protoxyd nit¬, halothan 2.4.4. Th¶i trõ qua s÷a C¸c chÊt tan m¹nh trong lipid (barbiturat, chèng viªm phi steroid, tetracyclin, c¸c alcaloid), cã träng l­îng ph©n tö d­íi 200 th­êng dÔ dµng th¶i trõ qua s÷a. V× s÷a cã pH h¬i acid h¬n huyÕt t­¬ng nªn c¸c thuèc lµ base yÕu cã thÓ cã nång ®é trong s÷a h¬i cao h¬n huyÕt t­¬ng vµ c¸c thuèc lµ acid yÕu th× cã nång ®é thÊp h¬n. 2.4.5. Th¶i trõ qua c¸c ®­êng kh¸c Thuèc cã thÓ cßn ®­îc th¶i trõ qua må h«i, qua n­íc m¾t, qua tÕ bµo sõng (l«ng, tãc, mãng), tuyÕn n­íc bät. Sè l­îng kh«ng ®¸ng kÓ nªn Ýt cã ý nghÜa vÒ mÆt ®iÒu trÞ. Th­êng cã thÓ g©y t¸c dông kh«ng mong muèn (diphenyl hydantoin g©y t¨ng s¶n lîi khi bÞ bµi tiÕt qua n­íc bät) . HoÆc dïng ph¸t hiÖn chÊt ®éc (cã gi¸ trÞ vÒ mÆt ph¸p y): ph¸t hiÖn asen trong tãc cña Napoleon sau 150 n¨m! 2.4.6. Th«ng sè d­îc ®éng häc cña chuyÓn hãa vµ th¶i trõ thuèc Môc ®Ých cña chuyÓn hãa lµ lµm cho thuèc mÊt ho¹t tÝnh, dÔ tan trong n­íc vµ th¶i trõ. V× vËy, qu¸ tr×nh chuyÓn hãa chÝnh lµ qu¸ tr×nh th¶i trõ thuèc. Cã 2 th«ng sè d­îc ®éng häc lµ ®é thanh th¶i (CL) vµ thêi gian b¸n th¶i (t 1/2) ®Òu ®Ó ®¸nh gi¸ qu¸ tr×nh chuyÓn hãa vµ th¶i trõ thuèc. 2.4.6.1. §é thanh th¶i (clearance – CL) §Þnh nghÜa §é thanh th¶i (CL) biÓu thÞ kh¶ n¨ng cña 1 c¬ quan (gan, thËn) trong c¬ thÓ th¶i trõ hoµn toµn mét thuèc (hay mét chÊt) ra khái huyÕt t­¬ng khi m¸u tuÇn hoµn qua c¬ quan ®ã. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Clearance ®­îc biÓu thÞ b»ng mL/ phót, lµ sè mL huyÕt t­¬ng ®­îc th¶i trõ thuèc hoµ n toµn trong thêi gian 1 phót khi qua c¬ quan. HoÆc cã khi tÝnh theo kg th©n träng: mL/ phót/ kg. V CL = ⎯⎯ (mL/ phót) Cp V: tèc ®é th¶i trõ cña thuèc qua c¬ quan (mg/ phót) Cp: nång ®é thuèc trong huyÕt t­¬ng (mg/ L) Clearance còng lµ mét trÞ sè ¶o, mang tÝnh lý thuyÕt v× sù tuÇn hoµn cña m¸u qua c¬ quan ®­îc liªn tôc lÆp ®i lÆp l¹i. Trong thùc tÕ, thuèc ®­îc coi lµ läc s¹ch khái huyÕt t­¬ng sau mét kho¶ng thêi gian lµ 7 × t1/2. Hai c¬ quan chÝnh thamgia th¶i trõ thuèc khái c¬ thÓ lµ gan (l­îng thuèc bÞ chuyÓn hãa vµ th¶i trõ nguyªn chÊt qua mËt) vµ thËn, v× vËy, CL toµn bé ®­îc coi lµ CL gan + CL thËn. ý nghÜa - Thuèc cã CL lín lµ thuèc ®­îc th¶i trõ nhanh, v× thÕ thêi gian b¸n th¶i (t 1/2) sÏ ng¾n. - Dïng CL ®Ó tÝnh liÒu l­îng thuèc cã thÓ duy t r× ®­îc nång ®é thuèc æn ®Þnh trong huyÕt t­¬ng. Nång ®é nµy ®¹t ®­îc khi tèc ®é th¶i trõ b»ng tèc ®é hÊp thu. - BiÕt CL ®Ó hiÖu chØnh liÒu trong tr­êng hîp bÖnh lý suy gan, suy thËn. 2.4.6.2. Thêi gian b¸n th¶i (half- life- t1/2) §Þnh nghÜa Thêi gian b¸n th¶i t1/2 ®­îc ph©n biÖt lµm 2 lo¹i : - t1/2 α hay t1/2 hÊp thu lµ thêi gian cÇn thiÕt ®Ó 1/2 l­îng thuèc ®· dïng hÊp thu ®­îc vµo tuÇn hoµn. nÕu dïng thuèc theo ®­êng tiªm b¾p th× t 1/2 α kh«ng ®¸ng kÓ. - t1/2 β hay t1/2 th¶i trõ lµ thêi gian cÇn thiÕt ®Ó nång ®é thuèc trong huyÕt t­¬ng gi¶m cßn 1/2. Trong thùc hµnh ®iÒu trÞ, hay dïng t 1/2 β vµ th­êng chØ viÕt lµ t 1/2 hoÆc t/2. ý nghÜa - Tõ c«ng thøc trªn ta thÊy t 1/2 tû lÖ nghÞch víi clearance. Khi CL thay ®æi theo nguyªn nh©n sinh lý hoÆc bÖnh lý sÏ lµm t 1/2thay ®æi, hiÖu qu¶ cña ®iÒu trÞ bÞ ¶nh h­ëng. CÇn ph¶i hiÖu chØnh liÒu l­îng hoÆc kho¶ng c¸ch gi÷a c¸c liÒu (xem phÇn “Nh÷ng biÕn ®æi cña d­îc ®éng häc”). - Trong thùc hµnh ®iÒu trÞ, th­êng coi thêi gian 5 l Çn t1/2 (5 lÇn dïng thuèc c¸ch ®Òu) th× nång ®é thuèc trong m¸u ®¹t ®­îc tr¹ng th¸i æn ®Þnh (Css), vµ sau khi ng­êng thuèc kho¶ng 7 lÇn t 1/2 th× coi nh­ thuèc ®· bÞ th¶i trõ hoµn toµn khái c¬ thÓ (xem b¶ng). L­îng thuèc ®­îc th¶i trõ theo t/2 Sè lÇn t1/2 L­îng thuèc ®­îc th¶i trõ (%) 1 50 d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) 2 3 4 5 6 7 75 88 94 97 98 99 - §èi víi mçi thuèc, thêi gian b¸n th¶i lµ gièng nhau cho mäi liÒu dïng. Do ®ã cã thÓ suy ra kho¶ng c¸ch dïng thuèc: . Khi t1/2 < 6h: nÕu thuèc Ýt ®éc, cho liÒu cao ®Ó kÐo dµi ®­îc nång ®é hiÖu dông cña thuèc trong huyÕt t­¬ng. NÕu kh«ng thÓ cho ®­îc liÒu cao (nh­ heparin, insulin) th× truyÒn tÜnh m¹ch liªn tôc hoÆc s¶n xuÊt d¹ng thuèc gi¶i phãng chËm. . Khi t1/2 tõ 6 ®Õn 24h: dïng liÒu thuèc víi kho¶ng c¸ch ®óng b»ng t 1/2. . Khi t1/2 > 24h: dïng liÒu duy nhÊt 1 lÇn mçi ngµy. c©u hái tù l­îng gi¸ 1. Sù hÊp thu thuèc phô thuéc vµo nh÷ng yÕu tè nµo? 2. Ph©n tÝch, so s¸nh c¸c ®Æc ®iÓm cña c¸c ®­êng hÊp thu thuèc: ®­êng tiªu hãa, ®­êng tiªm, ®­êng h« hÊp vµ ®­êng qua da, niªm m¹c. 3. Tr×nh bµy vÒ sù vËn chuyÓn thuèc vµo thÇn kinh trung ­¬ng vµ qua rau thai. ý nghÜa l©m sµng. 4. Sinh kh¶ dông cña thuèc lµ g×? ý nghÜa. 5. Tr×nh bµy vÒ thÓ tÝch ph©n phèi (Vd) vµ ý nghÜa l©m sµng? 6. Sù g¾n thuèc vµo protein huyÕt t­¬ng vµ ý nghÜa? 7. KÓ tªn c¸c ph¶n øng chÝnh (kh«ng viÕt c«ng thøc) cña chuyÓn hãa thuèc ë pha I, kÕt qu¶ vµ ý nghÜa? 8. KÓ tªn c¸c ph¶n øng chÝnh (kh«ng viÕt c«ng t høc) cña chuyÓn hãa thuèc ë pha II, kÕt qu¶ vµ ý nghÜa? 9. Tr×nh bµy c¸c c¸ch th¶i trõ thuèc qua thËn, qua gan, qua s÷a vµ ý nghÜa l©m sµng. 10. §é thanh th¶i lµ g×? ý nghÜa? 11. Thêi gian b¸n th¶i lµ g×? ý nghÜa? d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Bµi 2: ®¹i c­¬ng vÒ D­îc lùc häc Môc tiªu häc tËp: Sau khi häc xong bµi nµy, sinh viªn cã kh¶ n¨ng: 1. Tr×nh bµy ®­îc c¬ chÕ t¸c dông cña thuèc qua receptor vµ kh«ng qua receptor. 2. Ph©n biÖt ®­îc c¸c c¸ch t¸c dông cña thuèc. 3. Tr×nh bµy ®­îc nh÷ng yÕu tè thuéc vÒ b¶n th©n thuèc quyÕt ®Þnh t¸c dông cña thuèc (lý hãa, cÊu tróc, d¹ng bµo chÕ). 4. Nªu ®­îc nh÷ng yÕu tè chÝnh vÒ phÝa ng­êi bÖnh cã ¶nh h­ëng ®Õn t¸c d ông cña thuèc (tuæi, quen thuèc). 5. Tr×nh bµy ®­îc 5 tr¹ng th¸i t¸c dông ®Æc biÖt cña thuèc. D­îc lùc häc nghiªn cøu t¸c dông cña thuèc lªn c¬ thÓ sèng, gi¶i thÝch c¬ chÕ cña c¸c t¸c dông sinh hãa vµ sinh lý cña thuèc. Ph©n tÝch cµng ®Çy ®ñ ®­îc c¸c t¸c dông, cµng cung cÊp ®­îc nh÷ng c¬ së cho viÖc dïng thuèc hîp lý trong ®iÒu trÞ. §©y lµ nhiÖm vô c¬ b¶n nhÊt vµ còng lµ khã kh¨n lín nhÊt cña d­îc lùc häc. 1. C¬ chÕ t¸c dông cña thuèc 1.1. Receptor - T¸c dông cña phÇn lín c¸c thuèc lµ kÕt qu¶ cña sù t­¬ng t¸c gi÷a thuèc víi receptor (thÓ thô c¶m). Receptor lµ mét thµnh phÇn ®¹i ph©n tö (macromolÐcular) tån t¹i víi mét l ­îng giíi h¹n trong mét sè tÕ bµo ®Ých, cã thÓ nhËn biÕt mét c¸ch ®Æc hiÖu chØ mét ph©n tö "th«ng tin" tù nhiªn (hormon, chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh), hoÆc mét t¸c nh©n ngo¹i lai (chÊt hãa häc, thuèc) ®Ó g©y ra mét t¸c dông sinh häc ®Æc hiÖu, lµ kÕt qu¶ cña t¸c dông t­¬ng hç ®ã. Thµnh phÇn ®¹i ph©n tö cña receptor th­êng lµ protein v× chØ cã protein míi cã cÊu tróc phøc t¹p ®Ó nhËn biÕt ®Æc hiÖu cña mét ph©n tö cã cÊu tróc 3 chiÒu. Receptor cã 2 chøc phËn: 1) NhËn biÕt c¸c ph©n tö th«ng tin (hay cßn gäi lµ ligand) b»ng sù g¾n ®Æc hiÖu c¸c ph©n tö nµy vµo receptor theo c¸c liªn kÕt hãa häc: - Liªn kÕt ion: c¸c chÊt hãa häc mang ®iÖn tÝch (nh­ nhãm amoni bËc 4 cu¶ acetylcholin cã ®iÖn tÝch d­¬ng), sÏ g¾n vµo vïng mang ®iÖn tÝch tr¸i dÊu cña receptor theo liªn kÕt nµy, víi lùc liªn kÕt kho¶ng 5- 10 kcal/ mol. - Liªn kÕt hydro: do sù ph©n bè kh«ng ®ång ®Òu electron trong ph©n tö nªn cã mèi liªn kÕt gi÷a nguyªn tö hydro víi c¸c nguyªn tö cã ®iÖn tÝch ©m cao nh­ oxy, nit¬ vµ fluor. Lùc liªn kÕt kho¶ng 2- 5 kcal/ mol - Liªn kÕt Van- der- Waals: lµ lùc liªn kÕt cña mèi t­¬ng hç gi÷a c¸c electron víi c¸c nh©n cña c¸c ph©n tö s¸t bªn. Lùc liªn kÕt phô thuéc vµo kho¶ng c¸ch gi÷a c¸c ph©n tö, lùc nµy t­¬ng ®èi yÕu, kho¶ng 0,5 kcal/ mol. C¸c thuèc cã vßng benzen, cã mËt ®é electron ph©n bè ®ång ®Òu th­êng cã mèi liªn kÕt nµy. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) C¸c lùc liªn kÕt trªn ®Òu lµ thuËn nghÞch. - Liªn kÕt céng hãa trÞ: lµ lùc liªn kÕt gi÷a c¸c nguyªn tö b»ng nh÷ng cÆp ®iÖn tö chung. V× lµ lùc liªn kÕt lín 50- 150 kcal/ mol nªn lµ liªn kÕt kh«ng thuËn nghÞch ë nhiÖt ®é c¬ thÓ, kh«ng cã chÊt xóc t¸c. Lo¹i liªn kÕt nµy Ýt gÆp. ThÝ dô liªn kÕt gi÷a chÊt alkyl hãa víi tÕ bµo ung th­, c¸c thuèc øc chÕ enzym mono- amin oxydase (MAOI), thuèc trõ s©u l©n h÷u c¬ víi cholinesterase. Mét ph©n tö thuèc cã thÓ g¾n vµo receptor theo nhiÒu kiÓu liªn kÕt. ThÝ dô: acetylcholin g¾n vµo receptor M- cholinergic: H×nh 2.1. Phøc hîp acetylcholin - receptor M Acetylcholin g¾n vµo receptor M theo ®­êng nèi sau: - Hai O cña chøc ester t¹o liªn kÕt hydro víi receptor - Nhãm CH2- CH2 g¾n víi receptor b»ng liªn kÕt ph©n tö (lùc Van - der- Waals) - Hai gèc CH3 cña amin bËc 4 g¾n vµo c¸c khoang cña vÞ trÝ anion còng b»ng lùc Van- der- Waals 2) ChuyÓn t¸c dông t­¬ng hç gi÷a ligand vµ receptor thµnh mét tÝn hiÖu ®Ó g©y ra ®­îc ®¸p øng tÕ bµo. C¸c receptor n»m ë nh©n tÕ bµo ®­îc ho¹t hãa bëi c¸c ligand g¾n trªn c¸c vÞ trÝ ®Æc hiÖu cña ADN n»m trong c¸c vïng ®iÒu hßa gen, g©y ra sù sao chÐp c¸c gen ®Æc hiÖu (receptor cña hormon steroid, vitamin D3...). C¸c receptor n»m ë mµng tÕ bµo v× ë xa nh©n nªn kh«ng tham gia trùc tiÕp vµo c¸c ch­¬ng tr×nh biÓu hiÖn cña gen. Khi c¸c ligand t¸c ®éng lªn receptor sÏ lµm s¶n xuÊt ra c¸c ph©n tö trung gian - "ng­êi truyÒn tin thø 2" (AMPv, GMPv, IP 3, Ca2+, diacetyl glycerol...)- Nh÷ng chÊt nµy sÏ g©y ra mét lo¹t ph¶n øng trong tÕ bµo, dÉn tíi mét thay ®æi chuyÓn hãa trong tÕ bµo, cïng víi hoÆc kh«ng cã sù thay ®æi vÒ biÓu hiÖn gen (receptor cña adrenalin, cña benzodiazepin...). Nh­ vËy, khi thuèc g¾n vµo receptor cña tÕ bµo th× g©y ra ®­îc t¸c dông sinh lý. Nh­ng cã khi thuèc g¾n vµo tÕ bµo mµ kh«ng g©y ra t¸c dông g×, n¬i g¾n thuèc ®­îc gäi lµ n¬i tiÕp nhËn (acceptor) hoÆc receptor c©m, (silent receptor) nh­ thuèc mª g¾n vµo tÕ bµo mì, digitalis g¾n vµo gan, phæi, thËn... Thuèc g¾n vµo receptor phô thuéc vµo ¸i lùc (affinity) cña thuèc víi receptor. Hai thuèc cã cïng receptor, thuèc nµo cã ¸i lùc cao h¬n sÏ ®Èy ®­îc thuèc kh¸c ra. Cßn t¸c dông cña thuèc lµ do d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) hiÖu lùc (efficacy) cña thuèc trªn receptor ®ã. ¸i lùc vµ hiÖu lùc kh«ng ph¶i lóc nµo còng ®i cïng nhau: acetylcholin lµ chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh cña hÖ phã giao c¶m, khi g¾n vµo receptor M, g©y hiÖu lùc lµm t¨ng tiÕt n­íc bät, co ®ång tö, chËm nhÞp tim...; atropin cã ¸i lùc trªn receptor M m¹nh h¬n acetylcholin rÊt nhiÒu nªn ®Èy ®­îc acetylcholin ra khá i receptor M, nh­ng b¶n th©n nã l¹i kh«ng cã hiÖu lùc g×. ë l©m sµng, t¸c dông cña atropin quan s¸t ®­îc chÝnh lµ t¸c dông cña sù thiÕu v¾ng acetylcholin trªn receptor M: kh« miÖng (gi¶m tiÕt n­íc bät), gi·n ®ång tö, nhÞp tim nhanh... 1.2. C¸c c¬ chÕ t¸c dông cña thuèc 1.2.1. T¸c dông cña thuèc th«ng qua receptor Thuèc t¸c dông trùc tiÕp trªn c¸c receptor cña c¸c chÊt néi sinh (hormon, chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh): nhiÒu thuèc t¸c dông trªn c¸c receptor sinh lý vµ th­êng mang tÝnh ®Æc hiÖu. NÕu t¸c dông cña thuèc lªn receptor gièng víi chÊt néi sinh, gäi lµ chÊt ®ång vËn hay chÊt chñ vËn (agonists), nh­ pilocarpin trªn receptor M- cholinergic. NÕu thuèc g¾n vµo receptor, kh«ng g©y t¸c dông gièng chÊt néi sinh, tr¸i l¹i, ng¨n c¶n chÊt néi sinh g¾n vµo receptor, g©y t¸c dôn g øc chÕ chÊt ®ång vËn, ®­îc gäi lµ chÊt ®èi kh¸ng (antagonists), nh­ d- tubocurarin tranh chÊp víi acetylcholin t¹i receptor N cña c¬ v©n. - Mét sè thuèc th«ng qua viÖc gi¶i phãng c¸c chÊt néi sinh trong c¬ thÓ ®Ó g©y t¸c dông: amphetamin gi¶i phãng adrenalin trªn thÇn kinh trung ­¬ng, nitrit lµm gi¶i phãng NO g©y gi·n m¹ch... XÐt trªn nhiÒu mÆt, protein lµ mét nhãm quan träng cña receptor - thuèc. Do ®ã, ngoµi receptor tÕ bµo, c¸c receptor cña thuèc cßn lµ: - C¸c enzym chuyÓn hãa hoÆc ®iÒu hßa c¸c qu¸ tr×n h sinh hãa cã thÓ bÞ thuèc øc chÕ hoÆc ho¹t hãa: . Thuèc øc chÕ enzym: captopril øc chÕ enzym chuyÓn angiotensin I kh«ng ho¹t tÝnh thµnh angiotensin II cã ho¹t tÝnh dïng ch÷a cao huyÕt ¸p; c¸c thuèc chèng viªm phi steroid øc chÕ cyclooxygenase, lµm gi¶m tæng hîp prostaglandin nªn cã t¸c dông h¹ sèt, chèng viªm; thuèc trî tim digitalis øc chÕ Na +- K+ ATPase... . Thuèc ho¹t hãa enzym: c¸c yÕu tè vi l­îng nh­ Mg 2+, Cu2+, Zn2+ ho¹t hãa nhiÒu enzym protein kinase, phosphokinase t¸c dông lªn nhiÒu qu¸ tr×nh chuy Ón hãa cña tÕ bµo. - C¸c ion: thuèc g¾n vµo c¸c kªnh ion, lµm thay ®æi sù vËn chuyÓn ion qua mµng tÕ bµo. Novocain c¶n trë Na + nhËp vµo tÕ bµo thÇn kinh, ng¨n c¶n khö cùc nªn cã t¸c dông g©y tª; benzodiazepin lµm t¨ng nhËp Cl - vµo tÕ bµo, g©y an thÇn. 1.2.2. T¸c dông cña thuèc kh«ng qua receptor Mét sè thuèc cã t¸c dông kh«ng ph¶i do kÕt hîp víi receptor. - Thuèc cã t¸c dông do tÝnh chÊt lý hãa, kh«ng ®Æc hiÖu: C¸c muèi chøa c¸c ion khã hÊp thu qua mµng sinh häc nh­ MgSO 4, khi uèng sÏ "gäi n­íc" ë thµnh ruét vµo lßng ruét vµ gi÷ n­íc trong lßng ruét nªn cã t¸c dông tÈy; khi tiªm vµo tÜnh m¹ch sÏ kÐo n­íc tõ gian bµo vµo m¸u nªn ®­îc dïng ch÷a phï n·o. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Isosorbid, mannitol dïng liÒu t­¬ng ®èi cao, lµm t¨ng ¸p lùc thÈm thÊu trong huyÕt t­¬ng. Khi läc qua cÇu thËn, kh«ng bÞ t¸i hÊp thu ë èng thËn, lµm t¨ng ¸p lùc thÈm thÊu trong èng thËn, cã t¸c dông lîi niÖu. Nh÷ng chÊt t¹o chelat hay cßn gäi lµ chÊt "cµng cua" do cã c¸c nhãm cã cùc nh­ -OH, -SH, - NH2, dÔ t¹o phøc víi c¸c ion hãa trÞ 2, ®Èy chóng ra khái c¬ thÓ. C¸c c hÊt "cµng cua" nh­ EDTA (ethyl diamin tetra acetic acid), BAL (British anti lewisit - dimercaprol), d- penicilamin th­êng ®­îc dïng ®Ó ch÷a ngé ®éc kim lo¹i nÆng nh­ Cu 2+, Pb2+, Hg2+ hoÆc th¶i trõ Ca2+ trong ngé ®éc digital. Than ho¹t hÊp phô ®­îc c¸c h¬i, c¸c ®éc tè nªn dïng ch÷a ®Çy h¬i, ngé ®éc. C¸c base yÕu lµm trung hßa dÞch vÞ acid dïng ®Ó ch÷a loÐt d¹ dµy (kh¸ng acid), nh­ hydroxyd nh«m, magnesi oxyd. - Thuèc cã cÊu tróc t­¬ng tù nh­ nh÷ng chÊt sinh hãa b×nh th­êng, cã thÓ th©m nhËp vµo c¸c thµnh phÇn cÊu tróc cña tÕ bµo, lµm thay ®æi chøc phËn cña tÕ bµo. Thuèc gièng purin, gièng pyrimidin, nhËp vµo acid nucleic, dïng chèng ung th­, chèng virus. Sulfamid gÇn gièng paraamino benzoic acid (PABA), lµm vi khuÈn dïng "nhÇm", kh«ng ph¸t triÓn ®­îc. 2. C¸c c¸ch t¸c dông cña thuèc Khi vµo c¬ thÓ, thuèc cã thÓ cã 4 c¸ch t¸c dông sau: 2.1. T¸c dông t¹i chç vµ toµn th©n: - T¸c dông t¹i chç lµ t¸c dông ngay t¹i n¬i thuèc tiÕp xóc, khi thuèc ch­a ®­îc hÊp thu vµo m¸u: thuèc s¸t khuÈn ngoµi da, thuèc lµm s¨n niªm m¹c (tani n), thuèc bäc niªm m¹c ®­êng tiªu hãa (kaolin, hydroxyd nh«m). - T¸c dông toµn th©n lµ t¸c dông xÈy ra sau khi thuèc ®· ®­îc hÊp thu vµo m¸u qua ®­êng h« hÊp, ®­êng tiªu hãa hay ®­êng tiªm: thuèc mª, thuèc trî tim, thuèc lîi niÖu. Nh­ vËy, t¸c dông toµn th©n kh«ng cã nghÜa lµ thuèc t¸c dông kh¾p c¬ thÓ mµ chØ lµ thuèc ®· vµo m¸u ®Ó "®i" kh¾p c¬ thÓ. T¸c dông t¹i chç hoÆc toµn th©n cã thÓ g©y hiÖu qu¶ trùc tiÕp hoÆc gi¸n tiÕp: tiªm d - tubocurarin vµo tÜnh m¹ch, thuèc trùc tiÕp t¸c dông lªn b¶n vËn ®éng lµm liÖt c¬ v©n vµ gi¸n tiÕp lµm ngõng thë do c¬ hoµnh vµ c¬ liªn s­ên bÞ liÖt chø kh«ng ph¶i thuèc øc chÕ trung t©m h« hÊp. MÆt kh¸c, t¸c dông gi¸n tiÕp cßn cã thÓ th«ng qua ph¶n x¹: khi ngÊt, ngöi ammoniac, c¸c ngän d©y thÇn kinh trong niªm m¹c ®­êng h« hÊp bÞ kÝch thÝch, g©y ph¶n x¹ kÝch thÝch trung t©m h« hÊp vµ vËn m¹ch ë hµnh tñy, lµm ng­êi bÖnh håi tØnh. 2.2. T¸c dông chÝnh vµ t¸c dông phô - T¸c dông chÝnh lµ t¸c dông ®Ó ®iÒu trÞ - Ngoµi t¸c dông ®iÒu trÞ, thuèc cã thÓ cßn g©y nhiÒu t¸c dông kh¸c, kh«ng cã ý nghÜa trong ®iÒu trÞ, ®­îc gäi lµ t¸c dông kh«ng mong muèn, t¸c dông dông ngo¹i ý (adverse drug reactions - ADR). C¸c t¸c dông ngo¹i ý cã thÓ chØ g©y khã chÞu cho ng­êi dïng (chãng mÆt, buån n«n, mÊt ngñ), gäi lµ t¸c dông phô; nh­ng còng cã thÓ g©y ph¶ n øng ®éc h¹i (ngay víi liÒu ®iÒu trÞ) nh xuÊt huyÕt tiªu hãa, gi¶m b¹ch cÇu, tôt huyÕt ¸p thÕ ®øng... ThÝ dô: aspirin lµ thuèc h¹ sèt, gi¶m ®au, chèng viªm (t¸c dông chÝnh), nh­ng g©y ch¶y m¸u tiªu hãa (t¸c dông ®éc h¹i). Nifedipin, thuèc chÑn kªnh calci dïng ®iÒu trÞ t¨ng huyÕt ¸p (t¸c dông d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) chÝnh), nh­ng cã thÓ g©y nhøc ®Çu, nhÞp tim nhanh (t¸c dông phô), ho, phï ch©n, t¨ng enzym gan, tôt huyÕt ¸p (t¸c dông ®éc h¹i). Trong ®iÒu trÞ, th­êng phèi hîp thuèc ®Ó lµm t¨ng t¸c dông chÝnh vµ gi¶m t¸c dông kh«ng mong muèn. ThÝ dô uèng thuèc chÑn β giao c¶m cïng víi nifedipin sÏ lµm gi¶m ®­îc t¸c dông lµm t¨ng nhÞp tim, nhøc ®Çu cña nifedipin. Còng cã thÓ thay ®æi ®­êng dïng thuèc nh­ dïng thuèc ®Æt hËu m«n ®Ó tr¸nh t¸c dông khã uèng, g©y buån n«n. 2.3. T¸c dông håi phôc vµ kh«ng håi phôc - T¸c dông håi phôc: sau t¸c dông, thuèc bÞ th¶i trõ, chøc phËn cña c¬ quan l¹i trë vÒ b×nh th­êng. Sau g©y mª ®Ó phÉu thuËt, ng­êi bÖnh l¹i cã tr¹ng th¸i b×nh th­êng, tØnh t¸o. - T¸c dông kh«ng håi phôc: thuèc lµm mÊt hoµn toµn chøc ph Ën cña tÕ bµo, c¬ quan. ThÝ dô: thuèc chèng ung th­ diÖt tÕ bµo ung th­, b¶o vÖ tÕ bµo lµnh; thuèc s¸t khuÈn b«i ngoµi da diÖt vi khuÈn nh­ng kh«ng ¶nh h­ëng ®Õn da; kh¸ng sinh cloramphenicol cã tai biÕn g©y suy tñy x­¬ng. 2.4. T¸c dông chän läc T¸c dông chän läc lµ t¸c dông ®iÒu trÞ xÈy ra sím nhÊt, râ rÖt nhÊt. ThÝ dô aspirin uèng liÒu 1 - 2 g/ ngµy cã t¸c dông h¹ sèt vµ gi¶m ®au, uèng liÒu 4 - 6 g/ ngµy cã c¶ t¸c dông chèng viªm; digitalis g¾n vµo tim, n·o, gan, thËn... nh­ng víi liÒu ®iÒu trÞ, chØ cã t¸c dông trªn tim; albuterol (Salbutamol- Ventolin) kÝch thÝch chän läc receptor β2 adrenergic... Thuèc cã t¸c dông chän läc lµm cho viÖc ®iÒu trÞ trë nªn dÔ dµng h¬n, hiÖu qu¶ h¬n, tr¸nh ®­îc nhiÒu t¸c dông kh«ng mong muèn. 3. Nh÷ng yÕu tè ¶nh huëng ®Õn t¸c dông cña thuèc: 3.1. VÒ thuèc 3.1.1. Thay ®æi cÊu tróc lµm thay ®æi d­îc lùc häc cña thuèc. Nh­ ta ®· biÕt, thuèc muèn cã t¸c dông, ph¶i g¾n ®­îc vµo receptor (¸i lùc víi receptor) vµ sau ®ã lµ ho¹t hãa ®­îc receptor ®ã (cã hiÖu lùc hay t¸c dông d­îc lý). Receptor mang tÝnh ®Æ c hiÖu cho nªn thuèc còng ph¶i cã cÊu tróc ®Æc hiÖu. Receptor ®­îc vÝ nh­ æ khãa vµ thuèc lµ ch×a khãa. Mét sù thay ®æi nhá vÒ cÊu tróc hãa häc (h×nh d¸ng ph©n tö cña thuèc) còng cã thÓ g©y ra nh÷ng thay ®æi lín vÒ t¸c dông. Nh­ vËy viÖc tæng hîp c¸c thuèc míi th­êng nh»m: - Lµm t¨ng t¸c dông ®iÒu trÞ vµ gi¶m t¸c dông kh«ng mong muèn. Khi thªm F vµo vÞ trÝ 9 vµ CH 3 vµo vÞ trÝ 16 cña corticoid (hormon vá th­îng thËn), ta ®­îc betametason cã t¸c dông chèng viªm gÊp 25 lÇn vµ kh«ng cã t¸c dông gi÷ Na + nh­ corticoid, tr¸nh ph¶i ¨n nh¹t. - Lµm thay ®æi t¸c dông d­îc lý: thay ®æi cÊu tróc cña isoniazid (thuèc chèng lao), ta ®­îc iproniazid, cã t¸c dông chèng trÇm c¶m, do g¾n vµo receptor hoµn toµn kh¸c. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Sulfanilamid PABA (para amino benzoic acid) Kh¸ng histamin H1 cã c«ng thøc gÇn gièng víi histamin, tranh chÊp víi histamin t¹i receptor H 1. - C¸c ®ång ph©n quang häc hoÆc ®ång ph©n h×nh häc cña thuèc còng lµm thay ®æi c­êng ®é t¸c dông, hoÆc lµm thay ®æi hoµn toµn t¸c dông cña thuèc. l. isoprenalin cã t¸c dông kÝch thÝch receptor β adrenergic 500 lÇn m¹nh h¬n d. isoprenalin. l. quinin lµ thuèc ch÷a sèt rÐt, d. quinin (quinidin) lµ thuèc ch÷a lo¹n nhÞp tim. - Cµng ngµy ng­êi ta cµng hiÓu râ ®­îc siªu cÊu tróc cña receptor vµ s¶n xuÊt c¸c thuèc rÊt ®Æc hiÖu, g¾n ®­îc vµo d­íi typ cña receptor: receptor adrenergic α1, α2, β1, β2, β3, receptor cholinergic M1, M2, M3, receptor dopaminergic D1, D2, ... D7. 3.1.2. Thay ®æi cÊu tróc thuèc, lµm thay ®æi d­îc ®éng häc cña thuèc Khi cÊu tróc cña thuèc thay ®æi, lµm tÝnh chÊt lý hãa cña thuèc thay ®æi, ¶nh h­ëng ®Õn sù hßa tan cña thuèc trong n­íc hoÆc trong lipid, ¶nh h­ëng ®Õn sù g¾n thuèc vµo protein, ®é ion hãa cña thuèc vµ tÝnh v÷ng bÒn cña thuèc. Mét sè vÝ dô: - Dopamin kh«ng qua ®­îc hµng rµo m¸u n·o, nh­ng l. dopamin (Levo dopa), chÊt tiÒn th©n cña dopamin th× qua ®­îc. - Estradiol thiªn nhiªn kh«ng uèng ®­îc v× bÞ chuyÓn hãa m¹nh ë gan. dÉn xuÊt ethinyl estradiol (-C ≡CH g¾n ë vÞ trÝ 17) rÊt Ýt bÞ chuyÓn hãa nªn uèng ®­îc. - Tolbutamid bÞ microsom gan oxy hãa gèc CH 3 ë vÞ trÝ para, cã t/2 huyÕt t­¬ng lµ 4 - 8 h. Thay gèc CH3 b»ng Cl (Clorpropamid) sÏ rÊt khã bÞ chuyÓn hãa, lµm t/2 cña thuèc kÐo dµi tíi 35 h. - C¸c thiobarbituric Ýt bÞ ph©n ly h¬n barbituric ë pH cña èng thËn nªn bÞ th¶i trõ chËm h¬n. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Qua ®©y ta cã thÓ nhËn thÊy r»ng, khi thuèc g¾n vµo receptor ®Ó g©y hiÖu lùc, kh«ng ph¶i toµn bé ph©n tö thuèc mµ chØ cã nh÷ng nhãm chøc phËn g¾n vµo receptor. Khi thay ®æi cÊu tróc cña nhãm hoÆc vïng chøc phËn, d­îc lùc häc cña thuèc sÏ thay ®æi. Cßn khi thay ®æi cÊu tróc ë ngoµi vïng chøc phËn, cã thÓ thay ®æi d­îc ®éng häc cña thuèc. 3.2. D¹ng thuèc D¹ng thuèc lµ h×nh thøc tr×nh bµy ®Æc biÖt cña d­îc chÊt ®Ó ®­a d­îc chÊt vµo c¬ thÓ. D¹ng thuèc ph¶i ®­îc bµo chÕ sao cho tiÖn b¶o qu¶n, vËn chuyÓn, sö dông vµ ph¸t huy tèi ®a hiÖu lùc ch÷a bÖnh cña thuèc. Cã thÓ tãm t¾t qu¸ tr×nh h×nh thµnh vµ ph¸t huy t¸c dông cña mét d¹ng thuèc trong c¬ thÓ nh sau: D­îc chÊt Kü thuËt bµo chÕ §­êng dïng thuèc D¹ng thuèc T¸ d­îc D¹ng thuèc Gi¶i phãng d­îc D­îc chÊt tíi n¬i HiÖu qu¶ trong c¬ thÓ vµo m¸u ®iÒu trÞ chÊt vµ hÊp thu (sinh kh¶ dông) t¸c dông Qua s¬ ®å, ta thÊy tõ 1 d­îc chÊt, c¸c nhµ bµo chÕ cã thÓ ®­a ra thÞ tr­êng nhiÒu lo¹i biÖt d­îc (d¹ng thuèc) kh¸c nhau, cã sinh kh¶ dông kh¸c nhau do ®ã cã ¶nh h­ëng kh¸c nhau tíi hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ. 3.2.1. Tr¹ng th¸i cña d­îc chÊt - §é t¸n nhá: thuèc cµng mÞn, diÖn tiÕp xóc cµng t¨ng, hÊp thu thuèc cµng nhanh. - D¹ng v« ®Þnh h×nh vµ d¹ng tinh thÓ: thuèc r¾n ë d¹ng v« ®Þnh h×nh dÔ tan, dÔ hÊp thu. 3.2.2. T¸ d­îc T¸ d­îc kh«ng ph¶i chØ lµ "chÊt ®én" ®Ó bao gãi thuèc mµ cßn ¶nh h­ëng ®Õn ®é hßa tan, khuÕch t¸n...cña thuèc. Khi thay calci sulfat (th¹ch cao, t¸ d­îc cæ ®iÓn) b»ng lactose ®Ó dËp viªn diphenylhydantoin, ®· g©y hµng lo¹t ngé ®éc diphenylhydantoin do l­îng thuèc ®­îc hÊp thu nhiÒu h¬n (óc, 1968). Nguyªn nh©n lµ t¸ d­îc calci sulfat chØ ®ãng vai trß mét khung mang, kh«ng tiªu vµ xèp, lµm d­îc chÊt ®­îc gi¶i phãng tõ tõ trong èng tiªu hãa. Cßn lactose l¹i lµm d­îc chÊt dÔ tan, nªn ®­îc hÊp thu nhanh trong thêi gian ng¾n. 3.2.3. Kü thuËt bµo chÕ vµ d¹ng thuèc Kü thuËt bµo chÕ lµ mét yÕu tè kh«ng kÐm phÇn quan träng cã t¸c ®éng trùc tiÕp ®Õn sinh kh¶ dông cña thuèc, cã thÓ kiÓm so¸t ®­îc sù gi¶i phãng d­îc chÊt vµ vÞ trÝ ®Ó thuèc gi¶i phãng ( gi¶i phãng t¹i ®Ých). V× vËy nã th­êng ®­îc c¸c nhµ s¶n xuÊt gi÷ bÝ mËt. HiÖn cã rÊt nhiÒu d¹ng thuèc kh¸c nhau ®­îc s¶n xuÊt theo c¸c kü thuËt kh¸c nhau ®Ó sao cho: - Ho¹t tÝnh cña thuèc ®­îc v÷ng bÒn - D­îc chÊt ®­îc gi¶i phãng víi tèc ®é æn ®Þnh - D­îc chÊt ®­îc gi¶i phãng t¹i n¬i cÇn t¸c ®éng (gi¶i phãng t¹i ®Ých, targetting medication) d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - Thuèc cã sinh kh¶ dông cao. 3.3. VÒ ng­êi dïng thuèc 3.3.1. §Æc ®iÓm vÒ tuæi (xin xem phÇn "d­îc ®éng häc") 3.3.1.1. TrÎ em: "TrÎ em kh«ng ph¶i lµ ng­êi lín thu nhá l¹i", nghÜa lµ kh«ng ph¶i chØ gi¶m liÒu thuèc cña ng­êi lín th× thµnh liÒu cña trÎ em, mµ trÎ em cßn cã nh÷ng ®Æc ®iÓm riªng cña sù ph¸t triÓn, ®ã lµ: - Sù g¾n thuèc vµo protein huyÕt t­¬ng cßn Ýt, mÆt kh¸c, mét phÇn protein huyÕt t­¬ng cßn g¾n bilirubin, dÔ bÞ thuèc ®Èy ra, g©y ngé ®éc bilirubin. - HÖ enzym chuyÓn hãa thuèc ch­a ph¸t triÓn - HÖ th¶i trõ thuèc ch­a ph¸t triÓn - HÖ thÇn kinh ch­a ph¸t triÓn, myelin cßn Ýt, hµng rµo m¸u - n·o ch­a ®ñ b¶o vÖ nªn thuèc dÔ thÊm qua vµ tÕ bµo thÇn kinh cßn dÔ nh¹y c¶m (nh­ víi morphin) - TÕ bµo chøa nhiÒu n­íc, kh«ng chÞu ®­îc thuèc g©y mÊt n­íc. - Mäi m« vµ c¬ quan ®ang ph¸t triÓn, hÕt søc thËn träng khi dïng c¸c lo¹i hormon. Mét sè t¸c gi¶ ®· ®­a ra c¸c c«ng thøc ®Ó tÝnh liÒu l­îng cho trÎ em: 1. C«ng thøc cña Young: dïng cho trÎ tõ 2- 12 tuæi Tuæi TE × LiÒu ng­êi lín Tuæi TE + 12 2. C«ng thøc cña Cowling: Dïng cho trÎ em tõ 2 - 12 tuæi Tuæi TE + 1 × LiÒu ng­êi lín 24 ThÝ dô: liÒu cho ng­êi lín lµ 2,0. LiÒu cho trÎ 4 tuæi lµ 4 + 1 × 2,0 g = 0,41 g 24 3. C«ng thøc cña Fried: dïng cho nhò nhi Tuæi TE (th¸ng) × LiÒu ng­êi lín 150 (Träng l­îng trung b×nh cña ng­êi lín) 4. C«ng thøc cña Clark Träng l­îng TE (pounds) d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) × LiÒu ng­êi lín 150 Tuy nhiªn tÝnh liÒu theo diÖn tÝch c¬ thÓ th× tèt h¬n. Khi ®ã dïng c«ng thøc: BSA (m2) cña trÎ em × LiÒu ng­êi lín 1.7 BSA: Body Surface Area-DiÖn tÝch c¬ thÓ (tra monogram) 1.7: BSA trung b×nh cña ng­êi lín 3.3.1.2. Ng­êi cao tuæi Ng­êi cao tuæi còng cã nh÷ng ®Æc ®iÓm riªng cÇn l­u ý: - C¸c hÖ enzym ®Òu kÐm ho¹t ®éng v× ®· "l·o hãa" - C¸c tÕ bµo Ýt gi÷ n­íc nªn còng kh«ng chÞu ®­îc thuèc g©y mÊt n ­íc - Ng­êi cao tuæi th­êng m¾c nhiÒu bÖnh (cao huyÕt ¸p, x¬ v÷a m¹ch, thÊp khíp, tiÓu ®­êng...) nªn ph¶i dïng nhiÒu thuèc mét løc. CÇn rÊt chó ý t­¬ng t¸c thuèc khi kª ®¬n (xin xem phÇn "t­¬ng t¸c thuèc") 3.3.2. §Æc ®iÓm vÒ giíi Nh×n chung, kh«ng cã sù kh¸c biÖt vÒ t¸c dông vµ liÒu l­îng cña thuèc gi÷a nam vµ n÷. Tuy nhiªn, víi n÷ giíi, cÇn chó ý ®Õn 3 thêi kú: 3.3.2.1. Thêi kú cã kinh nguyÖt Kh«ng cÊm h¼n thuèc. NÕu ph¶i dïng thuèc dµi ngµy, cã tõng ®ît ngõng thuèc th× nªn s¾p xÕp vµo lóc cã kinh. 3.3.2.2. Thêi kú cã thai Trong 3 th¸ng ®Çu, thuèc dÔ g©y dÞ tËt bÈm sinh, t¹o ra qu¸i thai. Trong 3 th¸ng gi÷a thuèc cã thÓ ¶nh h­ëng xÊu ®Õn sù ph¸t triÓn cña bµo thai, ®Õn chøc phËn ph¸t triÓn cña c¸c c¬ quan. Trong 3 th¸ng cuèi, thuèc cã thÓ g©y x¶y thai, ®Î n on. V× vËy, khi cÇn chØ ®Þnh thuèc cho phô n÷ cã thai, cÇn c©n nh¾c thËt kü gi÷a lîi Ých cho ng­êi mÑ vµ møc nguy h¹i cho bµo thai. Nãi chung, trong 3 th¸ng ®Çu, tuyÖt ®èi tr¸nh dïng mäi lo¹i thuèc. §èi víi ng­êi mÑ, khi cã thai, l­îng n­íc gi÷ l¹i trong c ¬ thÓ t¨ng, thÓ tÝch m¸u t¨ng, hµm l­îng protein huyÕt t­¬ng cã thÓ gi¶m, l­îng lipid cã thÓ t¨ng... lµm ¶nh h­ëng ®Õn ®éng häc cña thuèc. 3.3.2.3. Thêi kú cho con bó d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) RÊt nhiÒu thuèc khi dïng cho ng­êi mÑ sÏ th¶i trõ qua s÷a vµ nh­ vËy cã thÓ g©y ®éc h¹i c ho con. C¸c nghiªn cøu vÒ c¸c lo¹i thuèc nµy nãi chung cßn ch­a ®­îc ®Çy ®ñ, do ®ã tèt nhÊt lµ chØ nªn dïng nh÷ng lo¹i thuèc thËt cÇn thiÕt cho mÑ. TuyÖt ®èi kh«ng dïng nh÷ng thuèc cã chøa thuèc phiÖn vµ dÉn xuÊt cña thuèc phiÖn (thuèc ho, codein, viªn röa ) v× thuèc th¶i trõ qua s÷a vµ trung t©m h« hÊp cña trÎ rÊt nh¹y c¶m, cã thÓ bÞ ngõng thë. Kh«ng dïng c¸c lo¹i corticoid (lµm suy th­îng thËn trÎ), c¸c kh¸ng gi¸p tr¹ng tæng hîp vµ iod (g©y rèi lo¹n tuyÕn gi¸p), cloramphenicol vµ thuèc phèi hîp sulfametoxa zol + trimethoprim (Co- trimoxazol) v× cã thÓ g©y suy tuû x­¬ng. CÇn rÊt thËn träng khi dïng c¸c thuèc øc chÕ thÇn kinh trung ­¬ng (meprobamat, diazepam), thuèc chèng ®éng kinh, ®Òu g©y m¬ mµng vµ li b× cho trÎ. 4. Nh÷ng tr¹ng th¸i t¸c dông ®Æc biÖt cña th uèc Trong qu¸ tr×nh sö dông thuèc, ngoµi t¸c dông ®iÒu trÞ, ®«i khi cßn gÆp nh÷ng t¸c dông "kh«ng mong muèn" do sù ph¶n øng kh¸c nhau cña tõng c¸ thÓ víi thuèc. 4.1. Ph¶n øng cã h¹i cña thuèc (Adverse drug reactions - ADR) "Mét ph¶n øng cã h¹i cña thuèc lµ mét p h¶n øng ®éc h¹i, kh«ng ®Þnh ®­îc tr­íc vµ xuÊt hiÖn ë liÒu l­îng th­êng dïng cho ng­êi " (§Þnh nghÜa cña Ch­¬ng tr×nh gi¸m s¸t thuèc quèc tÕ - WHO). ADR lµ tªn gäi chung cho mäi triÖu chøng bÊt th­êng xÈy ra khi dïng thuèc ®óng liÒu. Cã thÓ chØ lµ nh÷ng triÖu chøng rÊt nhÑ nh­ nhøc ®Çu, buån n«n... cho ®Õn nh÷ng triÖu chøng rÊt nÆng dÉn ®Õn tö vong nh­ sèc, ph¶n vÖ, suy tuû x­¬ng. Tuú theo n­íc vµ tuú theo t¸c gi¶, ADR cã thÓ xÈy ra kho¶ng 8- 30% sè ng­êi dïng thuèc. 4.2. Ph¶n øng dÞ øng DÞ øng thuèc còng lµ 1 ADR. Do thuèc lµ 1 protein l¹ (insulin, thyroxin lÊy tõ sóc vËt), lµ ®a peptid, polysaccharid cã ph©n tö l­îng cao, mang tÝnh kh¸ng nguyªn. Tuy nhiªn, nh÷ng thuèc cã ph©n tö l­îng thÊp hoÆc chÝnh s¶n phÈm chuyÓn hãa cña nã còng cã thÓ g©y dÞ øng, chóng ®­îc gäi lµ b¸n kh¸ng nguyªn hay "hapten". Vµo c¬ thÓ, hapten cã kh¶ n¨ng g¾n víi mét protein néi sinh theo ®­êng nèi céng hãa trÞ vµ t¹o thµnh phøc hîp kh¸ng nguyªn. Nh÷ng thuèc cã mang nhãm NH 2 ë vÞ trÝ para, nh­ benzocain, procain, sulfonamid, sulfonylurea... lµ nh÷ng thuèc dÔ g©y mÉn c¶m v× nhãm NH 2 dÔ bÞ oxy hãa vµ s¶n phÈm oxy hãa ®ã sÏ dÔ g¾n víi nhãm SH cña protein néi sinh ®Ó thµnh kh¸ng nguyªn. Ph¶n øng miÔn dÞch dÞ øng ®­îc chia thµnh 4 typ dùa trªn c¬ së cña c¬ chÕ miÔn dÞch: - Typ I hay ph¶n øng ph¶n vÖ (anaphylactic reactions) do sù kÕt hîp cña kh¸ng nguyªn víi kh¸ng thÓ IgE, g¾n trªn b¹ch cÇu ­a base tuÇn hoµn hoÆc c¸c d­ìng bµo. Ph¶n øng lµm gi¶i phãng nhiÒu chÊt hãa häc trung gian nh­ histamin, leucotrien, prostaglandin, g©y gi·n m¹ch, phï vµ vi ªm. C¸c c¬ quan ®Ých cña ph¶n øng nµy lµ ®­êng tiªu hãa (dÞ øng thøc ¨n), da (mµy ®ay, viªm da dÞ øng), ®­êng h« hÊp (viªm mòi, hen) vµ hÖ tim - m¹ch (sèc ph¶n vÖ) C¸c ph¶n øng nµy th­êng xÈy ra ngay sau khi dïng thuèc. C¸c thuèc dÔ g©y ph¶n øng typ I: thuè c tª procain, lidocain, kh¸ng sinh nhãm β lactam, aminoglycosid, huyÕt thanh, γ globulin, vaccin, vitamin B1 tiªm tÜnh m¹ch. - Typ II hay ph¶n øng huû tÕ bµo (cytolytic reactions) xÈy ra khi cã sù kÕt hîp kh¸ng nguyªn víi kh¸ng thÓ IgG vµ IgM ®ång thêi cã sù ho¹t hãa hÖ bæ thÓ. M« ®Ých cña ph¶n øng nµy lµ c¸c tÕ d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) bµo cña hÖ tuÇn hoµn. ThÝ dô: thiÕu m¸u tan m¸u do penicilin, thiÕu m¸u tan m¸u tù miÔn do methyl dopa, ban xuÊt huyÕt gi¶m tiÓu cÇu do quinidin, gi¶m b¹ch cÇu h¹t do sulfamid, luput ban ®á hÖ thèng do procainamid. - Typ III hay ph¶n øng Arthus, trung gian chñ yÕu qua IgG cã sù tham gia cña bæ thÓ. Ph¶n øng gi÷a kh¸ng nguyªn vµ kh¸ng thÓ t¹o thµnh phøc hîp miÔn dÞch. Phøc hîp nµy l¾ng ®äng vµo néi m¹c m¹ch, g©y tæn th­¬ng viªm huû ho¹i, ®­îc gäi lµ bÖnh huyÕt thanh. BiÓu hiÖn l©m sµng th­êng lµ: mµy ®ay, ban ®á, ®au, viªm khíp, næi h¹ch, sèt. Th­êng xÈy ra sau 6 - 12 ngµy. C¸c thuèc cã thÓ gÆp lµ sulfonamid, penicilin, mét sè thuèc chèng co giËt, iod, muèi Hg, huyÕt thanh. Héi chøng Stevens- Johnson lµ biÓu hiÖn nÆng cña typ nµy. - Typ IV hay ph¶n øng nh¹y c¶m muén, trung gian qua tÕ bµo lympho T ®· ®­îc mÉn c¶m vµ ®¹i thùc bµo. Khi c¸c tÕ bµo mÉn c¶m tiÕp xóc víi kh¸ng nguyªn, sÏ gi¶i phãng c¸c lymphokin g©y ra ph¶n øng viªm. Viªm da tiÕp xóc lµ biÓu hiÖn th­êng gÆp cña typ nµy. C¸c ph¶n øng dÞ øng thuèc kh«ng liªn quan ®Õn liÒu l­îng thuèc dïng, sè lÇn dïng vµ th­êng cã dÞ øng chÐo. V× vËy cÇn hái tiÒn sö dÞ øng cña bÖnh nh©n tr­íc khi dïng thuèc. Víi nh÷ng thuèc hay g©y dÞ øng (penicilin, lidocain,.. .) khi dïng, ph¶i cã s½n thuèc vµ ph­¬ng tiÖn cÊp cøu (adrenalin). Sèc ph¶n vÖ cã thÓ xÈy ra do ®­êng dïng thuèc kh¸c nhau: vitamin B 1 d¹ng tiªm tÜnh m¹ch cã thÓ g©y sèc chÕt ng­êi, trong khi d¹ng uèng kh«ng g©y ph¶n øng nµy. 4.3. Tai biÕn thuèc do rèi lo¹n di truyÒn Th­êng lµ do thiÕu enzym bÈm sinh, mang tÝnh di truyÒn trong gia ®×nh hay chñng téc. Ng­êi thiÕu enzym glucose - 6- phosphat deshydrogenase (G-6-PD) hoÆc glutathion reductase dÔ bÞ thiÕu m¸u tan m¸u khi dïng primaquin, quinin, pamaquin (xin xem bµi " Thuèc chèng sèt rÐt"), sulfamid, nitrofuran... Gen kiÓm tra viÖc t¹o G- 6-PD n»m trªn chromosom X, v× vËy, tai biÕn th­êng x¶y ra ë nam. Ng­êi ta ­íc l­îng cã kho¶ng 100 - 200 triÖu ng­êi mang gen nµy vµ th­êng gÆp trªn ng­êi da ®en. Ng­êi thiÕu enzym methemoglobin reductase lµ nh÷ng ng­êi dÞ hîp tö (kho¶ng 1% d©n sè). Khi dïng thuèc sèt rÐt (pamaquin, primaquin), thuèc kh¸ng sinh, s¸t khuÈn (cloramphenicol, sulfon, nitrofurantoin), thuèc h¹ sèt (phenazol, paracetamol) rÊt dÔ bÞ methemoglobin. Ng­êi thiÕu acetyl transferase sÏ chËm acetyl hãa mét sè thuèc nh­ hydralazin, isoniazid, phenelzin... nªn dÔ bÞ nhiÔm ®éc c¸c thuèc nµy. HiÖn t­îng ®Æc øng (idiosyncrasy) lµ ®é nh¹y c¶m c¸ nh©n bÈm sinh víi thuèc chÝnh lµ sù thiÕu hôt di truyÒn 1 enzym nµo ®ã. 4.4. Quen thuèc Quen thuèc lµ sù ®¸p øng víi thuèc yÕu h¬n h¼n so víi ng­êi b×nh th­êng dïng cïng liÒu. LiÒu ®iÒu trÞ trë thµnh kh«ng cã t¸c dông, ®ßi hái ngµy cµng ph¶i t¨ng liÒu cao h¬n. Quen thuèc cã thÓ x¶y ra tù nhiªn ngay tõ lÇn ®Çu dïng thuèc do thuèc Ýt ®­îc hÊp thu, hoÆc bÞ chuyÓn hãa nhanh, hoÆc c¬ thÓ kÐm mÉn c¶m víi thuèc. Th­êng do nguyªn nh©n di truyÒn. Th­êng gÆp quen thuèc do m¾c ph¶i sau mét thêi gian dïng thuèc, ®ßi hái ph¶i t¨ng dÇn liÒu. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) 4.4.1. Quen thuèc nhanh (tAChyphylaxis) Thùc nghiÖm dïng nh÷ng liÒu ephedrin b»ng nhau, tiªm tÜnh m¹ch c¸ch nhau tõng 15 phót, sau 4- 6 lÇn, t¸c dông g©y t¨ng huyÕt ¸p gi¶m dÇn råi mÊt h¼n. Mét sè thuèc kh¸c còng cã hiÖn t­îng quen thuèc nhanh nh­ amphetamin, isoprenalin, adrenalin, histamin... Nguyªn nh©n lµ: - Thuèc t¸c dông gi¸n tiÕp qua sù gi¶i phãng chÊt néi sinh cña c¬ thÓ, lµm c¹n kiÖt chÊt néi sinh. Ephedrin, amphetamin lµm gi¶i phãng adrenalin dù tr÷ cña hÖ giao c¶m. - KÝch thÝch gÇn nhau qu¸ lµm receptor "mÖt mái" - T¹o chÊt chuyÓn hãa cã t¸c dông ®èi kh¸ng víi ch Êt mÑ: isoprenalin (c­êng β giao c¶m) qua chuyÓn hãa ë gan, t¹o ra 3- orthomethylisoprenalin cã t¸c dông huû β. 4.4.2. Quen thuèc chËm Sau mét thêi gian dïng thuèc liªn tôc, t¸c dông cña thuèc gi¶m dÇn, ®ßi hái ph¶i t¨ng liÒu hoÆc ®æi thuèc kh¸c. Cã nhiÒu nguyªn nh©n: - Do g©y c¶m øng enzym chuyÓn hãa thuèc, lµm nh÷ng liÒu thuèc sau bÞ chuyÓn hãa nhanh, mÊt t¸c dông nhanh. Barbiturat, diazepam, tolbutamid, r­îu ethylic... ®Òu lµ nh÷ng thuèc g©y c¶m øng enzym chuyÓn hãa cña chÝnh nã. - Do gi¶m sè l­îng receptor c¶m øng víi thuèc ë mµng tÕ bµo (®iÒu hßa gi¶m - down regulation): khi dïng thuèc c­êng giao c¶m, phã giao c¶m kÐo dµi... Tr¸i l¹i, khi dïng c¸c thuèc phong to¶ kÐo dµi sÏ lµm t¨ng sè l­îng receptor (®iÒu hßa t¨ng - up regulation) nh­ dïng thuèc huû β giao c¶m, thuèc an thÇn øc chÕ hÖ dopaminergic. Khi ngõng thuèc dÔ g©y hiÖn t­îng håi øng (rebound) - Do c¬ thÓ ph¶n øng b»ng c¬ chÕ ng­îc l¹i dïng c¸c thuèc lîi niÖu th¶i Na +l©u, c¬ thÓ mÊt nhiÒu Na+ sÏ t¨ng tiÕt aldosteron ®Ó gi÷ l¹i Na +, lµm gi¶m t¸c dông lîi niÖu. §Ó tr¸nh hiÖn t­îng quen thuèc, trong l©m sµng th­êng dïng thuèc ng¾t qu·ng hoÆc lu©n phiªn thay ®æi c¸c nhãm thuèc (sÏ tr×nh bµy trong phÇn thuèc cô thÓ) 4.5. NghiÖn thuèc NghiÖn thuèc lµ mét tr¹ng th¸i ®Æc biÖt lµm cho ng­êi nghiÖn phô thuéc c¶ vÒ t© m lý vµ thÓ chÊt vµo thuèc víi c¸c ®Æc ®iÓm sau: - ThÌm thuång m·nh liÖt nªn xoay së mäi c¸ch ®Ó cã thuèc dïng, kÓ c¶ hµnh vi ph¹m ph¸p - Cã khuynh h­íng t¨ng liÒu - Thuèc lµm thay ®æi t©m lý vµ thÓ chÊt theo h­íng xÊu: nãi ®iªu, l­êi lao ®éng, bÈn thØu, thiÕu ®¹o ®øc... g©y h¹i cho b¶n th©n vµ x· héi - Khi cai thuèc sÏ bÞ thuèc " vËt" hay lªn c¬n "®ãi thuèc" : vËt v·, l¨n lén, dÞ c¶m, v· må h«i, tiªu ch¶y... NÕu l¹i dïng thuèc c¬n "vËt" sÏ hÕt ngay. Nh÷ng thuèc g©y nghiÖn ®Òu cã t¸c dông lªn thÇn kinh tr ung ­¬ng g©y s¶ng kho¸i l©ng l©ng, ¶o ¶nh, ¶o gi¸c ("phª" thuèc) hoÆc tr¹ng th¸i h­ng phÊn m¹nh (thuèc l¾c), ®­îc gäi chung lµ "ma tóy": morphin vµ c¸c chÊt lo¹i thuèc phiÖn (heroin, pethidin, methadon), cocain, cÇn sa (cannabis, marijuana), metamphetamin, ectasy... R­îu vµ thuèc l¸ hiÖn cßn ®­îc coi lµ ma tóy "hîp ph¸p". d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) C¬ chÕ nghiÖn cßn ch­a ®­îc hoµn toµn biÕt râ, cã nhiÒu gi¶ thuyÕt gi¶i thÝch: do c¬ thÓ kh«ng s¶n xuÊt morphin néi sinh; lµm rèi lo¹n chøc phËn cña n¬ron, g©y ph¶n øng bï trõ cña c¬ thÓ; t¹o ra chÊt ®èi kh¸ng víi ma tóy nªn ®ßi hái ph¶i t¨ng liÒu... HiÖn nay kh«ng cã ph­¬ng ph¸p cai nghiÖn nµo cã hiÖu qu¶, ngo¹i trõ ý chÝ cña ng­êi nghiÖn. V× vËy, nghiÖn ma tuý lµ mét tÖ n¹n x· héi ph¶i ®­îc lo¹i trõ. C©u hái tù l­îng gi¸ 1. Tr×nh bµy c¸c c¬ chÕ t¸c dông cña thuèc. 2. Tr×nh bµy c¸c c¸ch t¸c dông cña thuèc. 3. Ph©n tÝch nh÷ng yÕu tè vÒ thuèc cã ¶nh h­ëng ®Õn t¸c dông cña thuèc. 4. Ph©n tÝch nh÷ng yÕu tè cña ng­êi dïng thuèc cã ¶nh h­ëng ®Õn t¸c dông cña thuèc. 5. Tr×nh bµy nh÷ng tai biÕn khi dïng thuè c: ph¶n øng cã h¹i, ph¶n øng dÞ øng, rèi lo¹n do di truyÒn, nghiÖn thuèc. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Bµi 3: t­¬ng t¸c thuèc Môc tiªu häc tËp: Sau khi häc xong bµi nµy, sinh viªn cã kh¶ n¨ng: 1. Tr×nh bµy ®­îc t­¬ng t¸c d­îc lùc häc vµ d­îc ®éng häc. 2. Tr×nh bµy ®­îc hiÖu qu¶ vµ ¸p dông cña t­¬ng t¸c thuèc. 1.T­¬ng t¸c thuèc- thuèc NhiÒu thuèc khi cho dïng cïng mét lóc sÏ cã t¸c dông qua l¹i lÉn nhau, ®­îc gäi lµ t­¬ng t¸c thuèc. Trong l©m sµng, thÇy thuèc muèn phèi hîp thuèc ®Ó lµm t¨ng t¸c dông ®iÒu trÞ, gi¶m c¸c t¸c dông kh«ng mong muèn. Song trong thùc tÕ, nhiÒu khi kh«ng ®¹t ®­îc nh­ thÕ. V× vËy, khi kª ®¬n cã tõ 2 thuèc trë lªn, thÇy thuèc rÊt cÇn hiÓu râ sù t­¬ng t¸c gi÷a chóng. 1.1. T­¬ng t¸c d­îc lùc häc Lµ t­¬ng t¸c t¹i c¸c receptor, mang tÝnh ®Æc hiÖu 1.1.1. T­¬ng t¸c trªn cïng receptor: t­¬ng t¸c c¹nh tranh Th­êng lµm gi¶m hoÆc mÊt t¸c dông cña chÊt ®ång vËn (a gonist), do chÊt ®èi kh¸ng (antagonist) cã ¸i lùc víi receptor h¬n nªn ng¨n c¶n chÊt ®ång vËn g¾n vµo receptor: atropin kh¸ng acetylcholin vµ pilocarpin t¹i receptor M; nalorphin kh¸ng morphin t¹i receptor cña morphin; cimetidin kh¸ng histamin t¹i receptor H2. Thuèc cïng nhãm cã cïng c¬ chÕ t¸c dông, khi dïng chung t¸c dông kh«ng t¨ng b»ng t¨ng liÒu cña mét thuèc mµ ®éc tÝnh l¹i t¨ng h¬n: CVKS, aminosid víi d©y VIII. 1.1.2. T­¬ng t¸c trªn c¸c receptor kh¸c nhau: t­¬ng t¸c chøc phËn. - Cã cïng ®Ých t¸c dông: do ®ã lµm t¨ng hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ. ThÝ dô: trong ®iÒu trÞ bÖnh cao huyÕt ¸p, phèi hîp thuèc gi·n m¹ch, an thÇn vµ lîi tiÓu; trong ®iÒu trÞ lao, phèi hîp nhiÒu kh¸ng sinh (DOTS) ®Ó tiªu diÖt vi khuÈn ë c¸c vÞ trÝ vµ c¸c giai ®o¹n ph¸t triÓn kh¸c nhau. - Cã ®Ých t¸c dông ®èi lËp, g©y ra ®­îc chøc phËn ®èi lËp, dïng ®Ó ®iÒu trÞ nhiÔm ®éc: strychnin liÒu cao, kÝch thÝch tñy sèng g©y co cøng c¬, cura do øc chÕ dÉn truyÒn ë tÊm vËn ®éng, lµm mÒm c¬; histamin t¸c ®éng trªn receptor H 1 g©y gi·n m¹ch, tôt huyÕt ¸p, trong khi noradrenalin t¸c ®éng lªn receptor α1 g©y co m¹ch, t¨ng huyÕt ¸p. 1.2. T­¬ng t¸c d­îc ®éng häc Lµ c¸c t­¬ng t¸c ¶nh h­ëng lÉn nhau th«ng qua c¸c qu¸ tr×nh hÊp thu, ph©n phèi, chuyÓn hãa vµ th¶i trõ v× thÕ nã kh«ng mang tÝnh ®Æc hiÖu. 1.2.1. Thay ®æi sù hÊp thu cña thuèc - Do thay ®æi ®é ion hãa cña thuèc: Nh­ ta ®· biÕt, chØ nh÷ng phÇn kh«ng ion hãa cña thuèc míi dÔ dµng qua ®­îc mµng sinh häc v× dÔ ph©n t¸n h¬n trong lipid. §é ph©n ly cña thuèc phô thuéc vµo h»ng sè pKa cña thuèc vµ pH d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) cña m«i tr­êng. C¸c thuèc cã b¶n chÊt acid yÕu (nh­ aspirin) sÏ hÊp thu tèt trong m«i tr­êng acid (d¹ dµy), nÕu ta trung hßa acid cña dÞch vÞ th× sù hÊp thu aspirin ë d¹ dµy sÏ gi¶m ®i. - Víi c¸c thuèc dïng theo ®­êng uèng: khi dïng víi thuèc lµm thay ®æi nhu ®éng ruét sÏ lµm thay ®æi thêi gian l­u gi÷ thuèc trong ruét, thay ®æi sù hÊp thu cña thuèc qua ruét. MÆt kh¸c c¸c thuèc dÔ tan trong lipid, khi dïng cïng víi parafin (hoÆc thøc ¨n cã mì) sÏ lµm t¨ng hÊp thu. - Víi c¸c thuèc dïng theo ®­êng tiªm b¾p, d­íi da: procain lµ thuèc t ª, khi trén víi adrenalin lµ thuèc co m¹ch th× procain sÏ chËm bÞ hÊp thu vµo m¸u do ®ã thêi gian g©y tª sÏ ®­îc kÐo dµi. Insulin trén víi protamin vµ kÏm (protemin - zinc- insulin- PZI) sÏ lµm kÐo dµi thêi gian hÊp thu insulin vµo m¸u, kÐo dµi t¸c dông h¹ ®­êng huyÕt cña insulin. - Do t¹o phøc, thuèc sÏ khã ®­îc hÊp thu: Tetracyclin t¹o phøc víi Ca ++ hoÆc c¸c cation kim lo¹i kh¸c ë ruét, bÞ gi¶m hÊp thu. Cholestyramin lµm tña muèi mËt, ng¨n c¶n hÊp thu lipid, dïng lµm thuèc h¹ cholesterol m¸u. - Do c¶n trë c¬ häc: Sucralfat, smecta, maaloc (Al 3+) t¹o mµng bao niªm m¹c ®­êng tiªu hãa, lµm khã hÊp thu c¸c thuèc kh¸c. §Ó tr¸nh sù t¹o phøc hoÆc c¶n trë hÊp thu, 2 thuèc nªn uèng c¸ch nhau Ýt nhÊt 2 giê. 1.2.2. Thay ®æi sù ph©n bè thuèc §ã lµ t­¬ng t¸c trong qu¸ tr×nh g¾ n thuèc vµo protein huyÕt t­¬ng. NhiÒu thuèc, nhÊt lµ thuèc lo¹i acid yÕu, g¾n thuËn nghÞch víi protein (albumin, globulin) sÏ cã sù tranh chÊp, phô thuéc vµo ¸i lùc vµ nång ®é cña thuèc trong huyÕt t­¬ng. ChØ cã thuèc ë d¹ng tù do míi cã t¸c dông d­îc lý. V× vËy, t­¬ng t¸c nµy ®Æc biÖt cã ý nghÜa víi thuèc cã tû lÖ g¾n vµo protein huyÕt t­¬ng cao (trªn 90%) vµ cã ph¹m vi ®iÒu trÞ hÑp nh­: . Thuèc chèng ®«ng m¸u lo¹i kh¸ng vitamin K: dicumarol, warfarin . Sulfamid h¹ ®­êng huyÕt: tolbutamid, clopropamil . Thuèc chèng ung th­, ®Æc biÖt lµ methotrexat TÊt c¶ ®Òu bÞ c¸c thuèc chèng viªm phi steroid dÔ dµng ®Èy khái protein huyÕt t­¬ng, cã thÓ g©y nhiÔm ®éc. 1.2.3. Thay ®æi chuyÓn hãa NhiÒu thuèc bÞ chuyÓn hãa ë gan do c¸c enzym chuyÓn hãa thuèc cña microsom ga n (xin xem phÇn d­îc ®éng häc). Nh÷ng enzym nµy l¹i cã thÓ ®­îc t¨ng ho¹t tÝnh (g©y c¶m øng) hoÆc bÞ øc chÕ bëi c¸c thuèc kh¸c. Do ®ã sÏ lµm gi¶m t/2, gi¶m hiÖu lùc (nÕu lµ thuèc g©y c¶m øng enzym) hoÆc lµm t¨ng t/2, t¨ng hiÖu lùc (nÕu lµ thuèc øc chÕ enzy m) cña thuècdïng cïng. - C¸c thuèc g©y c¶m øng (inductor) enzym gan: phenobarbital, phenytoin, carbamazepin, griseofulvin, rifampicin... - C¸c thuèc øc chÕ (inhibitor) enzym gan: allopurinol, cloramphenicol, cimetidin, MAOI, erythromycin, isoniazid, dicuma rol. C¸c thuèc hay phèi hîp víi c¸c lo¹i trªn th­êng gÆp lµ c¸c hormon (thyroid, corticoid, estrogen), thuèc chèng ®éng kinh, thuèc h¹ ®­êng huyÕt, thuèc tim m¹ch. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Phô n÷ ®ang dïng thuèc tr¸nh thai uèng, nÕu bÞ lao dïng thªm rifampicin, hoÆc bÞ ®éng kinh dïng phenytoin, cã thÓ sÏ bÞ "vì kÕ ho¹ch" do estrogen trong thuèc tr¸nh thai bÞ gi¶m hiÖu qu¶ v× bÞ chuyÓn hãa nhanh, hµm l­îng trë nªn thÊp. 1.2.4. Thay ®æi th¶i trõ thuèc Th¶i trõ (elimination) thuèc gåm 2 qu¸ tr×nh lµ chuyÓn hãa thuèc ë gan (®· nãi ë phÇn trªn ) vµ bµi xuÊt (excretion) thuèc qua thËn. NÕu thuèc bµi xuÊt qua thËn ë d¹ng cßn ho¹t tÝnh th× sù t¨ng/ gi¶m bµi xuÊt sÏ cã ¶nh h­ëng ®Õn t¸c dông cña thuèc. - Thay ®æi pH cña n­íc tiÓu: khi mét thuèc lµm thay ®æi pH cña n­íc tiÓu, sÏ lµm thay ®æi ®é ion hãa cña thuèc dïng kÌm, lµm thay ®æi ®é bµi xuÊt cña thuèc. ThÝ dô barbital cã pKa = 7,5; ë pH = 7,5 th× 50% thuèc bÞ ion hãa; ë pH = 6,5 th× chØ cã 9% bÞ ion hãa ë pH = 9,5 th× 91% barbital bÞ ion hãa. V× vËy, khi ngé ®éc c¸c thuèc barbiturat, truyÒn dÞch NaHCO3 ®Ó base hãa n­íc tiÓu sÏ t¨ng bµi xuÊt barbiturat. C¸c thuèc lµ acid yÕu (vitamin C, amoni clorid) dïng liÒu cao, lµm acid hãa n­íc tiÓu sÏ lµm t¨ng th¶i trõ thuèc lo¹i alcaloid (quinin, morphin). - Bµi xuÊt tranh chÊp t¹i èng thËn: do 2 chÊt cïng cã c¬ chÕ bµi xuÊt chung t¹i èng thËn nªn tranh chÊp nhau, chÊt nµy lµm gi¶m bµi xuÊt chÊt kh¸c. Dïng probenecid sÏ lµm chËm th¶i trõ penicilin, thiazid lµm gi¶m th¶i trõ acid uric nªn cã thÓ g©y bÖnh gut. 1.3. KÕt qu¶ vµ ý nghÜa cña t­¬ng t¸c thuèc 1.3.1. T¸c dông hiÖp ®ång Thuèc A cã t¸c dông lµ a, thuèc B cã t¸c dông lµ b. Khi kÕt hîp thuèc A víi thuèc B cã t¸c dông c. NÕu c = a + b, ta cã hiÖp ®ång céng (additive effect) c > a + b, ta cã hiÖp ®ång t¨ng møc (synergysm) HiÖp ®ång céng th­êng kh«ng ®­îc dïng ë l©m sµ ng v× nÕu cÇn th× t¨ng liÒu thuèc chø kh«ng phèi hîp thuèc. HiÖp ®ång t¨ng møc th­êng dïng trong ®iÒu trÞ ®Ó lµm t¨ng t¸c dông ®iÒu trÞ vµ lµm gi¶m t¸c dông phô, t¸c dông ®éc h¹i. Hai thuèc cã hiÖp ®ång t¨ng møc cã thÓ qua t­¬ng t¸c d­îc ®éng häc (t¨ng hÊp thu, gi¶m th¶i trõ) hoÆc t­¬ng t¸c d­îc lùc häc (trùc tiÕp hoÆc gi¸n tiÕp qua receptor) 1.3.2. T¸c dông ®èi kh¸ng Nh­ trong ®Þnh nghÜa trªn, nh­ng khi t¸c dông c cña thuèc A + B l¹i nhá h¬n t¸c dông céng cña tõng thuèc (c < a + b) ta gäi lµ t¸c dông ®èi kh¸ng. §èi kh¸ng cã thÓ chØ mét phÇn (partial antagonism) khi c < a + b, nh­ng còng cã thÓ ®èi kh¸ng hoµn toµn khi a lµm mÊt hoµn toµn t¸c dông cña b. Trong l©m sµng, th­êng dïng t¸c dông ®èi kh¸ng ®Ó gi¶i ®éc. - §èi kh¸ng cã thÓ xÈy ra ë ngoµi c¬ thÓ, gäi lµ t­¬ ng kþ (incompatibility), mét lo¹i t­¬ng t¸c thuÇn tóy lý hãa: + Acid gÆp base: t¹o muèi kh«ng tan. Kh«ng tiªm kh¸ng sinh lo¹i acid (nhãm β lactam) vµo èng dÉn dÞch truyÒn cã tÝnh base. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) + Thuèc oxy hãa (vitamin C, B1, penicilin) kh«ng trén víi thuèc oxy kh ö (vitamin B2) + Thuèc cã b¶n chÊt lµ protein (insulin, heparin) khi gÆp muèi kim lo¹i sÏ dÔ kÕt tña. + Than ho¹t, tanin hÊp phô hoÆc lµm kÕt tña nhiÒu alcaloid (quinin, atropin) vµ c¸c muèi kim lo¹i (Zn, Pb, Hg...) - §èi kh¸ng xÈy ra ë trong c¬ thÓ: Khi thuèc A lµm gi¶m nång ®é cña thuèc B trong m¸u (qua d­îc ®éng häc) hoÆc lµm gi¶m t¸c dông cña nhau (qua d­îc lùc häc), ta gäi lµ ®èi kh¸ng (antagonism) VÒ d­îc lùc häc, c¬ chÕ cña t¸c dông ®èi kh¸ng cã thÓ lµ: + Tranh chÊp trùc tiÕp t¹i receptor: phô thuéc vµo ¸i lùc vµ nång ®é cña thuèc t¹i receptor. ThÝ dô: acetylcholin vµ atropin t¹i receptor M - cholinergic; histamin vµ cimetidin trªn receptor H 2 ë d¹ dÇy. + §èi kh¸ng chøc phËn: hai chÊt ®ång vËn (agonist) t¸c dông trªn 2 receptor kh¸c nhau nh­ng chøc phËn l¹i ®èi kh¸ng trªn cïng mét c¬ quan. Strychnin kÝch thÝch tuû sèng, g©y co giËt; cura øc chÕ dÉn truyÒn ë tÊm vËn ®éng, g©y mÒm c¬, chèng ®­îc co giËt. Histamin kÝch thÝch receptor H1 lµm co c¬ tr¬n khÝ qu¶n, g©y hen; albuterol (Ventolin), kÝch thÝch rec eptor β2 adrenergic lµm gi·n c¬ tr¬n khÝ qu¶n, dïng ®iÒu trÞ c¬n hen. 1.3.3. §¶o ng­îc t¸c dông Adrenalin võa cã t¸c dông kÝch tÝch receptor α adrenergic (co m¹ch, t¨ng huyÕt ¸p), võa cã t¸c dông kÝch thÝch receptor β adrenergic (gi·n m¹ch, h¹ huyÕt ¸p). Khi dïng mét m×nh, do t¸c dông α m¹nh h¬n β nªn adrenelin g©y t¨ng huyÕt ¸p. Khi dïng phentolamin (Regitin) lµ thuèc øc chÕ chän läc receptor α råi míi tiªm adrenalin th× do chØ kÝch thÝch ®­îc receptor β nªn adrenelin g©y h¹ huyÕt ¸p, t¸c dông bÞ ®¶o ng­îc. ý nghÜa cña t­¬ng t¸c thuèc Trong l©m sµng, thÇy thuèc dïng thuèc phèi hîp víi môc ®Ých: - Lµm t¨ng t¸c dông cña thuèc chÝnh (hiÖp ®ång t¨ng møc) - Lµm gi¶m t¸c dông kh«ng mong muèn cña thuèc ®iÒu trÞ - Gi¶i ®éc (thuèc ®èi kh¸ng, thuèc lµm t¨ng th¶i trõ, gi¶m hÊp thu, trung hßa...) - Lµm gi¶m sù quen thuèc vµ kh¸ng thuèc Tuy nhiªn, nÕu kh«ng hiÓu râ t¸c dông phèi hîp, thÇy thuèc cã thÓ lµm gi¶m t¸c dông ®iÒu trÞ hoÆc t¨ng t¸c dông ®éc cña thuèc. Trong c¸c s¸ch h­íng dÉn dïng thuèc, th­êng cã môc t­¬ng t¸c cña tõng thuèc. 2. T­¬ng t¸c thuèc- thøc ¨n- ®å uèng 2.1. T­¬ng t¸c thuèc- thøc ¨n: Th­êng hay gÆp lµ thøc ¨n lµm thay ®æi d­îc ®éng häc cña thuèc. 2.1.1. Thøc ¨n lµm thay ®æi hÊp thu thuèc: d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - Sù hÊp thu phô thuéc vµo thêi gian rçng cña d¹ dµy. D¹ dµy kh«ng ph¶i lµ n¬i cã ch øc n¨ng hÊp thu cña bé m¸y tiªu hãa. Tuy nhiªn, do pH rÊt acid (khi ®ãi, pH ≈ 1; khi no pH ≥ 3) cho nªn cÇn l­u ý: + Uèng thuèc lóc ®ãi, thuèc chØ gi÷ l¹i trong d¹ dµy kho¶ng 10 - 30 phót. + Uèng thuèc vµo lóc no, thuèc bÞ gi÷ l¹i trong d¹ dµy kho¶ng 1 - 4 giê, do ®ã: . Nh÷ng thuèc Ýt tan sÏ cã thêi gian ®Ó tan, khi xuèng ruét sÏ ®­îc hÊp thu nhanh h¬n (penicilin V). Tuy nhiªn, nh÷ng thuèc dÔ t¹o phøc víi nh÷ng thµnh phÇn cña thøc ¨n sÏ bÞ gi¶m hÊp thu (tetracyclin t¹o phøc víi Ca ++ vµ mét sè cation ho¸ trÞ 2 kh¸c). . C¸c thuèc kÐm bÒn trong m«i tr­êng acid (ampicilin, erythromycin) nÕu bÞ gi÷ l©u ë d¹ dµy sÏ bÞ ph¸ huû nhiÒu. . Viªn bao tan trong ruét sÏ bÞ vì (cÇn uèng tr­íc b÷a ¨n 0,5 - 1h hoÆc sau b÷a ¨n 1- 2 giê) . Nh÷ng thuèc dÔ kÝch øng ®­êng tiªu hãa, n ªn uèng vµo lóc no. - Sù hÊp thu cßn phô thuéc vµo d¹ng bµo chÕ: aspirin viªn nÐn uèng sau khi ¨n sÏ gi¶m hÊp thu 50%, trong khi viªn sñi bät l¹i ®­îc hÊp thu hoµn toµn. 2.1.2. Thøc ¨n lµm thay ®æi chuyÓn hãa vµ th¶i trõ thuèc Thøc ¨n cã thÓ ¶nh h­ëng ®Õn enzym c huyÓn hãa thuèc cña gan, ¶nh h­ëng ®Õn pH cña n­íc tiÓu, vµ qua ®ã ¶nh h­ëng ®Õn chuyÓn hãa vµ bµi xuÊt thuèc. Tuy nhiªn, ¶nh h­ëng kh«ng lín. Ng­îc l¹i, thuèc cã thÓ ¶nh h­ëng ®Õn chuyÓn hãa mét sè chÊt trong thøc ¨n. Thuèc øc chÕ enzym mono- amin- oxydase (MAOI) nh­ iproniazid- lµ enzym khö amin- oxy hãa cña nhiÒu amin néi, ngo¹i sinh- cã thÓ g©y c¬n t¨ng huyÕt ¸p kÞch ph¸t khi ¨n c¸c thøc ¨n cã nhiÒu tyramin (nh­ kh«ng ®­îc chuyÓn hãa kÞp, lµm gi¶i phãng nhiÒu noradrenalin cña hÖ giao c¶m trong thêi gian ng¾n. 2.2. T­¬ng t¸c thøc ¨n ®å uèng 2.2.1. N­íc - N­íc lµ ®å uèng (dung m«i) thÝch hîp nhÊt cho mäi lo¹i thuèc v× kh«ng xÈy ra t­¬ng kþ khi hßa tan thuèc. - N­íc lµ ph­¬ng tiÖn ®Ó dÉn thuèc (d¹ng viªn) vµo d¹ dµy - ruét, lµm t¨ng tan r· vµ hßa tan ho¹t chÊt, gióp hÊp thu dÔ dµng. V× vËy cÇn uèng ®ñ n­íc (100 - 200 mL cho mçi lÇn uèng thuèc) ®Ó tr¸nh ®äng viªn thuèc t¹i thùc qu¶n, cã thÓ g©y kÝch øng, loÐt. - §Æc biÖt cÇn chó ý: + Uèng nhiÒu n­íc trong qu¸ tr×nh dïng thuèc (1,5 - 2 l/ ngµy) ®Ó lµm t¨ng t¸c dông cña thuè c (c¸c lo¹i thuèc tÈy), ®Ó lµm t¨ng th¶i trõ vµ lµm tan c¸c dÉn xuÊt chuyÓn hãa cña thuèc (sulfamid, cyclophosphamid). + Uèng Ýt n­íc h¬n b×nh th­êng ®Ó duy tr× nång ®é thuèc cao trong ruét khi uèng thuèc tÈy s¸n, tÈy giun (niclosamid, mebendazol). + Tr¸nh dïng n­íc qu¶, n­íc kho¸ng base hoÆc c¸c lo¹i n­íc ngät ®ãng hép cã gas v× c¸c lo¹i n­íc nµy cã thÓ lµm háng thuèc hoÆc g©y hÊp thu qu¸ nhanh. 2.2.2. S÷a d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) S÷a chøa calci caseinat. NhiÒu thuèc t¹o phøc víi calci cña s÷a sÏ kh«ng ®­îc hÊp thu (tetracyclin, lincomycin, muèi Fe...) Nh÷ng thuèc dÔ tan trong lipid sÏ tan trong lipid cña s÷a chËm ®­îc hÊp thu. Protein cña s÷a còng g¾n thuèc, lµm c¶n trë hÊp thu. S÷a cã pH kh¸ cao nªn lµm gi¶m sù kÝch øng d¹ dµy cña c¸c thuèc acid. 2.2.3. Cµ phª, chÌ - Ho¹t chÊt cafein trong cµ phª, n­íc chÌ lµm t¨ng t¸c dông cña thuèc h¹ sèt gi¶m ®au aspirin, paracetamol; nh­ng l¹i lµm t¨ng t¸c dông phô nh­ nhøc ®Çu, t¨ng nhÞp tim, t¨ng huyÕt ¸p ë nh÷ng bÖnh nh©n ®ang dïng thuèc lo¹i MAOI. - Tanin trong chÌ g©y tña c¸c thuèc cã Fe hoÆc al caloid - Cafein còng g©y tña aminazin, haloperidol, lµm gi¶m hÊp thu; nh­ng l¹i lµm t¨ng hßa tan ergotamin, lµm dÔ hÊp thu. 2.2.4. R­îu ethylic R­îu cã rÊt nhiÒu ¶nh h­ëng ®Õn thÇn kinh trung ­¬ng, hÖ tim m¹ch, sù hÊp thu cña ®­êng tiªu hãa. Ng­êi nghiÖn r­îu cßn bÞ gi¶m protein huyÕt t­¬ng, suy gi¶m chøc n¨ng gan, nh­ng l¹i g©y c¶m øng enzym chuyÓn hãa thuèc cña gan (xin xem bµo "r­îu"), v× thÕ r­îu cã t­¬ng t¸c víi rÊt nhiÒu thuèc vµ c¸c t­¬ng t¸c nµy ®Òu lµ bÊt lîi. Do ®ã khi ®· dïng thuèc th× kh«ng uèng r­îu. Víi ng­êi nghiÖn r­îu cÇn ph¶i dïng thuèc, thÇy thuèc cÇn kiÓm tra chøc n¨ng gan, t×nh tr¹ng t©m thÇn... ®Ó chän thuèc vµ dïng liÒu l­îng thÝch hîp, trong thêi gian dïng thuèc còng ph¶i ngõng uèng r­îu. 3. Thêi ®iÓm uèng thuèc Sau khi nhËn râ ®­îc t­¬ng t¸c g i÷a thuèc- thøc ¨n- ®å uèng, viÖc chän thêi ®iÓm uèng thuèc hîp lý ®Ó ®¹t ®­îc nång ®é cao trong m¸u, ®¹t ®­îc hiÖu qu¶ mong muèn cao vµ gi¶m ®­îc t¸c dông phô lµ rÊt cÇn thiÕt. Nªn nhí r»ng: uèng thuèc vµo lóc ®ãi, thuèc chØ bÞ gi÷ l¹i ë d¹ dµy 10 - 30 phót, víi pH ≈ 1; uèng lóc no (sau ¨n), thuèc bÞ gi÷ l¹i 1 - 4 giê víi pH ≈ 3,5. Nh­ vËy, tuú theo tÝnh chÊt cña thuèc, môc ®Ých cña ®iÒu trÞ, cã mét sè gîi ý ®Ó chän thêi ®iÓm uèng thuèc nh­ sau: 3.1.Thuèc nªn uèng vµo lóc ®ãi (tr­íc b÷a ¨n 1/2 - 1 giê) - Thuèc "bäc" d¹ dµy ®Ó ch÷a loÐt tr­íc khi thøc ¨n cã mÆt, nh­ sucralfat. - C¸c thuèc kh«ng nªn gi÷ l¹i l©u trong d¹ dµy nh­: c¸c thuèc kÐm bÒn v÷ng trong m«i tr­êng acid (ampicilin, erythromycin), c¸c lo¹i viªn bao tan trong ruét hoÆc c¸c thuèc gi¶i phãng chË m. 3.2. Thuèc nªn uèng vµo lóc no (trong hoÆc ngay sau b÷a ¨n) - Thuèc kÝch thÝch bµi tiÕt dÞch vÞ (r­îu khai vÞ), c¸c enzym tiªu hãa (pancreatin) chèng ®¸i th¸o ®­êng lo¹i øc chÕ gluconidase nªn uèng tr­íc b÷a ¨n 10 - 15 phót. - Thuèc kÝch thÝch d¹ dµy, dÔ g©y viªm loÐt ®­êng tiªu hãa: c¸c thuèc chèng viªm phi steroid, muèi kali, quinin. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - Nh÷ng thuèc ®­îc thøc ¨n lµm t¨ng hÊp thu, hoÆc do thøc ¨n lµm chËm di chuyÓn thuèc nªn kÐo dµi thêi gian hÊp thu: c¸c vitamin, c¸c viªn nang amoxicilin, cephalexin, c¸c viªn nÐn digoxin, sulfamid. - Nh÷ng thuèc ®­îc hÊp thu qu¸ nhanh lóc ®ãi, dÔ g©y t¸c dông phô: levodopa, thuèc kh¸ng histamin H1. 3.3. Thuèc Ýt bÞ ¶nh h­ëng bëi thøc ¨n, uèng lóc nµo còng ®­îc: prednisolon, theophylin, augmentin, digoxin. 3.4. Thuèc nªn uèng vµo buæi s¸ng, ban ngµy - C¸c thuèc kÝch thÝch thÇn kinh trung ­¬ng, c¸c thuèc lîi niÖu ®Ó tr¸nh ¶nh h­ëng ®Õn giÊc ngñ. - C¸c corticoid: th­êng uèng 1 liÒu vµo 8 giê s¸ng ®Ó duy tr× ®­îc nång ®é æn ®Þnh trong m¸u. 3.5. Thuèc nªn uèng vµo buæi tèi, tr­íc khi ®i ngñ. - C¸c thuèc an thÇn, thuèc ngñ - C¸c thuèc kh¸ng acid, chèng loÐt d¹ dµy. DÞch vÞ acid th­êng tiÕt nhiÒu vµo ban ®ªm, cho nªn ngoµi viÖc dïng thuèc theo b÷a ¨n, c¸c thuèc kh¸ng acid dïng ch÷a loÐt d¹ dµy nªn ®­îc uèng mét liÒu vµo tr­íc khi ®i ngñ. CÇn nhí r»ng kh«ng nªn n»m ngay sau khi uèng thuèc, mµ cÇn ngåi 15 - 20 phót vµ uèng ®ñ n­íc (100- 200 mL n­íc) ®Ó thuèc xuèng ®­îc d¹ dµy. D­îc lý thêi kh¾c (chronopharmacology) ®· cho thÊy cã nhiÒu thuèc cã hiÖu lùc hoÆc ®éc tÝnh thay ®æi theo nhÞp ngµy ®ªm. Tuy nhiªn, trong ®iÒu trÞ, viÖc cho thuèc cßn tuú thuéc vµo thêi gian xuÊt hiÖn triÖu chøng. c©u hái tù l­îng gi¸ 1. Tr×nh bµy t­¬ng t¸c d­îc ®éng häc cña thuèc. 2. Tr×nh bµy t­¬ng t¸c d­îc lùc häc. 3. Tr×nh bµy ý nghÜa vµ ¸p dông l©m sµng cña t­¬ng t¸c th uèc. 4. Tr×nh bµy t­¬ng t¸c thuèc víi thøc ¨n vµ ®å uèng. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Bµi 4: ®¹i c­¬ng vµ ph©n lo¹i Môc tiªu häc tËp: Sau khi häc xong bµi nµy, sinh viªn cã kh¶ n¨ng: 1. Ph©n biÖt ®­îc vÒ gi¶i phÉu, sinh lý vµ d­îc lý c¸c hÖ giao c¶m, phã giao c¶m, adrenergic, cholinergic 2. Ph©n biÖt ®­îc c¸c t¸c dông sinh lý cña hÖ M - N- cholinergic HÖ thÇn kinh thùc vËt (cßn gäi lµ hÖ thÇn kinh tù ®éng) chuyªn ®iÒu khiÓn c¸c ho¹t ®éng ngoµi ý muèn, cã vai trß ®iÒu hßa chøc phËn cña nhiÒu c¬ quan, hÖ thèng ®Ó cho giíi h¹n sèng cña c¬ thÓ gi÷ ®­îc sù æn ®Þnh trong m«i tr­êng sèng lu«n lu«n thay ®æi. HÖ thèng thÇn kinh thùc vËt h×nh thµnh tõ nh÷ng trung t©m trong n·o vµ tuû sèng, xuÊt ph¸t nh÷ng sîi thÇn kinh tíi c¸c t¹ng, m¹ch m¸u vµ c¬ nh½n. Tr­íc khi tíi c¬ quan thu nhËn, c¸c sîi nµy ®Òu dõng ë mét xinap t¹i h¹ch, v× vËy cã sîi tr­íc h¹ch (hay tiÒn h¹ch) vµ sîi sau h¹ch (hay hËu h¹ch). Kh¸c víi nh÷ng bé phËn do hÖ thÇn kinh trung ­¬ng ®iÒu khiÓn, c¸c c¬ quan do hÖ thÇn kinh thùc vËt chi phèi vÉn cã thÓ ho¹t ®éng tù ®éng khi c¾t ®øt nh÷ng sîi thÇn kinh ®Õn chóng. HÖ thèng thÇn kinh thùc vËt ®­îc chia thµnh 2 hÖ giao c¶m vµ phã giao c¶m kh¸c nhau vÒ c¶ gi¶i phÉu vµ chøc phËn sinh lý. 1. Ph©n lo¹i theo gi¶i phÉu 1.1. §iÓm xuÊt ph¸t - HÖ giao c¶m xuÊt ph¸t tõ nh÷ng tÕ bµo thÇn kinh ë sõng bªn cña tuû sèng tõ ®èt sèng ngùc thø nhÊt ®Õn ®èt sèng th¾t l­ng thø 3 (T1- L3). - HÖ phã giao c¶m xuÊt ph¸t tõ n·o gi÷a, hµnh n·o vµ tuû cïng. ë n·o gi÷a vµ hµnh n·o, c¸c sîi phã giao c¶m ®i cïng víi c¸c d©y thÇn kinh trung ­¬ng: d©y III vµo m¾t; d©y VII vµo c¸c tuyÕn n­íc bät; d©y IX vµo c¬ mi, c¸c tuyÕn tiÕt n­íc m¾t, n­ íc bät, tuyÕn tiÕt niªm m¹c mòi, miÖng, hÇu; d©y X vµo c¸c t¹ng trong ngùc vµ æ bông. ë tuû cïng, xuÊt ph¸t tõ c¸c ®èt sèng cïng thø 2 ®Õn thø 4 (S2- S4) ®Ó chi phèi c¸c c¬ quan trong hè chËu. 1.2. H¹ch - HÖ giao c¶m cã 3 nhãm h¹ch: . Chuçi h¹ch c¹nh cét sèng n»m hai bªn cét sèng . Nhãm h¹ch tr­íc cét sèng, gåm h¹ch t¹ng, h¹ch m¹c treo vµ h¹ch h¹ vÞ, ®Òu n»m trong æ bông. . Nhãm h¹ch tËn cïng gåm nh÷ng h¹ch n»m c¹nh trùc trµng vµ bµng quang. - HÖ phã giao c¶m: c¸c h¹ch n»m ngay c¹nh hoÆc ngay trong thµnh c¬ qua n. 1.3. Sîi thÇn kinh - HÖ giao c¶m: mét sîi tiÒn h¹ch th­êng tiÕp nèi víi kho¶ng 20 sîi hËu h¹ch cho nªn khi kÝch thÝch giao c¶m, ¶nh h­ëng th­êng lan réng. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - HÖ phã giao c¶m: mét sîi tiÒn h¹ch th­êng chØ tiÕp nèi víi mét sîi hËu h¹ch, cho nªn xung t¸c thÇn kinh th­êng khu tró h¬n so víi xung t¸c giao c¶m. Tuy nhiªn, ®èi víi d©y X th× ë ®¸m rèi AuerbACh vµ ®¸m rèi Meissner (®­îc coi lµ h¹ch) th× mét sîi tiÒn h¹ch tiÕp nèi víi kho¶ng 8000 sîi hËu h¹ch. V× h¹ch n»m ngay c¹nh c¬ quan, cho nªn c¸c sîi hËu h¹ch phã giao c¶m rÊt ng¾n. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) H×nh 4.1. CÊu t¹o gi¶i phÉu cña hÖ thÇn kinh thùc vËt 2. Chøc phËn sinh lý 2.1. Chøc phËn sinh lý Chøc phËn sinh lý cña hai hÖ giao c¶m vµ phã giao c¶m trªn c¸c c¬ quan nãi chung lµ ®èi kh¸ng nhau (b¶ng 4.1) B¶ng 4.1: §¸p øng cña c¬ quan víi hÖ thÇn kinh thùc vËt C¬ quan KÝch thÝch giao c¶m KÝch thÝch phã giao c¶m Lo¹i receptor §¸p øng §¸p øng M¾t C¬ nan hoa C¬ co ®ång tö α1 Co (gi·n ®ång tö) ++ Co (co ®ång tö ) +++ Tim Nót nhÜ- thÊt T©m nhÜ β1 (β2) β1(β2) T¨ng tÇn sè ++ T¨ng biªn ®é ++ Gi¶m tÇn sè→ ngõng tim Gi¶m biªn ®é ++ Mao ®éng m¹ch M¹ch vµnh C¬ v©n Da, niªm m¹c N·o T¹ng ThËn α1, α2, β2 α, β2 α1, α2 α1 α1, , β2 α1, α2, β1, β2 Co +; gi·n ++ Co ++; gi·n ++ Co +++ Co nhÑ Co +++; Gi·n + Co +++; gi·n + Gi·n + Gi·n + Gi·n Gi·n - - TÜnh m¹ch α1, β2 Co ++; gi·n ++ - PhÕ qu¶n β2 Gi·n + Co ++ Ruét Nhu ®éng C¬ th¾t Bµi tiÕt α1, α2, β2 α1 α2 Gi¶m + Co + øc chÕ T¨ng +++ Gi·n + T¨ng +++ ThËn TiÕt renin α1, β1 Gi¶m +; t¨ng ++ - Tö cung α1, β2 Chöa: co (α1); gi·n (β2) Kh«ng chöa; gi·n (β2) Thay ®æi theo chu kú kinh... C¬ quan sinh dôc nam α1 Phãng tinh +++ C­¬ng +++ Bµng quang C¬ bµng quang C¬ trßn β2 α1 Gi·n + Co ++ Co +++ Gi·n ++ Gan α1, β2 Huû glycogen vµ t©n t¹o glucose +++ - d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Tôy Acini TÕ bµo β α α1 β2 Gi¶m tiÕt + Gi¶m tiÕt +++ t¨ng tiÕt ++ T¨ng tiÕt ++ - - TÕ bµo mì α2, β1 (β3) Huû lipid +++ - Ghi chó: - C¸c receptor cña hÖ phã giao c¶m ®Òu lµ c¸c lo¹i receptor M - Møc ®é ®¸p øng tõ thÊp (+) ®Õn cao (+++) 2.2. Xinap vµ chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh Khi ta kÝch thÝch c¸c d©y thÇn kinh (trung ­¬ng vµ thùc vËt) th× ë ®Çu mót cña c¸c d©y ®ã sÏ tiÕt ra nh÷ng chÊt hãa häc lµm trung gian cho sù dÉn truyÒn gi÷a c¸c d©y tiÒn h¹ch víi hËu h¹ch, hoÆc gi÷a d©y thÇn kinh víi c¸c c¬ quan thu nhËn. ChÊt hãa häc lµm trung gian cho sù dÉn truyÒn ®ã gäi lµ chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh. HÖ thèng thÇn kinh cña ng­êi cã hµng chôc tû n¬ron. Sù th«ng tin gi÷a c¸c n¬ron ®ã còng dùa vµo c¸c chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh. C¸c thuèc ¶nh h­ëng ®Õn chøc phËn thÇn kinh th­êng lµ th«ng qua c¸c chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh ®ã. ChÊt dÉn truyÒn thÇn kinh ë h¹ch giao c¶m, phã giao c¶m vµ hËu h¹ch phã giao c¶m ®Òu lµ acetylcholin, cßn ë hËu h¹ch giao c¶m lµ noradrenalin, adrenalin vµ dopamin (gäi chung lµ catecholamin). C¸c chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh t¸c ®éng ®Õn mµng sau xinap lµm thay ®æi tÝnh thÊm cña mµng víi ion Na +, K+ hoÆc Cl- do ®ã g©y ra hiÖn t­îng biÕn cùc (khö cùc hoÆc ­u cùc hãa). Ion Ca++ ®ãng vai trß quan träng trong sù gi¶i phãng chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) 2.3. C¸c chÊt dÉn truyÒn kh¸c Trong nh÷ng n¨m gÇn ®©y, nhiÒu nghiªn cøu ®· cho thÊy r»ng phÇn lín c¸c n¬ron trung ­¬ng vµ ngo¹i biªn cã chøa 2 hoÆc nhiÒu chÊt dÉn truyÒn, cã thÓ ®­îc gi¶i phãng ra cïng mét lóc ë xinap khi d©y thÇn kinh bÞ kÝch thÝch. Nh­ vËy, ë hÖ thÇn kinh thùc vËt, ngoµi acetylcholin (ACh) vµ noradrenalin (NA), cßn cã nh÷ng chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh (neurotransmitters) kh¸c cïng ®­îc gi¶i phãng vµ cã thÓ cã vai trß nh­ chÊt cïng dÉn truyÒn (cotransmitters), chÊt ®iÒu biÕn thÇn kinh (neuromodulators) hoÆc chÝnh nã còng lµ chÊt dÉn truyÒn (transmitters). Ng­êi ta ®· t×m thÊy trong tuû th­îng thËn, trong c¸c sîi thÇn kinh, trong h¹ch thÇn kinh thùc vËt hoÆc trong c¸c cÊu tróc do hÖ thÇn kinh thùc vËt chi phèi mét lo¹t c¸c peptid sau: e nkephalin, chÊt P, somatostatin, hormon gi¶i phãng gonadotropin, cholecystokinin, vasoactive intestinal peptide (VIP), neuropeptid Y (NPY)... Vai trß dÉn truyÒn cña ATP, VIP vµ NPY trong hÖ thÇn kinh thùc vËt d­êng nh­ ®· ®­îc coi lµ nh÷ng chÊt ®iÒu biÕn t ¸c dông cña NA vµ ACh. Nh­ vËy, bªn c¹nh hÖ thÇn kinh thùc vËt víi sù dÉn truyÒn b»ng ACh vµ NA cßn tån t¹i mét hÖ thèng dÉn truyÒn kh¸c ®­îc gäi lµ dÉn truyÒn kh«ng adrenergic, kh«ng cholinergic [Nonadrenergic, non cholinergic (NANC) transmission]. Burnstock (1969, 1986) ®· thÊy cã c¸c sîi thÇn kinh purinergic chi phèi c¬ tr¬n ®­êng tiªu hãa, ®­êng sinh dôc- tiÕt niÖu vµ mét sè m¹ch m¸u. Adenosin, ATP lµ chÊt dÉn truyÒn, c¸c receptor gåm receptor adenosin (A hoÆc P 1) vµ receptor ATP (P2). C¸c d­íi typ receptor ®Òu ho¹t ®éng th«ng qua protein G, cßn receptor P 2x l¹i th«ng qua kªnh ion (Fredholm vµ cs, 1994). Methylxantin (cafein, theophylin) lµ chÊt øc chÕ c¸c receptor nµy. Nitric oxyd còng lµ mét chÊt dÉn truyÒn cña hÖ NANC cã t¸c dông lµm gi·n m¹ch, gi·n phÕ qu¶n. Nitric oxyd cã ë néi m« thµnh m¹ch, khi ®­îc gi¶i phãng sÏ ho¹t hãa guanylyl cyclase, lµm t¨ng tæng hîp GMPv, g©y gi·n c¬ tr¬n thµnh m¹ch. C¸c chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh ®­îc tæng hîp ngay t¹i tÕ bµo thÇn kinh, sau ®ã ®­îc l­u tr÷ d­íi thÓ phøc hîp trong c¸c h¹t ®Æc biÖt n»m ë ngän d©y thÇn kinh ®Ó tr¸nh bÞ ph¸ huû. D­íi t¸c dông cña nh÷ng luång xung t¸c thÇn kinh, tõ c¸c h¹t dù tr÷ ®ã, chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh ®­îc gi¶i phãng ra d­íi d¹ng tù do, cã ho¹t tÝnh ®Ó t¸c ®éng tíi c¸c receptor. Sau ® ã chóng ®­îc thu håi l¹i vµo chÝnh c¸c ngän d©y thÇn kinh võa gi¶i phãng ra, hoÆc bÞ ph¸ huû rÊt nhanh bëi c¸c enzym ®Æc biÖt. Acetylcholin bÞ cholinesterase thuû ph©n, cßn noradrenalin vµ adrenalin th× bÞ oxy hãa vµ khö amin bëi catechol- oxy- methyl- transferase (COMT) vµ mono- amin- oxydase (MAO). §Æc biÖt: - D©y giao c¶m ®i tíi tuû th­îng thËn kh«ng qua mét h¹ch nµo c¶. ë tuû th­îng thËn, d©y nµy tiÕt ra acetylcholin ®Ó kÝch thÝch tuyÕn tiÕt ra adrenelin. V× vËy, th­îng thËn ®­îc coi nh­ mét h¹ch giao c¶m khæng lå. - C¸c ngän d©y hËu h¹ch giao c¶m chi phèi tuyÕn må h«i ®¸ng lÏ ph¶i tiÕt noradrenalin, nh­ng l¹i tiÕt ra acetylcholin. - C¸c d©y thÇn kinh vËn ®éng ®i ®Õn c¸c c¬ x­¬ng (thuéc hÖ thÇn kinh trung ­¬ng) còng gi¶i phãng ra acetylcholin. - Trong n·o, c¸c xung t¸c gi÷a c¸c n¬ron còng nhê acetylcholin. Ngoµi ra cßn cã nh÷ng chÊt trung gian hãa häc kh¸c nh­ serotonin, catecholamin, acid - gama- amino- butyic (GABA)... d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) 2.4. HÖ thèng thÇn kinh thùc vËt trong n·o Kh«ng thÓ t¸ch rêi ho¹t ®éng cña hÖ thÇn kinh tr ung ­¬ng víi hÖ thÇn kinh thùc vËt. Gi÷a 2 hÖ lu«n lu«n cã mèi liªn quan chÆt chÏ víi nhau ®Ó ®¶m b¶o tÝnh thèng nhÊt cña c¬ thÓ. Nh÷ng mèi liªn quan ®ã ®· vµ ®ang ®­îc t×m thÊy ë vïng d­íi ®åi, hÖ viÒn (systema limbicus), håi h¶i m· (hyppocampus), lµ nh÷ng n¬i cã c¸c trung t©m ®iÒu hßa th©n nhiÖt, chuyÓn hãa n­íc, ®­êng, mì, ®iÒu hßa huyÕt ¸p, néi tiÕt, hµnh vi... Trong hÖ thÇn kinh trung ­¬ng còng ®· thÊy c¸c chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh vµ c¸c receptor nh cña hÖ thèng thÇn kinh thùc vËt ngo¹i biªn. 3. Ph©n lo¹i theo d­îc lý Nh÷ng thuèc cã t¸c dông gièng nh­ t¸c dông kÝch thÝch giao c¶m ®­îc gäi lµ thuèc c­êng giao c¶m (sympathicomimetic), cßn nh÷ng thuèc cã t¸c dông gièng nh­ kÝch thÝch phã giao c¶m ®­îc gäi lµ thuèc c­êng phã giao c¶m (para - sympathicomimetic). Thuèc nµo cã t¸c dông k×m h·m t¸c dông cña giao c¶m hay phã giao c¶m th× gäi lµ huû giao c¶m (sympathicolytic) hay huû phã giao c¶m (parasympathicolytic). Nh­ chóng ta ®· thÊy, ho¹t ®éng cña thÇn kinh lµ nhê ë nh÷ng chÊt trung gian hãa häc, cho nªn c¸ch ph©n lo¹i vµ gäi tªn theo gi¶i phÉu vµ sinh lý kh«ng nãi lªn ®­îc ®Çy ®ñ vµ chÝnh x¸c t¸c dông cña thuèc. V× vËy, mét c¸ch hîp lý h¬n c¶, ®øng vÒ ph­¬ng diÖn d­îc lý, ta chia hÖ thÇn kinh thùc vËt thµnh 2 hÖ: hÖ ph¶n øng víi acetylcholin, gäi lµ hÖ cholinergic (gåm c¸c h¹ch giao c¶m, phã giao c¶m; hËu h¹ch phã giao c¶m; b¶n vËn ®éng c¬ v©n; mét sè vïng trªn thÇn kinh trung ­¬ng) vµ hÖ ph¶n øng víi adrenalin, gäi lµ hÖ adrenergic (chØ gåm hËu h¹ch giao c¶m) Ph©n lo¹i c¸c thuèc t¸c dông trªn hÖ thèng thÇn ki nh thùc vËt C¸c thuèc t¸c dông trªn hÖ thÇn kinh thùc vËt còng mang tÝnh ®Æc hiÖu, t¸c dông chän läc trªn c¸c receptor riªng ®èi víi chóng. C¸c receptor cña hÖ cholinergic cßn ®­îc chia lµm 2 lo¹i: - Lo¹i nhËn c¸c d©y hËu h¹ch (vÝ dô tim, c¸c c¬ tr¬n vµ tu yÕn ngo¹i tiÕt) cßn bÞ kÝch thÝch bëi muscarin vµ bÞ ngõng h·m bëi atropin, nªn ®­îc gäi lµ hÖ c¶m thô víi muscarin (hay hÖ M). - Lo¹i nhËn d©y tiÒn h¹ch cßn bÞ kÝch thÝch bëi nicotin, nªn cßn ®­îc gäi lµ hÖ c¶m thô víi nicotin (hay hÖ N), hÖ nµy phøc t¹p, bao gåm c¸c h¹ch giao c¶m vµ phã giao c¶m, tuû th­îng thËn, xoang ®éng m¹ch c¶nh (bÞ ngõng h·m bëi hexametoni), vµ b¶n vËn ®éng c¬ v©n thuéc hÖ thÇn kinh trung ­¬ng (bÞ ngõng h·m bëi d - tubocurarin). Còng trªn nh÷ng c¬ së t­¬ng tù, c¸c receptor cña hÖ adrenergic ®­îc chia lµm 2 lo¹i: alpha (α) vµ beta (β). C¸c thuèc kÝch thÝch cã thÓ t¸c ®éng theo nh÷ng c¬ chÕ: . T¨ng c­êng tæng hîp chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh . Phong to¶ enzym ph©n huû chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh . Ng¨n c¶n thu håi chÊt dÉn truyÒn thÇn kin h vÒ ngän d©y thÇn kinh. . KÝch thÝch trùc tiÕp c¸c receptor d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) DÉn truyÒn xinap ë thÇn kinh ngo¹i biªn Trung gian acetylcholin Trung gian noradrenalin (cholinergic) (adrenergic) HÖ muscarinic(M) HÖ nicotinic (N) HËu h¹ch phã H¹ch thùc vËt C¬ v©n HËu h¹ch giao c¶m giao c¶m Receptor α Receptor β C¸c thuèc øc chÕ cã thÓ lµ: - Ng¨n c¶n tæng hîp chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh - Ng¨n c¶n gi¶i phãng chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh - Phong to¶ t¹i receptor. C©u hái tù l­îng gi¸ 1. Tr×nh bµy ®Æc ®iÓm gi¶i phÉu vµ chøc phËn sinh lý cña hÖ giao c¶m vµ phã giao c¶m. Ph©n biÖt hÖ cholinergic (M,N) vµ hÖ adrenergic vÒ gi¶i phÉu vµ d­îc lý. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Bµi 5:Thuèc t¸c dông trªn hÖ hÖ cholinergic Môc tiªu häc tËp: Sau khi häc xong bµi nµy, sinh viªn cã kh¶ n¨ng: 1. Tr×nh bµy ®­îc t¸c dông vµ ¸p dông ®iÒu trÞ cña acetylcholin, pilocarpin vµ atropin 2. Ph©n tÝch ®­îc c¬ chÕ t¸c dông cña nicotin vµ thuèc liÖt h¹c h 3. Nãi râ ®­îc t¸c dông, c¬ chÕ vµ ¸p dông cña 2 lo¹i cura 4. Tr×nh bµy ®­îc c¬ chÕ, triÖu chøng vµ c¸ch ®iÒu trÞ nhiÔm ®éc c¸c chÊt phong to¶ kh«ng håi phôc cholinesterase. 1. Thuèc kÝch thÝch hÖ muscarinic (hÖ M) 1.1. Acetylcholin 1.1.1. ChuyÓn hãa Trong c¬ thÓ, acetylcholin (ACh) ®­îc tæng hîp tõ cholin coenzym A víi sù xóc t¸c cña cholin - acetyltransferase. Acetylcholin lµ mét base m¹nh, t¹o thµnh c¸c muèi rÊt dÔ tan trong n­íc CH3 CH3- CO - O - CH2- CH2- NCH3CH3 OH Sau khi tæng hîp, acetylcholin ®­îc l­u tr÷ trong c¸c nang cã ®­êng kÝnh kho¶ng 300 - 600 A0 ë ngän d©y cholinergic d­íi thÓ phøc hîp kh«ng cã ho¹t tÝnh. D­íi ¶nh h­ëng cña xung ®éng thÇn kinh vµ cña ion Ca++, acetylcholin ®­îc gi¶i phãng ra d¹ng tù do, ®ãng vai trß mét chÊt trung gian hãa häc, t¸c dông lªn c¸c receptor cholinergic ë mµng sau xinap, råi bÞ thuû ph©n mÊt ho¹t tÝnh rÊt nhanh d­íi t¸c dông cña cholinesterase (ChE) ®Ó thµnh cholin (l¹i tham gia tæng hîp acetylcholin) vµ acid acetic. Chol.acetyltransferase a.acetic Cholin + Acetyl CoA ChE ACh cholin Cã hai lo¹i cholinesterase: - Acetylcholinesterase hay cholinesterase thËt (cholinesterase ®Æc hiÖu), khu tró ë c¸c n¬ron vµ b¶n vËn ®éng c¬ v©n ®Ó lµm mÊt t¸c dông cña acetylch olin trªn c¸c receptor. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - Butyryl cholinesterase, hay cholinesterse gi¶ (cholinesterase kh«ng ®Æc hiÖu, thÊy nhiÒu trong huyÕt t­¬ng, gan, tÕ bµo thÇn kinh ®Öm (nevroglia). T¸c dông sinh lý kh«ng quan träng, ch­a hoµn toµn biÕt râ. Khi bÞ phong to¶, kh«ng g©y nh÷ng biÕn ®æi chøc phËn quan träng. Qu¸ tr×nh tæng hîp acetylcholin cã thÓ bÞ øc chÕ bëi hemicholin. §éc tè cña vi khuÈn botulinus øc chÕ gi¶i phãng acetylcholin ra d¹ng tù do. H×nh 5.1. ChuyÓn vËn cña ACh t¹i tËn cïng d©y phã giao c¶m Cholin ®­îc nhËp vµo ®Çu tËn cïng d©y phã giao c¶m b»ng chÊt vËn chuyÓn phô thuéc Na + (A). Sau khi ®­îc tæng hîp, ACh ®­îc l­u gi÷ trong c¸c nang cïng víi peptid (P) vµ ATP nhê chÊt vËn chuyÓn thø hai (B). D­íi t¸c ®éng cña Ca 2+, ACh bÞ ®Èy ra khái nang dù tr÷ vµo khe xinap. 1.1.2. T¸c dông sinh lý Acetylcholin lµ chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh cã ë nhiÒu n¬i trong c¬ thÓ, cho nªn t¸c dông rÊt phøc t¹p: - Víi liÒu thÊp (10 μg/ kg tiªm tÜnh m¹ch chã), chñ yÕu lµ t¸c dông trªn hËu h¹ch phã giao c¶m (hÖ muscarinic): . Lµm chËm nhÞp tim, gi·n m¹ch, h¹ huyÕt ¸p d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) . T¨ng nhu ®éng ruét . Co th¾t phÕ qu¶n, g©y c¬n hen . Co th¾t ®ång tö . T¨ng tiÕt dÞch, n­íc bät vµ må h«i Atropin lµm mÊt hoµn toµn nh÷ng t¸c dông nµy. - Víi liÒu cao (1mg/ kg trªn chã) vµ trªn sóc vËt ®· ®­îc tiªm tr­íc b»ng at ropin sulfat ®Ó phong to¶ t¸c dông trªn hÖ M, acetylcholin g©y t¸c dông gièng nicotin: kÝch thÝch c¸c h¹ch thùc vËt, tuû th­îng thËn (hÖ N), lµm t¨ng nhÞp tim, co m¹ch, t¨ng huyÕt ¸p vµ kÝch thÝch h« hÊp qua ph¶n x¹ xoang c¶nh. V× cã amin bËc 4 nªn acetyl cholin kh«ng qua ®­îc hµng rµo m¸u - n·o ®Ó vµo thÇn kinh trung ­¬ng. Trong phßng thÝ nghiÖm, muèn nghiªn cøu t¸c dông trung ­¬ng, ph¶i tiªm acetylcholin trùc tiÕp vµo n·o, nh­ng còng bÞ cholinesterase cã rÊt nhiÒu trong thÇn kinh trung ­¬ng ph¸ huû nhanh. Acetylcholin lµ mét chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh quan träng trong hÖ thèng thÇn kinh trung ­¬ng, ®­îc tæng hîp vµ chuyÓn hãa ngay t¹i chç, cã vai trß kÝch thÝch c¸c yÕu tè c¶m thô (nh c¸c receptor nhËn c¶m hãa häc), t¨ng ph¶n x¹ tñy, lµm gi¶i phãng c¸c hormo n cña tuyÕn yªn, t¸c dông trªn vïng d­íi ®åi lµm h¹ th©n nhiÖt, ®¾p trùc tiÕp vµo vá n·o g©y co giËt... 1.1.3. C¸c receptor cña hÖ cholinergic Receptor ChÊt chñ vËn ChÊt ®èi kh¸ng Tæ chøc (m«) §¸p øng C¬ chÕ ph©n tö Nicotinic muscle (Nm) (N- c¬ v©n) Phenyltrimet hyl ammonium α tubocurarin TÊm vËn ®éng thÇn kinh - c¬ Khö cùc t¹i tÊm vËn ®éng, co c¬ Më kªnh cation t¹i receptor Nm Nicotinic n¬ron (Nn) (h¹ch tk) Dimethylphe nyl piperazin (DMPP) Trimethapha n H¹ch thùc vËt Tuû th­îng thËn Trung ­¬ng TK Khö cùc sîi sau h¹ch TiÕt catecholam in Ch­a x¸c ®Þnh Më kªnh cation t¹i receptor Nn HËu h¹ch phã giao c¶m M1 Oxotremorin Atropin Pirenzepin H¹ch thùc vËt Trung ­¬ng TK Khö cùc chËm Ch­a x¸c ®Þnh KÝch thÝch phospholipas e C ®Ó t¹o IP3 vµ DAG; t¨ng Ca2+ trong cytosol M2 (M4) Atropin AF; DX 15 Tim Xoang nhÜ Nót nhÜ thÊt T©m thÊt ChËm khö cùc tù ph¸t Gi¶m dÉn truyÒn Gi¶m lùc Ho¹t hãa kªnh K+ øc chÕ adenylcyclas e (t¸c dông trªn protein d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) co bãp Gi) M3 Atropin Hexahydro siladifenidol C¬ tr¬n TuyÕn tiÕt Co th¾t t¨ng tiÕt Ho¹t hãa kªnh K+ øc chÕ adenylcyclas e (t¸c dông trªn protein Gi) 1.1.4. ¸p dông l©m sµng V× acetylcholin bÞ ph¸ huû rÊt nhanh trong c¬ thÓ nªn Ýt ®­îc dïng trong l©m sµng. ChØ dïng ®Ó lµm gi·n m¹ch trong bÖnh Ray- n« (Raynaud- tÝm t¸i ®Çu chi) hoÆc c¸c biÓu hiÖn ho¹i tö. T¸c dông gi·n m¹ch cña ACh chØ xÈy ra khi néi m« m¹ch cßn nguyªn vÑn. Theo Furchgott vµ cs (1984), ACh vµ c¸c thuèc c­êng hÖ M lµm gi¶i phãng yÕu tè gi·n m¹ch cña néi m« m¹ch (endothelium- derived relaxing factor- EDRF) mµ b¶n chÊt lµ nitric oxyd nªn g©y gi·n m¹ch. NÕu néi m« m¹ch bÞ tæn th­¬ng, ACh kh«ng g©y ®­îc gi·n m¹ch. Tiªm d­íi da hoÆc tiªm b¾p 0,05 - 0,1 g, mçi ngµy 2- 3 lÇn èng 1 mL = 0,1 g acetylcholin clorid 1.2. C¸c este cholin kh¸c NÕu thay thÕ nhãm acetyl b»ng nhãm carbamat th × b¶o vÖ ®­îc thuèc khái t¸c dông cña cholinesterase, do ®ã kÐo dµi ®­îc thêi gian t¸c dông cña thuèc. C¸c thuèc ®Òu cã amin bËc 4 nªn khã thÊm ®­îc vµo thÇn kinh trung ­¬ng. 1.2.1. Betanechol (Urecholin)- DÉn xuÊt tæng hîp T¸c dông chän läc trªn èng tiªu hãa vµ tiÕt niÖu. Dïng ®iÒu trÞ ch­íng bông, ®Çy h¬i vµ bÝ ®¸i sau khi mæ. Chèng chØ ®Þnh: hen, loÐt d¹ dµy - t¸ trµng. Uèng 5- 30 mg. Viªn 5- 10- 25- 50 mg Tiªm d­íi da: 2,5- 5 mg, 3- 4 lÇn mét ngµy. 1.2.2. CarbAChol Dïng ch÷a bÖnh t¨ng nh·n ¸p, nhá dung dÞch 0,5 -1% d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Cßn dïng lµm chËm nhÞp tim trong c¸c c¬n nhÞp nhanh kÞch ph¸t, rèi lo¹n tuÇn hoµn ngo¹i biªn (viªm ®éng m¹ch, bÖnh Raynaul), t¸o bãn, ch­íng bông, bÝ ®¸i sau mæ. Uèng 0,5- 2,0 mg/ ngµy. Tiªm d­íi da 0,5 - 1 mg/ ngµy. 1.3. Muscarin Cã nhiÒu trong mét sè nÊm ®éc lo ¹i Amanita muscaria, A.pantherina - T¸c dông ®iÓn h×nh trªn hÖ thèng hËu h¹ch phã giao c¶m, v× vËy ®­îc gäi lµ hÖ muscarinic. M¹nh h¬n acetylcholin 5- 6 lÇn vµ kh«ng bÞ cholinesterase ph¸ huû. - Kh«ng dïng ch÷a bÖnh. Nh­ng cã thÓ gÆp ngé ®éc muscarin do ¨n ph¶i nÊm ®éc: ®ång tö co, sïi bät mÐp, må h«i lªnh l¸ng, khã thë do khÝ ®¹o co th¾t, n«n äe, Øa ch¶y, ®¸i dÇm, tim ®Ëp chËm, huyÕt ¸p h¹... §iÒu trÞ: atropin liÒu cao. Cã thÓ tiªm tÜnh m¹ch tõng liÒu 1 mg atropin sulfat. 1.4. Pilocarpin §éc, b¶ng A Lµ alcaloid cña l¸ c©y Pilocarpus jaborandi, P.microphylus- Rutaceae, mäc nhiÒu ë Nam Mü. §· tæng hîp ®­îc. KÝch thÝch m¹nh hËu h¹ch phã giao c¶m, t¸c dông l©u h¬n acetylcholin; lµm tiÕt nhiÒu n­íc bät, må h«i vµ t¨ng nhu ®éng ruét. Kh¸c víi muscarin lµ cã c¶ t¸c dôn g kÝch thÝch h¹ch, lµm gi¶i phãng adrenalin tõ tuû th­îng thËn, nªn trªn ®éng vËt ®· ®­îc tiªm tr­íc b»ng atropin, pilocarpin sÏ lµm t¨ng huyÕt ¸p. Trong c«ng thøc, chØ cã amin bËc 3 nªn thÊm ®­îc vµo thÇn kinh trung ­¬ng, liÒu nhÑ kÝch thÝch, liÒu cao øc chÕ. LiÒu trung b×nh 0,01- 0,02g Th­êng chØ dïng nhá m¾t dung dÞch dÇu pilocarpin base 0,5 - 1% hoÆc dung dÞch n­íc pilocarpin nitrat hoÆc clohydrat 1- 2% ®Ó ch÷a t¨ng nh·n ¸p hoÆc ®èi lËp víi t¸c dông gi·n ®ång tö cña atropin. 2. Thuèc ®èi kh¸ng hÖ muscarinic (HÖ M) 2.1. Atropin §éc, b¶ng A. Atropin vµ ®ång lo¹i lµ alcaloid cña l¸ c©y Belladon (Atropa belladona), cµ ®éc d­îc (Datura stramonium), thiªn tiªn tö (Hyoscyamus niger)... 2.1.1. T¸c dông Atropin vµ ®ång lo¹i lµ nh÷ng chÊt ®èi kh¸ng tranh chÊp víi acetylcholin ë r eceptor cña hÖ muscarinic (¸i lùc > 0; hiÖu lùc néi t¹i = 0). ChØ víi liÒu rÊt cao vµ tiªm vµo ®éng m¹ch th× míi thÊy t¸c dông ®èi kh¸ng nµy trªn h¹ch vµ ë b¶n vËn ®éng c¬ v©n. V× vËy, c¸c t¸c dông th­êng thÊy lµ: - Trªn m¾t, lµm gi·n ®ång tö vµ mÊt kh¶ n¨ ng ®iÒu tiÕt, do ®ã chØ nh×n ®­îc xa. Do lµm c¬ mi gi·n ra nªn c¸c èng th«ng dÞch nh·n cÇu bÞ Ðp l¹i, lµm t¨ng nh·n ¸p. V× vËy, kh«ng ®­îc dïng atropin cho nh÷ng ng­êi t¨ng nh·n ¸p. - Lµm ngõng tiÕt n­íc bät láng, gi¶m tiÕt må h«i, dÞch vÞ, dÞch ruét d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - Lµm në khÝ ®¹o, nhÊt lµ khi nã ®· bÞ co th¾t v× c­êng phã giao c¶m. Ýt cã t¸c dông trªn khÝ ®¹o b×nh th­êng. KÌm theo lµ lµm gi¶m tiÕt dÞch vµ kÝch thÝch trung t©m h« hÊp, cho nªn atropin th­êng ®­îc dïng ®Ó c¾t c¬n hen. - Ýt t¸c dông trªn nhu ®éng ruét b×nh th­êng, nh­ng lµm gi¶m khi ruét t¨ng nhu ®éng vµ co th¾t. - T¸c dông cña atropin trªn tim th× phøc t¹p: liÒu thÊp do kÝch thÝch trung t©m d©y X ë hµnh n·o nªn lµm tim ®Ëp chËm; liÒu cao h¬n, øc chÕ c¸c receptor muscarinic cña tim, l¹i lµm tim ®Ëp nhanh. Tim thá kh«ng chÞu sù chi phèi cña phã giao c¶m nªn atropin kh«ng cã ¶nh h­ëng. - Atropin Ýt ¶nh h­ëng ®Õn huyÕt ¸p v× nhiÒu hÖ m¹ch kh«ng cã d©y phã giao c¶m. ChØ lµm gi·n m¹ch da, nhÊt lµ m«i tr­êng nãng, v× thuèc kh«ng lµm tiÕt må h«i ®­îc, nªn m¹ch cµng gi·n ra ®Ó chèng víi xu h­íng t¨ng nhiÖt. - LiÒu ®éc, t¸c ®éng lªn n·o g©y t×nh tr¹ng kÝch thÝch, thao cuång, ¶o gi¸c, sèt, cuèi cïng lµ h«n mª vµ chÕt do liÖt hµnh n·o. §iÒu trÞ nhiÔm ®éc b»ng thuèc kh¸ng cholinesterase (physostignin) tiªm tÜnh m¹ch c¸ch 2 giê 1 lÇn vµ chèng triÖu chøng kÝch thÝch thÇn kinh trung ­¬ng b»ng benzodiazepin. 2.1.2. ChuyÓn hãa DÔ hÊp thu qua ®­êng tiªu hãa vµ ®­êng tiªm d­íi da. Cã thÓ hÊp thu qua niªm m¹c khi dïng thuèc t¹i chç, cho nªn ë trÎ cã thÓ gÆp tai biÕn ngay c¶ khi nhá m¾t. Kho¶ng 50% thuèc bÞ th¶i trõ nguyªn chÊt qua n­íc tiÓu. 2.1.3. ¸p dông l©m sµng - Nhá m¾t dung dÞch atropin sulfat 0,5 - 1% lµm gi·n ®ång tö tèi ®a sau 25 phót, dïng soi ®¸y m¾t hoÆc ®iÒu trÞ viªm mèng m¾t, viªm gi¸c m¹c. Ph¶i vµi ngµy sau ®ång tö míi trë l¹i b×nh th­êng. Cã thÓ dïng eserin salicylat (dung dÞch 0,2%) hay pilocarpin hydrat hoÆc nitrat (dung dÞch 1%) ®Ó rót ng¾n t¸c dông cña atropin. - T¸c dông lµm gi·n c¬ tr¬n ®­îc dïng ®Ó c¾t c¬n hen, c¬n ®au tói mËt, c¬n ®au thËn, ®au d¹ dµy. - Tiªm tr­íc khi g©y mª ®Ó tr¸nh tiÕt nhiÒu ®êm d·i, tr¸nh ngõng tim do ph¶n x¹ cña d©y phÕ vÞ. - Rèi lo¹n dÉn truyÒn nh­ t¾c nhÜ thÊt (Stockes- Adams) hoÆc tim nhÞp chËm do ¶nh h­ëng cña d©y X. - §iÒu trÞ ngé ®éc nÊm lo¹i muscarin vµ ngé ®éc c¸c thuèc phong to¶ cholinesterase . Chèng chØ ®Þnh: bÖnh t¨ng nh·n ¸p, bÝ ®¸i do ph× ®¹i tuyÕn tiÒn liÖt. 2.1.4. ChÕ phÈm vµ liÒu l­îng Dïng d­íi d¹ng base hoÆc sulfat. Tiªm tÜnh m¹ch 0,1 - 0,2 mg; tiªm d­íi da 0,25- 0,50 mg (liÒu tèi ®a 1 lÇn: 1 mg; 24giê: 2 mg); uèng 1 - 2 mg (liÒu tèi ®a 1 lÇn: 2 mg; 24 giê: 4 mg). Atropin sulfat èng 1 mL = 0,25 mg; viªn 0,25 mg Atropin sulfat èng 1 mL = 1 mg (§éc b¶ng A), chØ dïng ®iÒu trÞ ngé ®éc c¸c chÊt phong to¶ cholinesterase. 2.2. Homatropin bromhydrat (homatropini hydrobromidum) §éc, b¶ng A d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Tæng hîp. Lµm gi·n ®ång tö thêi gian ng¾n h¬n atropin (trung b×nh 1 giê). Dïng soi ®¸y m¾t, dung dÞch 0,5- 1%. 2.3. Scopolamin (scopolaminum; hyoscinum) §éc, b¶ng A - Lµ alcaloid cña c©y Scopolia carniolica. T¸c dông gÇn gièng atropin. Thêi gian t¸c dông ng¾n h¬n. Trªn thÇ n kinh trung ­¬ng, atropin kÝch thÝch cßn scopolamin th× øc chÕ cho nªn ®­îc dïng ch÷a bÖnh Parkinson, c¸c c¬n co giËt cña bÖnh liÖt rung, phèi hîp víi thuèc kh¸ng histamin ®Ó chèng n«n khi say tÇu, say sãng. Uèng hoÆc tiªm d­íi da 0,25- 0,5 mg LiÒu tèi ®a mçi lÇn 0,5mg; 24 giê: 1,5mg Viªn Aeron cã scopolamin camphonat 0,1mg vµ hyoscyamin camphonat 0,4mg; dïng chèng say sãng, say tÇu: uèng 1 viªn 30 phót tr­íc lóc khëi hµnh. 2.4. Thuèc b¸n tæng hîp mang amoni bËc 4: Ipratropium Do g¾n thªm nhãm isopropyl vµo ngu yªn tö N cña atropin, ipratropium mang amoni bËc 4, kh«ng hÊp thu ®­îc qua ®­êng uèng vµ kh«ng vµo ®­îc thÇn kinh trung ­¬ng. Th­êng dïng d­íi d¹ng khÝ dung ®Ó ®iÒu trÞ bÖnh phæi t¾c nghÏn m¹n tÝnh vµ ®Ó c¾t c¬n hen. ChØ 1% hÊp thu vµo m¸u vµ kho¶ng 90% liÒu khÝ dung ®­îc nuèt vµo ®­êng tiªu hãa vµ th¶i trõ theo ph©n. T¸c dông tèi ®a sau 30- 90 phót vµ t/2 > 4 giê. ChÕ phÈm: Ipratropium bromid (Atrovent, Berodual) d¹ng khÝ dung ®Þnh liÒu, 20 μg/ nh¸t bãp × 200 liÒu. Ng­êi lín mçi lÇn bãp 2 nh¸t, mçi ngµy 3 - 4 lÇn. 3. Thuèc kÝch thÝch hÖ nicotinic (HÖ N) C¸c thuèc nµy Ýt ®­îc dïng trong ®iÒu trÞ, nh­ng l¹i quan träng vÒ mÆt d­îc lý v× ®­îc dïng ®Ó nghiªn cøu c¸c thuèc t¸c dông trªn h¹ch. HiÖn nay c¸c thuèc kÝch thÝch h¹ch ®­îc chia thµnh hai nhãm: nhãm ®Çu gåm nicotin vµ c¸c thuèc t­¬ng tù, t¸c dông kÝch thÝch trªn c¸c receptor nicotinic cña h¹ch, bÞ hexametoni øc chÕ; nhãm sau gåm muscarin, pilocarpin, oxotremorin, thuèc phong to¶ cholinesterase... t¸c dông kÝch thÝch trªn c¸c receptor muscarinic (hÖ M 1) cña h¹ch, kh«ng bÞ hexametoni, mµ bÞ atropin øc chÕ. Serotonin, histamin vµ c¸c ®a peptid kÝch thÝch h¹ch cã thÓ lµ trªn c¸c receptor ®Æc hiÖu riªng. Trong phÇn nµy chØ nãi tíi c¸c chÊt thuéc lo¹i nicotin. 3.1. Nicotin (- pyridyl- metyl pyrrolidin) §éc, b¶ng A d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Cã trong thuèc l¸, thuèc lµo d­íi h×nh thøc acid h÷u c¬ (0,5 - 8,0%). Khi hót thuèc, nicotin ®­îc gi¶i phãng ra d­íi d¹ng base tù do. Trung b×nh, hót 1 ®iÕu thuèc l¸, hÊp thu kho¶ng 1 - 3 mg nicotin. LiÒu chÕt kho¶ng 60mg. Trªn h¹ch thùc vËt, liÒu nhÑ (0,02- 1,0mg/ kg chã, tiªm tÜnh m¹ch) kÝch thÝch; liÒu cao (10 - 30 mg/ kg trªn chã) lµm liÖt h¹ch do g©y biÕn cùc vµ sau ®ã lµ tranh chÊp víi acetylcholin. T¸c dông: - Trªn tim m¹ch, g©y t¸c dông ba pha: h¹ huyÕt ¸p t¹m thêi, t¨ng huyÕt ¸p m¹nh råi cuèi cïng lµ h¹ huyÕt ¸p kÐo dµi. - Trªn h« hÊp, kÝch thÝch lµm t¨ng biªn ®é vµ tÇn sè - Gi·n ®ång tö, t¨ng tiÕt dÞch, t¨ng nhu ®éng ruét Nguyªn nh©n cña nh÷ng t¸c dông ®ã lµ do: - Lóc ®Çu nicotin kÝch thÝch h¹ch phã giao c¶m vµ trung t©m øc chÕ tim ë hµnh n·o nªn lµm ti m ®Ëp chËm, h¹ huyÕt ¸p. - Nh­ng ngay sau ®ã, nicotin kÝch thÝch h¹ch giao c¶m, trung t©m vËn m¹ch vµ c¸c c¬ tr¬n, lµm tim ®Ëp nhanh, t¨ng huyÕt ¸p, gi·n ®ång tö vµ t¨ng nhu ®éng ruét. §ång thêi kÝch thÝch tuû th­îng thËn (coi nh­ h¹ch giao c¶m khæng lå) l µm tiÕt adrenalin, qua c¸c receptor nhËn c¶m hãa häc ë xoang c¶nh kÝch thÝch ph¶n x¹ lªn trung t©m h« hÊp. - Cuèi cïng lµ giai ®o¹n liÖt sau khi bÞ kÝch thÝch qu¸ møc nªn lµm h¹ huyÕt ¸p kÐo dµi. Nicotin kh«ng dïng trong ®iÒu trÞ, chØ dïng trong c¸c phßng thÝ nghiÖm hoÆc ®Ó giÕt s©u bä. Nicotin g©y nghiÖn, nh­ng khi cai thuèc th× kh«ng g©y biÕn chøng nh­ cai thuèc phiÖn. Hót thuèc l¸ cã h¹i ®Õn tim, m¹ch, niªm m¹c ®­êng h« hÊp v× khãi thuèc cã oxyd carbon (g©y carboxyhemoglobin trong m¸u ng­êi nghiÖn), cã c ¸c base nit¬, c¸c acid bay h¬i, c¸c phenol... lµ nh÷ng chÊt kÝch thÝch m¹nh niªm m¹c. Ngoµi ra cßn cã h¾c Ýn (cã ho¹t chÊt lµ 3,4 - benzpyren, cã thÓ lµ mét trong nh÷ng nguyªn nh©n g©y ung th­ phæi). 3.2. C¸c thuèc kh¸c - Lobelin: Lµ alcaloid cña l¸ c©y lobelia inflata. T¸c dông kÐm nicotin rÊt nhiÒu. HÇu nh­ kh«ng cßn ®­îc dïng trong l©m sµng n÷a. - Tetramethylamoni (TMA) vµ dimethyl- phenyl- piperazin (DMPP) T¸c dông gièng nicotin, kÝch thÝch c¶ h¹ch giao c¶m vµ phã giao c¶m nªn t¸c dông phøc t¹p, kh«ng ®­îc dïng trong ®iÒu trÞ. Hay ®­îc dïng trong thùc nghiÖm. DMPP cßn kÝch thÝch th­îng thËn tiÕt nhiÒu adrenalin. 4. Thuèc phong bÕ hÖ nicotinic (hÖ N) §­îc chia lµm 2 lo¹i: lo¹i phong bÕ ë h¹ch thùc vËt, ¶nh h­ëng ®Õn ho¹t ®éng cña c¬ tr¬n, vµ lo¹i phong bÕ trªn b¶n vËn ®éng cña c¬ v©n. 4.1. Lo¹i phong bÕ hÖ nicotinic cña h¹ch d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Cßn gäi lµ thuèc liÖt h¹ch, v× lµm ng¨n c¶n luång xung t¸c thÇn kinh tõ sîi tiÒn h¹ch tíi sîi hËu h¹ch. C¬ chÕ chung lµ tranh chÊp víi acetylcholin t¹i receptor ë mµng sau cña xinap cña h¹ch. Nh­ ta ®· biÕt, c¸c h¹ch thÇn kinh thùc vËt còng cã c¶ hai lo¹i receptor cholinergic lµ N vµ M 1. Khi nãi tíi c¸c thuèc liÖt h¹ch lµ cã nghÜa chØ bao hµm c¸c thuèc øc chÕ trªn receptor N cña h¹ch mµ th«i. Tuy c¸c c¬ quan th­êng nhËn sù chi phèi cña c¶ hai hÖ giao c¶m vµ phã giao c¶m, song bao giê còng cã mét hÖ chiÕm ­u thÕ. V× vËy, t¸c dông cña c¸c thuèc liÖt h¹ch trªn c¬ quan thuéc vµo tÝnh ­u thÕ Êy cña tõng hÖ (xem b¶ng d­íi): C¬ quan HÖ thÇn kinh chiÕm ­u thÕ T¸c dông cña thuèc liÖt h¹ch §éng m¹ch nhá TÜnh m¹ch Tim §ång tö Ruét Bµng quang TuyÕn n­íc bät Giao c¶m Giao c¶m Phã giao c¶m Phã giao c¶m Phã giao c¶m Phã giao c¶m Phã giao c¶m Gi·n m¹ch, h¹ huyÕt ¸p Gi·n: ø trÖ tuÇn hoµn , gi¶m cung l­îng tim §Ëp nhanh Gi·n Gi¶m tr­¬ng lùc vµ nhu ®éng, t¸o bã n BÝ tiÓu tiÖn Gi¶m tiÕt, kh« miÖng Trong l©m sµng, c¸c thuèc liÖt h¹ch th­êng ®­îc dïng ®Ó lµm h¹ huyÕt ¸p trong c¸c c¬n t¨ng huyÕt ¸p, h¹ huyÕt ¸p ®iÒu khiÓn trong mæ xÎ, vµ ®«i khi ®Ó ®iÒu trÞ phï phæi cÊp, do chóng cã nh÷ng ®Æc ®iÓm sau: - C­êng ®é øc chÕ giao c¶m g©y gi·n m¹ch tØ lÖ víi liÒu dïng - T¸c dông mÊt ®i nhanh sau khi ngõng thuèc, do ®ã dÔ kiÓm tra ®­îc hiÖu lùc cña thuèc - C¸c receptor adrenergic ngo¹i biªn vÉn ®¸p øng ®­îc b×nh th­êng nªn cho phÐp dÔ dµng ®iÒu trÞ khi cã tai biÕn Nh÷ng tai biÕn vµ t¸c dông phô th­êng gÆp lµ: - Do phong bÕ h¹ch giao c¶m, nªn: . DÔ g©y h¹ huyÕt ¸p khi ®øng (ph¶i ®Ó ng­êi bÖnh n»m 10 - 15 phót sau khi tiªm) §iÒu trÞ tai biÕn b»ng adrenalin vµ ephedrin. . Rèi lo¹n tuÇn hoµn m¹ch n·o, m¹ch vµnh. . Gi¶m tiÕt niÖu. - Do phong bÕ h¹ch phã giao c¶m nªn: . Gi¶m tiÕt dÞch, gi¶m nhu ®éng ruét, lµm kh« miÖng vµ t¸o bãn. . Gi·n ®ång tö, chØ nh×n ®­îc xa. . BÝ ®¸i do gi¶m tr­¬ng lùc bµng quang. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) C¸c thuèc cò (tetra ethyl amoni- TEA vµ hexametoni) ®Òu mang amoni bËc 4, khã h Êp thu. HiÖn cßn 2 thuèc ®­îc sö dông. 4.1.1. Trimethaphan (Arfonad) Phong bÕ h¹ch trong thêi gian rÊt ng¾n. TruyÒn tÜnh m¹ch dung dÞch 1 mg trong 1 mL, huyÕt ¸p h¹ nhanh. Khi ngõng truyÒn, 5 phót sau huyÕt ¸p ®· trë vÒ b×nh th­êng Dïng g©y h¹ huyÕt ¸p ®iÒu khiÓn trong phÉu thuËt hoÆc ®iÒu trÞ phï phæi cÊp. èng 10 mL cã 500 mg Arfonad, khi dïng pha thµnh 500 mL trong dung dÞch mÆn ®¼ng tr­¬ng ®Ó cã 1 mg trong 1 mL. 4.1.2. Mecamylamin (Inversin) Mang N hãa trÞ 2, cho nªn dÔ hÊp thu qua ®­êng tiªu hãa, cã thÓ uèng ®­îc. T¸ c dông kÐo dµi 4- 12 giê. Dïng l©u t¸c dông sÏ gi¶m dÇn Uèng mçi lÇn 2,5 mg, mçi ngµy 2 lÇn. T¨ng dÇn cho tíi khi ®¹t ®­îc hiÖu qu¶ ®iÒu trÞ, cã thÓ uèng tíi 30 mg mçi ngµy. Viªn 2,5 mg vµ 10 mg LiÒu cao cã thÓ kÝch thÝch thÇn kinh trung ­¬ng vµ phong to¶ b¶n vËn ®éng c¬ v©n. 4.2. Lo¹i phong bÕ hÖ nicotinic cña c¬ v©n Cura vµ c¸c chÕ phÈm §éc, b¶ng B 4.2.1. T¸c dông Cura t¸c dông ­u tiªn trªn hÖ nicotinic cña c¸c c¬ x­¬ng (c¬ v©n), lµm ng¨n c¶n luång xung t¸c thÇn kinh tíi c¬ ë b¶n vËn ®éng (Claude Bernard, 1856 ) nªn lµm gi·n c¬. Khi kÝch thÝch trùc tiÕp, c¬ vÉn ®¸p øng ®­îc. D­íi t¸c dông cña cura, c¸c c¬ kh«ng bÞ liÖt cïng mét lóc, mµ lÇn l­ît lµ c¸c c¬ mi (g©y sôp mi), c¬ mÆt, c¬ cæ, c¬ chi trªn, chi d­íi, c¬ bông, c¸c c¬ liªn s­ên vµ cuèi cïng lµ c¬ hoµnh, lµm bÖnh nh©n ngõng h« hÊp vµ chÕt. V× t¸c dông ng¾n nªn nÕu ®­îc h« hÊp nh©n t¹o, chøc phËn c¸c c¬ sÏ ®­îc håi phôc theo thø tù ng­îc l¹i. Ngoµi ra, cura còng cã t¸c dông øc chÕ trùc tiÕp lªn trung t©m h« hÊp ë hµnh n·o vµ lµm gi·n m¹ch h¹ huyÕt ¸p hoÆc co th¾t khÝ qu¶n do gi¶i phãng histamin HÇu hÕt ®Òu mang amin bËc 4 nªn rÊt khã thÊm vµo thÇn kinh trung ­¬ng, kh«ng hÊp thu qua thµnh ruét. 4.2.2. C¸c lo¹i cura vµ c¬ chÕ t¸c dông. Theo c¬ chÕ t¸c dông, chia lµm hai lo¹i: 4.2.2.1. Lo¹i tranh chÊp víi acetylc holin ë b¶n vËn ®éng, lµm cho b¶n vËn ®éng kh«ng khö cùc ®­îc, gäi lµ lo¹i cura chèng khö cùc (antidÐpolarisant), hoÆc lo¹i gièng cura (curarimimetic) hay pakicura (Bovet). Gi¶i ®éc b»ng c¸c thuèc phong to¶ cholinesterase (physostigmin, prostigmin tiªm tÜnh m¹ch tõng 0,5 mg, kh«ng v­ît qu¸ 3 mg. Cã thÓ tiªm thªm atropin 1 mg ®Ó ng¨n c¶n t¸c dông c­êng hÖ muscarinic cña thuèc). Lo¹i nµy cã t¸c dông hiÖp ®ång víi thuèc mª, thuèc ngñ lo¹i barbiturat, thuèc an thÇn lo¹i benzodiazepin d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - d- Tubocurarin: lµ alcaloid lÊy tõ c¸c c©y lo¹i Chondodendron tementosum vµ Strychnos mµ thæ d©n Nam Mü ®· dïng ®Ó tÈm tªn ®éc. T¸c dông kÐo dµi vµi giê. Kh«ng dïng trong l©m sµng - Galamin (flaxedil): tæng hîp. Cã thªm t¸c dông gièng atropin nªn lµm tim ®Ëp chËm, kh«ng lµm gi¶i phãng histamin vµ kÐm ®éc h¬n d - tubocurarin 10- 20 lÇn. T¸c dông ph¸t triÓn chËm trªn c¸c nhãm c¬ kh¸c nhau, thêi gian lµm gi·n c¬ bông ®Õn liÖt c¬ hoµnh kh¸ dµi nªn giíi h¹n an toµn réng h¬n. ChÕ phÈm: Remiolan èng 5 mL = 0,1g galamin triethyl iodid. LiÒu 0,5 mg/ kg - Pancuronium (Pavulon): lµ steroid mang 2 amoni bËc 4. T¸c dông khëi ph¸t sau 4 - 6 phót vµ kÐo dµi 120- 180 phót. ¦u ®iÓm chÝnh lµ Ýt t¸c dông trªn tuÇn hoµn vµ kh«ng lµm gi¶i phãng histamin. - Pipecuronium (Arduan): khëi ph¸t t¸c dông sau 2 - 4 phót vµ kÐo dµi 80- 100 phót. Lä chøa bét pha tiªm 4 mg + 2 mL dung m«i. Tiªm tÜnh m¹ch 0,06 - 0,08 mg/ kg 4.2.2.2. Lo¹i t¸c ®éng nh­ acetylcholin, lµm b¶n vËn ®éng khö cùc qu¸ m¹nh, (depolarisant) gäi lµ lo¹i gièng acetylcholin, (acetylcholinomimetic) ho Æc leptocura (Bovet). C¸c thuèc phong bÕ cholinesterase lµm t¨ng ®éc tÝnh. Kh«ng cã thuèc gi¶i ®éc, tuy d - tubocurarin cã t¸c dông ®èi kh¸ng. Tr­íc khi lµm liÖt c¬, g©y giËt c¬ trong vµi gi©y. -Decametoni bromid: g©y giËt c¬ vµ ®au c¬, cã thÓ g©y tai biÕn ngõng thë kÐo dµi nªn cã xu h­íng dïng succinylcholin thay thÕ. Succinylcholin: lµ thuèc duy nhÊt cña nhãm cura khö cùc ®­îc dïng ë l©m sµng. Cã cÊu tróc hãa häc nh­ 2 ph©n tö ACh g¾n vµo nhau: Succinylcholin Khëi ph¸t t¸c dông sau 1- 1,5 phót vµ kÐo dµi chØ kho¶ng 6- 8 phót, do bÞ cholinesterase trong huyÕt t­¬ng thuû ph©n. Succinylcholin ®Èy K + tõ trong tÕ bµo ra nªn cã thÓ lµm t¨ng K + m¸u 30- 50%, g©y lo¹n nhÞp tim. ChÕ phÈm: Myo- relaxin èng 0,25g succinylcholin bromid. Tiªm tÜnh m¹ch tõ 1 mg/ kg. 4.2.3. ChØ ®Þnh vµ liÒu l­îng - Lµm mÒm c¬ trong phÉu thuËt, trong chØnh h×nh, ®Æt èng néi khÝ qu¶n. - Trong tai mòi häng, dïng soi thùc qu¶n, g¾p dÞ vËt... - Chèng co giËt c¬ trong cho¸ng ®iÖn, uèn v¸n, ngé ®éc strychnin. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Khi dïng ph¶i ®Æt èng néi khÝ qu¶n. Kh«ng hÊp thô qua niªm m¹c tiªu hãa nªn ph¶i tiªm tÜnh m¹ch. LiÒu l­îng tuú theo tõng tr­êng hîp, cã thÓ tiªm 1 lÇn hoÆc truyÒn nhá giät vµo tÜnh m¹ch. LiÒu mÒm c¬ ®Çu tiªn th­êng lµ: d- Tubocurarin 15 mg Methyl d- tubocurarin 5 mg Galamin (flaxedyl) 20- 100 mg Decametoni 4 mg Succinylcholin diiodua 30- 60 mg Chó ý: mét sè thuèc khi dïng cïng víi cura lo¹i curarimimetic (d - tubocurarin) cã thÓ cã t¸c dông hiÖp ®ång, lµm t¨ng t¸c dông liÖt c¬ cña cura, nªn cÇn gi¶m liÒu: - C¸c thuèc mª nh­ ether, halothan, cyclopropan. - C¸c kh¸ng sinh nh­ neomycin, streptomycin, polimycin B, kanamycin. - Quinin, quinidin 5. Thuèc kh¸ng cholinesterase Cholinesterase lµ enzym thuû ph©n lµm mÊt t¸c dông cña acetylcholin. Mét ph©n tö acetylcholin sÏ g¾n vµo hai vÞ trÝ ho¹t ®éng cña enzym; vÞ trÝ anion (anionic site) sÏ g¾n víi cation N +cña acetylcholin, cßn vÞ trÝ g¾n este (esteratic site) gåm mét nhãm base vµ mét nhãm acid proton ( -Ġ H) t¹o nªn mét liªn kÕt hai hãa trÞ víi nguyªn tö C cña nhãm carboxyl cña este: d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Physostigmin 5.1.1. Physostigmin (physotigminum; eserin) §éc, b¶ng A Lµ alcaloid cña h¹t c©y Physostigma venenosum. V× cã amin bËc 3, nªn dÔ hÊp thô vµ thÊm ®­îc c¶ vµo thÇn kinh trung ­¬ng Dïng ch÷a t¨ng nh·n ¸p (nhá m¾t dung dÞch eserin sulfat hoÆc salicylat 0,25 - 0,5%) , hoÆc kÝch thÝch nhu ®éng ruét (tiªm d­íi da, èng 0,1% - 1 mL, mçi ngµy 1- 3 èng). Khi ngé ®éc, dïng atropin liÒu cao. 5.1.2. Prostigmin (neostigmin, pros erin) d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) §éc, b¶ng A V× mang amin bËc 4 nªn kh¸c physostigmin lµ cã ¸i lùc m¹nh h¬n víi cholinesterase, vµ kh«ng thÊm ®­îc vµo thÇn kinh trung ­¬ng. T¸c dông nhanh, Ýt t¸c dông trªn m¾t, tim vµ huyÕt ¸p. Ngoµi t¸c dông phong to¶ cholinesterase, prostigmin cßn kÝch thÝch trùc tiÕp c¬ v©n, t¸c dông nµy kh«ng bÞ atropin ®èi kh¸ng. ¸p dông: Prostigmin - ChØ ®Þnh tèt trong bÖnh nh­îc c¬ bÈm sinh (myasthenia gravis) v× thiÕu hôt acetylcholin ë b¶n vËn ®éng c¬ v©n. Cßn ®­îc dïng trong c¸c tr­êng hîp teo c¬, liÖt c ¬. - LiÖt ruét, bÝ ®¸i sau khi mæ - Nhá m¾t ch÷a t¨ng nh·n ¸p - Ch÷a ngé ®éc cura lo¹i tranh chÊp víi acetylcholin LiÒu l­îng, chÕ phÈm: - Tiªm d­íi da mçi ngµy 0,5- 2,0 mg - Uèng mçi ngµy 30-90 mg v× thuèc khã thÊm qua d¹ dµy vµ dÔ bÞ ph¸ huû èng 1 mL = 0,5 mg prostigmin methyl sulfat 5.1.3. Edrophonium clorid (Tensilon) ChÊt tæng hîp T¸c dông m¹nh trªn b¶n vËn ®éng c¬ v©n, lµ thuèc gi¶i ®éc cura lo¹i tranh chÊp víi acetylcholin. T¸c dông ng¾n h¬n prostigmin. Trong bÖnh nh­îc c¬, tiªm tÜnh m¹ch 2 - 5 mg; gi¶i ®éc cura: 5- 20 mg èng 1 mL = 10 mg edrophonium clorid. Tensilon 5.2. Lo¹i øc chÕ kh«ng håi phôc hoÆc rÊt khã håi phôc 5.2.1. C¸c hîp chÊt cña phospho h÷u c¬: c¸c chÊt nµy kÕt hîp víi cholinesterase chØ ë vÞ trÝ g¾n este. Enzym bÞ phosphoryl hãa rÊt v÷ng bÒn, khã ®­îc thuû ph©n ®Ó håi phôc trë l¹i, ®ßi hái c¬ thÓ ph¶i tæng hîp l¹i cholinesterase míi. V× vËy lµm tÝch luü nhiÒu acetylcholin ë toµn bé hÖ cholinergic tõ vµi ngµy tíi hµng th¸ng. øc chÕ m¹nh c¶ cholinesterase thËt còng nh­ gi¶. Trong l©m sµng, ®¸nh gi¸ t×nh tr¹ng nhiÔm ®éc b»ng ®Þnh l­îng cholinesterase gi¶ trong huyÕt t­¬ng. C¸c chÊt øc chÕ cholinesterase lo¹i phospho h÷u c¬ cã c«ng thøc chung lµ: R1 O ⁄⁄ d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) P ⁄ R2 X Trong ®ã X cã thÓ lµ halogen, cyanid (CN), thiocyanat, alkoxy, thiol, pyrophosphat... ChØ cã DFP (di- isopropyl- fluo- phosphat) ®­îc dïng nhá m¾t ch÷a bÖnh t¨ng nh·n ¸p (dung dÞch 0,01- 0,05%). C¸c dÉn xuÊt kh¸c ®­îc dïng lµm thuèc trõ s©u (TEPP, parathion,...), hoÆc sö dông lµm h¬i ®éc chiÕn tranh (tabun, sarin, soman...). 5.2.2. DÊu hiÖu nhiÔm ®éc cÊp: c¸c dÊu hiÖu nhiÔm ®éc cÊp ph¶n ¸nh sù trµn ngËp acetylcholin ë toµn bé hÖ cholinergic. - DÊu hiÖu kÝch thÝch hÖ M: co ®ång tö, sung huyÕt gi¸c m¹c, ch¶y n­íc mòi, n­íc bät , dÞch khÝ qu¶n, co khÝ qu¶n, n«n, ®au bông, tiªu ch¶y, tim ®Ëp chËm, h¹ huyÕt ¸p. - DÊu hiÖu kÝch thÝch hÖ N: mÖt mái, giËt c¬, cøng c¬, liÖt vµ nguy hiÓm h¬n c¶ lµ liÖt h« hÊp. - DÊu hiÖu kÝch thÝch thÇn kinh trung ­¬ng: ló lÉn, mÊt ®ång t¸c, mÊt ph¶n x¹ , nhÞp thë Cheyne Stokes, co giËt toµn th©n, h«n mª, liÖt h« hÊp, h¹ huyÕt ¸p do trung t©m hµnh tuû bÞ øc chÕ. Nguyªn nh©n dÉn tíi tö vong lµ do suy h« hÊp vµ tim m¹ch do c¶ 3 c¬ chÕ kÝch thÝch hÖ M, N vµ trung ­¬ng. 5.2.3. §iÒu trÞ nhiÔm ®éc 5.2.3.1. Thuèc huû hÖ M: atropin sulfat liÒu rÊt cao. Tiªm tÜnh m¹ch liÒu 1- 2 mg, c¸ch 5- 10 phót mét lÇn cho ®Õn khi hÕt triÖu chøng kÝch thÝch hÖ M, hoÆc b¾t ®Çu cã dÊu hiÖu nhiÔm ®éc atropin (gi·n ®ång tö). Ngµy ®Çu cã thÓ tiªm tíi 200 mg. 5.2.3.2. Dïng thuèc ho¹t hãa cholinesterase: mét sè chÊt ­a nh©n (nucleophylic agents) nh hydroxylamin (NH2OH), acid hydroxamic (R- CO- NHOH) vµ oxim (R- CH = NOH) cã kh¶ n¨ng gi¶i phãng ®­îc enzym bÞ phospho h÷u c¬ phong táa vµ ho¹t hãa trë l¹i. ChÊt th­êng dïng lµ pralidoxim (2- PAM) t¸c dông lªn ChE phosphoryl hãa, t¹o oximphosphonat bÞ th¶i trõ vµ gi¶i phãng cholinesterase. Pralidoxim (2- PAM): lä 1g kÌm èng n­íc 20 mL. Míi ®Çu, tiªm tÜnh m¹ch 1 - 2g, sau ®ã truyÒn nhá giät tÜnh m¹ch mçi giê 0,5g. 5.2.3.3. §iÒu trÞ hç trî Thay quÇn ¸o, röa c¸c vïng da cã tiÕp xóc víi chÊt ®éc, röa d¹ dµy nÕu ngé ®éc do ®­êng uèng. H« hÊp hç trî, thë oxy. Chèng co giËt b»ng diazepam (5 - 10 mg tiªm tÜnh m¹ch) hoÆc natri thiopental (2,5% tiªm tÜnh m¹ch). §iÒu trÞ sèc. C©u hái tù l­îng gi¸ 1. Tr×nh bµy sinh chuyÓn hãa, c¬ chÕ t¸c dông vµ ¸p dông ®iÒu trÞ cña acetylcholin. 2. Tr×nh bµy t¸c dông cña muscarin vµ ®iÒu trÞ ngé ®éc muscarin. 3. So s¸nh acetylcholin vµ pilocarpin. 4. Tr×nh bµy c¬ chÕ t¸c dông vµ ¸p dông ®iÒu trÞ cña atropin d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) 5. Ph©n tÝch c¬ chÕ t¸c dông cña nicotin. 6. Ph©n tÝch c¬ chÕ t¸c dông cña thuèc liÖt h¹ch (ngõng h·m hÖ N cña h¹ch) vµ ¸p dông l©m sµng. 7. Ph©n biÖt 2 lo¹i cura vÒ c¬ chÕ t¸c dông, t¸c dông vµ ¸p dông l©m sµng. 8. Ph©n tÝch c¬ chÕ t¸c dông, t¸c dông vµ c¸ch ®iÒu trÞ ngé ®éc th uèc phong táa kh«ng håi phôc cholinnesterase. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Bµi 6: Thuèc t¸c dông trªn hÖ adrenergic Môc tiªu häc tËp: Sau khi häc xong bµi nµy, sinh viªn cã kh¶ n¨ng: 1. Tr×nh bµy ®­îc chu tr×nh chuyÓn hãa cña catecholamin t¹i ngän d©y thÇn kinh giao c¶m 2. Ph©n biÖt ®­îc t¸c dông cña adrenalin, noradrenalin vµ DA 3. Ph©n biÖt ®­îc t¸c dông cña thuèc c­êng β1 vµ β2: Isoproterenol, dobutamin vµ salbutamol 4. Ph©n tÝch ®­îc c¬ chÕ t¸c dông cña c¸c thuèc huû giao c¶m 5. Tr×nh bµy ®­îc t¸c dông vµ ¸p dông ®iÒu trÞ cña thuèc hñy  giao c¶m 6. Ph©n biÖt ®­îc c¬ chÕ t¸c dông vµ ¸p dông ®iÒu trÞ cña thuèc hñy β1 HÖ adrenergic lµ hÖ hËu h¹ch giao c¶m, gi¶i phãng chÊt trung gian hãa häc gäi chung lµ catecholamin v× ®Òu mang nh©n catechol (vßng benzen cã hai nhãm -OH ë vÞ trÝ ortho vµ mét gèc amin ë chuçi bªn. C¸c catecholamin gåm cã adrenalin (®­îc s¶n xuÊt chñ yÕu ë tuû th­în g thËn) noradrenalin (ë ®Çu tËn cïng c¸c sîi giao c¶m) vµ dopamin (ë mét sè vïng trªn thÇn kinh trung ­¬ng). d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) H×nh 6.1. Sinh tæng hîp catecholamin 1. ChuyÓn hãa cña catecholamin Catecholamin ®­îc sinh tæng hîp tõ tyrosin d­íi t¸c dông cña mét sè enzym trong tÕ bµo ­a cr«m ë tuû th­îng thËn, c¸c n¬ron hËu h¹ch giao c¶m vµ mét sè n¬ron cña thÇn kinh trung ­¬ng theo s¬ ®å trªn (h×nh 6.2) d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) H×nh 6.2. ChuyÓn vËn cña catecholamin t¹i tËn cïng d©y giao c¶m Tyrosin ®­îc vËn chuyÓn vµo ®Çu tËn cïng d©y giao c¶m nhê c hÊt vËn chuyÓn phô thuéc Na + (A). Tyrosin ®­îc chuyÓn hãa thµnh dopamin (DA) råi ®­îc chÊt vËn chuyÓn (B) ®­a vµo c¸c tói dù tr÷ (c¸c h¹t). ChÊt vËn chuyÓn nµy còng vËn chuyÓn c¶ noradrenalin (NA) vµ vµi amin kh¸c. Trong tói dù tr÷, DA ®­îc chuyÓn hãa thµn h NA. §iÖn thÕ ho¹t ®éng lµm më kªnh calci, Ca 2+ vµo tÕ bµo, gi¶i phãng NA tõ tói dù tr÷. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Sau khi ®­îc tæng hîp, mét phÇn catecholamin sÏ kÕt hîp víi ATP hoÆc víi mét d¹ng protein hßa tan lµ chromogranin ®Ó trë thµnh d¹ng kh«ng cã ho¹t tÝnh, kh«ng bÞ c¸c e nzym ph¸ huû, l­u l¹i trong c¸c “kho dù tr÷” lµ nh÷ng h¹t ®Æc biÖt n»m ë bµo t­¬ng (kho¶ng 60%), cßn mét phÇn kh¸c (kho¶ng 40%) vÉn ë d¹ng tù do trong bµo t­¬ng, dÔ di ®éng, n»m ë ngoµi h¹t. Gi÷a hai d¹ng nµy lu«n cã sù th¨ng b»ng ®éng, khi d¹ng tù do gi¶m ®i th× l¹i ®­îc bæ sung ngay tõ c¸c kho dù tr÷. L­îng noradrenalin trong bµo t­¬ng ®iÒu chØnh ho¹t tÝnh cña tyrosin hydroxylase theo c¬ chÕ ®iÒu hßa ng­îc chiÒu: khi noradrenalin t¨ng th× ho¹t tÝnh cña enzym gi¶m, vµ ng­îc l¹i. MÆt kh¸c, c¸c chÊt c­êng receptor α2 lµm gi¶m gi¶i phãng noradrenalin ra khe xinap vµ do ®ã tr÷ l­îng cña noradrenalin trong bµo t­¬ng sÏ t¨ng lªn. Theo gi¶ thiÕt cña Burn vµ Rand (1959 - 1962) d­íi ¶nh h­ëng cña xung t¸c thÇn kinh, ngän d©y giao c¶m lóc ®Çu tiÕt ra acetylcholin, lµ m thay ®æi tÝnh thÊm cña mµng tÕ bµo, do ®ã Ca ++ tõ ngoµi tÕ bµo th©m nhËp ®­îc vµo trong tÕ bµo, ®ãng vai trß nh­ mét enzym lµm vì liªn kÕt ATP - catecholamin, gi¶i phãng catecholamin ra d¹ng tù do. Sau khi ®­îc gi¶i phãng, mét phÇn noradrenalin sÏ t¸c ®én g lªn c¸c receptor (sau vµ tr­íc xinap), mét phÇn chuyÓn vµo m¸u tuÇn hoµn ®Ó t¸c dông ë xa h¬n råi bÞ gi¸ng hãa, cßn phÇn lín (trªn 80%) sÏ ®­îc thu håi l¹i, phÇn nhá kh¸c bÞ mÊt ho¹t tÝnh ngay trong bµo t­¬ng. H×nh 6.3. Sè phËn cña noradrenalin khi ®­îc gi¶i phãng 1. T¸c dông trªn receptor sau (1a) vµ tr­íc (1b) xinap 2. Thu håi 3. Vµo tuÇn hoµn vµ bÞ chuyÓn hãa bëi COMT 4. ChuyÓn hãa trong bµo t­¬ng bëi MAO Catecholamin bÞ mÊt ho¹t tÝnh bëi qu¸ tr×nh oxy hãa khö amin do hai enzym MAO (mono - amin – oxydase) vµ COMT (catechol- oxy- transferase) ®Ó cuèi cïng thµnh acid 3 - methoxy- 4 hydroxy mandelic (hay vanyl mandelic acid - VMA) th¶i trõ qua n­íc tiÓu. MAO cã nhiÒu trong ti thÓ (mitochondria), v× vËy nã ®ãng vai trß gi¸ng hãa catecholamin ë trong tÕ bµo h¬n lµ ë tuÇn hoµn. Phong to¶ MAO th× lµm t¨ng catecholamin trong m« nh­ng kh«ng ¶nh h­ëng ®Õn t¸c dông cña catecholamin ngo¹i lai. d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) COMT lµ enzym gi¸ng hãa catecholamin ë ngoµi tÕ bµo, cã ë mµng xinap vµ ë nhiÒu n¬i nh­ng ®Ëm ®é cao h¬n c¶ lµ ë gan vµ thËn. Phong to¶ COMT th× kÐo dµi ®­îc thêi gian t¸c dông cña catecholamin ngo¹i lai. Receptor: Adrenalin vµ noradrenalin sau khi ®­îc gi¶i phãng ra sÏ t¸c dông lªn c¸c receptor cña hÖ adrenergic. Ahlquist (1948) chia c¸c receptor ®ã thµnh hai lo¹i α vµ β do chóng cã t¸c dông kh¸c nhau trªn c¸c c¬ quan (b¶ng sau). Ta thÊy r»ng t¸c dông c­êng α cã tÝnh chÊt kÝch thÝch, lµm co th¾t c¸c c¬ tr¬n, chØ cã c¬ tr¬n thµnh ruét lµ gi·n. Ng­îc l¹i, t¸c dông c­êng β cã tÝnh chÊt øc chÕ, lµm gi·n c¬, trõ c¬ tim l¹i lµm ®Ëp nhanh vµ ®Ëp m¹nh. Land, Arnold vµ Mc Auliff (1966) cßn chia c¸c receptor β thµnh hai nhãm β1 (t¸c dông trªn tim vµ chuyÓn hãa mì) vµ nhãm β2 (lµm gi·n m¹ch, gi·n khÝ ®¹o vµ chuyÓn hãa ®­êng). β2 tr­íc xinap kÝch thÝch lµm t¨ng gi¶i phãng NA, cã vai trß ®iÒu hßa ng­îc víi α2. Theo ®Ò xuÊt cña Langer (1974), c¸c receptor α ®­îc chia thµnh hai lo¹i: lo¹i α1 lµ receptor sau xinap, lµm co m¹ch t¨ng huyÕt ¸p, lo¹i α2 lµ receptor tr­íc xinap, cã t¸c dông ®iÒu hßa, khi kÝch thÝch sÏ lµm gi¶m gi¶i phãng norad renalin ra khe xinap, ®ång thêi lµm gi¶m tiÕt renin, g©y h¹ huyÕt ¸p. C¸c receptor α2 cã nhiÒu ë hÖ giao c¶m trung ­¬ng. HiÖn còng thÊy cã receptor α2 ë sau xinap cña m¹ch m¸u vµ tÕ bµo c¬ tr¬n (lµm co), m« mì vµ c¸c tÕ bµo biÓu m« xuÊt tiÕt (ruét, thËn, tuyÕn néi tiÕt) Dopamin chñ yÕu t¸c dông ë thÇn kinh trung ­¬ng, ë thËn vµ c¸c t¹ng, trªn c¸c receptor ®Æc hiÖu ®èi víi nã gäi lµ c¸c receptor dopaminergic (receptor delta - δ) B¶ng 6.1: C¸c receptor adrenergic Recepto r ChÊt chñ vËn ChÊt®èi kh¸ng M« §¸p øng C¬ chÕ ph©n tö α1 Adr ≥ NA >>Iso Phenylephrin Prazosin - C¬ tr¬n thµnh m¹ch - C¬ tr¬n sinh dôc tiÕt niÖu - Gan - C¬ tr¬n ruét - Tim Co th¾t Co th¾t Huû glycogen T©n t¹o ®­êng ¦u cùc hãa vµ gi·n T¨ng co bãp, lo¹n nhÞp KÝch thÝch phospholipase C ®Ó t¹o IP3 vµ DAG; t¨ng Ca++ cytosol - Ho¹t hãa kªnh K+ phô thuéc vµo Ca++ - øc chÕ dßng K+ α2 Adr≥NA >> Iso Clonidin Yohimbi n - TÕ bµo β cña tôy - TiÓu cÇu - TËn cïng sîi TK - C¬ tr¬n thµnh m¹ch Gi¶m tiÕt insulin Ng­ng kÕt Gi¶m tiÕt NA Co - øc chÕ adenylcyclase (Gi) - Ho¹t hãa kªnh K+ - øc chÕ kªnh Ca++ -T¨ng luång Ca, t¨ng Ca++ trong cytosol β1 Iso>Adr =NA Dobutamin Metoprol ol - Tim T¨ng tÇn sè, biªn ®é vµ tèc ®é dÉn Ho¹t hãa adenylcyclase vµ d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) - TÕ bµo gÇn cÇu thËn truyÒn A-V T¨ng tiÕt renin kªnh Ca β2 Iso>Adr >> NA Terbutalin ICI 118551 - C¬ tr¬n (m¹ch khÝ qu¶n, ruét...) - C¬ v©n - Gan - Gi·n - Huû glycogen g¾n K+ - Hñy glycogen - T©n t¹o ®­êng Ho¹t hãa adenylcyclase β3 Iso=NA>Adr BRL 37344 ICI 118551 CGP 20712A Huû lipid Ho¹t hãa adenylcyclase Iso*: Isoproterenol Adr: adrenalin NA: noradrenalin Ghi chó cña b¶ng 3: - Mäi receptor  ®Òu kÝch thÝch adenylcyclase th«ng qua protein G S vµ lµm t¨ng AMPv, ngoµi ra cßn lµm kªnh calci c¶m øng víi ®iÖn thÕ cña c¬ v©n vµ c¬ tim. - Receptor 2, tr¸i l¹i, øc chÕ adenylcyclase th«ng qua protein G i, ®ång thêi ho¹t hãa kªnh kali, øc chÕ kªnh calci. - Receptor 1 kÝch thÝch lµm t¨ng calci néi bµo th«ng qua 2 chÊt trung gian Diacylglycerol (DAG) vµ Inositol triphosphat (IP3). 2. Thuèc c­êng hÖ adrenergic Lµ nh÷ng thuèc cã t¸c dông gièng adrenalin vµ noradrenalin , kÝch thÝch hËu h¹ch giao c¶m nªn cßn gäi lµ thuèc c­êng giao c¶m. Theo c¬ chÕ t¸c dông cã thÓ chia c¸c thuèc nµy lµm hai lo¹i: - Lo¹i t¸c dông trùc tiÕp trªn c¸c receptor adrenergic sau xinap nh­ adrenalin, noradrenalin, isoproterenol, phenylephrin - Lo¹i t¸c dông gi¸n tiÕp do kÝch thÝch c¸c receptor tr­íc xinap, lµm gi¶i phãng catecholamin néi sinh nh­ tyramin (kh«ng dïng trong ®iÒu trÞ), ephedrin, amphetamin vµ phenyl - ethyl- amin. Khi dïng reserpin lµm c¹n dù tr÷ catecholamin th× t¸c dông cña c¸c thuèc ®ã sÏ gi¶m ®i. Trong nhãm nµy, mét sè thuèc cã t¸c dông kÝch thÝch thÇn kinh trung ­¬ng theo c¬ chÕ ch­a hoµn toµn biÕt râ (nh­ ephedrin, amphetamin), reserpin kh«ng ¶nh h­ëng ®Õn t¸c dông nµy; hoÆ c øc chÕ mono amin- oxydase (MAOI), lµm v÷ng bÒn catecholamin. 2.1.Thuèc c­êng receptor alpha vµ beta 2.1.1.Adrenalin §éc, b¶ng A Lµ hormon cña tuû th­îng thËn, lÊy ë ®éng vËt hoÆc tæng hîp. ChÊt tù nhiªn lµ ®ång ph©n t¶ tuyÒn cã t¸c dông m¹nh nhÊt. 2.1.1.1.T¸c dông d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Adrenalin t¸c dông c¶ trªn α vµ β receptor. - Trªn tim m¹ch: Adrenalin lµm tim ®Ëp nhanh, m¹nh (t¸c dông β) nªn lµm t¨ng huyÕt ¸p tèi ®a, t¨ng ¸p lùc ®ét ngét ë cung ®éng m¹ch chñ vµ xoang ®éng m¹ch c¶nh, tõ ®ã ph¸t sinh c¸c ph¶n x¹ gi¶m ¸p qua d©y thÇn kinh Cyon vµ Hering lµm c­êng trung t©m d©y X, v× vËy lµm tim ®Ëp chËm dÇn vµ huyÕt ¸p gi¶m. Trªn ®éng vËt thÝ nghiÖm, nÕu c¾t d©y X hoÆc tiªm atropin (hoÆc methylatropin) tr­íc ®Ó c¾t ph¶n x¹ nµy th× adrenalin chØ lµm tim ®Ëp nhanh m¹nh vµ hu yÕt ¸p t¨ng rÊt râ. MÆt kh¸c, adrenalin g©y co m¹ch ë mét sè vïng (m¹ch da, m¹ch t¹ng - receptor α) nh­ng l¹i g©y gi·n m¹ch ë mét sè vïng kh¸c (m¹ch c¬ v©n, m¹ch phæi - receptor β...) do ®ã huyÕt ¸p tèi thiÓu kh«ng thay ®æi hoÆc cã khi gi¶m nhÑ, huyÕt ¸p tru ng b×nh kh«ng t¨ng hoÆc chØ t¨ng nhÑ trong thêi gian ng¾n. V× lÏ ®ã adrenalin kh«ng ®­îc dïng lµm thuèc t¨ng huyÕt ¸p. T¸c dông lµm gi·n vµ t¨ng l­u l­îng m¹ch vµnh cña adrenalin còng kh«ng ®­îc dïng trong ®iÒu trÞ co th¾t m¹ch vµnh v× t¸c dông nµy l¹i kÌm theo lµm t¨ng c«ng n¨ng vµ chuyÓn hãa cña c¬ tim. D­íi t¸c dông cña adrenalin, m¹ch m¸u ë mét sè vïng co l¹i sÏ ®Èy m¸u ra nh÷ng khu vùc Ýt chÞu ¶nh h­ëng h¬n, g©y gi·n m¹ch thô ®éng ë nh÷ng n¬i ®ã (nh­ m¹ch n·o, m¹ch phæi) do ®ã dÔ g©y c¸c biÕn chøng ®øt m¹ch n·o, hoÆc phï phæi cÊp. - Trªn phÕ qu¶n: Ýt t¸c dông trªn ng­êi b×nh th­êng. Trªn ng­êi bÞ co th¾t phÕ qu¶n do hen th× adrenalin lµm gi·n rÊt m¹nh, kÌm theo lµ co m¹ch niªm m¹c phÕ qu¶n, lµm gi¶m phï cho nªn ¶nh h­ëng rÊt tèt tíi t×nh tr¹ng bÖnh. Song adrenalin bÞ mÊt t¸c dông rÊt nhanh víi nh÷ng lÇn dïng sau, v× vËy kh«ng nªn dïng ®Ó c¾t c¬n hen. - Trªn chuyÓn hãa: Adrenalin lµm t¨ng huû glycogen gan, lµm t¨ng glucose m¸u, lµm t¨ng acid bÐo tù do trong m¸u, t¨ng chuyÓn hãa c¬ b¶n, t¨ng sö dông oxy cñ a m«. C¸c c¬ chÕ t¸c dông cña adrenalin hay catecholamin nãi chung lµ lµm t¨ng tæng hîp adenosin 3' - 5'- monophosphat (AMP- vßng) tõ ATP do ho¹t hãa adenylcyclase (xem s¬ ®å) S¬ ®å t¸c ®éng cña catecholamin lªn chuyÓn hãa ®­êng vµ mì Catecholamin Cafein Diazoxid ⊕ (-) Adenylcyclase Phosphodiesterase ATP 3', 5'- AMP AMP (AMP vßng) ⊕ Triglycerid Triglycerid ⊕ lipase d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Glycogen (-) Glycogen Phospho- Glucose- 1- phosphat synthetase Diglycerid Acid bÐo rylase Glucose- 6- phosphat Monoglycerid Acid bÐo Glucose m¸u N¨ng l­îng Acid lactic Glycerol Acid bÐo 2.1.1.2. ¸p dông ®iÒu trÞ: - Chèng ch¶y m¸u bªn ngoµi (®¾p t¹i chç dung dÞch adrenalin hydroclorid 1% ®Ó lµm co m¹ch). - T¨ng thêi gian g©y tª cña thuèc tª v× adrenalin lµm co m¹ch t¹i chç nªn lµm chËm hÊp thu thuèc tª. - Khi tim bÞ ngõng ®ét ngét, tiªm adrenalin trùc tiÕp vµo tim hoÆc truyÒn m¸u cã adrenalin vµo ®éng m¹ch ®Ó håi tØnh. - Sèc ngÊt: dïng adrenalin ®Ó t¨ng huyÕt ¸p t¹m thêi b»ng c¸ch tiªm tÜnh m¹ch theo ph­¬ng ph¸p tr¸ng b¬m tiªm. LiÒu trung b×nh: tiªm d­íi da 0,1- 0,5 mL dung dÞch 0,1% adrenalin hydroclorid. LiÒu tèi ®a: mçi lÇn 1 mL; 24 giê : 5 mL èng 1 mL = 0,001g adrenalin hydroclorid 2.1.2. Noradrenalin (arterenol) §éc, b¶ng A Lµ chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh cña c¸c sîi hËu h¹ch giao c¶m. T¸c dông m¹n h trªn c¸c receptor α, rÊt yÕu trªn β, cho nªn: - RÊt Ýt ¶nh h­ëng ®Õn nhÞp tim, v× vËy kh«ng g©y ph¶n x¹ c­êng d©y phÕ vÞ. - Lµm co m¹ch m¹nh nªn lµm t¨ng huyÕt ¸p tèi thiÓu vµ huyÕt ¸p trung b×nh (m¹nh h¬n adrenalin 1,5 lÇn) - T¸c dông trªn phÕ qu¶n rÊt yÕu, v× c¬ tr¬n phÕ qu¶n cã nhiÒu receptor β2. - T¸c dông trªn dinh d­ìng vµ chuyÓn ho¸ ®Òu kÐm adrenalin. Trªn nhiÒu c¬ quan, t¸c dông cña NA trªn receptor α kÐm h¬n adrenalin mét chót. Nh­ng do tû lÖ c­êng ®é t¸c dông gi÷a α vµ β kh¸c nhau nªn t¸c dông chung kh¸c nhau râ rÖt. Trªn thÇn kinh trung ­¬ng, noradrenalin cã nhiÒu ë vïng d­íi ®åi. Vai trß sinh lý ch­a hoµn toµn biÕt râ. C¸c chÊt lµm gi¶m dù tr÷ catecholamin ë n·o nh­ reserpin, α methyldopa ®Òu d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) g©y t¸c dông an thÇn. Tr¸i l¹i, nh÷ng thuèc øc chÕ MAO, lµm t¨ng catecholamin th× ®Òu cã t¸c dông kÝch thÇn. §iÒu hßa th©n nhiÖt phô thuéc vµo sù c©n b»ng gi÷a NA, serotonin vµ acetylcholin ë phÇn tr­íc cña vïng d­íi ®åi. Cã thÓ cßn tham gia vµo c¬ chÕ gi¶m ®au: thuèc lµm gi¶m l­îng catechola min tiªm vµo n·o thÊt øc chÕ ®­îc t¸c dông gi¶m ®au cña morphin. ChØ ®Þnh: n©ng huyÕt ¸p trong mét sè t×nh tr¹ng sèc: sèc nhiÔm ®éc, nhiÔm khuÈn, sèc do dÞ øng... ChØ truyÒn nhá giät tÜnh m¹ch tõ 1 - 4 mg pha lo·ng trong 250- 500 mL dung dÞch glucose ®¼ng tr­¬ng. Kh«ng ®­îc tiªm b¾p hoÆc d­íi da v× lµm co m¹ch kÐo dµi, dÔ g©y ho¹i tö t¹i n¬i tiªm. èng 1 mL = 0,001g 2.1.3. Dopamin Dopamin lµ chÊt tiÒn th©n cña noradrenalin vµ lµ chÊt trung gian hãa häc cña hÖ dopaminergic. Cã rÊt Ýt ë ngän d©y giao c¶m. Trong n·o, tËp trung ë c¸c nh©n x¸m trung ­¬ng vµ bã ®en v©n. Trªn hÖ tim m¹ch, t¸c dông phô thuéc vµo liÒu: - LiÒu thÊp 1- 2 μg/ kg/ phót ®­îc gäi lµ "liÒu thËn", t¸c dông chñ yÕu trªn receptor dopaminergic D1, lµm gi·n m¹ch thËn, m¹ch t¹ng vµ m¹ch vµnh. ChØ ® Þnh tèt trong sèc do suy tim hoÆc do gi¶m thÓ tÝch m¸u (cÇn phôc håi thÓ tÝch m¸u kÌm theo). - T¹i thËn, "liÒu thËn" cña dopamin lµm t¨ng n­íc tiÓu, t¨ng th¶i Na +, K+, Cl-, Ca++, t¨ng s¶n xuÊt prostaglandin E2 nªn lµm gi·n m¹ch thËn gióp thËn chÞu ®ùng ®­î c thiÕu oxy. - LiÒu trung b×nh > 2- 10 μg/ kg/ phót, t¸c dông trªn receptor β1, lµm t¨ng biªn ®é vµ tÇn sè tim. Søc c¶n ngo¹i biªn nãi chung kh«ng thay ®æi. - LiÒu cao trªn 10μg/ kg/ phót t¸c dông trªn receptor α1, g©y co m¹ch t¨ng huyÕt ¸p. Trong l©m sµng, tuú thuéc vµo tõng lo¹i sèc mµ chän liÒu. Dopamin kh«ng qua ®­îc hµng rµo m¸u n·o ChØ ®Þnh: c¸c lo¹i sèc, kÌm theo v« niÖu èng 200 mg trong 5 mL. TruyÒn chËm tÜnh m¹ch 2 - 5 μg/ kg/ phót. T¨ng gi¶m sè giät theo hiÖu qu¶ mong muèn. Chèng chØ ®Þnh: c¸c bÖnh m¹ch vµnh 2.2. Thuèc c­êng receptor  2.2.1. Metaraminol (Aramin) T¸c dông ­u tiªn trªn receptor α1. Lµm co m¹ch m¹nh vµ l©u h¬n adrenalin, cã thÓ cßn do kÝch thÝch gi¶i phãng noradrenalin, kh«ng g©y gi·n m¹ch thø ph¸t. Lµm t¨ng lùc co bãp cña c¬ tim, Ýt lµm thay ®æi nhÞp tim. Kh«ng kÝch thÝch thÇn kinh trung ­¬ng, kh«ng ¶nh h­ëng ®Õn chuyÓn hãa. V× mÊt gèc phenol trªn vßng benzen nªn v÷ng bÒn h¬n adrenalin. Dïng n©ng huyÕt ¸p trong c¸c tr­êng hîp h¹ huyÕt ¸p ®ét ngét (chÊn th­¬ng, nhiÔm khuÈn, sèc). d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Tiªm tÜnh m¹ch 0,5- 5,0 mg trong tr­êng hîp cÊp cøu. TruyÒn chËm tÜnh m¹ch dung dÞch 10 mg trong 1 mL. Cã thÓ tiªm d­íi da hoÆc tiªm b¾p. èng 1 mL= 0,01g metaraminol bitartrat. 2.2.2. Phenylephrin (neosynephrin) T¸c dông ­u tiªn trªn receptor α1. T¸c dông co m¹ch t¨ng huyÕt ¸p kÐo dµi, nh­ng kh«ng m¹nh b»ng NA. Kh«ng ¶nh h­ëng ®Õn nhÞp tim, kh«ng kÝch thÝch thÇn kinh trung ­¬ng, kh«ng lµm t¨ng glucose huyÕt. ChØ ®Þnh: nh­ noradrenalin Tiªm b¾p 5- 10 mg TruyÒn chËm vµo tÜnh m¹ch 10- 15 mg trong 1000 mL dung dÞch glucose ®¼ng tr­¬ng Cßn dïng ®Ó chèng xung huyÕt vµ gi·n ®ång tö trong mét sè chÕ phÈm chuyªn khoa. 2.2.3. Clonidin (Catapressan) Clonidin (dicloro- 2, 6 phenyl- amino- imidazolin) cã t¸c dông c­êng receptor α2 tr­íc xinap ë trung ­¬ng v× thuèc qua ®­îc h µng rµo m¸u- n·o. T¸c dông c­êng α2 sau xinap ngo¹i biªn chØ tho¸ng qua nªn g©y t¨ng huyÕt ¸p ng¾n. Sau ®ã, do t¸c dông c­êng α2 trung ­¬ng chiÕm ­u thÕ, clonidin lµm gi¶m gi¶i phãng NA tõ c¸c n¬ron giao c¶m ë hµnh n·o, g©y gi¶m nhÞp tim, gi¶m tr­¬ng lùc giao c¶m, gi¶m l­u l­îng m¸u ë n·o, t¹ng, thËn vµ m¹ch vµnh, ®­a ®Õn h¹ huyÕt ¸p. Clonidin lµm c¹n bµi tiÕt n­íc bät, dÞch vÞ, må h«i, lµm gi¶m ho¹t tÝnh cña renin huyÕt t­¬ng, gi¶m lîi niÖu. §ång thêi cã t¸c dông an thÇn, gi¶m ®au vµ g©y mÖt mái. Mét sè t¸ c gi¶ cho r»ng clonidin g¾n vµo receptor imidazolin ë thÇn kinh trung ­¬ng, lµ lo¹i receptor míi ®ang ®­îc nghiªn cøu. T¸c dông kh«ng mong muèn: ngñ gµ, kh« miÖng ChØ ®Þnh: t¨ng huyÕt ¸p thÓ võa vµ nÆng (xin xem bµi "Thuèc ch÷a t¨ng huyÕt ¸p") Chèng chØ ®Þnh: tr¹ng th¸i trÇm c¶m. Kh«ng dïng cïng víi guanetidin hoÆc thuèc liÖt h¹ch v× cã thÓ g©y c¬n t¨ng huyÕt ¸p. LiÒu l­îng: viªn 0,15 mg. Uèng liÒu t¨ng dÇn tíi 6 viªn mét ngµy, t¸c dông xuÊt hiÖn chËm. Dïng cïng víi thuèc lîi niÖu, t¸c dông h¹ huyÕt ¸p sÏ t ¨ng. 2.3. Thuèc c­êng receptor  Cã 4 t¸c dông d­îc lý chÝnh - T¸c dông gi·n phÕ qu¶n, dïng ch÷a hen: lo¹i c­êng β2. - T¸c dông gi·n m¹ch: lo¹i c­êng β2 - T¸c dông kÝch thÝch β1 lµm t¨ng tÇn sè, t¨ng lùc co bãp cña c¬ tim, t¨ng tèc ®é dÉn truyÒn trong c¬ tim, t¨ng t­íi m¸u cho c¬ tim. - Trªn tö cung cã chöa, thuèc c­êng β2 lµm gi¶m co bãp ®­îc dïng chèng däa xÈy thai. 2.3.1. Isoproterenol (Isoprenalin, Isuprel, Aleudrin, Novodrin, Isopropyl noradrenalin) d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) T¸c dông ­u tiªn trªn β receptor (β1 vµ β2). Lµm t¨ng nhÞp tim, t¨ng søc co bãp cña c¬ tim vµ cung l­îng tim, g©y gi·n m¹ch, h¹ huyÕt ¸p, lµm gi·n khÝ qu¶n nhanh vµ m¹nh (gÊp 10 lÇn adrenalin), ®ång thêi lµm gi¶m tiÕt dÞch niªm m¹c nªn c¾t c¬n hen rÊt tèt. Dïng trong c¸c tr­êng hîp nhÞp tim chËm th­êng xuyªn , nghÏn nhÜ thÊt hoµn toµn, lo¹n nhÞp do nhåi m¸u c¬ tim: truyÒn tÜnh m¹ch 0,5mg trong 250 - 500 ml dung dÞch glucose 5%. T¸c dông t¨ng ®­êng huyÕt kÐm adrenalin v× cßn trùc tiÕp kÝch thÝch tÕ bµo tôy tiÕt insulin. Trong hen phÕ qu¶n vµ trµn khÝ phÕ m¹c m¹n tÝnh, ®Æt d­íi l­ìi viªn 10 mg, 2 - 3 lÇn/ ngµy. Kh«ng uèng v× bÞ chuyÓn hãa nhanh. èng Novodrin 1 mL= 0,5 mg isoprenalin clohydrat Viªn 10- 20 mg isoprenalin sulfat Phun dÞch 1 phÇn ngh×n 2.3.2. Dobutamin (Dobutrex) C«ng thøc gÇn gièng dopamin: t¸c dông ­ u tiªn trªn β1 receptor. T¸c dông phøc t¹p do dobutamin raxemic cã 2 ®ång ph©n; ®ång ph©n ( -) dobutamin cã t¸c dông c­êng α1 m¹nh, g©y t¨ng huyÕt ¸p; trong khi ®ång ph©n (+) dobutamin l¹i cã t¸c dông ®èi lËp hñy α1. C¶ hai ®ång ph©n ®Òu cã t¸c dông c­êng β, nh­ng ®ång ph©n (+) 10 lÇn m¹nh h¬n ®ång ph©n ( -). T¸c dông cña dobutamin raxemic lµ tæng hîp cña c¶ hai ®ång ph©n. Trªn tim, do dobutamin lµm t¨ng co bãp m¹nh vµ Ýt lµm t¨ng nhÞp , v× vËy kh«ng lµm t¨ng nhu cÇu sö dông oxy cña c¬ tim. T¸c dông kÐm isopr oterenol. Ýt t¸c dông trªn m¹ch nh­ng lµm gi·n m¹ch vµnh. T¸c dông lîi niÖu chñ yÕu lµ do t¨ng l­u l­îng tim. ChØ ®Þnh: suy tim cÊp sau mæ tim, nhåi m¸u c¬ tim V× thêi gian b¸n th¶i chØ kho¶ng 2 phót nªn chØ dïng b»ng ®­êng truyÒn chËm tÜnh m¹ch. ChÕ phÈm: Dobutamin hydroclorid (Dobutrex) lä 20 mL chøa 250 mg dobutamin. Khi dïng, hßa lo·ng trong 50 mL dung dÞch dextrose 5%, truyÒn tÜnh m¹ch víi liÒu 2,5 - 10 μg/ kg/ phót. NÕu nhÞp tim t¨ng nhanh, gi¶m tèc ®é truyÒn. 2.3.3. Thuèc c­êng ­u tiªn (chän läc) rece ptor 2 Lµ thuèc th­êng ®­îc dïng ®Ó ®iÒu trÞ c¾t c¬n hen. Tuy nhiªn, liÒu cao còng vÉn kÝch thÝch c¶ β1, lµm t¨ng nhÞp tim. V× vËy h­íng nghiªn cøu tíi vÉn lµ t×m c¸ch thay ®æi cÊu tróc ®Ó cã c¸c thuèc t¸c dông ngµy cµng chän läc trªn β1 h¬n vµ cã sinh kh¶ dông cao h¬n. §ång thêi dïng thuèc d­íi d¹ng khÝ dung ®Ó tr¸nh hÊp thu nhiÒu thuèc vµo ®­êng toµn th©n, dÔ g©y t¸c dông phô (tim ®Ëp nhanh, run tay) C¸c thuèc c­êng β2 dïng d­íi d¹ng khÝ dung, ngoµi t¸c dông lµm gi·n phÕ qu¶n cßn cã thÓ øc chÕ gi¶i phãng leucotrien vµ histamin khái d­ìng bµo ë phæi (xem thªm bµi "Thuèc ®iÒu chØnh rèi lo¹n h« hÊp") Chèng chØ ®Þnh: bÖnh m¹ch vµnh, lo¹n nhÞp tim, cao huyÕt ¸p nÆng, ®¸i th¸o ®­êng, c­êng gi¸p. Dïng kÐo dµi liªn tôc, t¸c dông cã thÓ gi¶m dÇn do sè l­îng recept or β2 ë mµng tÕ bµo sau xinap gi¶m ("down regulation") 2.3.3.1. Terbutalin d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Do cã vßng resorcinol trong cÊu tróc nªn kh«ng bÞ COMT metyl hãa. Sau khÝ dung, t¸c dông kÐo dµi ®­îc 3- 6 giê. 2.3.3.2. Albuterol (Salbutamol- Ventolin) TÝnh chÊt d­îc lý vµ chØ ®Þnh ®iÒu trÞ nh­ terbutalin. Dïng ®­êng uèng hoÆc khÝ dung. Sau khÝ dung, t¸c dông tèi ®a vµo phót thø 15 vµ duy tr× ®­îc 3 - 4 giê. - Viªn gi¶i phãng chËm (Volmax): 4 - 8 mg × 2 lÇn/ ngµy - KhÝ dung ®Þnh liÒu (Ventolin): 100 μg/ nh¸t bãp × 2 nh¸t/ lÇn × 3- 4lÇn/ ngµy c¸ch nhau 4 tiÕng. 2.3.2.3. Ritodrin Dïng lµm gi·n tö cung, chèng ®Î non (xem bµi " Thuèc t¸c dông trªn tö cung"). HÊp thu nhanh qua ®­êng uèng nh­ng sinh kh¶ dông chØ ®­îc 30%. Th¶i trõ qua n­íc tiÓu 90% d­íi d¹ng liªn hîp. Tiªm tÜnh m¹ch, 50% th¶i trõ d­íi d¹ng nguyªn chÊt. 2.4. Thuèc c­êng giao c¶m gi¸n tiÕp 2.4.1. Ephedrin (ephedrinum) §éc, b¶ng B Ephedrin lµ alcaloid cña c©y ma hoµng (Ephedra equisetina vµ Ephedra vulgaris). HiÖn nay ®· tæng hîp ®­îc. Trong y häc, dïng lo¹i t¶ tuyÒn vµ raxemic. Lµ thuèc võa cã t¸c dông gi¸n tiÕp lµm gi¶i phãng catecholamin ra khái n¬i dù tr÷, võa cã t¸c dông trùc tiÕp trªn receptor. Trªn tim m¹ch, so víi noradrenalin, t¸c dông chËm vµ yÕu h¬n 100 lÇn, nh­ng kÐo dµi h¬n tíi 10 lÇn. Lµm t¨ng huyÕt ¸p do co m¹ch vµ kÝch th Ých trùc tiÕp trªn tim. Dïng nhiÒu lÇn liÒn nhau, t¸c dông t¨ng ¸p sÏ gi¶m dÇn (hiÖn t­îng quen thuèc nhanh: tAChyphylaxis) Th­êng dïng chèng h¹ huyÕt ¸p vµ ®Ó kÝch thÝch h« hÊp trong khi g©y tª tuû sèng, trong nhiÔm ®éc r­îu, morphin, barbiturat. KÝch thÝch trung t©m h« hÊp ë hµnh n·o vµ lµm gi·n phÕ qu¶n nªn dïng ®Ó c¾t c¬n hen, t¸c dông tèt trªn trÎ em. Trªn thÇn kinh trung ­¬ng, víi liÒu cao, kÝch thÝch lµm mÊt ngñ, bån chån, run, t¨ng h« hÊp. Ephedrin dÔ dµng hÊp thu theo mäi ®­êng. V÷ng bÒn víi MAO. C huyÓn hãa ë gan, kho¶ng 40% th¶i trõ nguyªn chÊt qua n­íc tiÓu. Dïng d­íi thÓ muèi clohydrat hoÆc sulfat dÔ hßa tan. Uèng 10- 60 mg / ngµy. LiÒu tèi ®a 24h lµ 150 mg Tiªm d­íi da, b¾p thÞt hoÆc tÜnh m¹ch 10 - 20 mg/ ngµy Nhá niªm m¹c (m¾t, mòi) dung dÞch 0, 5- 3% èng 1 mL= 0,01g ephedrin clohydrat Viªn 0,01g ephedrin clohydrat d­îc lý häc 2007 - ®¹i häc Y Hµ néi (s¸ch dïng cho sinh viªn hÖ b¸c sÜ ®a khoa) Pseudoephedrin lµ ®ång ph©n lËp thÓ cña ephedrin, Ýt g©y tim nhanh, t¨ng huyÕt ¸p vµ kÝch thÝch thÇn kinh trung ­¬ng h¬n ephedrin. Th­êng ®­îc dïng trong c¸c chÕ phÈm nhá mòi chèng xun g huyÕt niªm m¹c. 2.4.2. Amphetamin Lµ thuèc tæng hîp phenylisopropanolamin. T¸c dông d­îc lý theo kiÓu ephedrin, gi¸n tiÕp lµm gi¶i phãng noradrenalin (vµ cã thÓ cßn c¶ dopamin vµ serotonin) ra khái n¬i dù tr÷. Kh¸c ephedrin lµ thÊm vµo thÇn kinh trung ­¬ng nhan h, t¸c dông kÝch thÝch m¹nh t©m tr¹ng vµ sù nhanh nhÑn do t¸c ®éng lªn vá n·o vµ hÖ liªn vâng ho¹t hãa (v× vËy, ®­îc xÕp vµo lo¹i doping, cÊm dïng trong thi ®Êu thÓ thao). Cßn cã t¸c dông g©y ch¸n ¨n, dïng ®Ó chèng bÐo ph×. Mét sè dÉn xuÊt cña amphetamin (methamphetamin, dimethoxyamphetamin...) kÝch thÝch thÇn trung ­¬ng rÊt m¹nh, g©y lo¹n thÇn, ®Òu xÕp vµo chÊt ma tuý. 2.4.3. Phenylpropanolamin Ýt t¸c dông trung ­¬ng h¬n. ë ngo¹i biªn, t¸c dông co m¹ch th­êng ®­îc dïng ®Ó chèng ng¹t mòi, lµ thuèc phèi hîp trong v iªn thuèc chèng c¶m cóm (Atussin, Decolgen). Tuy nhiªn, gÇn ®©y thÊy nhiÒu t¸c dông phô trªn tim m¹ch nªn cã xu h­íng kh«ng dïng n÷a. 3. Thuèc huû hÖ adrenergic Lµ nh÷ng thuèc lµm mÊt t¸c dông cña adrenalin vµ noradrenalin. C¸c thuèc nµy th­êng ®­îc dïng ®iÒu trÞ chøng t¨ng huyÕt ¸p, bÖnh Raynaud, lo¹n nhÞp tim, héi chøng c­êng tuyÕn gi¸p (tim nhÞp nhanh, låi m¾t, gi·n ®ång tö, t¨ng h« hÊp; chÝnh lµ nh÷ng dÊu hiÖu c­êng giao c¶m). C¸c thuèc ®­îc chia thµnh hai nhãm: - Thuèc hñy giao c¶m (sympatholytic): lµ nh÷ng thuèc phong to¶ n¬ron adrenergic tr­íc xinap, lµm gi¶m gi¶i phãng catecholamin, kh«ng cã t¸c dông trªn receptor sau xinap, khi c¾t c¸c d©y hËu h¹ch giao c¶m th× thuèc mÊt t¸c dông. Do thiÕu chÊt dÉn truyÒn thÇn kinh néi sinh, tÝnh c¶m thô cña c¸c receptor sau xinap víi catecholamin ngo¹i lai sÏ t¨ng lªn. - Thuèc huû adrenalin (adrenolytic) lµ nh÷ng thuèc phong to¶ ngay chÝnh c¸c receptor adrenergic sau xinap, cho nªn khi c¾t ®øt c¸c sîi hËu h¹ch giao c¶m, t¸c dông cña thuèc kh«ng thay ®æi. Catecholamin c¶ néi sinh ngo¹i lai ®Òu bÞ mÊt t¸c dông. 1.1. Thuèc huû giao c¶m C¸c thuèc cã thÓ cã t¸c dông ë nh÷ng kh©u sau: 1.1.1. øc chÕ tæng hîp catecholamin Thuèc hay ®­îc dïng lµ α methyl dopa (Aldomet) phong táa dopa decarboxylase, lµm dopa kh«ng chuyÓn thµnh dopamin vµ 5 - hydroxytryptophan kh«ng chuyÓn thµnh 5 - hydroxytryptamin (5 HT- serotonin). Do ®ã sè l­îng catecholamin vµ serotonin ë c¶ ngo¹i biªn vµ thÇn kinh trung ­¬ng ®Òu gi¶m. MÆt kh¸c cßn ng¨n c¶n kh¶ n¨ng g¾n catecholamin vµo c¸c h¹t l­u tr÷. Ngoµi ra, trong c¬ thÓ α methyldopa cßn cã thÓ chuyÓn thµnh α methyl noradrenalin, t¸c dông nh­ mét chÊt trung gian hãa häc gi¶ chiÕm chç cña noradrenalin (xem bµi "Thuèc ch÷a t¨ng huyÕt ¸p") T¸c dông phô: m¬ mµng, øc chÕ t©m thÇn, chãng mÆt, nhøc ®Çu, kh« miÖng, phï.