🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Các Thuốc Giảm Đau - Chống Viêm Ebooks Nhóm Zalo GS.TS. ĐÀO VÄN PHAN GS. TS. ĐÀO VÄN PHAN CÁC THUỐC GIẢM ĐAU - CHỐNG VIÊM (Tái bản lần thứ hai có sửa chữa và b ổ sung) NHÀ XU ẤT BẢN Y HỌC HÀ N Ộ I-2 0 1 2 LỜI NÓI ĐẦU Các thuốc giảm đau - chông viêm là những thuốc rất thường được dùng trong điều trị. Tuy nhiên, các tác dụng không mong muốn và độc tính lại hay gặp, và nhiều khi là rất nặng như xuất huyết tiêu hóa, loãng xương, gẫy xương tự phát, teo cơ, suy tủy... Trong các thuốc này có nhóm thuốc loại thuôc phiện được xếp vào "Thuốc bảng A, gây nghiện". Thị trường thuốc hiện nay có rất nhiều loại thuốc giảm đau chống viêm, do chưa được quản lý tốt nên đã có nhiêu tai biến đáng tiếc xảy ra. Chúng tôi viết quyển sách này nhằm giới thiệu một cách hệ thông các tác dụng dược lý và độc tính của loại thuốc trên, mong cung cấp cho các bác sỹ điều trị và những người dùng thuốc các thông tin cần thiết để sử dụng thuôc được an toàn- hợp lý. Tuy đã cô gắng rất nhiều, nhưng chắc chắn rằng cuốn sách còn có những thiếu sót. Tác giả rất mong nhận được các ý kiến bổ khuvết của người đọc đê sửa chữa cho những lần in sau. Hà Nội, tháng 6, năm 2003 Tác giả GS.TS. Đào V ăn P h an Nguyên chủ nhiệm Bộ môn Dược lý Trường Đại học Y Hà Nội 3 MỤC LỤC Trang Lời nói đầu Đau và các peptid opioid nội sinh ................................................ 7 Thuốc giảm đau loại morphin...................................................... 20 Thuốc giảm đau không phải morphin (Thuốc chống viêm không phải steroid)..................................... 45 Thuốc giảm đau hỗ trợ ................................................................. 78 Sử dụng thuổíc giảm đ au .............................................................. 81 Thuốíc chống viêm steroid (glucocorticoid) .............................. 89 Các prostaglandin....................................................................... 117 Các chê phẩm thuốc.................................................................... 131 Tài liệu tham khảo.......................................................................154 5 ĐAU VÀ CÁC PEPTID OPIOID NỘI SINH ĐAU 1. Định nghĩa Đau là một cảm giác đặc biệt rất khó định nghĩa. Hội nghiên cứu đau quốc tê định nghĩa "đau là một cảm giác hoặc xúc cảm khó chịu kết hợp với tôn thương mô học hiện diện hoặc tiềm ẩn, hoặc được mô tả như có tổn thương" (Merskey, 1986). Không có nghiệm pháp thần kinh hoặc sinh hóa để đo lường, lượng giá được đau. Thầy thuốc thường nghe người bệnh tự mô tả về đau của mình vì là cảm giác chủ quan phụ thuộc vào từng người. 2. Phân loại đau Có nhiều cách phân loại đau 2.1. Theo sợi thẩn kinh dẫn truyền, đau được chia làm hai loại: - Đau "nhanh" ("fast" pain): đau nhói, mạnh, khu trú, được dẫn truyền theo các sợi cảm giác Aa (là sợi thần kinh có đường kính từ 2- 5 |im, có vỏ myelin, tốc độ truyền 12- 30 m/sec). - Đau "chậm" ("slow" pain): đau âm ỉ, lan toả, gây cảm giác khó chịu, được truyền theo sợi c (có đưòng kính 0,4- 1,2 um, không có vỏ myelin, tốc độ truyền 0,5- 2m/sec). 2.2. Theo thời gian xuất hiện và duy trì, có đau cấp tính và đau mạn tính. Đau cấp tính thường xảy ra vối hệ thần kinh còn nguyên vẹn. Nguyên nhân do chấn thương, phẫu thuật, bệnh lý cấp. 7 Đau cấp tính thưòng gây các dấu hiệu của hệ thần kinh thực vật như tăng huvết áp, nhịp tim nhanh, co mạch, vã mồ hôi. thờ gấp. co thắt cơ, tăng bài tiết dịch tiêu hóa, giảm nhu động ruột, bí đái. Khi lành vết thương hoặc khỏi bệnh thì đau cũng hêt. Nếu đau cấp tính nặng, tồn tại trong một thời gian dài thì trờ thành đau mạn tính. Được coi là mạn tính khi đau vượt quá thời gian khỏi bệnh hoặc kéo dài trên 3 tháng (Merskey, 1986). Đau cấp tính và đau mạn tính có thể cùng tồn tại, nghĩa là trên nền đau mạn tính, có những đợt, những cơn đau cấp tính. Trong trạng thái đau mạn tính, cũng thường xuất hiện nhủng rối loạn của hệ thần kinh thực vật như mất ngủ, m ất khẩu vị, dễ bị kích thích, giảm vận động, trầm cảm... Đau do ung thư có thê là đau cấp, đau mạn, hoặc trạng thái trung gian. 2.3. Theo m ú t độ khu trú, còn phân biệt đau nông và đau sâu. Khác với đau nông chỉ tồn tại trên bề mặt, đau sâu khu trú không rõ ràng và thường kèm theo buồn nôn, vã mồ hôi, thay đôi huyết áp. 2.4, Vê bệnh lý, có thê chia hai loại: đau do viêm, sau mô và đau do thần kinh. - Đau do viêm: rất nhiều chất trung gian hóa học được sinh ra, hiện đã xác định tới 20 chất và chính nó lại duy trì quá trình viêm: + Tẽ bào máu và các mô bị tôn thương giải phóng histamin. serotonin, ion H+, các prostaglandin bradykinin. các cytokin, yêu tố phát triển thần kinh (Nerve Growth Factor - NGF). + Các sợi thần kinh hưởng tâm tiết chất p, neurokin A, CGRP (calcitonin gene related peptide). + Các sợi thần kinh giao cảm giải phóng noradrenalin. Đau có tính chất thường xuyên, ngay tại nơi tôn thương. Loại đau này thường nhạy cảm với các thuốc chống viêm không steroid. - Đau do bệnh lý thần kinh', gồm nhiều cơ chê khác nhau. Tổn thương một dây thần kinh ngoại biên do chấn thương, nhiễm khuẩn, rối loạn chuyển hóa, thiếu máu dẫn đến nhiều rối loạn trong việc giải phóng các chất dẫn truyền, trong hệ thống kiểm tra các thông tin đau ỏ trung ương thần kinh: giảm hệ thống ức chế và tăng hệ thông hoạt hóa của các tế bào thần kinh tại tuỷ sông, tại đồi thị hoặc vỏ não với các kích thích đau. Đau liên tục hoặc từng cơn và được mô tả theo nhiều cách: đau lâm râm, đau như gai đâm, đau rát, đau nhói, đau thắt..ẵ Loại đau này thường ít nhạy cảm với các thuốc giảm đau thông thường kể cả morphin. Tuy nhiên, thuôc chống trầm cảm, chổng động kinh lại có hiệu quả. ở ngoại biên, các tác dụng giảm đau có thể là do làm tăng ngưỡng nhận cảm đau, ức chê trước sinap làm giảm tiết các trung gian hóa học của đau, hoặc tác dụng ỏ sau sinap gây ưu cực hóa. Trên thần kinh trung ương, các chất dẫn truyền thần kinh có khuynh hướng giảm đau là adrenalin, noradrenalin, dopamin và đặc biệt là enkephalin. Các chất có khuynh hưóng tăng đau là acetylcholin, serotonin và chất p (Substance p - SP). 3. Đường dẫn truyền và kiểm tra cảm giác đau Có 2 đường dẫn truyền cảm giác 9 3.1. Cảm giác thân (somatic sensory) Từ các thụ thể (receptor) hay bộ phận nhận cảm đau ỏ bề mặt da, cảm giác sẽ được dẫn truyền theo sợi thần kinh Ai, và c —> sừng sau tuỷ sông —» cấu tạo lưối —> đồi thị —> vỏ não. 3.2. Cảm giác tạng (visceral sensory) Trong các tạng (dạ dày, ruột, gan, thận, bàng quang có nhiều loại receptor nhận cảm với áp lực, áp lực thâm thấu, tác nhân hóa học... do những thay đôì của nội môi gây nên sẽ được dẫn truyền theo sợi hướng tâm (các dây thần kinh thực vật hoặc dây sọ não thứ V, VII, IX, X) —> đồi thị —> vỏ não. Đau tạng thường gây phản xạ buồn nôn, nôn, co cơ bụng và lan toả theo vùng tham chiếu ra ngoài da: đau do co thắt mạch vành thường lan ra mặt trong cánh tay trái tới ngón tay út; đau dạ dày thường lan ra vùng lưng, giữa hai xương bả vai... Trên đường đó, cả hai đường dẫn truyền cảm giác đau còn tiếp nốì với hệ viền, vùng dưới đồi của thần kinh trung ương nên có thể gây ra các rối loạn cảm xúc, nội tiết và phản ứng của hệ thần kinh thực vật. Tất cả các tổn thương ở receptor nhận cảm giác đau sẽ dẫn đến sự tạo thành các chất gây đau như các prostaglandin, các cytokin, bradykinin, histamin, ion K+, các chất này có khả năng hoạt hoá trực tiếp receptor đau, hoặc làm giảm ngưỡng nhận cảm giác đau, gây đau. Từ các receptor nhận cảm giác đau ở ngoại biên, “thông tin đau” sẽ truyền đến các nơron nhận cảm giác đau ở sừng sau tuỷ sống và giải phóng ra các chất dẫn truyền thần kinh, chủ yếu là chất p và glutamat. Prostaglandin của tuỷ sống tạo thuận lợi cho sư giải phóng các chất dẫn truyền nàv. Dọc theo đưòng dẫn truyền, các “thông tin đau” còn bị một loạt sự kiểm tra hoá học bởi các chất ức chê và các chất tạo thuận lợi (facilitators). 10 Từ thân não lại có các quá trình điều biên ức chê đau theo đường dẫn truyền xuống bằng giải phóng các morphin nội sinh, GABA, noradrenalin và serotonin (5HT). Prostaglandin trên tuỷ sông làm giảm tổng hợp 5HT. 4. Cơ sở của điều trị giảm đau 4.1. Cẩn chẩn đoán trước khi điểu trị Theo thong kê cho thấy trên 3/4 sô" người bệnh đến khám bệnh là do đau. Đau cấp tính là một dâu hiệu quan trọng báo hiệu cho một tổn thương đang tồn tại hoặc đang tiềm ẩn. Vì vậy, trước khi điều trị đau, thầy thuốc cần tìm nguyên nhân gây ra đau, nếu không, có thể bỏ qua những bệnh lý nguy hiếm cho người bệnh. Thí dụ: đau do sai khớp, gẫy xương (người cao tuổi thường gẫy xương tự phát do loãng xương), đau do viêm tụy, viêm ruột thừa, đau do ung thư (ung thư gây đau ở 40- 90% trường hợp tuỳ theo vị trí và giai đoạn). 4.2. Trước khi chỉ định thuốc giảm đau, nên sử dụng các phương pháp giảm đau không dùng thuốc nếu thấy là thích hợp hơn. — Chưòm hoặc xoa bóp: làm giảm được kích thích đau ở các thụ thể đau tại bề mặt. Nhưng khi đau do viêm cấp (đụng giập, bong gân), xoa bóp hoặc chườm nóng có thể làm giãn mạch tại chỗ, làm tăng quá trình viêm. - Châm cứu: châm cứu có thể kích thích làm tăng giải phóng morphin nội sinh trong nhiều vùng của hệ thần kinh trung ương, có tác dụng ức chế sự dẫn truyền và sự tiếp nhận cảm giác đau tại tuý sông, não giữa và vỏ não. CẢC PEPTID OPIOID NỘI SINH Trong cơ thể có rất nhiều chất trung gian hóa học tham gia vào dẫn truyền cảm giác đau hoặc làm mất đau. Đê hiêu rõ tác dụng của thuốc giảm đau, chúng ta cần biết đến hai chất nội 11 sinh trong cơ thê: một chất có tác dụng giảm đau là các opioid nội sinh (sẽ trình bày sau đây) và một chất gây viêm đau mạnh là các prostaglandin (sẽ trình bày ở chương cuối). Từ 2000 năm trước công nguyên, người Trung Quốc đã biết dùng thuốc phiện. Từ nhựa quả thuốc phiện, đã tách chiết được hơn 20 alcaloid, trong đó, morphin (do Sertürner phân lập được và đặt tên từ 1906, lấy theo tên Thần giấc mơ Morpheus của thần thoại Hy Lạp) chiếm 10%. Mãi tối năm 1973, Pert và Snyder; Simon và Terenius mối chùng minh được là trong não có các loại thụ thể (receptor) riêng của morphin. Năm 1975, Hughes và cộng sự đã phân lập được một peptid ở trong não có tác dụng giông morphin gọi là enkephalin. Sau đó, hai loại peptid nội sinh khác lần lượt được phân lập là dynorphin và endorphin. Cho tới nay, các peptid nội sinh có tác dụng giống morphin đểu được xếp vào một trong ba họ trên và được gọi chung là các peptid opioid nội sinh (endogenous opioid peptides) thay cho từ morphin nội sinh (endorphin), từ này hiện nay chỉ dùng để nói đến ß endorphin và các peptid opiod có chung một chất tiền thân là pro- opiomelanocortin (POMC). 1ế Các loại peptid opiod nội sinh Các loại này được chia làm ba họ lốn, mỗi họ được tạo ra từ chất tiền thân khác nhau và phân bô" khác nhau trên thần kinh trung ương. - Các enkephalin: gồm met- enkephalin và leu- enkephalin. Cả hai đều là peptid có chứa 5 acid amin (pentapeptid), trong đó 4 acid amin đầu đều giống nhau là Tyr- Gly- Gly Phe; khác nhau là acid amin thứ 5 (Met hoặc Leu). - Các endorphin: gồm alpha, beta, gamma và delta endorphin. Các chất này đểu được "cắt ra" từ POMC. Ngoài ra, POMC còn là chất tiền thân của vài hormon khác như ACTH, melanocyte- stimulating hormone (a MSH) và ß lipotropin (ß- LPH). 12 - Các dynorphin: dynorphin A, dynorphin B và neoendorphin, tất cả đều chứa leu- enkephalin. Về cấu trúc, chúng là các chuỗi acid amin "nằm" trong nhau: số thứ tự các acid amin 1.................... 61...................................91 p lipotropin 61...................................91 p endorphin 61................................ 87 5 endorphin 61.........................77 y endorphin 61......................76 a endorphin 61................. 65 enkephalin Như vậy, các peptid opioid có tác dụng sinh lý không được trực tiếp tổng hợp mà chúng được các enzym "cắt" ra từ các chất tiền thân. 2ẳ Các receptor opioid Có ba loại receptor đã trở thành kinh điển là muy (|i), delta (5) và kappa (k). Gần đây (1998- 2000) mới phát hiện ra một loại receptor mới do phát hiện được các peptid opioid mói được gọi là N/ OFQ receptor, do có hai nhóm tác giả riêng biệt tìm ra, một nhóm gọi peptid mối là nociceptin (N) còn nhóm khác gọi là orphanin FQ (OFQ) vì peptid này lại làm giảm ngưỡng đau Oúc đầu còn được gọi là receptor opioid "mồ côi"- "orphan" opioid receptor). Mỗi loại receptor có sự phân bô" giải phẫu riêng tại não, tuỷ sông và mô ngoại biên, vì vậy đã gợi ý cho việc nghiên cứu chức năng của chúng. Các nghiên cứu về dược lý và hành vi đã đê xuất việc phân loại nhỏ hơn, như với receptor p., ỗ, K lại có (Ij, ịi2, Ôị, 52, K ị , k2, k3, nhưng nghiên cứu về gen còn chưa thấy rõ, đang cần được khẳng định thêm. Bảng 1 dưới đây phân loại giải phẫu và chức năng các receptor. 13 Bảng 1ẳ Phân loại các receptor opioid và tác dụng Chức năng Receptor Tác dung Giảm đau Trẽn tuỷ sống n, K, ỗ Giảm dau Tủy sống |i, K, ỗ Giảm đau Hô hấp n Giảm Tiêu hóa H ,K Giảm nhu động Giống loạn tâm thán K Tăng An thắn H ,K Tăng Điéu hòa hormon Prolactin MTăng giải phóng Hormon tảng trưởng n và/ hoặc 5 Tăng giải phóng Chất dẫn truyén thán kinh Acetylcholin ụ ức chế giải phóng Dopamin n, ỗ ức chế giải phóng Phần lớn các opioid dùng ở lâm sàng đều có tác dụng chọn lọc tương đổi trên receptor Ịi, nghĩa là có tác dụng gần giông với morphin (vì thế mang tên receptor |i). - Receptor muy (fj) Lúc đầu thấy có ái lực gắn mạnh vối morphin nên đặt tên là muy (p.) (chữ đầu của morphin). Nhiều opioid nội sinh có ái lực cao với receptor |J. như ß endorphin, dynorphin A, enkephalin. Tác dụng: giảm đau (ỏ tuỷ sống là I¿ 2 , trên tuỷ sống là |ix), ức chê hô hấp (112), táo bón do làm giảm nhu động ruột (^2), co đồng tử và sảng khoái. - Receptor kappa (k) Dynorphin A là opioid nội sinh của Kj. Tác dụng: giảm đau (ở tuỷ sống là K1; trên tuỷ sống là K-j). Vai trò của tc2 còn chưa rõ. về tâm lý, không gây sang khoái như n mà gây hiệu quả bồn chồn, giống loạn tám thần, mất định hướng, mất nhân cách. 14 — Receptor delta (S) Opioid nội sinh của receptor 5 là endorphin. Tác dụng: giảm đau (ở tuỷ sông là ô2, mạnh hơn trên tuỷ sống). Các tác dụng khác còn chưa được rõ. Các thuôc tác dụng trên một loại receptor opioid khi dùng liều cao đều tác dụng sang cả receptor khác. Dần truyền Điểu biên Hình 1. Các vị trí được coi là nơi tác dụng của thuốc giảm đau loại morphin (mầu sẫm) Bên trái: Đưòng dẫn truyền đau từ ngoại biên lên trung ương: A: Tác dụng của opioid trực tiếp lên mô viêm B: ức chế tại tuỷ sống (sừng sau) C: ức chế tại đổi thị Bên phải: Tác dụng của opioid lên các nơron điều biến đau: D: Não giữa (chất xám quanh cầu não) E: Tuỷ sống (vùng mỏ và vùng bụng) 15 Cả ba loại receptor đểu có rất nhiều ở sừng sau tuỷ sống (vị trí B trong hình 1). Vì vậy, khi tiêm các opioid vào tuỷ sống sẽ có tác dụng gây tê vùng vối liều thấp và tránh được tác dụng buồn nôn, nôn, ức chế hô hấp và an thần khi dùng theo đường toàn thân. Nhiều vùng trong thần kinh trung ương, trên đường dẵn truyền cảm giác đau có nhiêu receptor opioid là: đồi thị, chất xám quanh cầu não, não giữa (hình 1). Người ta còn tìm thấy các receptor này trong vùng chi phôi hành vi (hạnh nhân, hồi hải mã, nhân lục, vỏ não), vùng điều hòa hệ thần kinh thực vật (hành não) và chức phận nội tiết (lồi giữa). Ngoài ra, ở ngoại biên còn thấy ở tuỷ thượng thận, đám rối thần kinh tạng, tuyến ngoại tiết dạ dày- ruột. 3Ế Cơ chế tác dụng sinh lý của các peptid opioid Các receptor opioid gắn với protein G, vì vậy có tác động trên các kênh ion của tê bào thần kinh. - Đóng kênh calci hoạt động bằng điện thê tại đầu tận cùng thần kinh trước sinap, do đó làm giảm giải phóng chất dẫn truyền thần kinh. - Hoạt hóa kênh K+, làm mở kênh K+ vào tê bào và gây ưu cực hóa, vì vậy, ức chê dẫn truyền sau sinap (hình 2). - Rất nhiều chất dẫn truyền thần kinh tham gia vào hệ thống nhận và truyền cảm giác đau: + Dây thần kinh sống: chất p, enkephalin, serotonin. + Tuỷ sông, hành tuỷ, não giữa, hệ thống lưối hoạt hóa có các hệ phản ứng với serotonin, adrenalin, acetylcholin và dopamin. Thuốc loại adrenergic như adrenalin, amphetamin, dcpamin có tác dụng giảm đau; còn acetylcholin, serotonin lại làm tăng đau. 16 Hình 2ế Đường dẫn truyền đau và vị trí tác động của opioid tại tuỷ sống PHÂN LOẠI CÁC THUỐC GIẢM ĐAU Các thuôc giảm đau được chỉ định trong các trường hợp đau cấp tính (đau sau mổ, đau do chấn thương, do viêm cấp...) và đau mạn tính (đau do viêm xương khớp, do ung thư...). Các thuốic được chia thành 3 nhóm lớn. - Thuốc giảm đau loại morphin. - Thuổc giảm đau không phải loại morphin như paracetamol và thuốc chống viêm không phải steroid (CVKS). - Thuốc giảm đau hỗ trỢ: là những thuốc không được xếp loại theo truyền thống là giảm đau, nhưng hiện thấy có tác dụng làm tăng hiệu quả giảm đau của thuốc loại morphin và thuốc CVKS, hoặc làm giảm nhẹ các tác dụng không mong muôn của các thuôc trên. Đó là một sô thuốc hướng thần như thuốc chống trầm cảm, thuốc chống động kinh. 17 Trên đường dẫn truyền cảm giác đau, từ các receptor ngoại biên đến vỏ não, có thể dùng các thuốc tác dụng vào các khâu khác nhau để cắt đứt dẫn truyền làm mất đau (hình 3). Hình 3. Sơ đồ đường dẫn truyền cảm giác đau và vị trí tác dụng chính của thuốc giảm đau 18 Ngoại trừ thuốc tê, thuốíc mê, các thuốíc giảm đau còn có thể được phân loại theo vị trí tác dụng: - Thuốc giảm đau trung ương (tác dụng ở tuỷ sống, thân não, não): morphin, các opioid. _ Thuốc giảm đau ngoại biên (tác dụng ở các receptor và dây thần kinh ngoại biên): aspirin, paracetamol và các thuốc CVKS. Thuốíc giảm đau vừa trung ương, vừa ngoại biên: morphin dùng tại chỗ, paracetamol, ketoprofen. Một nhóm thuốic khác cũng thưòng được dùng ở lâm sàng để giảm các cơn đau cấp tính do co th ắt cơ, gọi là thuốc giãn cơ, đó là: - Thuốc giãn cơ trơn: atropin, hyosciamin, phloroglucinol. - Thuốc giãn cơ vân: eperison (Myonal), tolperison (Mydocalm), baclofen (Baclosal). Cuốn sách này chỉ trình bày về 2 nhóm thuốc chủ yếu là thuốc loại morphin và thuốc chống viêm không steroid (CVKS). 19 THUỐC GIẢM DAU LOẠI MORPHIN Thuốc giảm đau loại morphin đểu có chung một đặc tính là gây nghiện, vì vậy đểu được xếp vào "bảng A, gây nghiện". 1. Phân loại Về thuật ngữ, theo Howard B và cộng sự (trong Goodman & Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. Tenth edition, 2001), cần phân biệt: • Các opioid: Bao gồm tất cả các hợp chất có liên quan về tác dụng vối opium. Opium bắt nguồn từ chữ opos của Hy Lạp là nhựa quả thuốc phiện opium poppy - Papaver somniferum. • Các opiat là các thuốc dẫn xuất từ opium (thuốc phiện), bao gồm sản phẩm thiên nhiên morphin, codein, thebain, và nhiều chất bán tổng hợp cùng loại dẫn xuất từ các chất trên. • Các peptid opioid nội sinh (endogenous opioid peptides) là các peptid tự nhiên trong cơ thể gắn được vào các receptor opioid (xem phần trên). • Endorphin được dùng đồng nghĩa vói peptid opioid nội sinh nhưng để chỉ riêng cho ß- endorphin. Các opioid có tác dụng giảm đau lại được chia làm ba loại tuỳ thuộc vào sự liên kết và tác dụng của chúng lên các receptor muy (n) và kappa (k) của morphin nội sinh: (1) Các chất đồng vận giông morphin: gắn đồng thời trên cả receptor |i và K, gây hoạt hóa cả hai loại receptor đó nên có tác dụng giảm đau mạnh. Thí dụ: morphin, methadon, fentanyl. 2) Các chất có tác dụng hỗn hợp đồng vận- đối kháng với morphin: có thê gắn cả trên receptor |i và K, nhưng trẽn 20 K thì có tác dụng đồng vận kích thích nên làm giảm đau, còn trên ụ. thì lại đối kháng, thúc đẩy quá trình cai nghiện thuốc loại morphin do tranh chấp, đẩy các thuốc này ra khỏi receptor ịi. Các thuốc có tác dụng hỗn hợp loại này, như pentazocin, đều có hiệu quả trần với tác dụng giảm đau và ức chế hô hấp, nghĩa là đến một liều nhất định (liều trần) sẽ có tác dụng giảm đau tối đa, tăng thêm liều cũng không tăng thêm hiệu quả. (3) Các chất có tác dụng đồng vận một phần như buprenorphin chỉ hoạt hốa một phần receptor không có tác dụng trên receptor K. Vì thế thuốc loại này cũng có tác dụng thúc đẩy nhanh quá trình cai nghiện morphin do đã thay th ế một phần morphin trên receptor |I. Nhóm (2) và (3) ít được dùng do tác dụng giảm đau không mạnh và có nhiều tác dụng không mong muốhề Hiện nay đã thấy rõ ràng có ba receptor của thuốc loại morphin trên thần kinh trung ương là n, K và ô. Có thể còn có receptor sigma (ơ) đang xác minh. Mỗi receptor lại còn có hai hoặc ba phân loại |ij, Ií2, Kj, k2ỗ.. và có chức phận được tóm tắt trong bảng 2: 2ể Các tác dụng dược lý của opioid Tác dụng giảm đau Morphin và các opioid ức chê tất cả các "điểm chôt" trên đưòng dẫn truyền cảm giác đau của hệ thần kinh trung ương: tuỷ sông, hành tuỷ, đồi thị và vỏ não vì ở đó có những receptor của opioid. Như vậy, vị trí tác dụng của opioid chủ yếu nằm trong hệ thần kinh trung ương. Tuy vậy, từ 1988 đã có nhiều công trình cho thấy có các receptor của morphin ở cả mô ngoại biên, ở ổ khốp, bạch cầu và đại thực bào. Mật độ của các receptor này tăng rất nhiều tại các mô viêm hoặc bị chấn thương. 21 Bảng 2. Tác dụng của các receptor Tác dụng Loại receptor Tác dụng của chất đổng vặn Giảm đau Tác dụng của chắt đối kháng Trên tuỷ sóng Hll K3, Ô-Ị, 82 Giảm đau Không cỏ tác dung Tuỷ sóng ịi2, k 2, 52 Giảm đau Không có tác dụng Hô hấp H2 Giảm Không có tác dụng Nhu dộng một Giảm Không có tác dụng Tâm thân K Tăng hoạt động Không có tác dụng Morphin là thuốc giảm đau mạnh, đồng thời làm giảm các đáp ứng phản xạ vối đau, làm mất mọi lo lắng, bồn chồn căng thẳng, ngưòi dùng cảm thấy thanh thản, thư giãn, sảng khoái, thậm chí có những giấc mơ đẹp. Vì vậy, thuốc dễ gây nghiện. Tác dụng giảm đau tăng theo liều, dẫn tới mất linh cảm và hôn mê. Nhiều khi người dùng bị ức chế hô hấp trước khi mất linh cảm. Các tác dụng khác của opioid • ức chế hô hấp: các opioid tác dụng trên receptor (I2 ở hành tủy, làm trung tâm này giảm nhạy cảm với tác dụng kích thích của C 02 nên cả tần sô" và biên độ hô hấp đều giảm. Khi nhiễm độc, nếu chỉ cho thở 0 2 ở nồng độ cao có thể gây ngừng thở. • ức chế trung tâm ho. • Kích thích trung tâm nôn ở sàn não thất thứ tư. Những người không thấy có tác dụng này, khi dùng morphin dễ bị nghiện hơn. 22 • Gây co đồng tử: do kích thích các receptor và K trên trung tâm dây thần kinh III. Liều độc, gây co rất mạnh, đồng tử chỉ còn nhỏ như đầu đinh ghim. Đây là dấu hiệu quan trọng để chẩn đoán phân biệt với các nhiễm độc thuốc ức chê thần kinh khác. Nhưng khi morphin ức chế trung tâm hô hấp, gây ngạt thở thì đồng tử giãn. Trong cơn nghiện, đồng tử giãn là dấu hiệu "thiếu" morphin. • Trên ruột: opioid làm giảm nhu động ruột, làm giảm tiết dịch ruột (giảm tiết cả dịch tuỵ và mật), làm tăng hấp thu nước và điện giải qua thành ruột, vì vậy có tác dụng gây táo bón. • Trên các cơ tròn và cơ trơn khác: opioid làm tăng trương lực, tăng co bóp nên có thể làm xuất hiện cơn hen trên người có hen (do co khí quản), bí đái (co thắt cơ tròn bàng quang). • Gây giãn mạch da (mặt, cổ, nửa thân trên trở nên đỏ) và ngứa. Một phần cơ chế của tác dụng này là do opioid làm giải phóng histamin. • Các tác dụng trung ương khác: - Opioid và các morphin nội sinh gây động tác cứng đờ (catalepsia) do tác dụng giao thoa với các receptor ở các nhân xám trung ương của hệ dopaminergic và hệ GABA ergic (hệ có chất dẫn truyền là gamma amino butyric acid). Có thể do kích thích receptor K làm giải phóng dopamin. — Vùng nhân lục (locus coeruleus) chứa các nơron noradrenalin và rất nhiều receptor với opioid. Vùng này có vai trò trong các phản ứng "báo động" sợ hãi, lo âu, bồn chồn. Opioid nội sinh và ngoại sinh ức chế hoạt động của vùng này. 23 — Trên vùng dưới đồi, opioid làm mát thăng bằng cơ ché điều nhiệt làm thân nhiệt giảm nhẹ. Tuy nhiên, dùng liều cao kéo dài gây tăng nhiệt. - Tác dụng nội tiết: ngay tại vùng dưối đồi, opioid ức chê giai phóng GnRH (Gonadotropin - releasing hormone) và CRF (corticotropin - releasing factor). Vì vậy, làm giảm LH, FSH, ACTH và ß endorphin. Kích thích receptor |I làm tăng tiết ADH, trong khi chất chủ vận của receptor K lại làm giảm tiết ADH, gây lợi niệu. 3. Các opioid thường dùng để giảm dau 3.1. Morphin và các dẫn chất Ngoài các tác dụng chung như đã nêu trên, mỗi thuốic do cấu trúc khác nhau nên có những đặc điểm khác nhau về mức độ tác dụng, vê dược động học và cách dùng. Bảng 3 nêu đặc điểm cấu trúc hóa học của các opioid và thuôc kháng opioid liên quan đến morphin. CH3 N----- O' OH Công thức hoá học của morphin 24 Tên thuốc Bảng 3. cấu trúc hoá học của các opioid và thuốc đối kháng opioid Gốc hóa hocởvi trí 3 6 17 Morphin - OH - OH - c h 3 Heroin -OCOCH3 -OCOCH3 - ch3 Hỵdromorphon - OH = 0 - ch3 Codein -O C H 3 - OH - c h 3 Levorphanol - OH - H - c h 3 Nalorphin* - OH - 0 H - ch2ch = c h 2 Naloxon* - 0 H = 0 - ch2ch = ch2 Naltrexon* - OH = 0 - C H ,- <| Buprenorphin* - OH -O C H 3 -C H ,-4 * Các thuốc kháng opioid Nhận xét: - Vị trí 3: morphin mang nhóm phenol. Nếu bị acetyl hóa thì tác dụng giảm đau, gây nghiện giảm: methyl morphin (codein), ethyl morphin (dionin). - Vị trí 6: morphin mang nhóm rượu. Nếu bị khử H thì tác dụng giảm đau và độc tính tăng, nhưng thời gian tác dụng giảm: hydromorphon. - Nếu cả 2 nhóm phenol và rượu đều bị acetyl hóa, tác dụng giảm đau và gây nghiện sẽ tăng mạnh: diacetyl morphin (heroin). 25 - Vị trí 17: morphin mang nhóm methyl (CH3), là một trong những vị trí gắn vào receptor n gây tác dụng giảm đau. Nếu thay bằng nhóm allyl hoặc nhóm methyl cyclopropyl sẽ tranh chấp và có tác dụng đối kháng tại receptor ụ. (và có tác dụng đồng vận tại receptor k): nalorphin, naloxon, naltrexon đều là các thuôc đôi kháng vối morphin, dùng chũa ngộ độc morphin. 3.1.1. Morphin Morphin có nguồn gôc duy nhất từ nhựa quả cây thuốc phiện Papaver somniferum. Các alcaloid của nhựa thuốc phiện được chia thành hai nhóm: nhóm mang nhân phenantren như morphin (10%), codein (0,5%) có tác dụng trên thần kinh trung ương và nhóm mang nhân benzyl isoquinolin như papaverin (1%) có tác dụng làm giãn cơ trơn. • Đặc điểm các tác dụng giảm đau Morphin và các opioid liên quan tác dụng chủ yếu trên thần kinh trung ương và ruột thông qua receptor muy. Liều cao có thể tác dụng lên cả các receptor khác. Morphin được coi là thuốc chuẩn để so sánh vâi thuôc giảm đau khác. Tác dụng đối vối đau do viêm, do tổn thương mạnh hơn đau do thần kinh và còn tuỳ thuộc vào từng cá thể. Ngoài tác dụng trung ương, morphin còn làm tăng ngưỡng cảm giác đau ngoại biên. Morphin gắn chủ yếu lên các receptor (I và gắn yếu hơn vào receptor 5 và K ở sừng sau tuỷ sông. Các receptor |i có ở các sợi hướng tâm nguyên phát được morphin hoạt hóa sẽ giảm giải phóng các trung gian hóa học gây đau (như chất P), còn ỏ màng sau sinap sẽ gây ưu cực hóa, ngăn cản dẫn truyền. • Dược động học Morphin hấp thu được qua đường uống, nhưng bị chuyển hóa nhiều khi qua gan lần thứ nhất nên sinh khả dụng chỉ 26 là 25%. Liều uống phải gấp 6 lần liều tiêm dưới da mới có tác dụng tương đương. Tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, thòi gian khởi phát nhanh, nhưng đỉnh tác dụng cũng phải sau 30- 40 phút do thuổíc tan kém trong lipid, lâu thấm được vào não. Vì vậy, dù tiêm tĩnh mạch, đỉnh giảm đau vẫn là 30- 40 phút. Phân phôi: khoảng 30% morphin gắn vào protein huyết tương. Thuốc không giữ được lâu trong mô. Sau liều dùng 24 giờ, nồng độ thuốíc ỏ mô rất thấp. Lượng thuốc vào được thần kinh trung ương ít hơn so vối các thuốc tan nhiều trong lipid như codein, heroin, methadon. Một lượng nhỏ morphin tiêm ngoài màng cứng hoặc tiêm tuỷ sống có thể gây giảm đau mạnh trong 12- 24 giờ. Tuy nhiên thuốc khuếch tán trong dịch não tuỷ có thể gây ức chế hô hấp mạnh. Vối các thuốc tan nhanh hơn trong lipid như hydromorphon (Dilaudid), fentanyl sẽ dễ thấm vào tê bào thần kinh nên tác dụng giảm đau dễ khu trú hơn (gây tê vùng). Chuyển hóa: con đưòng chính của chuyển hóa morphin là phản ứng liên hợp vối acid glucuronic ở cả vị trí 3 và 6. Morphin - 6 - glucuronid mạnh gấp 2 lần morphin nhưng vào não rất ít vì khó tan trong lipid. Trong thực nghiệm, tiêm thẳng morphin - 6 - glucuronid vào não thất, tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin 100 lần (Paul, 1989). Thòi gian bán thải của morphin là 2 giờ, của morphin - 6 - glucuronid thì dài hơn. Tác dụng kéo dài khoảng 4 giò. Thải trừ: morphin được thải trừ qua thận chủ yếu dưới dạng morphin - 3 - glucuronid không hoạt tính, rất ít morphin dưới dạng không đổi, 90% tổng liều thải qua thận trong 24 giờ đầu. Một phần nhỏ morphin và chất chuyển hóa qua ruột được tái hấp thu (chu kỳ gan- ruột). Một lượng rất nhỏ còn thấy trong nước tiểu và phân sau 3- 4 ngày. 27 Do đã thấy các receptor ngoại biên của morphin trong giảm đau nên đã có nhiều chế phẩm và phương pháp định liều tối thiểu morphin để dùng cho đau mạn tính (thuốc uống giải phóng chậm, cao dán) hoặc giảm đau sau mô (truyền tĩnh mạch định liều do bệnh nhân tự kiểm tra). Dược lý cảnh giác, tác dụng không mong muốn Táo bón: gặp trong 100% trường hợp, do giảm nhu động và giảm bài tiết dịch ruột. Buồn nôn và nôn ngay từ liều đầu: 30- 60%. Có thể dự phòng bằng thuốc an thần kinh liều thấp như haloperidol uống 0,5- 1 mg. An thần: khoảng 50% trường hợpế Các rối loạn khác: ngứa (do làm giải phóng histamin), toát mồ hôi, lú lẫn, ác mộng, ảo giác, bí đái. ức chế hô hấp. Đôi khi phải dùng naloxon, chất đối kháng với morphin tại receptor để chống lại: tiêm tĩnh mạch liều đầu 0,4 mg theo dõi sự phục hồi hô hấp. Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với morphin: + Trẻ em dưới 5 tuổi, hàng rào máu-não chưa trưởng thành, người có tổn thương hàng rào máu-não, người cao tuổi: morphin dễ thấm vào thần kinh trung ương, ức chế mạnh trung tâm hô hấp. + Morphin và các opioid đều bị chuyển hoá ỏ gan. Những ngưòi có suy gan, suy thận sẽ dễ bị tích luỹ thuốc. + Những ngưòi có tôn thương chức phận hô hấp (khí thũng phổi, tật gù vẹo, béo bệu, các bệnh phôi) cần thận trọng khi dùng opioid vì thuốc ức chế trung tâm hô hấp sẽ làm mất cơ chế bù trừ sinh lý. + Người hen không được dùng morphin vì morphin làm giải phóng histamin sẽ làm nặng thêm cơn hen. Nhưng các thuốc cường receptor ụ khác như các dẫn xuất của fentanyl không làm giải phóng histam in nên vẫn dùng được. + Thận trọng vối những người có huyết áp thấp hoặc thê tích tuần hoàn giảm vì morphin và các thuốc tương tự đểu gây giãn mạch. • Dạng thuốc: morphin sulfat Viên nén: 10, 15, 30 mg. Dung dịch uống: 10, 20, 100 mg/ 5 ml. Viên giải phóng chậm: 30, 60 mg. Viên thuổic đạn: 5, 10, 20, 30 mg. Ỏng tiêm: 10 mg/ml. Morphin dùng theo đường uống là đưòng được chọn lựa cho điểu trị giảm đau. 0 người lớn, liều đầu tiên thường là 60mg/ngày, cách 12 giờ uống 1 viên 30 mg loại giải phóng chậm; hoặc cách 4 giờ uống 10 mg dạng viên nén hoặc dung dịch. Khi chưa đạt hiệu quả giảm đau, có thể tăng liều dần. Không có giới hạn trên cho morphin khi chưa có tác dụng không mong muốn (táo bón, buồn nôn, mơ màng). Táo bón rất thường gặp, nên cho kèm thuổíc nhuận tràng. Khi dùng đưòng uống không còn hiệu quả hoặc không thể uống được thì dùng cách truyền morphin liên tục vào dưới da hoặc tĩnh mạch. Liều truyền dưới da đầu tiên bằng nửa liều uống. Có thể thay bằng tiêm dưới da cách 4 giờ/ lần. Liều truyền tĩnh mạch đầu tiên bằng 1/3 liều uống. Không nên dùng đường tiêm bắp vì bắt buộc phải vận động cho bệnh nhân đang bị đau và suy nhược. Hơn nữa vị trí tiêm thường là vùng dễ bị loét. 29 3.1.2. Codein Khác với morphin, tác dụng giảm đau và ức chế hô hấp của codein theo đưòng uông bằng khoảng 60% đưòng tiêm do ít bị chuyển hóa qua gan lần đầu. Khoảng 10% liều dùng của codem bị khử methyl ở gan để chuyển thành morphin, có tác dụng giảm đau, vì vậy liều phải gấp 10- 12 lần morphin mới có tác dụng giảm đau tương đương. Thời gian tác dụng kéo dài 4- 6 tiếng. Codein có ái lực rất yếu với receptor opioid, nhưng có tác dụng giảm ho mạnh, vì vậy trung tâm ho được coi là có receptor riêng vối codein. Codein được dùng làm thuốc giảm đau theo đường uống cho các đau nhẹ và trung bình. Thường phối hợp vối thuốc giảm đau không phải steroid. Tác dụng giảm đau hiệp đồng vối paracetamol bằng dạng kết hợp paracetamol 300 mg và codein 30 mg có tác dụng giảm đau tương tự 600 mg paracetamol. Thời gian bán thải là 2- 4 giờ. Viên nén: 15, 30, 60 mg. Ống tiêm: 30, 60 mg/ml. Liều thường dùng cho người lớn là 15-60mg một lần, cách nhau 4-6 giờ. 3.1.3. Heroin (diacetylmorphin) Trong cơ thể, heroin nhanh chóng bị thuỷ phân thành 6 - monoacetylmorphin (6- MAM), rồi chất này lại bị thuỷ phân để tạo ra morphin. Heroin và 6-MAM tan trong ĩipid mạnh hơn morphin nhiều, vì thế thấm rất nhanh vào thần kinh trung ương. Tác dụng của heroin chính là tác dụng của 6-MAM và của morphm. Thải trừ qua thận dưối dạng morphin tự do và liên hợp. Không đùng trong điều trị vì gây nghiện nhanh. 3.1.4. Tramadol Thuốc tổng hợp tương tự codein. Chất đồng vận với receptor muy nhưng yếu, ái lực gắn vào receptor muy chỉ bằng 1/6000 morphin, nhưng chất chuyển hóa O- khử methyl (O - 30 desmethyltramadol) lại có tác dụng giảm đau mạnh hơn chất mẹ 2- 4 lần. Ngoài ra tramadol còn ức chế tái thu hồi noradrenalin và làm giải phóng serotonin ở ngọn dây thần kinh. Trên đau nhẹ và trung bình, hiệu quả tương tự morphin hoặc meperidin. Tác dụng tốt vối đau do thần kinh. Sinh khả dụng theo đường uống là 70%, đưòng tiêm bắp là 100%. Thòi gian bán thải là 6 giò với tramadol và 7,5 giò vối chất chuyển hóa có hoạt tính. Tác dụng giảm đau sau uống 1 giờ, mạnh nhất sau 2- 3 giờ và kéo dài được 6 giò. Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, nôn, chóng mặt, khô miệng, an thần, nhức đầu. ít gây ức chế hô hấp hơn morphin. Dùng lâu gây nghiện. Liều tối đa là 400 mg/ngày. Tramadol: viên nén 50 mg; ống tiêm 50mg. 3.1.5. Hydromorphon (Dilaudid, Sophidone) Tác dụng giảm đau mạnh hơn morphin 5- 7,5 lần, dùng cho giảm đau do ung thư đã kháng hoặc không dung nạp vối morphin. Viên nén uống: 1, 2, 3, 4 mg. Uống l-4mg/lần, cách nhau 4 giò. Ống tiêm: 1, 2, 3, 4, 10 mg/ml. Thuốc đạn 3 mg. 3.1.6. Buprenorphin (Temgesic) Dan xuất bán tổng hợp từ thebain, tan nhiều trong lipid, mạnh hơn morphin 30- 50 lần, thời gian tác dụng cũng dài hơn do gắn vào receptor muy lâu hơn. Buprenorphin được hấp thu dễ dàng theo mọi đường: nồng đô đỉnh trong máu đạt được 5 phút sau khi tiêm bắp và 1- 2 giờ sau khi uống hoặc đặt dưối lưỡi. Thời gian bán thải là 3 giờ nhưng tác dụng lại kéo dài do thuốc gắn mạnh vào receptor; gây co đồng tử mạnh nhất vào 6 giò sau tiêm bẳp, còn ức chế hô hấp mạnh nhất là sau 3 giò. 31 Chỉ định: dùng làm thuốc giảm đau. Có thể dùng như methadon trong cai nghiện. Liều dùng: Buprenorphin (Buprenex) ông tiêm 0,3 mg/ml. Tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, cách 6 giờ một ông. Liều đặt dưới lưỡi 0,4- 0,8 mg. Trong cai nghiện, 6- 8 mg buprenorphin có tác dụng tương đương 60 mg methadon. 3.2. Các chất tống hợp mang nhân phenylpiperídin Công thức hoá học của nhăn phenylpiperidin 3.2.1. Meperidin (Pethidin) Tác dụng kích thích receptor (0. trên thần kinh trung ương và ruột. — Đặc điểm tác dụng: Tác dụng giảm đau khởi phát sau uông 15 phút và đạt đỉnh sau 2 giờ. Tiêm dưối da hoặc tiêm bắp, các thòi gian trên rút ngắn được một nửa. Tác dụng giảm đau duy trì được 3- 5 giờ. Nói chung, meperidin hydroclorid 75- 100 mg cho theo đường tiêm có tác dụng giảm đau tương đương 10 mg morphin. Và với liêu giảm đau tương đương, mependin có tác dụng an thần, ức chê hô hấp và sảng khoái mạnh hơn morphin. Tác dụng giảm đau theo đường uổng bằng một nửa đường tiêm. Khác vối morphin, liều độc meperidin gây rung giật cơ và cơn co giật do tác dụng của chất chuyển hóa normeperidin. 32 Bảng 4. cấu trúc hóa học các dẫn chất nhân phenylpiperidin Tên thuốc Ri Meperidin - c h 3 —COCH2CH3 B0 Loperamid Fentanyl -C H 2C H 2— c — c — N(CH3)2 0 —CH2-CH2 '/ \ / V - C I — OH N— C— CH2CH3 ■ lí —H — N — c — CH2CH3 ■ lí Sufentanil - C H 2CH2--CH2OCH3 ọ — N — c — CH2CH3 ' l í Alfentanil -CH2CH2— N N — CH2CH3 N = N -CH2OCH3 — N ------- 1 N — c — CH2CH3 ' l í Remifentanil - C H 2CH2- C — o — CH3 - j j 0 Ch|3 JL ! 0 0 Ị| 33 Giông morphin, tác dụng ức chế hô hấp sẽ làm tích luỹ C 02 trong máu, và chính C 02 sẽ gây giãn mạch não, làm tăng áp lực dịch não tuỷ. Trên tử cung, vối liều điều trị, meperidin không làm chậm chuyển dạ, đôi khi còn làm tăng nhẹ tần sô, biên độ và thời lượng của cơn co. Meperidin qua được hàng rào rau thai cho nên ngay chỉ với liều giảm đau cũng đã có thể có tác dụng ức chế hô hấp thai nhi. Tuy nhiên, tác dụng yếu hơn morphin và methadon. Naloxon đối kháng được tác dụng này. - Dược động học: Hấp thu qua tiêu hóa 50%, nồng độ tối đa trong máu sau 1-2 giò. Tiêm bắp, thòi gian này chỉ là 45 phút. Chuyển hóa chủ yếu ở gan với thời gian bán thải khoảng 3 giờ. Gắn vào protein huyết tương 60%. Một chất chuyển hóa quan trọng là normeperidin có thòi gian bán thải là 15- 20 giờ nên có thể tích luỹ, gây độc như đã nói trên. Do meperidin có tác dụng kháng muscarinic nên không dùng cho người có nhịp tim nhanh. Do có chất chuyển hóa độc nên hiện nay không dùng cho đau mạn tính, không dùng quá 48 giờ hoặc liều cao hơn 600 mg/ 24 giờ. 3.2.2. Fentanyl, alfentanil, sufentanil và remifentanil - Fentanyl, tác dụng giảm đau nhanh, nhưng ngắn hơn morphin. Giảm đau mạnh hơn morphin 80- 100 lần (100 ịig fentanyl có tác dụng giảm đau tương tự 10 mg morphin hay 75mg meperidin). Vì tác dụng ngắn nên không còn dùng đê giảm đau sau mổ, trái lại rất thường dùng để giảm đau trong khi mổ, trong gây mê và để an thần. Tuy nhiên, do có tác dụng gây cứng cơ (do tác dụng trên hệ dopaminergic ở thể vân) nên đôi khi làm cản trở việc đặt ông nội khí quản. Thời gian tác dụng của thuốc ngấn là 34 do thuốc được phân phôi lại từ thần kinh trung ương ra cơ và mô mỡ. Không thể tăng liều để kéo dài thời gian giảm đau vì thuốc sẽ ức chế trung tâm hô hấp. Tác dụng ức chế hô hấp còn dài hơn tác dụng giảm đau vì thê đòi hỏi người dùng các thuốc này phải có kinh nghiệm. — Sufentanil: mạnh hơn fentanyl 10 lần, thòi gian bán thải là 2- 3 giờ. Thuốíc gây cứng cơ nhưng có thể dùng cura chống lại. — Alfentan.il: tác dụng yếu hơn fentanyl, nhưng khỏi phát nhanh hơn (1- 2 phút) và thời gian giảm đau ngắn hơn, thòi gian bán thải là 2 giờ. Thường dùng để khởi mê và giảm đau, duy trì gây mề với thuốc mê loại barbituric, nitơ oxyd. — Remifentanyl: cường độ giảm đau tương đương fentanyl, mạnh hơn alfentanil 20- 30 lần. Là chất duy nhất bị chuyển hóa bởi esterase huyết tường, thòi gian bán thải là 8- 20 phút. Thời gian hết tác dụng khoảng 15 phút sau truyền . — Fentanyl và sufentanil tan nhiều trong mỡ nên vào thần kinh trung ương nhanh, đạt mức thăng bằng vối huyết tương chỉ sau 5 phút, nhưng sau đó cũng giảm nhanh do sự phân phối lại vào các mô khác. Thuốc này đang ngày càng được dùng phổ biến để giảm đau sau mổ và trong chuyển dạ theo đường tiêm ngoài màng cứng hay tiêm trong khoang dưối nhện. Kết hợp một thuốc loại opioid và một thuốc tê (như lidocain) để tiêm ngoài màng cứng đã cho phép giảm được liều lượng của cả hai thuôc, giảm được tác dụng phụ của cả thuốc tê (như phong bế sợi thần kinh vận động) và cả thuốc loại opioid (bí tiểu, ngứa, ức chê hô hấp). — Dùng fentanyl và sufentanil riêng hoặc phôi hợp với thuốc tê trong điều trị đau mạn tính do ung thư cũng đang được dùng rộng rãi. 35 Nếu morphin hết tác dụng sau 2 giờ thì fentanyl là 1 giò và sufentanil, alfentanil là 20 phút hoặc ngắn hơn. Theo một sô" tác giả khác như Clotz và Nahata (1991), Glass và cs (1993), xếp theo thứ tự về cường độ giảm đau so với morphin thì: sufentanyl (1000 X ) > remifentamil (300 x) > fentanyl (100 x) > alfentanil (15 x) > morphin (1 x) > meperidin (0,1 x). 3.2.3. Loperamid (Imodium) Rất ít được hấp thu qua đường tiêu hóa và khó thấm qua hàng rào máu não nên không có tác dụng giảm đau trung ương và không gây nghiện. Khi uống, gây tác dụng trên các receptor opioid ở ruột, làm giảm nhu động, giảm tiết dịch ruột. Dùng chữa tiêu chảy. Thời gian bán thải khoảng 7-14 giò. Liều chống tiêu chảy 4- 8 mg/ngày, không vượt quá 16 mg/ngày. 3.3. Methadon và các chất cùng loại 3.3.1. Methadort Methadon có tác dụng trên receptor n nên tính chất dược lý tương tự morphin. 36 - Tác dụng dược lý: Methadon có nhiều đặc điểm nổi trội như: tác dụng giảm đau tương tự morphin nhưng dài hơn, dùng được theo đường uốhg, sự quen thuốc và nghiện thuốc phát triển rất chậm so với morphin, khi cai thuôc các triệu chứng nhẹ hơn nhưng kéo dài hơn. — Dược động học: M ethadon dễ hấp thu qua đưòng tiêu hóa, đạt nồng độ tôi đa trong máu sau 4 giò, gắn vào protein huyết tương khoảng 90%. Trong não, nồng độ tối đa đạt được sau tiêm dưói da hoặc tiêm bắp là 1- 2 giờ. Methadon cũng gắn mạnh vào protein của mô và não. Thòi gian bán thải dài tới 15- 40 giờ. M ethadon bị chuyển hóa mạnh ở gan, chỉ một lượng nhỏ bị thải qua thận và ruột dưói dạng tự do chưa chuyển hóa. Tác dụng giảm đau sau tiêm là 10- 20 phút và sau uống là 30- 60 phút. Liều dùng cũng tuỳ thuôc từng cá thể và tính chất của đau, thường uống từ 2,5- 15 mg và tiêm từ 2,5- 10 mg. Nồng độ tối thiểu có tác dụng giảm đau trong máu là 30 ng/ml. Nên nhớ là thuốc có tích luỹ và thòi gian bán thải dài nên liều càng thấp, khoảng cách giữa các liều càng dài càng tốt. Nói chung, tác dụng giảm đau của liều uổng bằng khoảng nửa liều tiêm. L evo m eth a d yl a ceta t (L- a- acetylmethadon- LAAM) có cấu trúc hóa học tương tự methadon, vào cơ thể được chuyển hóa thành những chất có hoạt tính noracetyl methadon, dinoracetyl methadon và normethadon. Vì thế, khởi phát tác dụng chậm, nhưng thòi gian tác dụng lại rất dài. Đang thử dùng trong cai nghiện heroin, thay cho methadon vì 2- 3 ngày mới cần uông 1 lần. 37 Bảng 5. Các thuốc giảm đau loại morphin Tên góc Tên thương mai Dạng thuốc Đường dùng (1) Liéu dùng (mg) (2) Thời gian tác dụng (9«) Thời gian bán thải m Morphin Morphin ống 10 mg tb, dd 10 4 -5 3-4 Viên 10-30-60-100 mg u 60 4 -7 Mependin Demerol Ống 25-50-75-100 mg tb.dd 75 4 -5 4-6 (Pethidin) Viên 50-100 mg u 300 4 -6 Dolargan ống 10 mg tb.dd Vién 25 mg u Methadon Dolophin Ống 50 mg tb 10 4 -5 12-24 V iẽ n 2 ,5 -5 -1 0 m g u 20 4 -7 Fentanyl Sublimaze ống 50 p.g tb 0,1 1 -2 3 -4 (Durogesic) Levorphanol Levodro- Óng 2mg tb 2 4 -5 2 -1 6 meran Viẽn 2mg u 4 4 -7 Codein Codein ống 30 - 60 mg tb 130 4 - 5 3 -6 Viên 15 -3 0 -6 0 mg u 200 Pnopoxyphen Darvon Viên 32 - 65 mg u 65* 4 - 6 6 -1 2 Pentazodn Taiwin ống 30 mg tb 60 4 - 5 2 -3 Viên 50 mg u 180 4 - 7 Nalbuphin Nubain Ống 10 - 20 mg tb 10 4 - 6 5 -6 Butorphanol Stado ống 1 - 2 mg tb 2 4 - 6 3 -6 Buprenorphin Buprenexl ống 0,3 mg tb 0,4 4 - 6 3 -4 (1) tb: tiêm bắp; dd: tiêm dưới da; u: uống (ĩ) liều giảm đau tương đương 10 mg morphin tb, dd * Liều dùng cho đau trung bình, không tương đương vờ 10 mg morphin. 38v 3.3.2. Propoxyphen Chỉ có đồng phân dextropropoxyphen (d- propoxyphen) là có tác dụng giảm đau do gắn được vào receptor |I. Công o Tác dụng giảm đau theo đưòng uống bằng khoảng 1/2- 2/3 codein: 90- 120 mg propoxyphen hydroclorid tương đương 60 mg codein hoặc 600 mg aspirin. Tác dụng giảm đau tăng khi dùng phối hợp với aspirin hoặc paracetamol. Nồng độ tối đa trong máu sau uống 1- 2 giò, thòi gian bán thải là 6- 12 giò. Bị chuyển hóa ở gan tạo thành norpropoxyphen, chất này gây run cơ và co giật. Bản thân dextropropoxyphen có thể gây hạ đường huyết và độc vối tim. Đã bị rút khỏi thị trường Pháp, Anh,... vào tháng 3 năm 2011. 4. Nhiễm độc cấp opioid Nhiễm độc cấp thường do tự tử hoặc dùng quá liều. Không có liều độc chung vì mức độ cảm thụ rất khác nhau theo từng cá thể: với methadon là 40- 60 mg theo đường uống, vối morphin là trên 120 mg (uống) hoặc trên 30 mg (tiêm) mối xuất hiện triệu chứng nghiêm trọng dẫn đến tử vong. Ba dấu hiệu đặc hiệu của ngộ độc opioid là hôn mê, đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim và ức chế hô hấp mạnh (nhịp thở rất chậm, xen kẽ ngừng thở, tím tái). 39 Huyết áp lúc đầu bình thường, sau giảm dần, thân nhiệt hạ, da lạnh, cơ nhẽo (có thể làm trễ hàm, tụt lưõi). Trẻ em có thể có co giật. Chết do suy hô hấp (đồng tử sẽ giãn dần). Điều trị — Hồi sức hô hấp. - Dùng thuốc đối kháng vỏi opioid. Naloxon: có tác dụng rất đặc hiệu, nhưng cần cẩn thận khi dùng cho người nghiện vì làm hội chứng cai xuất hiện nhanh, mạnh, gây tai biến tim mạch. Nên bắt đầu từ liều thấp: 0,4 mg truyền chậm vào tĩnh mạch. Sau 1- 2 phút nhịp thở tăng, nếu huyết áp thấp sẽ trở về bình thường, bệnh nhân tỉnh dần. Nếu không thấy tác dụng, dùng liều bổ sung. Thời gian tác dụng phụ thuộc vào liều dùng, thường là từ 1 đến 4 giờ. Tác dụng đối kháng của naloxon nhiều khi lại "quá mức": hô hấp nhanh hơn bình thường, thượng thận giải phóng catecholamin gây tăng huyết áp, tăng nhịp tim, loạn nhịp tim, phù phổi. Dạng thuổc: Naloxon (Narcan) ông tiêm 0,4- 1,0 mg/ml. 5ế Quen thuốc (tolerance) Khi dùng morphin hoặc opioid nhiều lần với liều điều trị thì hiệu quả sẽ giảm dần, đòi hỏi phải dùng tăng liều mới giữ được hiệu quả như ban đầu. Hiện tượng này gọi là quen thuốc. Nếu dùng liều cao, với khoảng cách ngắn, quen thuôc sẽ xuât hiện nhanh. Đê làm giảm thiểu sự quen thuốc, phải dùng liêu thấp và khoảng cách giữa các lần dùng thuốc dài hơn. Sự quen thuốc thường xảy ra nhanh vối tác dụng giảm đau, sảng khoái và ức 40 chê hô hâ'p. Với người không quen thuốc, liều 60 mg morphin có thể làm ngừng hô hấp; nhưng với người quen thuốc, liều 2000 mg dùng trong khoảng 2- 3 giờ vẫn chưa gây dấu hiệu ức chê hô hấp có ý nghĩa. Bảng 6 cho thấy mức độ quen thuốc xảy ra không giống nhau giữa các triệu chứng. Bảng 6. Mức độ quen thuốc opioid của các triệu chứng Rất dễ quen thuốc Trung bình Không hoặc khó quen Giảm đau Nhịp tim chậm Co đổng tử Sảng khoái Táo bón An thần Co giật ức chế hô hấp Nôn, buồn nôn Tác dụng sảng khoái và ức chê hô hấp sẽ trở lại vài ngày sau khi ngừng thuốíc, nhưng tác dụng gây nôn thì phải nhiều tháng sau. Tốc độ xuất hiện và mất đi cũng như mức độ quen thuốíc có khác nhau giữa các thuốc trong nhóm opioid: methadon lâu quen và mức độ cũng thấp hơn so với morphin. Tuy nhiên, có hiện tượng quen chéo giữa các thuốíc opioid. 6. Nghiện thuốc Nghiện thuốc hay phụ thuộc vào thuốíc còn phân làm hai loại: phụ thuộc sinh lý (physiologic dependence) và phụ thuộc tâm lý (psychologic dependence). Phụ thuộc sinh lý : Luôn đi theo sự quen thuốc do dùng nhắc lai thuốc nhóm opioid loại tác dụng trên receptor Khi ngừng thuốc đột ngột sẽ xảy ra hội chứng cai thuôc, phản ánh các triệu chứng ngược lại quá mức của các tác dụng của morphin (hội chứng thiếu thuốc), gồm: chảy nước mắt, nước mũi, ngáp, ớn 41 lạnh, nổi da gà, thở nhanh, sốt, giãn đồng tử, dị cảm, đau cơ, đau xương (cảm giác dòi bò), nôn, tiêu chảy, vật vã, hành vi thù địch. Khi dùng thuốc, mọi triệu chứng đều ngừng ngay. Thời gian khởi phát, cưòng độ và độ dài của hội chứng cai phụ thuộc vào loại thuốc dùng, có thể là vào thời gian bán thải (t/2) của thuốíc. Với morphin (t/2 = 2 giò) hoặc heroin (t/2 = 0,5 giò), triệu chứng cai thường bắt đầu xuất hiện vào 6- 10 giờ sau liều thuốc cuối cùng; mạnh nhất sau 36- 48 giờ rồi giảm dần. Sau 5 ngày, phần lốn các dấu hiệu đều mất, nhưng một số triệu chứng có thể tồn tại tới hàng tháng tuỳ theo từng người (ngáp, đau cơ, mất ngủ). Với meperidin (t/2 = 3-4 giò), triệu chứng cai mạnh nhất chỉ trong vòng 24 giờ, trong khi với methadon (Ư2 = 27 giờ) là vài ngày và kéo dài tối 2 tuần, cường độ các triệu chứng cũng nhẹ hơn. Vì vậy, methadon được dùng làm thuôc cai nghiện thay th ế heroin. Phụ thuộc tâm lý: Thường là do các thuốc opioid có tác dụng giảm đau gây ra tình trạng sảng khoái, thò ơ lãnh đạm, an thần, nhất là khi dùng theo đường tiêm tĩnh mạch. Cơ chế của hiện tượng quen thuốíc và nghiện thuôc còn chưa thật sáng tỏ, tuy nhiên đã có những giả thuyết sau: - Giả thuyết đầu cho là khi dùng nhiều lần opioid sẽ làm giảm sô' lượng, hoặc giảm ái lực của các receptor với opioid. — Giả thuyết về sự tách cặp (découplage) hay là sự rối loạn chức phận giữa receptor với đáp ứng của tê bào: opioid ức chế adenylat cyclase ỏ màng tế bào thần kinh nên làm giảm tổng hợp AMP vòng (AMPC) là "người truyền tin thứ hai" trong tế bào. Mặt khác lại kích thích guanylat cyclase nên làm tăng tổng hợp GMPC. Khi dùng nhiều lần, tỷ lệ GMP,/ AMPC bị đảo ngược, cơ thể phải phản ứng bằng tăng tổng hợp AMPC để chống lại (kể cả giảm tổng hợp opioid nội sinh), dẫn đến tình trạng quen 42 thuốc (phải tăng liều), gây ra tình trạng "chạy đua" giữa morphin ngoại sinh (làm giảm AMPC) và sự phản ứng của cơ thể (cô" gắng làm tăng AMPC). Khi ngừng thuốc đột ngột (mất morphin ngoại sinh) sẽ gây ra sự mất cân bằng mới, sinh ra hội chứng cai (thiếu morphin). Đây là cơ sở của cai nghiện bằng châm cứu, kích thích tiết lại opioid nội sinh. — Giả thuyết mới hơn (Auriacombe và cộng sự, 1990) cho thấy có sự rối loạn trong chính cơ chế tổng hợp các peptid opioid nội sinh: p endorphin là một peptid có 31 acid amin, khi dùng morphin nhiều lần dẫn đến sản xuất những đoạn peptid bất thường, không hoạt tính 1- 26 và 1- 27 của p endorphin. Những đoạn này vẫn có khả năng gắn được vào receptor nên sẽ trở thành chất đốì kháng vói chính opioid nội sinh, vì thê làm giảm dần tác dụng của opioid (quen thuốc). Tóm lại, cơ chế bệnh sinh của nghiện đang được làm sáng tỏ, cung cấp cơ sở khoa học cho cai nghiện. Trên thần kinh trung ương của người nghiện, hiện đã thấy: • Tăng chất dẫn truyền thần kinh ở một sô" vùng: noradrenalin tăng cao ở vùng nhân lục (locus coereleus) gây dấu hiệu cường giao cảm (nôn, chuột rút, vã mồ hôi, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp); dopamin tăng ở vùng nhân accumbens gây sảng khoái. Đây là cơ sỏ của việc dùng clonidin, chất cường a 2 adrenergic để cai nghiện vì clonidin làm giảm noradrenalin ở chính nhân lục nên làm giảm được nhiều triệu chứng cai (nôn, vã mồ hôi, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp...). • Có sự mất thăng bằng của một sô enzym nội bào (như trên). • Có sự tạo ra một sô" peptid mối có tác dụng đốĩ kháng với peptid opioid nội sinh tại receptor: cholecystokinin và neuropeptid FF (NPFF) (Rothman 1992, Oberling 1993). Khi tiêm neuropeptid FF vào trong não động vật thí 43 nghiệm, người ta đã gây ra được nhiều triệu chứng của hội chứng cai. Vì vậy để điểu trị các hội chứng cai cần phải dùng thuốc đối kháng với các peptid này, đó chính là cơ sờ của "liệu pháp thay thế" bằng methadon. 7ế Một số nguyên tắc dùng opioid Đe tránh gây quen thuốc và nghiện thuốíc, cần tuân thủ một số nguyên tắc sau: - Xác định mục đích điều trị trước khi bắt đầu dùng opioid, chỉ dùng thuốc khi đã có chẩn đoán xác định. - Giối hạn dùng liều tối thiểu. - Khi điểu trị đau, nhất là đau mạn tính, nên chọn các thuốc chỉ gây triệu chứng cai nghiện nhẹ mỗi lần ngừng thuốc. - Thường xuyên đánh giá sự cần thiết của việc tiếp tục dùng thuốc. Trưốc khi dùng opioid, thầy thuốíc nên cô gắng suy nghĩ và trả lòi các câu hỏi sau: Dùng cho ai? Vì sao? Khi nào cần? Dùng theo đưòng nào? Liều bao nhiêu? Hiện đã có máy truyền tĩnh mạch định liều do bệnh nhân tự điểu khiển theo nhu cầu (patient- controlled analgesia- PCA) để giảm đau sau mổ, do ung thư. Vì vậy, hạn chế được liều dùng và sự giao động lốn về nồng độ thuốc trong máu khi phải uống hay tiêm. Cần rất thận trọng khi phải sử dụng opioid cho: - Bệnh nhân suy giảm chức năng gan. - Bệnh nhân tăng áp lực nội sọ. - Bệnh nhân suy giảm chức năng hô hấp. - Bệnh nhân huyết áp thấp. - Bệnh nhân suy giảm chức năng thận. - Bệnh nhân có phì đại tuyến tiền liệt. 44 THUỐC GIẢM ĐAU KHÔNG PHẢI MORPHIN (Thuốc chống viêm không steroid) Viêm Viêm là phản ứng tự vệ của cơ thể nhằm phá huỷ hoặc loại trừ các "vật lạ" khi chúng xăm nhập vào cơ thể. Tuy nhiên, quá trình viêm được ví như ném que diêm vào hộp pháo hoa: một khi nó đã bắt lửa thì khó có thê dập tắt! Trong phản ứng viêm, nhiều loại tế bào được hoạt hóa, tập trung đến ô viêm như đại thực bào, bạch cầu đá nhân, bạch cầu đơn nhân, tế bào lympho, dưỡng bào, tiểu cầu, tế bào nội mạc... giải phóng ra nhiều chất hóa học có hoạt tính sinh học cao, gọi là các chất trung gian hóa học (TGHH) của viêm như prostaglandin, leucotrien, histamin, serotonin... Các chất TGHH này lại hoạt hóa các tế bào khác làm giải phóng các enzym tiêu protein (các proteinase), các interleukin 1, 2, 3, TNF, các superoxyd, các ion hydroxyl, hydroperoxyd... Những chất này lại tiếp tục gây thương tổn mô, khép kín "vòng luẩn quẩn" của quá trình viêm mạn tính. Hiện tượng này càng rõ rệt khi ô viêm bị "giam giữ" trong một khoang của cơ thể (như ổ khớp), các chất TGHH không bị cuốn vào tuần hoàn chung. Thuốc chống viêm Mục tiêu của điều trị là phải kiểm tra được các quá trình viêm. S ự hiêu biết về các chất TGHH có vai trò quan trọng trong viêm sẽ đưa đến sự phát triển hợp lý các thuốc mới có hiệu quả điều trị tốt hơn. 45 Vì viêm sinh ra sốt và đau cho nên các thuốc trước đáy được gọi là thuốc giảm đau- hạ sốt và chông viêm, nay còn được gọi là thuốc chông viêm kh ô n g steroid đê phân biệt với một nhóm thuốc chông viêm khác có nguồn gốc từ vỏ thượng thận, mang nhản steroid là thuốc chông viêm steroid (Xem phần “Thuốc chông viêm steroid"). Các thuốc chông viêm không steroid (CVKS) gồm nhiều nhóm thuốc có cấu trúc hóa học răt khác nhau (phần lớn đều lá acid hữu cơ), nhưng đều có các tác dụng dược lý chung là giảm đau, hạ sốt, chống viêm và ức chế đông vón tiêu cầu với mức độ khác nhau. Đại diện chung là acid acetylsalicylic (Aspirin). CÁC TÁC DỤNG CHÍNH VÀ c ơ CHỂ CỦA THUÓC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID 1Ể Tác dụng chống viêm Các CVKS có tác dụng trên hầu hết các loại viêm không kể đến nguyên nhân, theo các cơ chê sau: — ức chế sinh tổng hợp prostaglandin (PG) do ức chê có hồi phục cyclooxygenase (COX), làm giảm PGE2 và PGFla là những trung gian hóa học của phản ứng viêm (Vane và cộng sự 1971). - Làm vững bền màng lysosom (thể tiêu bào): ở ổ viêm, trong quá trình thực bào, các đại thực bào làm giải phóng các enzym của lysosom (hydrolase, aldolase, phosphatase acid, collagenase, elastase...), làm tăng thêm quá trình viêm. Nhờ khả năng làm vững bền màng lysosom, các thuốc CVKS có thể ngăn cản giải phóng các enzym phân giải, ức chế quá trình viêm. 46 — Ngoài ra có thể còn có thêm một sô cơ chê khác như đối kháng với các chất trung gian hoá học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym, ức chê di chuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên- kháng thể. Tuy các thuốc CVKS đều có tác dụng giảm đau - chông viêm, song lại khác nhau giữa tỷ lệ liều chống viêm/ liều giảm đau. Tỷ lệ ấy lớn hơn hoặc bằng 2 với hầu hết các thuôc CVKS, kê cả aspirin (nghĩa là liều có tác dụng chông viêm cần phải gấp đôi liều có tác dụng giảm đau) nhưng lại chỉ gần bằng 1 với indometacin, phenylbutazon và piroxicam. 2. Tác dụng giảm đau Chỉ có tác dụng vối các chứng đau nhẹ, khu trú. Tác dụng tốt với các chứng đau do viêm (đau khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng, đau sau mổ). Khác với morphin, các thuốc này không có tác dụng với đau nội tạng, không gây ngủ, không gây khoan khoái và không gây nghiện. Theo Moncada và Vane (1978), do làm giảm tổng hợp PGF2a nên các thuốc CVKS làm giảm tính cảm thụ của các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin, histamin, serotonin. Đối với một số chứng đau sau mổ, CVKS có thể có tác dụng giảm đau mạnh hơn cả morphin vì mô đã gây ra viêm. Trong đau do chèn ép cơ học hoặc tác dụng trực tiếp của các tác nhân hóa học, kể cả tiêm trực tiếp prostaglandin, các thuổc CVKS có tác dụng giảm đau kém hơn, càng chứng tỏ cơ chế quan trọng của giảm đau do thuốc CVKS là do ức chê tổng hợp PG. Ngoài ra có thể còn những cơ chê khác. 3. Tác dụng hạ sốt vỏi liều điều trị, CVKS chỉ làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất kỳ nguyên nhân gì, không có tác dụng hạ nhiệt trên 47 người thường. Khi vi khuẩn, độc tố, nấm... (gọi chung là các chất gây sốt ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại (các cytokin, interferon, TNFa...). Chất này hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt là PGẼ!, E2) từ acid arachidonic của vùng dưối đồi, gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và giảm quá trình mất nhiệt (co mạch da). Thuốc CVKS do ức chê prostaglandin synthetase, làm giảm tổng hợp PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưối đồi. Các thuốc CVKS không ức chế được sốt do tiêm trực tiếp PG vào vùng dưới đồi. Vì không có tác dụng đến nguyên nhân gây sốt nên thuỗíc hạ sốt chỉ có tác dụng chữa triệu chứng, sau khi thuốc bị thải trừ, sốt sẽ trở lại (hình 4). Hình 4. Sơ đồ cơ chế gây sốt và tác dụng của thuốc hạ sốt <8 4. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cẩu Trong màng tiểu cầu có chứa nhiều thromboxan synthetase (COX-1) là enzym chuyển endoperoxyd của PGG/H thành thromboxan A2 (chỉ tồn tại 1 phút) có tác dụng làm đông vón tiêu cầu. Nhưng nội mạc mạch cũng rất giàu prostacyclin synthetase, là enzym tổng hớp PGI2 có tác dụng đối lập vối thromboxan A2. Vì vậy tiểu cầu chảy trong mạch bình thường không bị đông vónế Khi nội mạch bị tổn thương, PGI2 giảm; mặt khác, khi tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch bị tổn thương, ngoài việc giải phóng ra thromboxan A2 còn phóng ra các "giả túc" làm dính các tiểu cầu vối nhau và với thành mạch, dẫn tối hiện tượng ngưng kết tiểu cầu. Các thuốic CVKS ức chế thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 của tiểu cầu nên có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu (hình 5). Tiểu cầu không có khả năng tổng hợp protein nên không tái tạo được cyclooxygenase. Vì thế, một liều nhỏ của aspirin (50- 320mg/ngày) đã có thể ức chế không hồi phục cyclooxygenase-1 suốt cuộc sống của tiểu cầu (8- 11 ngày). Asipirin là thuốc duy nhất trong nhóm CVKS có tác dụng này nên được dùng để điểu trị dự phòng nhồi máu. Các thuốc khác trong nhóm chỉ ức chê không hồi phục COX-1. Cyclooxygennase Aspirín < 0,5g Aspirin <-) * ỴhromhoYan < Acid arachidonic — ► PG G j/H Thromboxan Ạ; (làm vón tiểu cầu) Tác dụng đối kháng Prostacydin (P G y 49 Cơ ch ế chung của thuốc CVKS: ức ch ế sinh tổng hợp prostaglandin Vane (1971) cho rằng cơ chế tác dụng chính của các thuốc CVKS là ức chế enzym cyclooxygenase (COX), làm giảm tổng hợp các prostaglandin (Xem phần “Các prostaglandin”) là những chất TGHH có vai trò quan trọng trong việc làm tăng và kéo dài đáp ứng viêm ở mô sau tổn thương. Khi tổn thương, màng tế bào giải phóng phospholipid màng. Dưối tác dụng của phospholipase A2 Gà enzym bị corticoid ức chế), chất này chuyển thành acid arachidonic. Sau đó, một mặt, dưới tác dụng của lipooxygenase (LOX), acid arachidonic tạo thành các leucotrien có tác dụng co khí quản; mặt khác, dưới tác dụng của cyclooxygenase, acid arachidonic tạo ra PGE2 (gây viêm, đau), prostacyclin (PGI2) và thromboxan A2 (TXA2) tác động đến sự lắng đọng tiểu cầu. Các CVKS ức chê cox nên ức chế được các phản ứng viêm (hình 6). Phospholipid màng (tế bao tổn thương) ▼ Acid arachidonic CORTICOID Íí) Phospholipase Aj (Viêm đau) (Lắng đọng tiểu cầu) Hỉnh 6. Sơ đổ so sánh vị trí tác dụng của CVKS và corticoid trong tổng hợp PG 50 Tuy nhiên, cơ chế trên chưa giải thích được đầy đủ những nhận xét lâm sàng trong quá trình sử dụng thuốc CVKS như: - Hiệu quả và tính an toàn của các thuốc CVKS không giống nhau. - Hiệu quả ức chế tổng hợp PG và TX của các thuốc rất thay đổi. Nhiều thuốc ức chế mạnh tổng hợp PG hơn TX và ngược lại. Aspirin ức chê mạnh và không hồi phục sự kết tập tiểu cầu vối liều thấp, nhưng phải liều rất cao mối có tác dụng chống viêm. Gần đây, các nghiên cứu đã cho thấy có hai loại c o x , được gọi là COX- 1 và COX- 2 có chức phận khác nhau và các thuốc chống viêm tác dụng với mức độ khác nhau trên COX- 1 và COX-2 (hình 7). - COX-1 hay PGG/ H synthetase- 1 có tác dụng duy trì các hoạt động sinh lý bình thường của tế bào, là một "enzym cấu tạo". Enzym có m ặt ở hầu hết các mô, thận, dạ dày, nội mạc mạch, tiểu cầu, tử cung, tinh hoàn ... Tham gia trong quá trình sản xuất các PG có tác dụng điều hoà các chức phận sinh lý, ổn định nội môi, bảo vệ tế bào, do đó còn gọi là "enzym giữ nhà'' ("house keeping enzyme") : + Thromboxan A2 của tiểu cầu. + Prostacyclin trong nội mạc mạch, niêm mạc dạ dày. + Prostaglandin E2 tại dạ dày bảo vệ niêm mạc. + Prostaglandin E2 tại thận, đảm bảo chức phận sinh lý. - COX- 2 hay PGG/ H synthetase - 2 có chức phận thúc đẩy quá trình viêm. Thấy ở hầu hết các mô với nồng độ rất thấp, ở các tê bào tham gia vào phản ứng viêm (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bao hoạt dịch khớp, tế bào sụn). Trong các mô viêm, nồng độ COX- 2 có thể tăng cao tới 80 lần do các kích thích viêm gây cậm ứng và hoạt hóa mạnh COX- 2. Vì vậy COX- 2 còn được gọi là "enzym cảm ứng”. 51 Như vậy, thuốc ức chê COX- 1 nhiều sẽ gây nhiều tác dụng không mong muốn, thuốc ức chế COX- 2 mạnh sẽ có tác dụng chống viêm mạnh mà ít gây tác dụng phụ. Kích thích gây viêm \ / Giải phóng acid arachidonic màng tế bào CVKS CVKS cox- 1 (enzym cấu tạo) Các tác dụng phụ COX-2 (enzym cảm ứng) Tác dụng chống viêm t x a 2 p g i2 p g e 2 (tiểu cầu) (nội mạc (thận) mem mac dạ dày) T Chức phận bảo vệ tế bào và "giữ nhà" Các PG (bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào sụn) T Thúc đẩy quá trình viêm Hình 7. Vai trò sinh lý của COX-1 và COX- 2 52 Ngoài tác dụng ức chê tổng hợp PG, các thuốc CVKS còn có thể có nhiều cơ chê khác. Các thuốc CVKS là các phân tử ưa mỡ, dê thâm nhập vào màng tê bào hoặc màng ty thể, nhât là vào các bạch cầu đa nhân, nên có thể: - ứ c chê tiết các enzym của các thể tiêu bào. - Ưc chế sản xuất các gốc tự do. - ức chế lắng đọng và kết dính các bạch cầu đa nhân trung tính. - ưc chê các chức phận màng của đại thực bào như ức chế NADPH oxydase, phospholipase c, protein G, sự vận chuyên các anion qua màng. CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID VÀ ĐẶC ĐIỂM Vì phần lón là acid hữu cơ nên các thuốc CVKS dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, gắn nhiều vào protein huyết tương và thải trừ qua thận bằng lọc qua cầu thận hoặc bài xuất qua ống thận. 1. Thuốc chông viêm không steroid loại ức chê cox không . chọn lọc 1.1. Nhóm acid salicyllic Thường dùng là acid acetylsalicylic (Aspirin)ề Cho đến nay, tuy đã có nhiều thuốic mới, song aspirin vẫn là thuốc được dùng nhiều nhất (ở Mỹ là 10.000 - 20.000 tấn/ năm) và được coi là thuốíc chuẩn để đánh giá, so sánh với thuốíc khác. 53 Bảng 7ề Phân loại hoá học các thuốc hạ sốt giảm đau - chống viêm Loại ức chế cox không chọn lọc Nhóm acid salicylic • Aspirin Nhóm indol • Indometacin, sulindac • Etodolac (riêng thuốc nảy lại ức chế chọn lọc co x - 2) Nhóm pirazolon • Phenylbutazon Nhóm acid enolic • Oxicam (piroxicam, meloxicam) Nhóm acid propionic • Ibuprofen, naproxen, ketoprofen, fenoprofen Nhóm dẫn xuất acid phenylacetic • Diclofenac Nhóm dẫn xuất add heteroarylacetic ______• Tolmetin, ketorolac______________________ Loại ức chế chọn lọc cox - 2 Nhóm furanon có nhóm thế diaryl • Rofecoxib Nhóm pyrazol có nhóm thé diaryl • Celecoxib Nhóm acid indol acetic • Etodolac Nhóm sulfonanilid • Nimesulid 54 - Tác dụng chống viêm chỉ xuất hiện với liều > 3g/ngày, vì thê dễ gặp tác dụng phụ nên thường thay bằng thuốc khác. - Tác dụng giảm đau: nhức đầu, đau cơ, đau kinh, đau xương khớp. Liều như liều hạ sốt: 0,5g X 4- 6 lần/ngày. Trẻ em 50- 75 mg/kg, chia làm 4- 6 lần/ngày. - Với liều 100 mg/ngày, aspirin ức chế lắng đọng tiểu cầu bằng cách phong toả không hồi phục cyclooxygenase của tiểu cầu, làm giảm TX A2 cho nên tác dụng kéo dài suốt cuộc sổng của tiểu cầu (8 - 1 2 ngày). - Trên thải trừ acid uric: với liều thấp (1-2 g/ngày), aspirin làm giảm thải trừ acid uric qua nưốc tiểu do làm giảm bài xuất chât này ở ông lượn xa. Liều cao (2- 5 g/ngày) làm tăng thải trừ do ức chế tái hấp thu acid uric ở ống lượn gần. Tuy nhiên, aspirin không được dùng để chông viêm trong các cơn gout, vì có thuốc khác đặc hiệu hơn. - Tai biến tiêu hóa khoảng 50%. Hiện nay do có nhiều thuốic mói tốt hơn, Aspirin thường chỉ còn được dùng để chông đông vón tiểu cầu. 1.2. Nhóm indol: indometacin và sulindac Indom etacin (1963) Tác dụng chông viêm mạnh hơn hydrocortison 4 lần. Tác dụng giảm đau liên quan mật thiết vối tác dụng chông viêm. Tỷ lệ liều chông viêm/ liều giảm đau bằng 1 . Không dùng để hạ sốt đơn thuần vì nhiều độc tính. Hai độc tính thường gặp là loét tiêu hóa (dù dùng bằng đường tiêm vì có chu kỳ gan- ruột) và nhức đầu vùng trán (do công thức tương tự như serotonin). Ngoài ra còn gặp giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, phản ứng quá mẫn. Độc tính có thể gặp trên 35- 50% người dùng thuốc. 55 Liều dùng: Indometacin (Indocid, Indocin) viên nén hoặc viên nang, liều đầu 15 mg X 2 lần/ngày, tăng dần đên 100- 150 mg/ngày. uống vào lúc đi ngủ, chịu thuốc dễ hơn . Suỉindac Sulindac là "tiền thuốc" ("prodrug"): bản thân nó không có hoạt tính, vào cơ thể được chuyển hóa thành dẫn chất sulfur có hoạt tính sinh học mạnh, ức chê cyclooxygenase mạnh 500 lần hơn sulindac. về cấu trúc hóa học, sulindac là indometacin đã được thay methoxy bằng fluor và thay clor bằng gốc methylsulíĩnyl (CH3SO_). Trong thực nghiệm, tác dụng dược lý của sulindac bằng một nửa indometacin; trong thực tê lâm sàng, tác dụng chông viêm và giảm đau của sulindac tương tự aspirin. Trong cơ thể, sulindac bị 2 phản ứng sinh chuyển hoá chính: oxy hoá thành sulfon và rồi khử thuận nghịch thành Sulfid, là chất chuyển hoá có hoạt tính. Thòi gian bán thải của sulindac là khoảng 7 giò, nhưng thòi gian bán thải của Sulfid dài tối 18 giờ. Vì vậy, tuy thời gian bán thải ngắn nhưng hiệu quả giảm đau của sulindac vẫn dài. Thuốc được chỉ định chủ yếu cho viêm khớp dạng thấp, thoái hoá xương khớp và viêm cứng đốt sông. Một chỉ định mới của sulindac là polyp đại tràng di truyền, thuốc làm giảm được cả sô' lượng và cả kích cỡ của polyp. Tỷ lệ và mức độ độc tính kém indometacin. Độc tính tiêu hóa khoảng 2 0 %, thường nhẹ. •> * Chê phấm: Arthrocin, Artribid, Clinoril viên 150 và 2 0 0 mg; mỗi ngày uống 1- 2 viên, liều tối đa 400 mg/ngày, là liều tương đương với 4 g aspirin, 125 mg indometacin. Etodolac Là thuốc có tác dụng ức chế ưu tiên trên COX- 2 (Warner và cộng sự 1999) nên tác dụng phụ trên tiêu hóa rất thấp. 56 Hâ'p thu nhanh qua tiêu hóa, 99% gắn vào protein huyêt tương, có chu kỳ gan- ruột. Thòi gian bán thải là 7 giờ. Liều uống 2 0 0 - 400 mg (Lodine) có tác dụng giảm đau sau mổ 6 - 8 giò. 1.3. Nhóm pyrazolon: Phenylbutazon (1949) Hiện chỉ còn dùng phenylbutazonề Các dẫn xuất khác như phenazon (Antipyrin), aminophenazon (Pyramidon), metazon (Analgin), oxy- phenbutazon không dùng nữa vì có nhiều độc tính và đã có nhiều thuổc khác thay thế. Phenylbutazon có tác dụng chống viêm tốt, đặc biệt là với viêm dính khớp, thòi gian bán thải dài, trên 3 ngày. Với liều 600 mg, Phenylbutazon (hoặc dẫn chất chuyển hóa ở gan là gammahydroxyphenylbutazon) có tác dụng thải trừ acid uric do làm giảm tái hấp thu acid này ở ống lượn gần. Tác dụng tương tự như sulfinpirazon, làm giảm sốt và giảm viêm nhanh trong các cơn cấp tính của bệnh gout. Độc tính thường gặp và nặng: loét dạ dày dù dùng bằng đưòng tiêm, giữ natri gây phù, tăng huyết áp, phản ứng dị ứng, giảm bạch cầu, suy tuỷ. Chế phẩm và liều lượng: Phenylbutazon, Butazolidin, viên 50 và 100 mg. Uống từ liều thấp 100- 200 mg, tăng dần đến 400- 600 mg tuỳ theo tình trạng bệnh và sự chịu thuốc của người bệnh. Mỗi đợt không quá 15 ngày, nghỉ 1 tuần, uống lại. Vì nhiều độc tính nên chỉ dùng phenylbutazon khi các thuốic khác tỏ ra kém tác dụng, và phải cân nhắc kỹ các khả năng tai biến cho bệnh nhân. 1 ế4. Nhóm acid enolic- Dẩn xuất oxicam: piroxicam và tenoxicam Là nhóm thuổic giảm viêm mới, có nhiều ưu điểm: 57 - Tác dụng chống viêm mạnh vì ngoài tác dụng ức chê c o x còn ức chê proteoglycanase và collagenase của mô sụn, liều điều trị chỉ bằng 1/6 so vói các thuốc thế hệ trưốc. Tác dụng giảm đau xuất hiện nhanh, nửa giờ sau khi uống. - Thòi gian bán thải dài (2- 3 ngày) cho phép dùng liều duy nhất trong 24 tiếng. Gắn vào protein huyết tương tới 99%. Tác dụng điểu trị tối đa đạt được sau 2 tuần. - ít tan trong mỡ so với các thuốc CVKS khác cho nên dễ thấm vào mô bao khớp bị viêm, ít thấm vào các mô khác và vào thần kinh, giảm được nhiều tai biến. - Các tai biến thường có tỷ lệ khoảng 2 0 %. _ - Thường chỉ định trong các viêm mạn tính vì thòi gian bán thải dài. - Chê phẩm và liều lượng: Piroxicam (Felden): 10- 40 mg/ngày. Viên nang 10 rag, 2 0 mg; ống tiêm 2 0 mg/ml. ức chế sinh tổng hợp PG tương đương indometacin. Mối đây do thấy tai biến trên tiêu hóa của piroxicam cao nên nhiều nước đã bỏ. Tenoxicam (Tilcotil): 20 mg/ngày. Viên nén 20 mg; ống tiêm 20 mg/ 2 ral. Liều dùng 20mg X 1 lần/ngày. M eloxicam (Mobic): viên nén 7,5 và 15 mg. Liều tối đa 15 mg/ngày. In vivo, ức chế COX- 2 mạnh hơn COX- 1 chỉ 10 lần, nên không còn được coi là thuốc ức chế ưu tiên COX- 2 nữa. f ề5. Nhóm dẩn xuất acid propionic - Liều thấp có tác dụng giảm đau, liều cao hơn có tác dụng chống viêm. 58 — So vối aspirin, indometacin và pirazolon các thuốc trong nhóm này có ít tác dụng phụ hơn, nhất là trên tiêu hóa, vì vậy được dùng nhiều trong các trường viêm khớp mạn tính. Các thuốíc thường khác nhau về mức độ ức chê COX (ibuprofen, fenoprofen bằng aspirin, naproxen mạnh hơn 2 0 lần). — Chê phẩm và liều lượng: Ibuprofen: uiên 2 0 0 - 300- 400 mg. Uống 1200-1600 mg/ngày. Naproxen: viên 250 mg. Uống 250 mg X 21ần /ngày. Fenoprofen: viên nang 300- 600 mg. Uống 600 X 4 lần/ngày. Ketoprofen: viên nang 50 mg. Uổng 50 mg X 2- 4 lần/ngày. Trong sô" các thuốíc CVKS, ketoprofen là thuốic có cả tác dụng giảm đau ngoại biên và trung ương do thuốc thấm qua được hàng rào máu-não và đạt được nồng độ tác dụng tại trung tâm nhận cảm và dẫn truyền đau ở tuỷ sổng và trên tuỷ sống. Tại các trung tâm này, thuốc cũng ức chế c o x , làm giảm tổng hợp PG, do đó làm giảm giải phóng các chất trung gian gây đau (chất p, glutamat). Do có cơ chế trung ương, ketoprofen có thể dùng theo đường tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch 100-200 mg/ngày. Chỉ định cho giảm đau sau mổ, nhất là trong chỉnh hình và mổ đưòng niệu. 1.6. Nhóm dẫn xuất của acid phenylacetic Đại diện duy nhất là diclofenac (Voltaren). — Tác dụng ức chế cox mạnh hơn indometacin, naproxen và nhiều thuốc khác. Ngoài ra có thể còn làm giảm nồng độ acid arachidonic tự do trong bạch cầu do ngăn cản giải phóng hoặc thu hồi acid béo. 59 - Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, nhưng chỉ 50% vào được tuần hoàn và bị chuyển hóa trong quá trình hấp thu, thòi gian bán thải là 1 - 2 giò, nhưng tích luỹ ở dịch bao khỏp nên tác dụng vẫn giữ được lâu. - Chỉ định trong viêm khớp mạn tính. Còn dùng giảm đau trong viêm cơ, đau sau mô và đau do kinh nguyệt. - Tác dụng phụ ít, chỉ khoảng 20%, có thể làm tăng aminotransferase gan gấp 3 lần nhưng hồi phục được. - Chê phẩm và liều lượng: viên 50- 1 0 0 mg. Uống 1 0 0 - 150 mg/ngày. 1.7. Nhóm dẩn xuất acid heteroarylacetic Tolm etin Tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt tương tự aspirin nhưng dễ dung nạp hơn. Hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau 20 đến 60 phút, 99% gắn vào protein huyết tương, thòi gian bán thải 5 giò. Thuốc được giữ lại trong bao hoạt dịch tối 8 giò sau 1 liều duy nhất. Tác dụng phụ: 25- 40%, thường gặp đau thượng vị (15%), khó tiêu, buồn nôn, chóng mặt, mất ngủ. Tác dụng chông viêm, giảm đau ở liều 0,8- 1 ,6 g/ngày, tương đương vối aspirin 4- 4,5 g/ngày hoặc indometacin 100- 150 mg/ngày. Liều tối đa là 2 g/ngày chia làm 3- 4 lần. Ketorolac Là thuốc có tác dụng giảm đau mạnh hơn chống viêm. Khác opioid, tác dụng giảm đau của ketorolac không gâv quen thuốc và dấu hiệu cai thuốc, không ức chế trung tâm hô hấp. Có tác dụng chống viêm tại chỗ, dùng nhỏ mắt. 60 Hấp thu nhanh qua đường uống, đạt nồng độ huyết tương tối đa sau 30- 50 phút, sinh khả dụng 80%, gắn hầu hêt với protein huyết tương và thời gian bán thải là 4- 6 giờ. Là một trong số’ ít thuốc CVKS có thể dùng đường tiêm. Tác dụng phụ gấp 2 lần placebo, thường là ngủ gà, chóng mặt, nhức đầu, khó tiêu, nôn, đau chỗ tiêm. Chỉ định để giảm đau ngắn hạn, dưối 5 ngày như đau sau mổ: tiêm bắp 30- 60 mg; tiêm tĩnh mạch 15- 30 mg và uống 5- 30 mg. Không dùng cho đau trong sản khoa. Không dùng cho đau nhẹ và đau mạn tính. 2. Thuốc chống viêm không steroid loại ức chế chọn lọc COX- 2 Các thuốc loại này có những đặc điểm sau: — ức chế chọn lọc trên cox - 2 nên tác dụng chông viêm mạnh, vì ức chê COX- 1 yếu nên các tác dụng phụ vê tiêu hóa, máu, thận, cơn hen... giảm đi rất rõ rệt, chỉ còn từ 0 ,1 - 1 %. — Thòi gian bán thải dài, khoảng 20 giò cho nên chỉ cần uống mỗi ngày 1 lần. — Hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, dễ thấm vào các mô và dịch bao khớp nên có nồng độ cao trong mô viêm, chỉ định tốt cho viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp. Vì kết tập tiểu cầu phụ thuộc duy nhất vào COX- 1 , nên các thuốc nhóm này không dùng để dự phòng được nhồi máu cơ tim. v ẫn cần dùng aspirin. Qua thực tế sử dụng, vẫn thấy có tác dụng phụ do ức chế COX- 1 cho nên nhiều tác giả đề nghị không dùng từ ức chế "chọn lọc” mà nên thay bằng từ ức chế ''ưu tiên" COX- 2 thì đúng hơn. 61 2.fắ Nhóm coxib Cho đến nay đã có một sô coxib được đưa vào điểu trị. xếp theo thứ tự mức độ ức chê ưu tiên trên cox của 5 thuốc đầu tiên thì: lumiracoxib = etoricoxib > valdecoxib = rofecoxib » celecoxib. Ngoài những ưu điểm của thuốc ức chế ưu tiên cox - 2 như đã nêu trên, sau 5 năm sử dụng, các nghiên cứu đa trung tâm trên thế giới đã cho thấy: - Các coxib làm giảm tạo thành PGI2 của tế bào nội mạc mạch mạnh hơn làm giảm TXA2 của tiểu cầu rất nhiều, do đó có thể làm tăng nguy cơ huyết khối tắc mạch, gây tai biến đột quỵ. - Bình thường, PGE2 và PGI2 gây giãn mạch thận. Khi bị giảm tổng hợp, mạch thận co, gây tiết renin, làm huyết áp tăng. Thuốc ức chế cox - 2 dễ gây tăng huyết áp hơn thuốc CVKS. Từ những nhận xét đó, đã có 2 thuốc bị rút khỏi thị trường, đó là rofecoxib (Vioxx) rút từ tháng 9/2004 và valdecoxib (Bextra) rút từ tháng 5/2005. Parecoxib và eterocoxib đã được dùng ở châu Âu, còn ở Mỹ thì vẫn đang theo dõi thử nghiệm lâm sàng. Vì thế, không nên dùng thuốc ức chê ưu tiên COX-2 cho ngxíòi có nguy cơ tim mạch và cao huyết áp. 2.1.1. Celecoxib (Celebrex) Thuốc ức chế COX-2 mạnh hơn COX- 1 từ 100 đến 400 lần được dùng ỏ Mỹ từ 1998. - Hấp thu qua tiêu hoá, đạt nồng độ đỉnh huyết tương sau 2-4 giò. Gắn mạnh vào protein huyết tương. Phần lớn bị chuyển hoá ở gan. Thời gian bán thải là 11 giò. 62 - Liều thường dùng là 100 mg X 2 lần/ngày. Trong thấp khốp có thể tăng tới 200 mg X 2 lần/ngày. Thận trọng với người có bệnh mạch não, mạch vành. 2.1.2. Parecoxib (Dynastat) Parecoxib là tiền thuốic, vào cơ thể bị khử oxy và methyl hoá thành valdecoxib có hoạt tính. Valdecoxib đã bị rút khỏi thị trường từ 2005 cho nên parecoxib hiện không được dùng ở Anh và Mỹ, nhưng vẫn còn được lưu hành ở Đức và ức. Đây là thuốc duy nhất thuộc nhóm coxib được dùng dưới dạng tiêm, thuận tiện cho giảm đau sau mổ khi ngưòi bệnh chưa thể uống thuốc đựơc. Thuốc còn cần được đánh giá lâm sàng thêm nữa. Việt Nam chưa cho lưu hành. 2.1.3. Lumiracoxib Thuốc được hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh huyết tương sau 1-3 giờ. Do có tính acid hơn các coxib khác nên dễ thấm vào ổ viêm. Thời gian bán thải trong dịch bao khớp dài hơn trong huyết tương, vì thế có thể uống một liều duy nhất trong ngày. Tác dụng chống viêm - giảm đau tương đương naproxen. Là thuốc ức chế ưu tiên trên COX-2 mạnh nhất trong nhóm coxib hiện nay. Liều điều trị thông thường: uống 400 mg X 1 lần/ngày vối đau cấp tính, và 100-400 mg/ngày với đau mạn tính. Thuốc đã có m ặt ỏ 50 nước tuy nhiên ngày 10/8/2007 do phát hiện có 8 người bị tổn thương gan ( 2 tử vong) nên cơ quan quản lý thuốc của ú c đã quyết định thu hồi. Đến nay hầu hết cả nước đã thu hồi. 2.1.4. Etorícoxib (Arcoxia) Etoricoxib không được hấp thu hoàn toàn (chỉ 83%), thòi gian bán thải dài khoảng 20-26 giờ. Hiện đang được đánh giá lâm sàng. Thuốc được phép dừng ở trên 70 nưốc (trừ Mỹ) để điều trị viêm xương khóp, viêm khốp dạng thấp, viêm khớp cấp dạng gout (acute gouty arthritis), đau cơ, đau sau mổ, đau kinh nguyệt. Liều thường dùng: uống 60-90 hoặc 120 mg/ngày/lần. 63 2ắ2. Nhóm acid indol acetic Etodolac (Xem l ễ2). 2ế3. Nhóm sulfonanilid N im esulid Là hợp chất của sulfonanilid có cấu trúc hoá học: NHSOjCHs Thuốc được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn: khởi phát tác dụng nhanh sau uống 15 phút. Ngoài tác dụng ức chê c o x — 2, còn ức chế hoạt hoá bạch cầu trung tính làm giảm sản xuất cytokin có tác dụng chống oxy hoá và ức chế các enzym huỷ protid. Tác dụng không mong muốn: tiêu chảy, nôn, ngứa phát ban, chóng mặt, đắng miệng, suy gan. Không dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi. Liều dùng: viên nén lOOmg, mỗi ngày uống 1 - 2 viên. 3. Dần xuất para- aminophenol: acetaminophen (Paracetamol) Paracetamol (acetaminophen; N - acetyl - p - aminophenol) Là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin. • Tác dụng Paracetamol có cường độ và thời gian tác dụng tương tự aspirin về giảm đau và hạ sốt. Không có tác dụng chong viêm nên không được xếp vào nhóm thuốc CVKS, tuy cơ che tác dụng vẫn là ức chế cox - 1 và cox - 2 . 64 Paracetamol không có tác dụng chông viêm do tại ố viêm có nhiều peroxid, làm mất tác dụng ức chế cox, trong khi ở não nồng độ peroxid rất thấp (Marshall, 1987). Mặt khác acetaminophen không ức chế hoạt hóa bạch cầu trung tính như các CVKS khác (Abramson, 1989). Cơ chê giảm đau của paracetamol chưa hoàn toàn biết rõ, nhưng đã thấy ngoài cơ chế ngoại biên, thuốc còn có tác dụng giảm đau trung ương do thấm nhanh được vào dịch não tuỷ, ức chê COX-1 , COX-2 và hoạt hoá hệ opioid nội sinh (Bjorkman,1994) tại tuỷ sống và não. • Dược động học Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn qua đường uống, đạt đỉnh huyết tương sau 30- 90 phút, sinh khả dụng là 90 - 98%, hầu như không gắn vào protein huyết tương, chỉ với nồng độ độc cấp tính mối gắn khoảng 20- 50%. Chuyển hóa phần lốn ỏ gan và một phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro- hợp 60% và sufo- hợp 35%, phản ứng liên hợp vối cystein chỉ 3%, thải trừ qua thận. Thời gian bán thải khoảng 2 giò. • Độc tính Vối liều điều trị thông thường hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thư«fng đường tiêu hóa, không gây m ất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu, không gây tai biến tim mạch và hô hấp, rất ít gặp phản ứng quá mẫn. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (trên lOg), sau thòi gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tê bào gan, có thể tiến triển tói chết sau 5- 6 ngày. Vì là thuốc hạ sốt giảm đau rất thông dụng, nhưng khi nhiễm độc lại thường rất nặng nên chúng tôi trình bày kỹ phần này. Paracetamol bị oxy hóa ỏ gan do cytocrom P450 tạo ra N acetyl parabenzoquinonimin sẽ là nguyên nhân gây độc cho chính tế bào gan. Chất này là một chất phản ứng mạnh, chỉ chiếm 1- 4% paracetamol bị chuyển hóa. Bình thường nó bị mất hoạt tính rất nhanh do kết hợp vối glutathion củá gan và bị thải qua thận. Khi dự trữ glutathion của gan bị cạn kiệt (chỉ còn 70- 80%) thì chất chuyển hóa này sẽ tăng lên, gắn vững bền với protein gan bằng đưòng nối cộng hóa trị, làm hoại tử tế bào gan. Tổn thương nặng nhất ở vùng trung tâm múi gan, quanh tĩnh mạch. Như vậy, gan dễ bị nhiễm độc khi'. - Cơ thể có thiếu hụt glutathion như bị suy dinh dưỡng, nghiện rượu mạn tính, chê độ ăn không đủ chất, có thai. - Đang dùng thuốc có tác dụng gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuôc (tăng hoạt lực của enzym), làm tốc độ chuyển hóa của paracetam ol tăng, gan không kịp khử độc N- acetyl parabenzoquinonim in. Thí dụ như phénobarbital (G ardenal), rifam picin, Carbamazepin, phenytoin...Trong trường hợp này tuy liều điều trị thấp hơn liều độc thông thường, vẫn có thể bị nhiễm độc. Liều độc\ người lốn uống một lần 5g; trẻ em uống một lần 1 0 0 mg/kg thể trọng. Các dấu hiệu lảm sàng và xét nghiệm-, thường không có triệu chứng trong 1 2 - 24 giờ đầu. Nếu liều cao, có thể gặp nôn, tiêu chảy, đau bụng, rối loạn tri giác và toan huyết do chuyển hóa. Ngày thứ hai đến thứ tư đau hạ sườn phải, gan to, vàng da thứ phát do hiện tượng tiêu hủy tế bào gan vùng trung tâm múi gan. Nặng hơn nữa là hôn mê gan do 66 tăng amoniac máu, có thể kèm theo hạ đường huyết, toan huyết và các dấu hiệu chảy máu (đông máu rải rác nội mạc mạch và giảm tiểu cầu), dẫn tới hôn mê và có thể chết vào ngày thứ bảy. Tổn thương ông thận, thể hiện bằng viêm ống thận cấp trong vòng khoảng 24- 72 giờ. Cơ chế của tổn thương này là do tê bào thận có khả năng khử acetin của paracetamol đê thành para aminophenol, độc với thận. mg/l Đường A biểu diễn nồng độ "qui ước” của paracetamol trong máu: ở giờ thứ 4: 200 mg/L ỏ giờ thứ 15: 30 mg/L Hình 8. Xác định mức nồng độ độc của paracetamol trong máu 67 Đôi khi amylase máu cũng tăng. Nếu không nặng lắm, chức phận gan trỏ lại bình thường sau 5 ngày và cấu trúc của gan bình thường sau 3 tháng. Hiện tượng tiêu bào thể hiện bằng tăng GPT, GOT, LDH (lacticodehydrogenase) bắt đầu vào giờ thứ 12- 36 và tối đa sau 3- 6 ngày. Tiên lượng dựa vào thể trạng bệnh nhân, liều dùng (rất nặng nếu uống liều 1 lần > 1 0 g); nồng độ paracetam ol trong máu (nên đo vào giò thứ 4 vì trước 4 giờ, do hấp thu chưa hoàn toàn sẽ đánh giá thấp. Lần đo thứ hai vào giờ thứ 15 để tính thời gian thải trừ so vói đưòng "quy ước"). Khi paracetam ol máu ở trên đường A là nặng, nếu ỏ dưới đường A thì viêm gan thường không có, hoặc rất nhẹ (H.8 ). Đ iều trị: không có phương pháp điều trị đặc hiệu. - Loại khỏi dạ dày lượng thuốc còn tồn đọng bằng rửa dạ dày trong 6 giờ đầu và uống than hoạt liều một lần cho người lốn là 50g và cho trẻ em là lg/kg cân nặng. - Trung hòa chất chuyển hóa có tác dụng gây hại để giải độc cho gan: Dùng các hợp chất có - SH để bổ sung dự trữ glutathion cho gan. Thí dụ: dùng N- acetyl- cystein (NAC) là chất tiền thân của glutathion có dưới 2 dạng: Mucomyst (uông) và Fluimucil (tiêm tĩnh mạch), dùng càng sớm càng tốt. Sau 36 giờ, gan đã bị tổn thương thì tác dụng sẽ kém. Mucomyst dùng khi bệnh nhân còn tỉnh, không có rối loạn tiêu hóa. Viên 200 mg. Liều đầu 140 mg/kg, sau đó mỗi 4 giờ cho uống 70 mg/kg cho tới giò thứ 72. 68 Fluimucil ông 5 g trong 25 ml, dùng tiêm tĩnh mạch khi bệnh nhân không dùng đường uống được. Liều đầu 150 mg/kg pha trong 200 ml huyết thanh ngọt 5% để truyền trong 15 phút. Sau đó dùng liều 50 mg/kg pha trong 500 ml huyết thanh ngọt 5% truyền trong 4 giờ. Cuôì cùng là liều 100 mg/kg pha trong 1 lít huyết thanh ngọt 5% để truyền trong 16 giờ. Nếu paracetamol máu xuống dưói đường A thì ngừng điều trị. Truyền tiếp nếu còn trên đường A. Tác dụng của NAC qua đường uống và đưòng tiêm tĩnh mạch đều như nhau. Đường tĩnh mạch đảm bảo được số lượng hấp thu, nhưng có nhiều tai biến dị ứng dưới dạng nổi mẩn, co thắt khí quản, phù Quinck, tụt huyết áp do giải phóng histamin. • Liều lượng Liều uống thông thưòng: 350- 1000 mg/lần. Đặt hậu môn: 650 mg. Không dùng quá 4000 mg/ngày. Liều cho trẻ em: 40- 480 mg/lần (hoặc 10 mg/kg). Không dùng quá 5 lần mỗi ngày. • Các chế phẩm Hiện có rất nhiều biệt dược chứa paracetamol với tên gọi rất khác nhau, dưói các dạng thuốc sau: - Viên nén, viên nang, viên sủi: 80-150-300 và 500 mg. - Gói chứa bột pha uống: 80 mg/ gói và 120 mg/ gói. - Dung dịch uống cho trẻ em: 150 mg/5 ml- Lọ 90 ml. - Dạng tiêm: 69 + Prodafalgan: lọ thuốc bột 1 g + dung môi. Pha ngay trưốc khi dùng, tiêm bắp sâu hoặc tiêm chậm tĩnh mạch trong vòng 2 phút. Liều dùng 1 - 2 g/ lần, cách 4- 6 giò. Không dùng quá 8 g/ ngày. + Perfalgan: là dung dịch paracetamol tan hoàn toàn, ổn định, không bị thuỷ phân hay oxy hoá, dùng được ngay. Perfalgan lg có tương đương sinh học với 2g prodafalgan và có tác dụng giảm đau tương đương vối ketorolac 30 mg, diclofenac 75 mg tiêm bắp, morphin 1 0 mg tiêm bắp. Liều dùng: lg X 2-4 lần1 ngày. Không dùng quá 4 g/ ngày Phôi hợp perfalgan và morphin trong giảm đau sau mổ sẽ làm giảm được 40-50% liều morphin do thuốc có tác dụng giảm đau trung ương theo cơ chê khác nhau, đồng thòi làm giảm được tác dụng ức chê thần kinh trung ương của morphin. DƯỢC ĐỘNG HỌC CHUNG CỦA CÁC THUổC CHÓNG VIÊM KHỔNG STEROID Mọi thuổc CVKS đang dùng đều là các acid yếu, có pKa từ 2 đến 5. Hấp thu dễ qua tiêu hóa do ít bị ion hóa ỏ dạ dày. Gắn rất mạnh vào protein huyết tương, chủ yếu là albumin, có thuôc tới 99,7% (nhóm oxicam, diclofenac), do đó dễ đẩy các thuôc khác ra dạng tự do, làm tăng độc tính của thuốc đó (sulfamid hạ đường huyết, thuốc kháng vitam in K...). 70 Các thuốc CVKS dễ dàng thâm nhập vào các mô viêm. Nồng độ thuốc trong bao hoạt dịch bằng khoảng 30- 80% nồng độ huyết tương. Khi dùng lâu sẽ vượt quá nồng độ huyết tương. Do đó tác dụng chống viêm khớp được duy trì. Bị giáng hóa ở gan (trừ acid salicylic), thải qua thận dưới dạng còn hoạt tính khi dùng với liều chống viêm và liều độc. Các thuốc khác nhau về độ thải trừ, t/ 2 huyết tương thay đổi từ 1 - 2 giờ (aspirin, nhóm propionic) đến vài ngày (pyrazol, oxicam). Nhóm salicylic dùng cho đau nhẹ (đau răng) hoặc các viêm cấp tính. Các CVKS có thòi gian bán thải dài được dùng cho viêm mạn tính với liều 1 lần/ngày. Dựa theo thòi gian bán thải của thuốc, có thể chia các CVKS làm 3 nhóm (bảng 8 ): Các thuốc có thời gian bán thải ngắn, dưới 10 giờ, cần uống 3 lần/ngày, bệnh nhân khó tuân thủ. Tuy nhiên, có lợi là khi ngừng thuốc, tác dụng sẽ hết nhanh, nhất là khi xảy ra tác dụng không mong muôn. An toàn hơn cho người cao tuổi và bệnh nhân suy thận. Các thuốc có thời gian bán thải dài, trên 30 giò, chỉ cần dùng 1 lần/ngày, người bệnh không quên. Tuy nhiên dễ gây tích luỹ thuốc, nhất là với người có tuổi và suy thận, dễ gây tai biến nặng, khi ngừng thuốc tác dụng độc hại còn kéo dài. Phải 7 lần t/2 thì thuốíc mới thải trừ hết, như vậy, với piroxicam có t/2 = 40 giờ, phải chờ 12 ngày. Các thuốc có thời gian bán thải trung gian', tương đổì dễ dùng và ít tác dụng phụ hơn. 71 Bảng 8ế Phân loại thuốc theo thời gian bán thải (Ư2) Loai thuốc Tên thuốc t/2 (giờ) Số lẩn dùng/ngày Aspirin 0,25 3-4 Diclofenac 1,1 2-4 Ư2 ngắn Ketoprofen 1,8 2-4 Ibuprofen 2,1 3-4 Indomethacin 4,6 3-4 Naproxen 14 2 Ư2 trung binh Sulindac 14 2 Meloxicam 20 1 Nhóm coxib 20- 30 1 Piroxicam 40-45 1 Ư2 dái Tenoxicam 60- 75 1 Phenylbutazon 68 1 CÁC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM KHỔNG STEROID Tác dụng phụ của nhóm này thường liên quan đến tác dụng ức chê tổng hợp PG. 1. Loét dạ dày- ruột Niêm mạc dạ dày ruột sản xuất PG, đặc biệt là PGE2 và PGI2 có tác dụng làm tăng tạo chất nhày dầy khoảng 5 mm để bao phủ bảo vệ lốp biểu mô dạ dày. Ngoài ra PG có thể còn kích thích phân bào để thường xuyên thay thế các tế bào niêm mạc bị phá huỷ. Thuôc CVKS ức chê tổng hợp PG, tạo điều kiện cho HC1 của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau khi "hàng rào" bảo vệ bị suy yếu. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy, gây chảy máu cao nhất là piroxicam. sau đó, theo thứ tự giảm dần là indometacin, 72 ibuprofen, diclofenac, naproxen. Các thuốc ức chế chọn lọc trên COX- 2 an toàn hơn. Đê dự phòng loét dạ dày, thường dùng misoprostol (xem mục Nguyên tắc chung khi sử dụng CVKS ở dưới), hoặc omeprazol (thuốíc ức chế bơm proton). Không dùng thuốic kháng H2 và sucralfat. 2. Làm kéo dài thời gian chảy máu do ức chê ngưng kết tiểu cẩu Là đặc điểm chỉ thấy ỏ aspirin dùng liều thấp 50-320mg/ngày. 3. Trên thận và huyết áp Thuốc CVKS ít có ảnh hưởng đến chức năng thận và huyết áp của người bình thường. Trên bệnh nhân suy tim sung huyết, xơ gan, viêm thận, giảm thể tích máu và các trạng thái cưòng giao cảm, cường hệ renin-angiotensin thì vai trò của PG ở thận trở nên rất quan trọng. CVKS do làm giảm tổng hợp PGE2, PGI2 ở thận nên làm giảm sự ức chê của PG trên cả quá trình tái hấp thu c r và cả tác dụng của hormon chông bài niệu (ADH), dẫn đến ứ muối và nước (phù), làm giảm hiệu quả của thuốc chống tăng huyết áp, giảm hiệu quả của thuốc lợi niệu. PG có vai trò trong tuần hoàn thận, làm giãn mạch thận, ức chế tổng hợp PG tại thận dễ gây hoại tử gai và sau là viêm thận kẽ mạn tính, giảm chức năng cầu thận. Tỷ lệ tai biến khoảng 1 %. 4. Với phụ nữ có thai - Trong 3 tháng đầu, thuốc CVKS dễ gây quái thai. - Trong 3 tháng cuối, thuốc CVKS dễ gây các rối loạn ở phổi liên quan đến việc đóng sốm ống động mạch của bào thai trong tử cung. M ặt khác, do làm giảm PGE và F, thuốc CVKS có thể kéo dài thòi gian chửa và làm chậm chuyển dạ vì PGE và F làm tăng co bóp tử cung. Trước khi đẻ vài giờ, sự tổng hợp các PG này tăng rất mạnh. 73 5ể Mọi thuốc CVKS đều có khả năng gây cơn hen giả (pseudo- asthme) và tỷ lệ những ngưòi hen không chịu thuốc là cao vì có thể là thuốíc CVKS ức chê cyclooxygenase nên làm tăng các chất chuyển hóa theo đưòng lipooxygenase (tăng leucotrien- xem hình 6 ). 6. Gây huyết khối tắc mạchẾ Nhóm thuốc ức chế ưu tiên COX-2 (các coxib) do làm giảm tạo thành PGI2 của tê bào nội mạc mạch mạnh hơn làm giảm TXA2 của tiểu cầu rất nhiều nên làm tăng nguy cơ huyết khối tắc mạch (xem mục 4 trang 49). TƯƠNG TẢC THUỐC Nói chung, thuốc CVKS ít có tương tác trực tiếp với thuốc khác. Phần lốn là gián tiếp vì các thuốc CVKS gắn rất nhiều vào protein huyết tương nên có sự tranh chấp khi dùng nhiều thuốc phối hợp. 1. Tương tác giữa các thuốc chống viêm không steroid Nguyên tắc chung là không dùng các thuốc CVKS với nhau vì sẽ làm tăng nguy cơ tác dụng phụ do chúng gắn tranh chấp vào protein huyết tương. Aspirin gắn mạnh nhất. Các thuốc bị đẩy khỏi protein huyết tương sẽ thải qua thận dưói dạng tự do, dễ gây tai biến. 2Ệ Tương tác giữa thuốc chống viêm không steroid với thuốc khác Thường là tương tác dược động học. ít gặp tai biến nặng vì phạm vi an toàn của các CVKS tương đối rộng. Khi phải dùng với thuốc khác, cần hiệu chỉnh liều. 74 - Thuốic chống đông máu, nhất là loại kháng Vitamin K, đểu gắn nhiều vào protein huyết tương, cần ngừng thuốic hoặc giảm liều. - Thuốc chống đái tháo đưòng loại sulfonylure (như glibenclamid và tolbutamid): dùng cùng aspirin và pyrazol có thể bị hạ đường huyết. Nên dùng vối thuốc CVKSkhac. - Thuốic chổng tăng huyết áp: thuốc CVKS gây co mạch thận do ức chế tổng hợp PG, làm giảm tác dụng của thuốic giảm áp (như thuốc lợi niệu và chẹn ß). Cần tăng liều thuốíc giảm áp. - Thuốíc chông co giật sẽ tăng tác dụng, cần giảm liều. - M ethotrexat và các thuốc chổng ung thư đều có phạm vi điểu trị hẹp. Các thuốc CVKS làm tăng nồng độ dạng tự do của thuốc chống ung thư, tăng độc tính. - Thuốic tránh thai uống làm tăng thải trừ thuốc CVKS, nhất là acid acetylsalicylic. CHi ĐỊNH 1. Giảm đau và hạ sốt thông thường: paracetamol. 2. Các bệnh thấp cấp và mạn tính Vì tỷ lệ độc tính tiêu hóa/ hiệu quả chốnẹ viêm giông nhau cho mọi loại thuốc CVKS, cho nên tiêu chuan chọn thuốc cần dựa trên: • Đáp ứng của từng người bệnh. • Sự thuận tiện trong sử dụng. • Tác dụng nhanh. • Rẻ tiền. 75 Tác dụng nhanh. Rẻ tiền. Thí dụ: - Viêm đa khớp dạng thấp: propionic, diclofenac (Voltaren). - Viêm khớp mạn tính của người trẻ: aspirin. - Viêm cứng khớp: indometacin. - Thoái hoá khớp: loại có tác dụng giảm đau vối liều thấp, và khi tăng liều sẽ đạt được tác dụng chống viêm: aspirin, propionic. Hoặc một thuốc giảm đau đơn thuần paracetamol. NGUYÊN TẮC CHUNG KHI sử DỤNG THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID - UôYig trong hoặc sau bữa ăn để tránh kích ứng dạ dày. - Không chỉ định cho bệnh nhân có tiền sử loét dạ dày. Trong trường hợp th ật cần thiết, phải dùng cùng với các chất bảo vệ niêm mạc dạ dày. Thuốc CVKS gây loét dạ dày do ức chế tổng hợp PGE2 , PGI2 ở niêm mạc dạ dày. Các PG này có vai trò ức ché bài tiết HCl, và kích thích bài tiết dịch nhầy cùng bicarbonat ở dạ dày, vi thê có tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dày. Hiện đã tổng hợp được một loại tương tự PGEị là m isoprostol (Cytotec), tức 15- deoxy- 16 hydroxy- 16 metyl- PG E ị có tác dụng chống loét dạ dày tương tự thuốc kháng H2. Đặc biệt được dùng cho những người phải điều trị kéo dài bằng thuốc CVKS. Tác dụng phụ: tiêu chảy (30%), đau quặn bụng, sẩv thai. Liều lượng: Viên 200 ụg X 4 lần/ngày. Đang nghiên cứu tổng hợp thuốc tương tự PGE2 (Arboprostol, Enprostil, Trimoprostil). - Thuốic ức chế chọn lọc cox - 2 tuy có làm giảm được tỷ lệ chảy máu tiêu hoá nhưng nguy cơ tim mạch lại cao (nhồi máu, đột quỵ). - Không dùng cho người có nguy cơ tim mạch (cao huyết áp, tăng cholesterol máu, có tiền sử nhồi máu). Thuốc được chọn trong trường hợp này là naproxen. - Chỉ định thận trọng đối vối bệnh nhân viêm thận, suy gan, có cơ địa dị ứng, cao huyết áp. - Khi điều trị kéo dài, cần kiểm tra định kỳ (2 tuần một lần) công thức máu, chức năng thận. Đe bệnh nhân dễ tuân thủ, nên chọn loại có thời gian bán thải dài vì chỉ cần uống 1 - 2 lần/ngày, như pừoxicam, naproxen, sulindac... - Nếu dùng liều cao để tấn công, chỉ nên kéo dài 5- 7 ngày. Nhanh chóng tìm được liều thấp nhất có tác dụng điều trị để tránh được tai biến. Chú ý khi dùng phối hợp thuốc: không dùng phối hợp các thuốc CVKS vối nhau vì làm tăng độc tính của nhau. 77 THUỐC GIẢM ĐAU Hỗ TRỢ■ Một số thuốic có tác dụng giảm đau nhưng không có tác dụng chông viêm, trưốc đây được xếp vào loại thuốc giảm đau đơn thuần, đó là floctafenin (Idarac), noramidopyrin (Novalgine, Visceralgine forte) và nefopam (Acupan). Cơ chế tác dụng của các thuốc này chưa hoàn toàn biết rõ. Hiện thấy có nhiều tác dụng không mong muốn nên nhiều nước đã không còn dùng nữa: Floctafenin thuộc nhóm fenin, dễ gây phản ứng quá mẫn rất nặng loại phản ứng phản vệ. Noramidopyrin, là dẫn xuất của pyrazol, gây giảm bạch cầu hạt không phụ thuộc vào liều dùng, có thể dẫn đến tử vong. Nefopam chỉ dùng cho giảm đau cấp, có nhiều tác dụng phụ về thần kinh, tâm thần. Vì vậy, trong thực hành lâm sàng, không còn thuốc giảm đau gọi là đơn thuần nữa. Các thuốc được mô tả trong nhóm này được gọi là thuốc giảm đau hỗ trợ (analgesic adjuvants, co antalgiques), có tác dụng hiệp đồng, làm tăng tác dụng giảm đau của opioid và các thuốíc CVKS. Tuy nhiên, các thuốc này lại tỏ ra có tác dụng tốt, có thể là hơn cả hai nhóm thuốc trên đối vối đau do nguyên nhân thần kinh. 1ễ Thuốc chống trầm cảm Có tác dụng đối với đau trường diễn, lành tính liên quan đến bệnh lý thần kinh. Tác dụng giảm đau không phụ thuộc vào tác dụng chông trầm cảm, nhìn chung, liều giảm đau thường thấp hơn. Những thuốc có tác dụng ức chế tái thu hồi cả serotonin và noradrenalin như amitriptylin, doxepin thì có tác dụng giảm đau mạnh hơn những thuốc chỉ ức chế thu hồi serotonin như fluoxetin. 78