🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Bệnh học viêm và các bệnh nhiễm khuẩn Ebooks Nhóm Zalo PGS. TS. L ê Đ ì n h Roan h ThS. Nguyễ n Vă n Ch ủ BỆN H HỌ C VIÊ M v ả CÁC BỆNH NHIỄM KHOÁN PGS.TS. LÊ ĐÌNH RO ANH ThS. NGUYỄN VĂN CHỦ BỆN H HỌ C VIÊ N V À CÁ C BỆN H NHIỄ M KHUÂ N • NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ NỘI - 2009 Biên soạn: PGS.TS. LÊ ĐÌNH ROANH Giám đốc trung tâm nghiên cứu và phát hiện sớm ung thư - CREDCA ĐT: (84-4) 38621189 - 0912224328 E-mail: [email protected] Website: ungthuvn.org ThS. NGUYỄN VĂN CHỦ Bệnh viện K Thư ký: BS. VŨ THỊ BầNH LỜI NÓI ĐẦU Viêm là phản ứng của mô và hệ vi tuần hoàn của nó đối với tác nhân xâm phạm. Đặc trưng của viêm là sinh ra các chất trung gian viêm, làm cho các chất dịch và bạch cầu thoát ra khỏi mạch đi vào các mô xung quanh. Thông thường, đó là sự cố gắng của vật chủ nhằm khu trú và loại bỏ các tế bào bị tổn thương do nhiều nguyên nhân như chuyển hoa, vật lạ, vi khuẩn hoặc kháng nguyên. Sự phát triển của phản ứng viêm là một cơ chế quan trọng để cơ thể tự bảo vệ chống lại những tác nhân gây bệnh và phát động quá trình sửa chữa cả về cấu trúc và chức năng của mô bị tổn thương. Viêm thể hiện sự tương tác phức tạp giữa các tác nhân gây bệnh, các thành phần của mô và tế bào trung mô, lưâi huyết quản và của cả các thành phần tế bào và huyết tương của máu. Tiến triển của phản ứng viêm là một quá trình liên tục từ những giai đoạn sớm của một viêm cấp đến những phản ứng viêm mạn tính hơn, theo sau đó là quá trình hàn gắn và sửa chữa tôn thương . Trung tâm nghiên cứu và phát hiện sớm ung thư mong muốn đóng góp vào việc tuyên truyền, huấn luyện về phát hiện sòm bệnh ung thư, triển khai việc khám và phát hiện sớm ung thư bằng các xét nghiệm tế bào học, xét nghiệm Pap và mô bệnh học; tư vấn cho bệnh nhân trước và sau điều trị khi cần thiết; nghiên cứu về sinh học phân tử (áp dụng kỹ thuật hoa mô miễn dịch) để nâng cao chất lượng chẩn đoán và phân loại chính xác bệnh ung thư. Bên cạnh việc nghiên cứu các bệnh ung thư, hàng ngày Trung tâm còn gặp phải nhiều các bệnh viêm hoặc các bệnh viêm giả u. Đây là mô hình bệnh tật phô biến ở các nưóc nhiệt đối, trong đó có Việt Nam. Đe thực hiện được mong muốn trên và để nâng cao hiểu biết của nhân dân về các yêu tố nguy cơ của bệnh, việc sàng lọc phát hiện bệnh sòm, các triệu chứng, các phương pháp chẩn đoán, điều trị và tiên lượng bệnh là cần thiết. Trung tâm biên soạn cuốn sách: ''Bệnh học viêm và các bệnh nhiễm khuẩn". Trong cuốn sách này chúng tôi trình bày một sốkhía cạnh về bệnh học, bệnh sinh, triệu chứng ... của các bệnh viêm. Trung tâm mong muốn được cung cấp cho độc giả một số kiên thức cơ bản và cập nhật về bệnh viêm, nhằm giúp độc giả hiểu biết về bệnh để tự chăm sóc sức khỏe cho chính mình. Đồng thời cuốn sách này cũng là tài liệu tham khảo hữu ích cho các nhân viên y tế quan tâm đến các bệnh viêm. Rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến phê bình của độc giả và phục vụ độc giả khi có nhu cầu. Các tác giả xin chân thành cảm ơn Nhà Xuất Bản Y học đã tận tình giúp đỡ chúng tôi trong việc xuất bản cuốn sách này. GIÁM ĐỐC TRUNG TÂM PGS.TS. Lê Đình Roanh 3 MỤC LỤC Trang Lời nói đẩu 3 Phần ì: VIÊM 7 1. Đại cương 7 2. Viêm cấp 9 3. Viêm mạn tính 44 4. Những biểu hiện toàn thân của viêm 50 Phần li : ĐỔI MỚI VÀ SỬA CHỮA 5 7 1. Định nghĩa 57 2. Kiểm soát sự tăng sinh tế bào và phát triển mô bình thường 57 3. Yếu tố phát triển 59 4. Cơ chế truyền tin trong sự phát triển của tế bào 60 5. Khái quát về các thụ thể và những đường truyền tín hiệu 61 6. Yếu tố phiên mã 63 7. Chu kỳ tế bào và việc điều hoa tăng sinh tế bào 63 8. Cơ chế của tái sinh mô 64 Phần IU: CÁC BỆNH NHIÊM KHUÂN 7 3 1. Đại cương 73 2. Nhiễm virus 76 3. Nhiễm vi khuẩn 95 4. Nhiễm nấm 162 5. Nhiễm động vật đơn bào 176 6. Bệnh giun 193 7. Bệnh sán 204 5 Phần ì VIÊM 1. ĐẠI CƯƠNG Viêm là phản ứng của một mô và vi tuần hoàn với tác nhân gây bệnh. Nó có đặc điểm là sinh ra những chất trung gian của viêm và sự di chuyển của dịch và những bạch cầu từ mạch máu vào trong các mô kẽ. Bằng cách này, các túc chủ khư trú lại và loại trừ những tế bào đã bị biến đổi về chuyển hoa, những tiểu phần lạ, những vi sinh vật hoặc những kháng nguyên. Những dấu hiệu lâm sàng của viêm, được gọi là phlogosis theo ngôn ngữ Hy lạp và inílamatic theo Latin, đã được mô tả từ thòi cổ đại. Nhà bách khoa thư La Mã Aulus Celsus đã mô tả bốn triệu chứng cơ bận của viêm, được gọi là sưng (tumor), nóng (calor), đỏ (rubor) và đau (dolor). Theo những quan niệm thòi Trung cổ, viêm là sự mất cân bằng của những "thể dịch" khác nhau, bao gồm máu, chất nhầy và mật. Sự hiểu biết hiện đại về cơ sở huyết quản của viêm đã bắt đầu trong thế kỷ 18 với những quan sát của John Hunter, người đã ghi nhận sự giãn mạch máu và đã nhận thức được là mủ, thể hiện sự tích lũy của một chất có nguồn gốc từ máu. Viêm thường là một phản ứng với tổn thương mô ban đầu đã được mô tả bởi Rudoff Virchovv, học trò của ông là Julius Cohnheim lần đầu tiên đã liên kết viêm vối sự di chuyển của bạch cầu qua những thành của lưối vi mạch. Đến thê kỷ thứ XIX, vai trò của thực tượng trong quá trình viêm đã được nhấn mạnh bồi nhà động vật học rất tài giỏi người Nga Eli Metchnikoff. Cuối cùng, tầm quan trọng của những chất trung gian hoa học trong phản ứng viêm đã được Thomas Lewis mô tả, ông đã chứng minh rằng histamin và những chất khác gây nên tăng tính thấm thành mạch và kích thích sự di chuyển của bạch cầu vào những khoang ngoài mạch. Chức năng đầu tiên của phản ứng viêm là loại trừ tác nhân gây bệnh và loại bỏ những thành phần của mô bị tổn thương. Một quá trình viêm cấp hoàn thành việc tái sinh cấu trúc mô bình thường vối sự trở lại của chức năng sinh lý học hoặc tạo thành một mô sẹo để thay thế mô không thể sửa chữa được. Viêm tiến triển như sau: 1. Sự khởi đầu của những cơ chế chịu trách nhiệm khư trú lại và làm sạch những chất lạ và những mô bị tổn thương được kích thích bởi việc nhận biết rằng là tổn thương với các mô đã xảy ra. 2. Sự khuyếch đại của phản ứng viêm, trong đó cả những chất trung gian và những hệ thống tế bào viêm được hoạt hoa, theo sau sự nhận biết tổn thương. 3. Sự kết thúc của phản ứng viêm, sau khi sinh ra những tác nhân viêm và việc loại trừ tác nhân ngoại lai, được hoàn thành bôi những chất ức chế đặc hiệu của những chất trung gian. 7 Trong một số trưởng hợp, khả năng làm sạch mô bị tổn thương và những tác nhân ngoại lai bị cản trở hoặc những cơ chế điều hoa phản ứng viêm bị biến đôi. Trong những trường hợp này, viêm có hại cho túc chủ và gây nên sự phá huy và tổn thương mô quá nhiều, dẫn đến mất chức năng của cơ quan hoặc mô. Trong những trường hợp khác, một phản ứng miễn dịch vối những sản phẩm của vi khuẩn và những thành phần của tổn thương mô còn lại cũng kích thích một phản ứng viêm kéo dài, được gọi là viêm mạn tính. Sự khởi đầu của phản ứng viêm bắt đầu như kết quả của một tổn thương hoặc kích thích trực tiếp của những thành phần tế bào hoặc cấu trúc của một mô bao gồm: - Những tế bào nhu mô. - Lưới vi mạch. - Những đại thực bào và dưỡng bào của mô. - Những tế bào trung mô (ví dụ, những nguyên bào xơ). - Chất cơ bản ngoài tế bào (ECM). Một trong những phản ứng mô sòm nhất sau tổn thương mô xảy ra trong lưới vi mạch ở mức mao mạch và tiểu tĩnh mạch sau mao mạch. Trong lưói mạch này là những thành phần chính của phản ứng viêm, bao gồm huyết tương, những tiểu cầu, những hồng cầu và những bạch cầu lưu thông. Những thành phần này bình thường được giới hạn trong khoang nội mạch bởi một lớp liên tục của những tế bào nội mô, chúng được nối với nhau bởi những cầu nối chặt chẽ và phân tách với mô bởi một màng đáy. Sau tổn thương mô, những thay đổi trong cấu trúc của thành mao mạch dẫn đến những thay đổi sau: - Sự hoạt hoa của những tế bào nội mô. - Mất tính nguyên vẹn của mạch. - Rò rỉ dịch và các thành phần của huyết tương từ trong lòng mạch. - Di chuyển của hồng cầu và bạch cầu từ lòng mạch vào mô ngoài mạch. Những chất trung gian đặc hiệu của viêm được sản xuất tại những vị trí của tôn thương điều hòa phản ứng của mạch này vối tổn thương. Trong số những chất trung gian này có những phân tử vận mạch, chúng tác động một cách trực tiếp trên các mạch máu để làm tăng tính thấm mạch máu. Đồng thòi những yếu tố hoa huống động được sinh ra và chiêu mộ bạch cầu từ lòng mạch vào mô bị tổn thương. Khi có mặt trong các mô, những tế bào này chế tiết những chất trung gian phụ thêm của viêm, chủng kích thích hoặc ức chế phản ứng viêm. Theo lịch sử, viêm được phân biệt thành cấp tính hay mạn tính phụ thuộc vào sự tồn tại của tổn thương, những triệu chứng lâm sàng và bản chất của phản ứng viêm. Những nét nổi bật của viêm cấp bao gồm: (1) tích lũy dịch và các thành phần của huyết tương trong mô bị tổn thương, (2) kích thích trong mạch của tiểu cầu và (3) sự có mặt của bạch cầu đa nhân trung tính. Trái lại, những thành phần tế bào đặc trưng của viêm mạn tính là những lympho bào, tương bao và đại thúc bào Phản ứng viêm mạn tính kéo dài, vối sụ tồn tai của những tế bào viêm và tổn thương mô thường gây hậu quả sửa chữa khác thường (hình 1). 8 2. VIÊM CẤP 2.1. Những hiện tượng của mạch máu Sự trao đổi dịch xảy ra một cách bình thường giữa lòng mạch và ngoài mạch, với hoạt động chức năng của nội mô như một hàng rào có thể thấm qua. Sự cản trở chức năng cua hàng rào này là dấu hiệu của viêm cấp. Sự thay đổi tính thấm của mạch máu có thể xảy ra một cách tạm thời để đáp ứng với những chất trung gian hoa học, chẳng hạn như histamin và bradykinin. Những cơ chế rò ri của mạch máu bao gồm sự co nhỏ của tế bào nội mô và những thay đổi trong trao đổi qua tế bào. Khi hàng rào nội mô bị tổn thương, hoặc tôn thương trực tiếp tế bào nội mô hoặc tổn thương gián tiếp qua trung gian bạch cầu, mất hàng rào tính thấm có thể lan rộng và gây hậu quả phù (hình 2 và 3). 2.1.1. Dịch của huyết quán và mô được điểu hoa bởi sự cân bằng giữa các lục Trong những điều kiện bình thường, có sự vận chuyển liên tục của dịch từ lòng mạch ra mô kẽ. Dịch được tích lũy trong mô kẽ bình thuồng được làm sạch qua các bạch mạch và quay trở lại dòng tuần hoàn. Việc điều hoa vận chuyển dịch qua thành mạch đã được mô tả một phần theo nguyên lý của Starling. Theo luật này, sự trao đổi qua lại của dịch giữa lòng mạch và mô kẽ là kết quả của cân bằng các lực hút dịch vào lòng mạch và ra ngoài vào mô kẽ. Những lực này bao gồm: - Áp lực thúy tĩnh là kết quả dòng chảy của máu và buộc dịch đi ra ngoài mạch. - Áp lực keo phản ánh nồng độ của protein huyết tương, nó hút dịch vào trong các huyết quản. - Áp lực thẩm thấu được quyết định bởi những khối lượng natri và nước trong các khoang mạch và mô. - Dòng chảy bạch huyết (có nghĩa là sự chuyển dịch qua hệ thống bạch huyết) dẫn lưu một cách liên tục ra khỏi mô vào các khoang bạch mạch. 2.1.1.1. Phù không do viêm Khi sự cân bằng của các lực điều hoa sự vận chuyển dịch của mạch máu bị biên đối, dòng chảy đi vào khoang ngoài mạch và việc làm sạch qua các bạch mạch bị rối loạn. Hậu quả rõ rệt là sự tích lũy dịch trong các khoang kẽ được gọi là phù. Dịch quá nhiều này mở rộng các khoang giữa các tế bào và các thành phần của chất cơ bản ngoàitế bào và dẫn đến sưng to của mô. Một loạt các bệnh cảnh lâm sàng hoặc hệ thống, hoặc đặc hiệu cơ quan, kết hợp với phù. Tắc dòng chảy về của tĩnh mạch (huyết khối) hoặc chức năng thất phải giảm (suy tim xung huyết) gây hậu quả áp lực ngược trở lại trong huyết quản, vì vậy áp lực thúy tĩnh tăng. Mất albumin (các bệnh thận) hoặc giảm tổng hợp các protein của huyết tương (bệnh gan, suy dinh dưỡng) làm giảm áp lực thẩm thấu của huyết tương. Bất kỳ một bất thường nào của sự ứ đọng natri và nưốc sẽ làm thay đổi áp lực thẩm thấu và sự cân bằng các lực của dịch. Cuối cùng, tắc dòng chảy của bạch mạch có thể xảy ra một số bệnh cảnh lâm sàng và là phổ biến nhất vì việc loại bỏ bằng phẫu thuật các hạch bạch huyết hoặc tắc do u. Sự tích lũy dịch này được gọi là phu bạch mạch. 9 2.1.1.2. Phù do viêm Trong những phản ứng sòm nhất vối tổn thương mô là những thay đổi trong giải phẫu và chức năng của vi tuần hoàn. Nó có thể thúc đẩy việc tích lũy dịch trong các mô. Những thay đổi bệnh lý này là đặc trưng của một "phàn ứng ba" kinh điển lần đầu tiên được Sir Thomas Lewis mô tả. Trong những thực nghiệm ban đầu, một đường đỏ mờ xuất hiện ở vị trí tôn thương nhẹ của da, sau đó là sự phát triển của một vùng da đỏ, và rồi xuất hiện một nốt phỏng (sưng). Levvis giả định là sự có mặt của một chất trung gian vận mạch gây giãn mạch và làm tăng tính thấm mạch máu ở vị trí tổn thương. Phản ứng ba pha có thể được cắt nghĩa như sau (hình 2 và 3): 1. Co mạch tạm thời của các tiểu động mạch à vị trí tổn thương là phản ứng của mạch sớm nhất vối một tổn thương nhẹ của da. Quá trình này gây nên do nguồn gốc từ thần kinh và các hệ thống chất trung gian hoa học và thường tự mất đi sau vài giây đến vài phút. 2. Giãn mạch của những tiểu động mạch tiền mao mạch làm tăng dòng máu tỏi mô, một trạng thái được gọi là xung huyết. Giãn mạch được gây nên do việc giải phóng những chất trung gian đặc hiệu và gây ra đỏ và nóng ở vị trí tổn thương mô. 3. Sự tăng tính thốm của hăng rào tế bào nội mô gây hậu quả phù. Sự mất dịch từ lòng mạch khi máu đi qua những tiểu tĩnh mạch mao mạch dẫn đến ứ trệ tại chỗ và nút các mạch nhỏ giãn chứa đầy hồng cầu. Những thay đổi này là có thể phục hồi được sau tổn thương nhẹ, và sau nhiều phút đến nhiều giờ, dịch ngoài mao mạch được làm sạch qua các bạch mạch. Tổn thương của lưới mao mạch là một sự kiện động và thường bao gồm những thay đối sinh lý học và bệnh học theo trình tự. Những yếu tố trung gian vận mạch, có nguồn gốc từ cả huyết tương và tế bào, được sinh ra ở vị trí tổn thương mô theo nhiều cd chế. Những yếu tố trung gian này gắn với những thụ thể đặc hiệu trên những tê bào nội mô huyết quản và những tế bào cơ trơn gây co mạch hoặc giãn mạch. Giãn mạch của những tiểu động mạch làm tăng dòng chảy của máu và có thể làm trầm trọng thêm việc rò rỉ dịch vào mô. Đồng thòi co mạch của những tiểu tĩnh mạch hậu mao mạch làm tăng áp lực thúy tĩnh trong giường mao mạch, có khả năng hình thành phù. Giãn mạch của những tiểu tĩnh mạch làm giảm áp lực thúy tĩnh của mao mạch và ức chế sự di chuyển của dịch vào các khoang ngoài mạch. Mặc dù tiểu tĩnh mạch hậu mao mạch là vị trí tiên phát đầu tiên ỏ đó những chất trung gian vận mạch gây nên nhũng thay đổi của nội mô, những phần tử này cũng ảnh hưởng đến những huyết quản tiền mao mạch. Việc gắn của những chất trung gian vận mạch với những thụ thể đặc hiệu trên những tế bào nội mô gây hoạt hoa chúng, gây co nhỏ lại có thể phục hồi được của tế bào nội mô và tạo thành khe hở. Việc phá vỡ hàng rào nội mô này dẫn đến sự thoát ra ngoài mạch (rò rỉ) của dịch trong mạch vào khoang ngoài mạch. Trái với tác động này của những chất trung gian vận mạch, tôn thương trực tiếp với tế bào nội mô, chẳng hạn tổn thương gây nên do bỏng hoặc hoa chất ăn da có thể gây tổn thương không hồi phục được. Trong những trường hợp này, nội mô bị tách ra khỏi màng đáy. Tổn thương này dẫn đến tạo mụn nước của tế bào (xuất hiện những chỗ phồng lên hoặc mụn nước giữa nôi mô và màng đáy) và những vùng màng đáy bị bóc trần. Tổn thương trực tiếp nhẹ 10 với nội mô gây hậu quả phản ứng hai pha: một thay đổi sâm trong tính thấm xảy ra trong 30 phút sau ton thương, theo sau là một tăng tính thấm mạch máu sau 3 đến. 5 giò. Khi tổn thương nặng lên, sự xuất tiết của dịch trong lòng mạch vào khoang ngoài mạch tăng lên mạnh" đạt tới đỉnh cao giữa 3 và 4 giò sau tổn thương. Nhiều định nghĩa quan trọng để hiểu được những hậu quả của viêm: - Phù là sự tích lũy dịch trong khoang ngoài mạch và các mô kẽ. - Tràn dịch là dịch quá nhiều trong các khoang của cơ thể, ví dụ khoang phúc mạc hoặc khoang màng phổi - Dịch thấm là dịch phù với lượng protein thấp (tỷ trọng đặc hiệu <1,015) - Dịch rỉ là dịch phù với nồng độ protein cao (tỷ trọng đặc hiệu >1,015), thường chứa những tế bào viêm. Dịch rỉ xuất hiện sớm trong những phản ứng viêm cấp và gây nên do những tôn thương nhẹ như bỏng nắng hoặc bọng nước nhỏ do chấn thương. - Dịch rỉ thanh dịch hay tràn dịch có đặc điểm là không có phản ứng tế bào chiếm ưu thế và có màu vàng chanh. - Dịch rỉ hay tràn dịch thanh dịch - máu chứa nhiều hồng cầu và có màu đỏ. - Dịch rỉ tơ huyết chứa những lượng lớn tờ huyết do hậu quả của sự hoạt hoa hệ thống đông máu. Khi dịch rỉ tơ huyết xảy ra trên bề mặt thanh mạc, chẳng hạn như màng phôi hoặc màng tim, tôn thương được gọi là viêm màng phổi tơ huyết hay viêm màng tim tơ huyết. - Dịch rỉ hay tràn dịch mủ là dịch chứa thành phần tế bào chiếm ưu thế. Dịch rỉ và tràn dịch mủ thường kết hợp vối những tình trạng bệnh lý, chẳng hạn như những nhiễm vi khuẩn sinh mủ, trong đó typ tế bào chiếm ưu thế là bạch cầu đa nhân. - Viêm mưng mủ là trạng thái dịch rỉ mủ kết hợp vói một hoại tử hoa lỏng có ý nghĩa, đó là mủ. 2.2. Chất trung gian có nguồn gốc huyết tương của viêm Những nguồn tế bào có tiềm năng cao của những chất trung gian vận mạch bao gồm những tiểu cầu lưu thông, những dưâng bào, những bạch cầu chiếm ưa kiềm, những bạch cầu đa nhân trung tính, những tế bào nội mô, những bạch cầu đơn nhân/đại thực bào và chính mô bị tôn thương. Nói chung, những chất trung gian này (1) có nguồn gốc từ sự chuyển hoa của những phospholipid và acid arachidonic (ví dụ, prostaglandin, thromboxan, leucotrien, lipoxin và yếu tố hoạt hoa tiếu cầu), (2) được tạo thành từ trước và tàng trữ trong các hạt bào tương (ví dụ, histamin, serotonin, những hydrolase của lysosom), hoặc do việc sản xuất bị biến đôi của những yếu tố điều hoa chức năng mạch bình thường (ví dụ, oxid nitơ và neurokinin). Huyết tương chứa ba nhóm enzym quan trọng, mỗi nhóm bao gồm nhiều protease được hoạt hoa theo trình tự. Những hệ thống liên quan vối nhau này bao gồm (1) chuỗi đông máu, (2) sinh kinin và (3) hệ thống bổ thể. l i 2.2.1. Yếu tó Hageman Yếu tố Hageman (yếu tố đông XII) sinh ra trong huyết tương, cung cấp một nguồn chính của những chất trung gian vận mạch. Yếu tố Hageman được hoạt hoa do phơi nhiễm với những bề mặt tích điện âm, chẳng hạn như các màng đáy, những enzym thúy phân protẹin, lipopolysaccharid của vi khuẩn và nhũng vật lạ (bao gồm những tinh thể urat trong bệnh gút). Quá trình này là hậu quả của việc hoạt hoa nhiều protease của huyết tương phụ thêm, bao gồm: - Chuyển plasminogen thành plasmin: Plasmin được sinh ra do yếu tố Hageman được hoạt hoa gây tiêu fíbrin. Những sản phẩm của việc phân giải fibrin (những sản phẩm phân tách íĩbrin) làm tăng tính thấm mạch máu ỏ cả da và phổi. Plasmin cũng phân tách những thành phần của hệ thống bổ thể, sinh ra những sản phẩm có hoạt tính sinh học, bao gồm những độc tố phản vệ C3a và C5a. - Chuyển prekallikrein thành kallikrein: Kallikrein của huyết tương, được sinh ra do yếu tố Hageman đã được hoạt hoa, phân tách kininogen trọng lượng phân tử cao, vì vậy sản sinh ra nhiều peptid vận mạch trọng lượng phân tử thấp, được gọi tên chung là những kinin. - Hoạt hoa đường bổ thể tắt - Hoạt hoa hệ thống đông 2.2.2. Kinin khuyếch đại phán úng viêm Những kinin được tạo thành trong huyết tương và mô do tác động của serin protease kallikrein trên glycoprotein của huyết tương, những kininogen trọng lượng phân tử cao. Những tác nhân viêm mạch này, bao gồm bradykinin và những peptid liên quan, có chức năng trong nhiều quá trình sinh lý bao gồm kiểm soát huyết áp, co và giãn của cơ trơn, sự thoát ra ngoài mạch của huyết tương, sự di chuyên của tế bào, hoạt hoa của tế bào viêm, và phản ứng đau do trung gian của viêm. Những tác động ngay tức thì của những kinin là do tác động trung gian của hai thụ thê: những thụ thể Bi được gây nên do những chất trung gian của viêm và được hoạt hoa một cách chọn lọc do những chất chuyển hoa của bradykinin và những thụ thể B2 được bộc lộ một cách cơ bản và rộng rãi. Những kinin bị phân giải nhanh thành những sản phẩm không hoạt động bởi những kinase và vì vậy có những chức năng nhanh và đời sống ngắn. Có lẽ chức năng có ý nghĩa nhất của những kinin là khả năng của chúng khuyẽch đại những phản ứng viêm bằng việc kích thích những tế bào mô tại chỗ và nhũng tế bào viêm để sinh ra nhũng chất trung gian bao gồm những prostanoid, những cytokin (đặc biệt là yếu tố hoại tử u o [TNF-a] và những interleukin), oxid nitơ, và những tachykinin. 2.2.3. Hoạt hoa bổ thể Bổ thể được hoạt hoa theo ba đường để tạo thành phức hợp tấn công màng Hê thống bổ thê bao gồm một nhóm các protein có trong huyết tương và trên các be mặt của tế bào, chức năng đầu tiên của chúng là sự đề kháng chống những vi khuẩn. Bổ thế lần đầu tiên được xác định như một yếu tố không bền vững với nhiêt của huyết tương, nó giết những vi khuẩn và những kháng thể đã được "bổ thể". Hệ thống bố thể hiện nay được biết bao gồm trên 30 protein, gồm có những enzym của 12 huyết tương, những protein điều hoa, và những protein huy tế bào, vị trí tổng hợp chính của chúng là gan. Cùng với việc là nguồn của những chất trung gian mạch hoạt, những thành phần của bổ thể là phần chính của hệ thống miễn dịch và có vai trò quan trọng trong phản ứng của túc chủ chống lại nhiễm khuẩn vi khuẩn. Những hoạt đọng sinh lý học của hệ thống bổ thể bao gồm (1) phản ứng chống lại nhiễm khuẩn vi khuẩn sinh mủ bằng opsonin hoa, hoa hướng động, hoạt hoa bạch cầu và huy vi khuẩn và nhũng tế bào; làm cầu nối của miễn dịch bẩm sinh và đáp ứng cho phản ứng chống lại những tác nhân vi khuẩn bằng làm tăng những phản ứng kháng thể và kích thích trí nhố miễn dịch; và (3) phá huy một cách có hệ thống những sản phẩm miễn dịch và nhũng sản phẩm của tôn thương viêm bằng việc làm sạch những phức hợp miễn dịch từ các mô và loại bỏ những tế bào chết theo chương trình. Những thành phần của bổ thể cũng hoạt động như những chất trung gian mạch hoạt, được gọi là những độc tố phản vệ. Những bổ thể đặc hiệu cố định những opsonin trên những bề mặt tế bào và những bổ thể khác gây huy tế bào bằng việc sinh ra phức hợp phân huy C5b-9 (phức hợp tấn công màng [MÁC]). Những protein tham gia vào hoạt hoa bổ thể là chính những bổ thể đã được hoạt hoa theo ba đường đồng quy được gọi là kinh điển, lectin gắn mannose (MBL) và đưòng tắt. 2.2.3.1. Đường kinh điển Những yếu tố hoạt hoa của đường kinh điển bao gồm những phức hợp kháng nguyên- kháng thể và những sản phẩm của vi khuẩn và virus, những protease, những tinh thể urat, những tế bào chết theo chưởng trình và những polyanion (polynucleotid). Những protein của đưòng này được sắp xếp từ Cl đến C9, đặt tên theo trình tự lịch sử phát hiện. Đưòng này bắt đầu khi phức hợp kháng nguyên khống thể (KN-KT) hoạt hoa Cl và kết thúc bằng phân huy tế bào. Quá trình diễn biến từ hoạt hoa bổ thể tới hình thành phức hợp tấn công màng MÁC xảy ra như sau: 1. Phức hợp kháng nguyên kháng thể Kình thành trên bề mặt tế bào vi khuẩn gắn với phức hợp Cl. Phức hợp Cl này gồm Clq, hai phân tử Clr và hai phân tử Cls. Những kháng thể trong những phức hợp miễn dịch gắn vối Clq, vì vậy kích thích việc hoạt hoa Clr và Cls. 2. Cls trưốc hết phân tách C4, nó gắn với bề mặt vi khuẩn và rồi phân tách C2. Những phân tử đã được phân tách tạo thành phức hợp C4b2a, cũng gọi là C3 cọnvertase, nó duy trì việc gắn đồng hoa trị vối bề mặt vi khuẩn. Nó gắn chặt hệ thống bổ thể ở những vị trí mô đặc hiệu. Nếu cầu kết nối đồng hoa trị không được hình thành, phức hợp này bị mất biệt hoa, vì vậy cản trở việc tiếp tục của thác bổ thể trong những tế bào hoặc những mô của túc chủ bình thường. 3. C3 convertase phân tách C3 thành C3a và C3b. Đó là một trong những bước quan trọng nhất trong việc sinh ra những thành phần của bô thể hoạt động sinh học. C3a được giải phóng như một độc tố phản vệ và C3b phản ứng với những protien của tê bào để định vị hoặc "cố định" trên bề mặt tế bào. C3b và những sản phẩm phân giải của nó, đặc biệt là iC3b, trên bề mặt của những tác nhân gây bệnh kích thích thực tượng. Quá trình bọc một tác nhân gây bệnh với một phân tử kích thích thực tượng được gọi là opsonin hoa, phân tử này được gọi là opsonin. 13 4. Phức hợp C4b, C2a và C3b (được gọi là C5 convertase) tách C5 thành C5a và C5b. C5a có chức năng như một độc tố phản vệ, và C5b có vai trò như một điểm khỏi đầu cho việc gắn theo trình tự của C6, C7 và C8 để tạo thành MÁC. 5. MÁC tụ trung các tế bào đích, gắn trực tiếp vào màng bào tương nhò một liên kết kỵ nước của G7 với hai lớp lipid. Một kênh xuyên màng hình trụ được sinh ra làm hỏng chức năng hàng rào của màng bào tương và dẫn đến phá huy tế bào. 2.2.3.2. Đường liên kết Mannose Đường hoạt hoa bổ thể thứ hai là đường liên kết Mannose hoặc lectin, nó có một số thành phần chung vối đường kinh điển. Đường này được khởi đầu bằng việc gắn của vi khuẩn mang các nhóm Mannose tận cùng với lectin liên kết mannose (MBL), một thành phần của nhóm lectin phụ thuộc calci, được gọi là những collectin. Protein của pha cấp đa chức năng này có những đặc tính giống như của kháng thể globulin miễn dịch M (IgM) (nó gắn vói một dãy rộng của những cấu trúc oligosaccharid), IgG (nó tương tác với những thụ thể của thực bào) và Clq. Đặc tính sau này làm cho nó có thê tương tác vối Clr-Cls hoặc vối một serine protease được gọi là MASP (MBL kết hợp vối serine protease) để hoạt hoa đưòng bổ thể. Việc hoạt hoa đường MBL diễn ra như sau: 1. MBL tương tác vói Clr và Cls để tạo ra hoạt động của Cl-esterase. Một cách lựa chọn và ưu tiên hơn, MBL tạo thành một phức hợp vối một tiền tố của serine protease MASP. MBL và MASP gắn với nhũng nhóm mannose trên những glycocoprotein và carbonhydrate trên bề mặt của tế bào vi khuẩn. Sau gắn của MBL với một cơ chất, tiền enzym MASP được phân tách thành hai chuỗi và bộc lộ hoạt động của Cl-esterase. 2. Hoạt động của Cl-esterase, hoặc do sự tương tác của Clr/Cls-MBL hoặc MBL-MASP, phân tách C4 và C2 và hậu quả là sự tụ tập của C3 convertase đường kinh điển. Dòng thác bổ thể sau đó tiếp diễn như đường kinh điển. 2.2.3.3. Đường tắt Đường tắt được khởi đầu bởi tác động của những sản phẩm chuyển hoa của vi sinh vật chẳng hạn như endotoxin (từ bể mặt của tế bào vi khuẩn), zymozan (vách tê bào nấm men), polysaccharid, yêu tô nọc độc rắn hổ mang bành, những virus những tế bào, những vật liệu lạ. Những protein của đưòng tắt được gọi là những yếu tố theo sau bởi một chữ cái. Hoạt hoa của đường tắt diễn ra như sau: 1. Một khối lượng nhỏ C3 trong huyết tương được phân tách thành C3a và C3b. C3b này liên kết đồng hoa trị với những carbohydrat và những protein trên bể mặt những tế bào vi khuẩn. Nó gắn vói yếu tố B và yếu tố D để tạo thành C3 convertase của đường tắt, C3bBb được làm ổn định bởi properdin. 2. C3 convertase sinh ra C3b và C3a bổ sung. Sự gắn của một phân tử C3b thứ hai vào C3 convertase chuyển nó thành C5 convertase, C3bBb3b. 3. Như trong đường kinh điển, việc tách C5 bởi C5 convertase sinh ra C5b và C5a và dẫn đến sự tụ tập của MÁC. 14 2.2.4. Diều hoa hệ thống bổ thể Hệ thống bổ thể được điều hoa một cách chặt chẽ để sinh ra những phân tử hỗ trợ viêm. 2.2.4. ì. Hoạt tinh sinh học của các thành phần bổ thể Điểm cuối cùng của dòng thác bổ thể là sự hình thành MÁC và huy tế bào. Những san phẩm cua sự phân tách được sinh ra ở mỗi bước trong hệ thống này không chỉ xúc tác bước tiếp theo trong dòng thác, nhưng trong chính chúng có những đặc tính bổ sung làm cho chúng trỏ thành những phân tử viêm quan trọng. Những thành phần bổ thể dưới đây có hoạt tính sinh học: - Những độc tố phản vệ (C3a, C4a, C5a) - Những opsonin (C3b, iC3b) - Những phân tử trợ viêm (MÁC, C5a) Những độc tố phản vệ C3a, C4a, C5a kích thích co của tế bào cơ trơn. Cả C3a và C5a gây mất hạt của những dưỡng bào và bạch cầu ái kiềm và việc giải phóng histamin sau đó có khả năng lam tăng tính thấm thành mạch. Một khi hệ thống bổ thể được hoạt hoa, việc huy vi khuẩn có thể tiếp theo hoặc bằng sự tụ tập những phức hợp tan công màng MÁC hoặc bằng kích thích sự làm sạch vi khuẩn sau opsonin hoa. Opsonin hoa vi khuẩn là một quá trình theo đó một phân tử đặc hiệu (ví du IgG hoặc C3b) gắn với bề mặt vi khuẩn. Quá trình này kích thích thực tượng do tạo khả năng cho những thụ thể trên màng của tế bào thực bào (ví dụ, thụ thể Fe hoặc thụ the C3b) nhận biết và gắn với vi khuẩn đã được opsonin hoa. Những virus vi khuẩn và những tế bào chuyển dạng cũng hoạt hoa hệ thống bổ thê theo những cơ chế tuông tự, một tác động dẫn đến sự mất hoạt hoa hoặc chết của chúng. Những thụ thể VÓI những thành phần của bổ thể, đặc biệt là C3b và những sản phẩm phân giải của nó la quan trọng không chỉ cho thực tượng vi khuẩn mà cũng cần thiết cho việc làm sạch những phức hợp miễn dịch kháng nguyên- kháng thê hoa tan. Những thụ thể của bổ thể trên những hồng cầu gắn với và "lọc sạch" những phức hợp miễn dịch lưu thông vừa mới gắn vối C4b hoặc C3b. ơ lách và gan, những thực bào đớn nhân gắn với và phân giải những phức hợp đã gân vối hông câu và trả tế bào trở lại dòng tuần hoàn. MÁC và C5a hoạt hoa những bạch cầu và những tế bào của mô, và MÁC hoạt hoa những thực bào để sinh ra những chất oxy hoa và những cytokin. C5a làm tăng tính thấm mạch máu và là một yếu tố hoa hướng động mạnh, đặc hiệu với nhũng bạch cầu đa nhân trung tính. MÁC gây điều hoa tăng của những phân tử dính của te bào nội mô ICAM-1, VCAM-1 và E-selectin. MÁC, cũng như C5a làm tăng bộc lộ của P-selectin. 2.2.4.2. Điều hoa của hệ thống bổ thể Những protein trong huyết tương và trên bề mặt tế bào bảo vệ túc chủ khỏi tổn thương "không lựa chọn" bởi những sản phẩm của hoạt hoa bổ thể. Việc thiếu nhiều trong số những protein điều hoa này kết hợp vói những hội chứng lâm sàng đặc hiệu. Việc hoạt hoa của hệ thống bổ thể trước hết được điều hoa bởi bốn cơ chế. 15 • Trở nên suy yếu tự phát: những phức hợp hoạt hoa enzym (C4b2a và C3bBb) và những sản phẩm phân giải của chúng (C3b và C4b) trỏ nên suy yếu, gây hậu quả giảm những sản phẩm phụ này. • Sự mất hoạt hoa của thúy phân protein: những thành phần bị mất hoạt hoa do sự tường tạc vối những yếu tố ức chế của huyết tương. Nhũng yếu tố ức chế này bao gồm yếu tố Ì (một yếu tố ức chế của C3b và C4b) và carboxypeptidase N của huyết tương (SCPN)- SCPN phân tách arginin tận cùng carboxy từ nhũng độc tố phản vệ C4a, C3a và C5a. Việc lấy đi một acid amin đơn độc làm giảm rõ rệt hoạt tính sinh học của mỗi phân tử này. • Sự liên kết của những bổ thể hoạt hoa: chất ức chế Cl-esterase (ClINA) gắn vối Clr và Cls để tạo thành một phức hợp mất hoạt hoa không thể thay đổi được. Những protein liên kết bổ sung trong huyết tương bao gồm yếu tố H và protein liên kết C4b. Những protein này tạo thành những phức hợp vói C3b và C4b, theo thứ tự, và kích thích tính nhậy cảm của chúng với phân tách thúy phân protein bởi yêu tô ì. • Những phân tử kết hợp với màng t ế bào: những phân tử của màng có tác động điều hoa mạnh trên hoạt hoa bổ thể. Protein đồng yếu tố của màng (protectin, CD59) gắn vối C4b và C3b gắn màng và thúc đẩy sự mất hoạt hoa bởi yếu tố ì. Hai protein liên kết vói màng tế bào bởi những móc glycophos-phoinositol là yếu tố thúc đẩy nhanh phân huy (DAF), nó phá võ C3 convertase của đường tắt và protectin (CD59), nó ngăn cản sự tạo thành MÁC. 2.2.4.3. Hệ thống bổ thể và bệnh Hệ thống bổ thể được điều hoa một cách tinh tế để việc hoạt hoa của bổ thể tập trung trên những bề mặt của vi khuẩn, trong khi sự lắng đọng trên những tế bào và mô bình thường bị hạn chế. Khi những cơ chế điều hoa sự cân bằng này không hoạt động một cách chính xác, hệ thống bổ thể có thể gây tổn thương mô (bảng 1) Bảng 1: Những thiếu hụt bổ thể do di truyền Thiếu hụt bổ thể Sự kết hợp về lâm sàng C3b, iC3b, C5, MBL Những nhiễm vi khuẩn sinh mủ Viêm cầu thận màng tăng sinh C3, properdin, protein MÁC Nhiễm khuẩn Meissería Yếu tố ức chê'C1 Phù mạch di truyền CD59 Tan huyết, huyết khối C1q, C1r và C1s, C4, C2 Lupus ban đỏ hệ thống Yếu tố H và yếu tố 1 Hội chứng urê huyết, tan huyết Viêm cầu thận màng tăng sinh 16 2.2.5. Phúc hạp miên dịch Phức hợp miễn dịch (phức hợp kháng nguyên- kháng thể) tạo thành trên những bề mặt vi khuẩn và kết hợp với bổ thể Clq, vì vậy kích thích sự hoạt hoa con đường kinh điển. Bổ thể sau đó thúc đẩy việc làm sạch sinh lý học những phức hợp miễn dịch lưu thông. Tuy nhiên, khi những phức hợp này hình thành một cách liên tục quá nhiều (ví dụ, trong những phản ứng miễn dịch mạn tính), việc hoạt hoa "không thương tiếc" bổ thể gầy hậu quả tiêu hao bổ thể và vì vậy thiếu bổ thể. Việc không có hiệu quả của bổ thể, do thiếu bổ thể, sự liên kết của bổ thể không đầy đủ hoặc sai sót trong hoạt hoa bổ thể, gây hậu quả lắng đọng miễn dịch và viêm và chính phản ứng này có thể kích thích tự miễn dịch. 2.2.6. Bệnh nhiễm khuẩn Phản ứng chống nhiễm khuẩn là vai trò chìa khoa của những sản phẩm của bổ thể và chức năng của hệ thống bổ thể không đầy đủ dẫn đến tăng tính nhậy cảm với nhiễm khuẩn. C3b và iC3b, những đoạn phân tách của C3 bình thường gắn vối những bề mặt vi khuẩn để đẩy mạnh thực tượng vi khuẩn. Tính nhậy cảm tăng vối nhiễm khuẩn sinh mủ bởi những vi khuẩn chẳng hạn như Hemophilus inỉluenzae và Streptococcus pneumoniae kết hợp vái những sai sót trong sản xuất kháng thể, những protein bổ thể, hoặc chức năng thực bào. Những thiếu hụt trong việc tạo thành MÁC cũng kết hợp với tỷ lệ mắc cao của những nhiễm khuẩn, đặc biệt với những vi khuẩn màng não cầu trùng. Thiếu hụt MBL ở những trẻ em nhỏ tuổi với những nhiễm khuẩn tái phát chứng minh rằng đường MBL là quan trọng phản ứng chống nhiễm khuẩn vi khuẩn ỏ những trẻ em nhỏ tuổi. Tuy nhiên, một số vi khuẩn có thể đề kháng với bổ thể. Ví dụ, những vỏ vi khuẩn dày có thể ngăn cản việc phân huy bởi bổ thể. Những enzym có thể ức chế tác động của những thành phần của bổ thể, đặc biệt C5a, hoặc làm tăng dị hoa của các thành phần, chẳng hạn như C3b, vì vậy làm giảm hình thành C3 convertase. Mặt khác, những virus có thể lợi dụng hệ thống bổ thể, sử dụng những thành phần liên kết tế bào và những thụ thể như một đưòng vào bên trong tế bào. Mycobacterium tuberculosis, virus Epstein-Barr, virus sởi, picornavirus, Hrv và ílavivirus sử dụng những thành phần của bổ thể để nhằm vào mục tiêu các tế bào viêm và tê bào biểu mô. 2.2.7. Viêm và hoại tử Một trong những chức năng chính của hệ thống bổ thể là khuyếch đại phản ứng viêm. Những độc tố phản vệ C5a và C3a hoạt hoa bạch cầu và C5a và MÁC hoạt hoa nhũng tế bào nội mô gây nên việc sinh ra những chất oxy hoa những cytokin, chúng có hại với các mô khi có quá nhiều. Việc hoạt hoa bô thể cũng có thể gây hoại tủ mô, sau đó, những mô hoại tử không thể điều hoa bình thường bổ thể. 2.2.8. Thiếu hụt bổ thế Tầm quan trọng của một hệ thống bổ thể nguyên vẹn và được điểu hoa một cách chuẩn xác được minh hoa ở những người có thiêu hụt mắc phải hoặc bẩm sinh của những thành phần bổ thể đặc hiệu hoặc nhũng protein điều hoa (bảng 2). Thiếu hụt bẩm sinh phổ biến nhất là thiếu C2, nó được di truyền như một đặc tính trội 17 nhiễm sắc thể thường, vối một tần số gen khoảng 1%. Các thiếu hụt mắc phải của những thành phần bo thể sâm xảy ra ở những bệnh nhân vói một số bệnh tự miễn dịch đặc biệt những bệnh kết hợp vói những phức hợp miễn dịch lưu thông. Những bênh này bao gồm viêm cầu thận màng và bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Những thiếu hụt bẩm sinh trong thành phần sòm của hệ thống bổ thể, bao gồm Clq, Clr, Cls và C4 kết hợp mạnh với sự nhậy cảm của bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Những bệnh nhân vối sự thiếu hụt những thành phần giữa của bổ thể (C3.C5) có những nhiễm khuẩn sinh mủ tái phát, viêm cầu thận màng tăng sinh và phát ban trong khi những bệnh nhân thiếu những thành phần tận cùng của bổ thể (C6, C7, C8) dễ bị nhiễm khuẩn vối các loài Neisseria. Những sự khác biệt như vậy trong sự nhậy cẩm vói bệnh làm thấy rõ hơn nữa từng thành phần của hệ thống bổ thể trong việc giám sát chống lại nhiễm vi khuẩn. Những thiếu sót bẩm sinh đã được báo cáo trong những protein điều hoa của hệ thống bổ thể bao gồm chất ức chế Cl và SCPN. Thiếu hụt yếu tố ức chế Cl vối sự phân tách quá mức của C4 và C2 bởi Cls kết hợp với hội chứng phù mạch ditruyền, có đặc điểm là phù của các mô mềm từng thời kỳ, không đau, ấn không có vết lõm. Bệnh này là hậu quả của hoạt hoa bổ thể mạn tính với việc sinh ra những peptid mạch hoạt từ C2 và có thể đe doa đến đòi sống vì xảy ra phù thanh quản. 2.3. Chất trung gian Các chất trung gian có nguồn gốc từ tế bào của viêm, acid arachidonic và yếu tố hoạt hoa tiểu cầu có nguồn gốc từ phospholipid màng. Những phospholipid và những dẫn xuất của acid được giải phóng từ những màng bào được chuyển hoa thành những chất trung gian và những yếu tố điểu hoa cân bằng nội môi bôi những tế bào viêm và những mô bị tổn thương. Như một phần của mạng lưói điều hoa phức hợp, những prostanoid, leucotrien, và lipoxin có nguồn gốc từ acid arachidonic vừa thúc đẩy vừa ức chế phản ứng viêm. Sự tác động phụ thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm mức và đặc điểm của việc sản xuất prostanoid, cả hai đều thay đổi trong thời gian diễn biến của phản ứng viêm. 2.3.1. Acid arachidonic Phụ thuộc vào tế bào viêm đặc hiệu và bản chất của kích thích, những tế bào đã bị hoạt hoa sinh ra acid arachidonic bởi một trong hai đường. Một đường tham gia vào việc giải phóng acid arachidonic từ nền móng glycerol của nhũng phospholipid của màng tế bào (đặc biệt là phosphatidylcholine) do sự hoạt hoa gây nên do kích thích của phospholipase A2 (PLA2). Cơ chế phân tủ khác của việc sinh ra acid arachidonic là sự chuyển hoa của phosphatidylinositol phosphate thành diacylglycerol và inositol phosphat bởi phospholipase c. Diacylglycerol lipase sau đó phân tách acid arachidonic từ diacyl glycerol. Một khi được sinh ra, acid arachidonic được chuyển hoa theo hai đường: (1) cyclooxi hoa, với sự sản xuất tiếp của prostaglandin và thromboxane và (2) lipoxi hoa để tạo thành leucotrien và lipoxin. Những corticosteroid được sử dụng rộng rãi để ức chế việc phá huy mô kết hợp với nhiều bệnh viêm, bao gồm những phản ứng dị ứng, viêm khớp dạng thấp bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Corticosteroid gây nên việc tổng hợp một chất ức chế của 18 PLA2 và ức chế việc giải phóng acid arachidonic trong những tế bào viêm. Mặc dù những corticosteroid (ví dụ, prednisone) được sử dụng rộng rãi để ức chê những phản ứng viêm, việc dùng kéo dài những hợp chất này có thể có những tác động có hại có ý nghĩa, bao gồm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, tổn thương mô liên kết và teo tuyến thượng thận. 2.3.2. Yếu tố hoạt hoá tiểu cẩu Một chất trung gian viêm mạch khác có nguồn gốc từ những phospholipid màng là yếu tố hoạt hoa tiểu cầu (PAF) được tổng hợp bởi hầu như tất cả những tế bào viêm đã được hoạt hoa, những tế bào nội mô, và những tế bào mô bị tôn thương. Trong những phản ứng viêm và dị ứng, PAF có nguồn gốc từ những glycerophospholipid chứa cholin trong màng tế bào, ban đầu do PLA2, theo sau bôi acetyl hoa do một acetyl transferase. Trong huyết tương, PAF-acetylhydrolase giám sát hoạt động của PAF. Một đưòng khác, mái, gây tổng hợp chủ yếu PAFtrong các cơ quan, chẳng hạn như não và thận và ít quan trọng hơn trong viêm. PAF có thể hoạt động như theo cách cận tiết (ảnh hưỏng đến những tế bào ỏ gần), nộitiết (ảnh hưởng đến những tế bào ở xa) vấtiết kế cận (ảnh hưỏng đến tế bào gần kề). Trong chức năng sau cùng này, PAF được sinh ra bởi những tế bào nội mô hợp tác vối P-selectin. P-selectin làm dính nhẹ bạch cầu với tế bào nội mô, cho phép PAF từ tế bào nội mô gắn với thụ thể của nó trên bề mặt bạch cầu và gây truyền tín hiệu nội bào. PAF có giới hạn hoạt động rộng, trong đó có tác động kích thích trên những tiểu cầu, bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào, những tế bào nội mô và những tế bào cờ trơn thành mạch. Nó gây nên sự kết dính và mất hạt của tiểu cầu ở vị trí tổn thương mô và kích thích việc giải phóng serotonin, vì vậy gây nên những thay đổi trong tính thấm thành mạch. PAF kích thích phản ứng chức năng của bạch cầu (ví dụ, sản xuất 02 mất hạt) vối một kích thích thứ hai và gây nên bộc lộ những phân tử dính, đặc biệt là những integrin. PAFcũng là một yếu tố giãn mạch cực kỳ mạnh, làm tăng tính thấm của vi tuần hoàn ở những vị trí tổn thương mô. 2.3.3. Prostanoid, leucotrien và lipoxin Prostanoid, leucotrien và lipoxin là những chất chuyển hoa có hoạt tính sinh học của acid arachidonic. 2.3.3.1. Postanoid Acid arachidonic được chuyển hoa tiếp bởi cyclooxygenase Ì và 2 (COX-1, COX-2) để sinh ra những prostanoid. COX-1 về cơ bản được bộc lộ bởi tất cả các tế bào, mặc dù một số nghiên cứu gợi ý rằng nó có thê làm tăng hoạt hoa tế bào. Nó là một enzym quan trọng trong tổng hợp những prostaglandin; những prostaglandin này (1) bảo vệ lốp phủ niêm mạc dạ dày, (2) điều hoa sự cân bằng của nưóc/chất điện giải, (3) kích thích sự kết dính tiểu cầu để duy trì việc cầm máu bình thường và (4) duy trì sự đề kháng trên bề mặt tế bào nội mô của mạch. Sự bộc lộ của COX-2 nói chung thấp và không thể phát hiện được, nhưng tăng lên rõ rệt khi có kích thích, sinh ra những chất chuyên hoa quan trọng trong việc gây đau và viêm. Phản ứng của prostanoid trong viêm sớm phụ thuộc COX-1; COX-2 trở nên nguồn chính 19 của prostanoid khi viêm tiến triển. Cả hai thể của cox sinh ra prostaglandin H (PGH2), sau đó nó là chất cơ bản cho việc sản xuất prostacyclin (PGI2), PGD2, PGF2a và TXA2 (thromboxane). Đặc điểm của việc sản xuất prostagladin (ví dụ, khối lượng và loại được sản xuất trong viêm) phụ thuộc một phần vào những tế bào có mặt và tình trạng hoạt động của chúng. Vì vậy, những dưỡng bào chủ yếu sản xuất PDG2, những đại thực bào sinh ra PGE2 và TXA2, những tiểu cầu là nguồn chính của TXA2; và những tế bào nội mô sản xuất PGI2. Những prostanoid ảnh hưởng đến chức năng của tế bào miễn dịch do gắn vối những thụ thể bề mặt tế bào ghép đôi protein G, dẫn đến sự hoạt hoa của hàng loạt những đường tín hiệu nội bào trong những tế bào miễn dịch và tế bào của mô. PGF2, PGI2 và TXA2 gắn vói những thụ thể riêng, trong khi PGD2 và PGE2 gắn với nhiều thụ thể và những thứ typ của thụ thể. Toàn bộ những thành phần của những thụ thể được bộc lộ bởi những tế bào miễn dịch có khác nhau và những phản ứng chức năng của những tế bào này vì vậy thay đổi một cách khác nhau theo những prostanoid có mặt. Sự ức chế của cox là một cơ chế, theo cơ chế đó những thuốc chống viêm không steroid (NSAIDS), bao gồm aspirin, indomethacin và ibuproproíen biểu hiện những tác động giảm đau và kháng viêm mạnh. NSAIDS ức chế COX-2, yếu tố gây tạo thành prostaglandin, vì vậy làm giảm nhẹ đau và viêm. Tuy nhiên, chúng cũng gây ảnh hưởng đến COX-1 và dẫn đến những chức năng cân bằng nội môi giảm, gây hậu quả những tác động có hại của dạ dày và thận. Vấn đề này dẫn đến việc phát triển những chất ức chế đặc hiệu COX-2. 2.3.3.2. Leucotrien Những chất phản ứng chậm của choáng phản vệ (SRS-A) đã được nhận biết từ lâu như một chất kích thích cơ trơn và một chất trung gian của phản ứng quá mẫn. SRS-A không chỉ là một chất đơn thuần mà là một hỗn hợp những leucotrien, nhóm chính thứ hai của những dẫn chất của acid arachidonic. Enzym 5-lipoxygenase (5- LOX) chịu trách nhiệm tổng hợp 5- hydroperoxieicosate-traenoic acid (5-HpETE) và leutrien A4 (LTA4) từ acid arachidonic. LTA4 có chứa ba cầu nối kết hợp và có vai trò như một tiền tố của những phân tử leucotrien khác. Trong những bạch cầu đa nhân trung tính và trong một số quần thể đại thực bào, LTA4 được chuyển hoa thành LTB4, một hỗn hợp có hoạt tính hoa hưóng động mạnh với những bách cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân và đại thực bào. Trong những typ tế bào khác nhau, đặc biệt là những dưỡng bào, bạch cầu ưa kiềm và đại thực bào LTA4 được chuyển hoa thành LTC4 và sau đó là LTD4 và LTE4. Những cysteinyl leucotriene này, LTC4, LTD4 và LTE4, (1) kích thích co cơ trơn, (2) làm tang tính thấm của mạch máu và (3) và làm phát sinh nhiều triệu chứng lâm sàng két hơp vối những phản ứng typ dị ứng. Qua những cơ chế này, chúng có vaitro chinh trong việc phát triển hen. Những leucotrien tác động qua những thụ thể đặc hieu ai lức cao, chúng có thể trở thành những đích quan trọng của điêu trị bang thuoc 2.3.3.3. Lipoxin Lớp thứ ba những sản phẩm của acid arachidonic, những lipoxin đươc sinh ra trong lòng mạch bởi những tương tác tế bào- tế bào. Những lipoxin la những eicosanoid chứa trihydroxytetraene tăng viêm được sinh ra trong viêm xơ vữa đong mạch và huyết khối. Nhiều typ tế bào có thể tổng hợp những lipôxin từ những 20 leucotriene. LTA4 được giải phóng từ những bạch cầu đã được hoạt hoa sẵn sàng cho chuyển hoa enzym qua tế bào bởi những typ tế bào lân cận. Khi những tiêu câu dính vào những bạch cầu đa nhân trung tính, LTA4 từ những bạch cầu đa nhân trung tính được chuyển hoa bởi lipoxygenase-12 của tiểu cầu, kết quả là tạo thành Lipoxin A4 và B4 (LXA4 và LXB4). Những bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan và những tế bào biểu mô đường hô hấp sinh ra 15S-hydroxyeicosatetranoic acid (15S HETE), chất này tiếp tục được bạch cầu đa nhân trung tính chuyển hoa thành lipoxin qua 5-LOX. Việc hoạt hoa đường này cũng ức chế sinh tổng hợp leucotriene, vì vậy tạo ra một đường điều hoa. Aspirin cũng khởi đầu một sinh tổng hợp qua tê bào của một nhóm lipoxin được gọi là những lipoxin do aspirin kích thích, hoặc 15- epi-lipoxin (15-epi-LXs). Khi aspirin được đưa vào vối sự có mặt của những chất trung gian của viêm, 15R-HETE được sinh ra bởi COX-2. Sau đó, những bạch cầu đa nhân trung tính đã được hoạt hoa chuyển hoa 15R-HETE thành những 15 epime lipoxin (15-epi-LXs), chúng là những chất trung gian lipid chống viêm. Đây là một đường khác của những tác động có lợi của aspirin. 2.3.4. Cytokin Cytokin là một nhóm những protein trọng lượng phân tử thấp được chế tiết bởi các tế bào, là những hormon viêm nguồn gốc tế bào. Nhiều cytokin này được sản xuất ỏ những vị trí viêm và bao gồm: - Interleukin. - Yếu tố phát triển và yếu tố kích thích bào lạc. - Interferon. - Chemokin. 2.3.4.1. Cytokin Việc sản xuất những cytokin tại những vị trí tổn thương mô điều hoa những phản ứng viêm từ những thay đổi ban đầu trong tính thấm của huyết quản đến việc làm hết viêm và phục hồi tính toàn vẹn của mô. Những phân tử này hoạt động như những hormon viêm biểu hiện những chức năng tự tiết (ảnh hưởng đến những tế bào ở gần) và nội tiết (ảnh hưởng đến nhũng tế bào trong những mô khác). Hâu hết các tế bào có the sản xuất ra những cytokin, mặc dù những tế bào khác nhau trong dự trữ cytokin của chúng. Qua việc sản xuất những cytokin của mình, đại thực bào là tế bào then chốt trong việc điều hành phản ứng viêm trong các mô. Lipopolysaccharid (LPS), một phân tủ có nguồn gốc từ màng tế bào ngoài của vi khuân Gram âm là một trong những kích thích mạnh nhất của những đại thực bào, cũng như những tế bào khác, bao gồm những tế bào nội mô và bạch cầu. LPS có thể hoạt hoa các tế bào qua những thụ thể đặc hiệu, hoặc trực tiếp hoặc sau khi gắn với một protein liên kết LPS của huyết tường (LBP). Nó là một yếu tố kích thích mạnh với việc sản xuất TNF-a và những interleukin (IL-1, IL-6, IL8, IL-12 và những interleukin khác). Những cytokin có nguồn gốc đại thực bào điều hoa sự dính của tế bào nội mô- bạch cầu (TNF-a), chiêu mộ bạch cầu (IL-8), phản ứng pha cấp (IL-6, IL-1) và những chức năng miễn dịch (IL-1, IL-6, IL-12). 21 Interferon-gamma (IFN-y) là một yếu tố kích thích mạnh thứ hai với hoạt hoa đại thực bào và sản xuất cytokin. Mặc dù IFN-y được sản xuất bởi một phân nhóm những lympho bào T như một phần của phản ứng miễn dịch, nó cũng được tổng hợp bởi những tế bào giết tự nhiên (NK) như một phản ứng của túc chủ đầu tiên với những tác nhân gây bệnh trong tế bào (ví dụ, Listeria monocytogen) và một số nhiễm khuẩn virus. Những tế bào NK là những lympho bào có những hạt lớn trong bào tương chứa những protein phân huy, nó di chuyển vào những mô ở nhũng vị trí tổn thương. Khitiếp xúc vối IL-12 và TNF-a, những tế bào NK được hoạt hoa để sản xuất ra IFN-Ỵ. Vì vậy, một đường khuyếch đại tồn tại theo đó những đại thực bào của mô đã hoạt hoa sản xuất INF-a và IL-12, vì vậy kích thích việc sản xuất IFN-Ỵ bởi những tế bào NK với sự kích thích tiếp theo của những đại thực bào bổ sung. 2.3.4.2. Chemokin Những cytokin hoa hướng động hoặc chemokin, định hướng quá trinh di chuyển của tế bào, hoặc hoa hướng động, nó là một hoạt động động và phụ thuộc năng lượng. Sự tụ tập những tế bào viêm ở một vị trí tổn thương mô đòi hỏi sự di chuyên của những tê bào này từ trong lòng mạch vào mô ngoài mạch. Trong quá trình di chuyển, tế bào kéo dài chân giả theo huống thang hoa hướng động tăng. Ở phần đầu của giả túc, những thay đổi rõ rệt mức calci nội bào kết hợp vài sự tụ tập và co của những protein khung tế bào. Quá trình này gây hậu quả là kéo phần đuôi còn lại của tế bào theo thang hoa học. Những yếu tố hoa huống động quan trọng nhát vối bạch cầu đa nhân trung tính là: - C5a, nguồn góc từ bô thể. - Những sản phẩm của vi khuẩn và của ty thể, đặc biệt là những peptid N íbrmyl hoa trọng lượng phân tử thấp (chẳng hạn như N-formyl- methiony]- leucyl phenylalanin [FMLP])~ - Những sản phẩm của chuyển hoa của acid arachidonic, đặc biệt là LTB4. - Những chemokin. Những chemokin tạo nên một nhóm lòn của những cytokin (trên 50 loại) chúng điều hoa sự di chuyến của bạch cầu trong viêm và miễn dịch. Khác vói những cytokin khác, những chemokin là những phân tử nhỏ hơn, chúng tương tác với những thụ thể của protein ghép đôi G trên những tế bào đích. Những protein chế tiết này được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, hoặc do bản năng hoặc sau kích thích và khác biệt lớn về hoạt tính sinh học của chúng. Sự khác biệt này có thể là do những typ tế bào đặc hiệu đã được định mục tiêu, sự hoạt hoa thụ thể đặc hiệu hoặc. những khác nhau trong truyền tín hiệu nội bào. Hai nhóm chức năng của chemokin đã được phân biệt: những chemokin viêm và chemokin về nhà. Những chemokin viêm được sản xuất trong phản ứng với những độc tố vi khuẩn và những cytokin viêm (đặc biệt là IL-1 TNF-a INF-y) bời nhiều những tế bào của mô cũng như những bạch cầu trong các phản ứng viêm cua túc chủ. Những chemokin về nhà, được bộc lộ một cách cơ bản va điêu hóa tang trong những tình trạng bệnh. hướng sự di chuyển và về nhà cua những lympho bao và tếbào có tua về những mô lympho trong phản ứng miền dịch. Những chemokin này bộc lộ và điều hoa tàng chủ yếu trong những tình trạng bệnh 22 2.3.5. Cốu trúc và danh pháp Những chemokin này được tổng hợp như những protein chế tiết bao gồm khoảng 70 đến 130 acid amin vối bốn cyctein được bảo tồn được liên kết bởi những cầu nối disulfide. Hai nhóm chính được gọi là những chemokin cxc hoặc cc (trước đây được gọi là những chemokin (X va P) được phân biệt bôi vị trí của hai cystein đầu tiên, những cyctein này hoặc được phân tách bởi một acid amin (CXC) hoặc đứng sát nhau (cò). Những cầu nối disúlííd giữa hai cặp cystein quyết định cấu trúc quai chặt chẽ trong không gian ba chiều và là quan trọng cho việc nhận biêt thụ thể và hoạt tính sinh học. Vị trí trong quai chặt tác động như một "ví trí nối" và vị trí liên kết của vùng amin- tận cùng là "vùng kích thích", vùng này hoạt hoa thụ thể. Hai nhóm phụ thêm của chemokin, mỗi nhóm có một số lượng riêng, vừa được xác định. Lymphotactin có hai thay thế cho bốn cystein được bảo tồn (XC) và ửactalin (hoặc neurotactin) có ba acid amin giữa hai cystein đầu tiên (CX3C). Những chemokin được đặt tên theo những cấu trúc của chúng theo sau bởi chữ "L" và sô của gen của chúng (CCL1, CXCL1 V V.). Tuy nhiên, nhiều tên truyền thống của chemokin hiện nay vẫn được sử dụng. Những thụ thể của chemokin được đặt tên theo cấu trúc của chúng, chữ "R" và một số (CCR1, CXCR1, V v). Sáu thụ thể cho những chemokin cxc (CXCRs) và 10 thụ thể cho những chemokin (CCRs) vừa được xác định rõ theo những thuật ngữ chức năng và cấu trúc của chúng. Hầu hết những thụ thể nhận biết nhiều chemokin và nhiều chemokin nhận biết nhiều thụ thể. Việc gắn thụ thể của những chemokin với những phối tử của chúng có thể gây hậu quả hoạt động điều vận hoặc chống điều vận vối cùng một chemokin hoạt động như một yếu tố điều vận với một thụ thể và một yếu tố chống điều vận vài một thụ thể khác. Việc chiêu mộ bạch cầu hoặc về nhà của lympho bào được điều hoa bởi sự kết hợp của những hoạt động điều vận và chống điều vận. 2.3.6. Gắn két và hoạt động Những chemokin hoạt động theo hai đưòng, như những phân tử cố định hay hoa tan. Một trong những cơ chế theo đó những chemokin sinh ra một thang hoa huống động là do việc gắn với proteoglycan của chất cơ bản ngoài tế bào hoặc vái những bề mặt tế bào. Vì vậy, những nồng độ cao của những chemokin tồn tại ở những vị trí tổn thương mô. Những thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của những bạch cầu đang di chuyển gắn vái những chemokin đã liên kết vối chất cơ bản và kết hớp với những phân tử dính, một quá trình có xu hướng làm di chuyển những tế bào theo thang hoa huống động tới vị trí tổn thương. Quá trình phản ứng với chất hoa hướng động gắn chất cơ bản được gọi là tính hướng động tiếp xúc. Trong việc chiêu mộ bạch cầu tối những mô bị viêm, những chemokin cũng có thể biêu lộ trên những tế bào nội mô của mạch đã được hoạt hoa bởi cytokin. Quá trình này cũng có thể làm tăng việc dính của bạch cầu phụ thuộc integrin của kháng nguyên 4 rất chậm (VLA-4) gây hậu quả dừng vững chắc của chúng. Như những phân tử hoa tan, những chemokin cũng kiểm soát sự vận động và hạn chế ở một vùng trong mô ngoài mạch do việc xác lập một thang hoa hướng động. Tính chất đa dạng và sự kết hợp của những thụ thể chemokin trên những tế bào cho phép có một trạng thái khác nhau lớn trong chức năng sinh học. Những bạch cầu đa nhân trung tính, 23 những bạch cầu đơn nhân, những bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm có chung một số thụ thể nhưng bộc lộ những thụ thể khác một cách độc quyền; vì vậy những kết hợp chemokin có thể chiêu mộ những quần thể tế bào chọn lọc. 2.3.7. Chemokin Những chemokin có liên quan vói nhiều bệnh cấp tính và mạn tính. Những bệnh này bao gồm những trạng thái vái thành phần viêm nổi bật, trong trường hợp nay nhiều chemokin được bộc lộ trong mô viêm. Ví dụ : viêm khốp dạng thấp, viêm loét đại tràng, bệnh Crohn, viêm phổi (viêm phế quản mạn tính, hen), nhũng bệnh tự miễn dịch (đa xơ cứng, viêm khốp dạng thấp, bệnh lupus ban đỏ hệ thống), và bệnh mạch, như xơ vữa động mạch. 2.3.8. Các loại oxy phản ung Các loại oxy phản ứng (ROS) là những phân tử phản ứng hoa học có nguồn gốc oxy, hoạt động như những phân tử truyền tín hiệu, diệt vi khuẩn và độc tế bào. Trong những hoàn cảnh bình thường, chúng bị mất hoạt hoa nhanh, nhưng khi chúng được sinh ra một cách không thích hợp, chúng gây độc. ROS hoạt hoa những đường truyền tín hiệu và kết hợp với những protein, lipid và DNA, một tình trạng được gọi là tình trạng stress oxi hoa. Stress oxi hoa kéo dài dẫn đến mất chức năng của tế bào và sau đó là chết tế bào theo chương trình hoặc hoại tử. ROS nguồn gốc bạch cầu, được giải phóng vào trong những thể thực bào gây diệt khuẩn. ROS phố biên nhất quan trọng trong viêm bao gồm superoxid (0~2). oxid nitơ (NO*), peroxid hydro và gốc hydroxy (°OH). Hai loại sau này là quan trọng nhất trong tốn thương mô và phản ứng chống vi khuẩn và được mô tả đuối đây: 2.3.8.1. Superoxid Oxy phân tử được chuyên hoa thành anion superoxid (0~2) theo nhiều đường. Trong những tế bào, sự hình thành 0~2 xảy ra một cách tự phát ở gần màng ty thể trong. Trong những tế bào nội mô của huyết quản, 0~2 được sinh ra bởi những flavoenzym chẳng hạn như xanthine oxidase, cũng như lipoxygenase và cyclooxygenase. Quan trọng là trong trạng thái viêm, những bạch cầu cũng như những tể bào nội mô, sử dụng nicotinamid adenin dinucleotid phosphat (NADPH) oxidase khử để sản xuất 0~9. Enzym chuyển hoa purine của chất dịch bào tương, xanthin oxidase chuyển hoa thành xanthin và hypoxanthin thành acid uric, vì vậy sinh ra 0~2- Đường này được cho là nguồn nội bào chính của o 2 trong tốn thương tế bào gây nên do bạch cậu đa nhân trung tính. Nhiều chất trung gian trợ viêm, bao gồm elastase của bạch cầu và nhiều cytokin chuyển hoa xanthin dehydrogenase thành xanthin oxidase hoạt động. 0~2 trong tế bào tương tác với những phân tử chẳng hạn như NF-kB và ÁP-1 và hoạt hoa một số đường truyền tín hiệu. o 2 sau đó được chuyển hoa để sinh ra những gốc tự do độc, đặc biệt là 'Otì. nó tham gia vào tốn thường tế bào do viêm. •24 NADPH- oxidase của những thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào là một phức hợp enzym đa tiềm năng, nhò nó nhũng nồng độ cao của o 2 ngoài và trong tế bào được sinh ra và có những chức năng diệt khuẩn và độc tế bào. Oxidase này sử dụng NADH và NADPH như những cơ chất cho việc chuyển điện tử tới oxy phân tử. Một phức hợp enzym tương tự có trong những tế bào nội mô của huyêt quản, ở đây nó sinh ra nồng độ thắp o 2 nhưng có ý nghĩa mặc dù thấp. 2.3.8.2. Oxid nita Oxi ni tơ (NO ) được tổng hợp bởi nitric oxide synthease (NOS), nó thúc đẩy việc oxy hoa của guanidino nitrogen của L-arginine khi có mặt oxy phân tử. Có ba đồng thể chính của enzym bộc lộ nitric oxide synthease của thần kinh (nNOS) và nội mô (eNOS) và một đồng thể cảm ứng (iNOS). Những cytokin viêm làm tăng bộc lộ thể cảm ứng của NOS, sinh ra NO* trong và ngoài tế bào. Không phụ thuộc vào nguôn enzym, NO có vai trò khác nhau trong sinh lý học và sinh lý bệnh của hệ thống huyết quản bao gồm: - NO được sinh ra bởi eNOS hoạt động như một yếu tố nối lỏng nguồn góc nội mô (EDRF), nó có vai trò làm trung gian cho sự nối lỏng cơ trơn của mạch máu. - NO trong những nồng độ sinh lý học, riêng nó hay trong cân bằng với 0 2 có vai trò như một yếu tố thông tin nội bào. • ì - T ì , - NO ngăn cản dính và kết dính tiêu cầu ở vị trí tôn thương mạch, làm giám chiêu mộ bạch cầu và dọn sạch những góc oxy. • ì - Việc sản xuất quá mức NO , đặc biệt cùng với 0'2 gây hậu quả sinh những phân tử độc tế bào cao. 2.3.9. Protein stress bảo vệ chông lại tổn thương viêm Khi những tế bào rơi vào những trạng thái stress, nhiều tế bào bị tôn thương không hồi phục và chết và những tế bào khác bị tôn thương nặng. Tuy nhiên, một xử lý nhiệt nhẹ trước một tổn thương gây chết tạo ra sự dung nạp với một tổn thương sau đó. Hiện tượng này kết hợp với việc bộc lộ tăng của nhóm sốc nhiệt của những protein stress (HSPs). Những protein stress thuộc nhóm nhiều gen và được đặt tên theo kích thuốc phân tử, ví dụ Hsp27, Hsp70, Hsp90. Những phân tử này được điều hoa tăng bởi những stress khác nhau, bao gồm những stress oxi hoá/thiêu máu và viêm, và kết hợp vói việc bảo vệ trong nhiễm khuẩn huyết và stress chuyến hoa. Sự hư hại của protein và những protein gấp nếp sai là những mẫu sô chung phô biên trong tổn thương và bệnh. Việc bảo vệ chông lại những stress không gây chết do tác động trung gian HSPs được cho là do chức năng "bảo mẫu" phân tử của chúng, nó làm tảng bộc lộ protein do kích thích việc gấp nếp của những protein mới sinh ra. Những chức năng quan trọng của những protein stress bao gồm sự ức chế những cytokin trợ viêm và NADPH oxidase, bảo vệ tế bào do trung gian của oxid nitơ và kích thích tồng hợp collagen. 25 2.3.10. Neurokinin Nhóm neurokinin của những peptid bao gồm chất p (SP), neurokinin A (NKA) và neurokinin B (NKB). Những peptid này phân bố khắp hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi và là một liên kết giữa nhũng hệ thống nội tiết, thần kinh và miễn dịch. Một phạm vi rộng của những quá trình sinh học kết hợp với những peptid này bao gồm thoát mạch của protein huyết tương và phù, giãn mạch, co và giãn cơ trơn, xuất tiết nưốc bọt, co thắt của đường hô hấp và truyền những phản ứng cảm nhận đau. Từ rất sớm vào năm 1876, Stricker đã ghi nhận sự kết hợp giữa thần kinh giao cảm và đau. Ngày nay, người ta đã biết rằng tổn thương những tận cùng thần kinh trong viêm gây tăng neurokinin, chính những neurokinin này gây ảnh hưởng đến việc sản xuất những chất trung gian của viêm, bao gồm histamin, oxid nitơ và những kinin. Những tác dụng của neurokinin là do trung gian của việc hoạt hoa ít nhất ba loại thụ thể NK1, NK2 và NK3. Chúng được phân bố trong các mô khắp cơ thể. Hệ thống kinin liên kết với viêm trong nhũng hoàn cảnh sau: - Sự hình thành của phù: SP, NKA, NKB gây hình thành phù do thúc đẩy việc giải phóng histamin và serotonin từ những dưỡng bào. - Tổn thương do nhiệt: SP và NKA được sản xuất ra sau tổn thường do nhiệt và gây phù sám. - Viêm khốp: SP được phân bố rộng rãi trong những dây thần kinh trong các khớp và làm tăng tính thấm mạch máu. SP và NKA có thể điều hoa những hoạt động của những tế bào viêm và miễn dịch. - Viêm đường hô hấp: SP và NKA vừa được chứng minh có vai trò trong co thắt phế quản, phù niêm mạc, dính và hoạt hoa bạch cầu và tăng tính thấm thành mạch. 2.4. Các chất trung gian của chất cơ bàn ngoài tế bào Sự tương tác của những tê bào vối chất cơ bản ngoài tế bào điều hoa phản ứng mô trong viêm. Môi trường ngoàitế bào bao gồm chất cơ bản đại phân tử đặc hiệu với một mô đã biết. Những tế bào viêm thường trú tương tác vối chất cơ bản này, đặc biệt trong tổn thương. Collagen, những sợi chun, những protein của màng đáy, những glycoprotein, những proteoglycan thuộc những đại phân tử cấu trúc tạo nên chất cơ bản ngoàitế bào. Những protein của chất cơ bản ngoàitế bào là những đại phân tử được chế tiết phục vụ cho việc liên kết tế bào vối chất cơ bản ngoài te bào hoặc làm gián đoạn những tương tác tế bào- chất cd bản ngoài tế bào. Những cytokin và những yếu tố phát triển ảnh hưởng đến sự kết hợp giữa những tế bào chất cơ bản ngoài tế bào và những protein của chất cơ bản ngoài tế bào. Những protein chất cơ bản của tê bào gồm: - SPARC (những protein acid và giàu protein được chế tiết) là một glycoprotein đa chức năng, nó tổ chức những thành phần của chất cơ bản ngoàitế bào và điều hoa hoạt động của yếu tố phát triển. Nó ảnh hưởng đến sự tang sinh di chuyển và biệt hoa của tế bào và tác động như một protein chống dính đác biêt trên các tê bào nội mô. - Tenascin c, X, và R là những phân tử chống dính bộc lộ trong quá trình phát triển, tổn thương mô và hàn gắn vết thương. - Syndecan là những heparan sulíat proteoglycan tham gia vào chuỗi đông máu, truyền tín hiệu của yếu tố phát triển, dính của tế bào vói chất cơ bản ngoài tê bào, và tạo u. - Osteopontin là một glycoprotein phosphoryl hoa quan trọng trong khoáng hoa xương. Nó cũng (1) làm trung gian cho những tương tác tế bào- chất cơ bản, (2) hoạt động như một cytokin để hoạt hoa những đường truyền tín hiệu (đặc biệt trong những tế bào T), (3) là một chất hoa huống động và hỗ trợ cho dính bạch cầu, và (4) có những tác động chống viêm qua việc điều hoa chức năng của đại thực bào. 2.5. Các tế bào viêm Những bạch cầu là những thành phần tế bào chính của phản ứng viêm và bao gồm những bạch cầu đa nhân trung tính, những lympho bào T và B, những bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, bạch cầu ái toan, dường bào và bạch cầu ái kiềm. Mặc dù những chức năng đặc hiệu đã được xác định vài mỗi typ tế bào này, chúng trùng lặp và thay đổi cùng vái pha của viêm. Đồng thời, những tế bào của mô tại chỗ tương tác lẫn nhau và vối những tế bào trong một phản ứng tiếp tục với viêm và nhiễm khuẩn. 2.5.1. Các tế bào viêm và tế bào của mô thường trực tuông tác trong viêm 2.5.1.1. Bạch cầu đa nhân trung tinh Những bạch cầu đa nhân trung tính là tế bào dấu ấn tiêu chuẩn của viêm cấp. Những tế bào này có bào tường có hạt vối một nhân có hai đến bốn thúy. Những bạch cầu đa nhân trung tính được tàng trữ trong tuy xương, lưu thông trong máu và tụ tập nhanh chóng ở những vị trí tổn thương hay nhiễm khuẩn. Chúng được hoạt hoa để đáp ứng vối những kích thích thực bào, những cytokin, những chất trung gian hoa hướng động, hoặc những phức hợp kháng nguyên kháng thể, chúng gắn vối những thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào. Một cách đặc hiệu, những thụ thể của bạch cầu đa nhân trung tính phản ứng với đoạn Fc của IgG và những phân tử IgM, những thành phần của hệ thống bổ thể C5a, C3b và iC3b; những chất chuyển hoa của acid arachidonic (ví dụ, LTB4), những yếu tố hoa hướng động (ví dụ, FMLP, IL8) và những cytokin (ví dụ, TNF-cx). Trong các mô, những bạch cầu đa nhân trung tính thực bào những vi khuẩn xám nhập và mô đã chết. Một khi chúng đã được chiêu mộ vào mô, chúng không trở lại dòng tuần hoàn. 2.5.1.2. Tế bào nội mô Tế bào nội mô là những tế bào dẹt tạo thành lốp phủ một lớp các lòng huyết quản. Chúng duy trì sự thông suốt và dòng chảy của máu qua việc sản xuất những tác nhân chống tiểu cầu và chống huyết khối và điều hoa trương lực huyết quản qua việc sản xuất những yếu tố giãn mạch và co mạch. Một lốp phủ tế bào nội mô nguyên vẹn ức chế việc dính của tiểu cầu và tạo thành cục máu đông, trong khi tổn thương của thành huyết quản làm thay đổi hàng rào nội mô và phơi nhiễm với tín 27 hiệu hỗ trợ đông máu tại chỗ. Tế bào nội mô huyết quản có khả năng kích thích hoặc ức chê việc tưới máu mô và sự xâm nhập của tế bào viêm do nhiều cơ chế, vi vậy điều hoa chức năng mô và sự phát triển của phản ứng viêm. Bất kỳ một tế bào viêm nào lưu thông qua hệ thống huyết quản phải vượt qua nội mô của mạch để đi.ra ngoài huyết quản vào mô. Những tế bào nội mô hoạt động như những nguôi gác cửa trong việc chiêu mộ những tế bào viêm, trình diện những phân tử dính để neo giữ những bạch cầu đang trôi theo dòng chảy. Chúng hoạt hoa bạch cầu bằng những tương tác dính này, cũng như bằng việc sinh ra những cytokin và bằng việc trình diện những phân tử lớp ì và li của phức hợp hoa hợp mô chính (MHC). Những tế bào nội mô phản ứng nhanh vối những tác nhân gây viêm, chẳng hạn như bradykinin và histamin, endotoxin và cytokin. Những chất này làm thay đổi việc bộc lộ những phân tử dính cần thiết cho việc chiêu mộ những bạch cầu và việc sản xuất những chất trung gian mạch hoạt và viêm quan trọng. Những chất trung gian này gồm: - Oxid ni tơ (NO ): Ban đầu được xác định là một yếu tố làm giãn tế bào nội mô (EDRF), NO là một yêu tô giãn mạch trọng lượng phân tử thấp, nó ức chê kết dính tiểu cầu, điều hoa trương lực mạnh bằng kích thích giãn cơ trơn và tương tác vói những gốc oxy để gây tổn thương tế bào. - Các endothelin: những endothelin-1, 2 và 3 là những peptid trọng lượng phân tử thấp được sản xuất bởi tê bào nội mô. Chúng là yếu tố co mạch mạnh và là tác nhân làm áp lực của máu tăng lên, chúng gây co mạch kéo dài ở cơ trơn của mạch. - Các yếu tố co thắt có nguồn gốc từ acid arachidonic: những gốc oxy được sinh ra do hoạt động của hydroperoxidase của cyclooxygenase và prostanoid chẳng hạn như TXA2 và PGH2 gây co cơ trơn. - Các cytokin: IL-1, IL-6, TNF-ot và những cytokin viêm khác được sinh ra do những tế bào nội mô đã hoạt hoa. - Các yếu tố chống đông: những phân tử giống heparin và thrombomodulin làm mất hoạt hoa của dòng thác đông máu. - Các yếu tố tiêu tơ huyết: yếu tố hoạt hoa plasminogen typ mô (t-PA) thúc đẩy hoạt động tiêu tơ huyết. - Các tác nhân gây huyết khối: Yếu tố von Willebrand tạo thuận lợi cho việc dính của những tiểu cầu và yếu tố mô hoạt hoa chuỗi đông máu nội sinh. 2.5.1.3. Bạch cầu đơn nhân/đại thực bào Bạch cầu đơn nhân lưu thông có một nhân hình thúy hay hình thận. Chúng có nguồn gốc từ tuy xương và cơ thể đi ra khỏi dòng tuần hoàn để di chuyên vào mo và trở thành đại thực bào thường trực. Khi phản ứng vối những chất trung gian do viêm, chúng tụ tập ở những vị trí của viêm cấp. Những đại thực bào là những thực bào. chúng bắt giữ và xử lý vi khuẩn và trình diện những kháng nguyên đã gìn VỚI phức hợp hoa hợp mô chính lốp li (MHC) với những lympho bao. Những đại thực bào cũng có thể biệt hoa thành những tế bào có tua, những tế bao nay ỉa những te 28 bào trình diện kháng nguyên hiệu quả cao. Những bạch cầu đơn nhârưđại thực bào là nguồn của những chất trung gian mạch hoạt, bao gồm những sản phàm cua chuyển hoa acid arachidonic (những prostaglandin, leucotrien), PAF và nhưng cytokin của viêm. Những đại thực bào đặc biệt quan trọng trong duy trì tình trạng viêm mạn tính. 2.5.1.4. Dưỡng bào và bạch cầu ưa base Các dưõng bào và bạch cầu ưa base là những tế bào có hạt có chứa thụ thể IgE trên bề mặt tế bào của chúng. Chúng là nguồn tế bào bổ sung thêm của những chát trung gian mạch hoạt, đặc biệt trong đáp ứng vối những dị nguyên. Những dương bào nằm trong mô liên kết của co thể và đặc biệt có nhiều trong những bề mặt niêm mạc của phổi và đưòng tiêu hoa, trung bì của da và vi tuần hoàn. Những bạch câu ưa base có với những số lượng ít trong tuần hoàn và có the di chuyến vào mô. Khi những dưỡng bào hoặc bạch cầu ưa base đã bị mẫn cảm bởi IgE bị kích thích bởi kháng nguyên, những chất trung gian của viêm chứa trong những hạt đặc của bào tương của chúng được chế tiết vào mô ngoài tế bào. Sự mất hạt của chúng cũng có thể gây nên do những tác nhân vật lý, chẳng hạn như lạnh hay chấn thương và những protein cation có nguồn gốc từ những tiểu cầu và những hạt lysosom của bạch cầu đa nhân trung tính. Những hạt này chứa mucopolysacharid acid (bao gồm heparin), serine protease và những chất trung gian hoa học vối bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu ái toan, và histamin. Histamin là một chất trung gian đầu tiên gây tăng tính thấm thành mạch sớm, nó tác động trên mạch máu do gắn vối những thụ thể HI đặc hiệu trên thành huyết quản, bao gồm co của tế bào nội mô, tạo thành lỗ hổng và phù, một tác động có thể bị ức chế về dược lý học bằng những chất kháng thụ thể HI. Sự kích thích của những dưỡng bào và bạch cầu ái kiềm cũng dần đến sự giải phóng của những sản phẩm của chuyên hoa cua acid arachidonic, bao gồm LTC4, LTD4 và LTE4, và những cytokin, chảng hạn như TNF-a và IL-4. Những sản phẩm của dường bào có vai trò quan trọng trong điều hoa tính thấm thành mạch và trương lực cơ trơn của huyết quản, đặc biệt trong nhiều thể của những phản ứng quá mẫn dị ứng. 2.5.1.5. Bạch cầu ái toan Bạch cầu ái toan lưu thông trong máu và được chiêu mộ đến theo cách tương tự như với bạch cầu đa nhân trung tính. Chúng là những phản ứng do tác động trung gian cua IgE đặc trưng, chẳng hạn như trong quá mẫn cảm và những phản ứng dị ứng và hen. Những bạch cầu ái toan chứa những leucotrien và PAF, cũng như phosphatase acid và peroxidase. Chúng bộc lộ những thụ thể của IgA và chứa những hạt lốn với protein kiềm tính cao của bạch cầu ái toan. cả hai đểu tham gia vào phản ứng chống ký sinh trùng. 2.5.1.6. Tiểu cầu Các tiểu cầu có vai trò đầu tiên trong cầm máu và trong sự khỏi đầu và điều hoa việc hình thành cục máu đông. Chúng là những nguồn của những chất trung gian gây viêm, bao gồm những chất mạch hoạt mạch và những yếu tố phát triển điều hoa sự tăng sinh của tế bào trung mô. Tiêu cầu có kích thước nhỏ 29 (đường kính 2ụm), không có nhân và có chứa ba loại thể vùi khác biệt: (1) những hạt đặc, giàu serotonin, histamin, calci và adenosine diphosphat (ADP); (2) những hạt (X, chứng íĩbrinogen, những protein đông, những yếu tố phát triển nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) và những peptid và protein khác; và (3) lysosom, chúng tàng trữ hydrolase acid. Sự dính, kết dính và mất hạt của tiểu cầu xảy ra khi chúng tiếp xúc vói collagen dạng tơ (sau tổn thương huyết quản làm bộc lộ những protein của chất cơ bản của mô kẽ) hoặc thrombin sau hoạt hoa hệ thống đông máu. Sự mất hạt của tiểu cầu kết hợp vói việc giải phóng serotonin (5-hydroxytryp-tamine), chất này làm tăng trực tiếp tính thấm mạch máu, giống như histamin. Đồng thòi chất chuyển hoa của acid arachidonic TXA2, được sản xuất bói những tiểu cầu, giữ vai trò chìa khoa trong làn sóng thứ hai của kết dính tiểu cầu và gây co của cơ trơn. Khi bị hoạt hoa, những tiểu cầu, cũng như những thực bào, chế tiết những protein cation làm trung hoa những tích điện âm trên nội mô và kích thích tăng tính thấm thành mạch. 2.5.2. Các đường trong tế bào kết hợp với hoạt hoa tế bào viêm Một quá trình nhờ đó những kích thích khác nhau dẫn đến những phản ứng chức năng của những tế bào viêm (ví dụ, mất hạt hoặc kết dính) được gọi là ghép cặp phản ứng kích thích. Những kích thích có thể bao gồm những sản phẩm của vi khuẩn và nhiều chất trung gian viêm nguồn gốc huyết tương hoặc tế bào được mô tả trong bài này. Mặc dù những đường kích thích nội bào là phức tạp và thay đổi theo typ tế bào và kích thích một số đường trong tế bào kết hợp với sự hoạt hoa của thụ thế TNF (TNFR) và JAK-STAT. 2.5.2.1. Đường protein G Nhiều chemokin, hormon và yếu tố dẫn truyền thần kinh, cũng như những chất trung gian hoa học của viêm khác, sử dụng những protein của nhóm gắn guanine nucleotide (những protein G) của những truyền tín hiệu. Có bốn thành phần lớn của nhóm, chúng thay đôi theo những liên kết nội bào của chúng, nhưng những quan niệm phô biên bao gồm: • Gắn thụ thể- phối tử: việc gắn của một yếu tố kích thích với một thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào gây hậu quả hình thành một phức hợp phối tử- thu thể. Khi có gắn của một yếu tố kích thích với một thụ thể, một sự trao đổi của GDP thành GTP hoạt hoa protein G, nó phân tách thành những tiểu thành phần. Những tiếu thành phần này hoạt hoa phospholipase c và phosphatidy-nositol-3-kinase (PI 3-kinase). • Chuyển hoa của phospholipid của những màng tế bào: phospholipase c thúy phán một phosphoinositede trong màng chất nguyên sinh (phosphati dylinositol biphosphat (PIP2), vì vậy tạo thành hai chất chuyển mạnh diacyl glycerol và inositoltriphosphat (IP3). - Calci tự do của chất dịch bào tương tăng: IP3 gây giải phóng calci trong tế bào được tàng trữ. Kết hợp với sự tràn vào của lon calci từ môi trường ngoài tế bào IP3 làm tăng calci tự do của chất dịch bào tương, một sự kiện quan trong cho sự hoạt hoa của hầu hết những tê bào viêm. - Phosphoryl hoa và khử phosphoryl của protein: những tyrosine kinase đặc hiệu gắn phức hợp phối tử-thụ thể và khởi đầu một loạt phosphoryl hoa protein. - Sự hoạt hoa của protein kinase C: Protein kinase c và những protein kinase khác hoạt hoa nhiều đường tín hiệu trong tế bào, bao gồm việc phiên mã gen. 2.5.2.2. Đường TNF TNF là quan trọng trong sự phát triển của viêm. Nó cũng gây chết tế bào theo chương trình của tế bào u và điều hoa những chức năng miễn'dịch. TNF và những protein liên quan tương tác vói hai thụ thể bề mặt tế bào, gây hậu quả tạo thành một phức hợp truyền tín hiệu nhiều protein. Phức hợp này có thể kích thích (1) những enzym liên quan với chết tế bào theo chương trình, được gọi là những caspase, (2) những yếu tố ức chế chết tế bào theo chương trình, hoặc (3) hoạt hoa một yếu tố phiên mã của nhân gọi là NF-kB, nó điều hoa sự phiên mã gen. NF-kB được điều hoa bôi sự kết hợp của nó hoặc sự tách ra với IkB, một thành phần ức chế ngăn cản sự chuyển vị trí của NF-kB vào nhân tế bào. Đường sau cùng này là quan trọng trong điều hoa những sự kiện do trung gian của TNF trong viêm. 2.5.2.3. Đường JAK-STAT Đưòng này cung cấp đường truyền tín hiệu trực tiếp từ những polypeptid ngoài tê bào (ví dụ, những yếu tố phát triển) hoặc những cytokin (ví dụ, những interíeron hoặc interleukin) qua những thụ thể tê bào tới phối tử sinh ra những phức hợp phiên mã bao gồm JAK-STAT (yếu tố truyền tín hiệu Janus-kinase và yếu tố hoạt hoa những protein phiên mã). Những protein STAT chuyển vị trí vào nhân tế bào, ở đây chúng tương tác với những yếu tố thúc đẩy gen. Kết quả của những cơ chế truyền tín hiệu này là gây cảm ứng hoặc kích thích những phản ứng chức năng đặc hiệu, bao gồm thực tượng, mất hạt, kết dính tế bào và tiểu cầu, sản xuất những chất oxi hoa, bộc lộ phân tủ dính, sản xuất cytokin, và phiên mã gen. Việc hiểu biết về sự kích thích tế bào viêm cung cấp cơ sở cho những chiến lược mối cho việc điều chỉnh việc điều trị viêm ở người. 2.5.2.4. Chiêu mộ bạch cầu trong viêm cốp Một trong những đặc điểm chính của viêm là sự tụ tập bạch cầu, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tính trong những mô bị tổn thướng. Những bạch cầu dính vào nội mô của huyết quản, trở nên bị hoạt hoa. Sau đó, chúng dẹt lại và di chuyên từ trong mạch máu, qua lớp tế bào nội mô và vào trong mô xung quanh. Trong mô ngoài hạch, những bạch cầu đa nhân trung tính nuốt những vật lạ, những vi khuẩn và mô chết. 2.5.3. Sự dính bạch cẩu vào nội mô Sự dính bạch cầu vào nội mô do sự tương tác của những phân tử dính bổ trợ. Sự chiêu mộ bạch cầu trong những tiểu tĩnh mạch hậu mao mạch liên quan đến hiện tượng dính, nó đến sau một dòng thác các sự kiện được khởi đầu bởi sự tường tác của những bạch cầu với những selectin của tế bào nội mô, một sự kiện được gọi là "cột lại". Sự tương tác này làm cho bạch cầu di chuyển chậm trong dòng máu, vì vậy chúng vận động dọc theo bề mặt của tế bào nội mô vối một vận động thích hợp 31 được gọi là dính. Những bạch cầu đa nhân trung tính trỏ nên hoạt hoa ngay cạnh nội mô và sự có mặt của những chất trung gian hoa học của viêm và tạo nên một sự dính chắc vối tế bào nội mô, làm cho chúng dừng lại. Sau đó là sự xuất ngoại của bạch cầu từ khoang mạch và di chuyển qua những mô ngoài mạch tới vị trí tổn thương. Những sự kiện liên quan đến sự chiêu mộ của bạch cầu được điều hoa bời (1) sự bộc lộ của những phân tử dính trên những bề mặt tế bào nội mô của huyết quản, nó dính vói những phân tử tác động tương hỗ trên những bể mặt của những bạch cầu đang lưu thông; (2) những yếu tố hoa hướng động, chúng thu hút bạch cầu theo một thang hoa học tới vị trí tổn thương; và (3) những chất trung gian của viêm, chúng kích thích những tế bào của mô tại chỗ, bao gồm cả những tế bào nội mô huyết quản. 2.5.3.1. Phân tử dính Bốn nhóm phân tử của những phân tử dính tham gia vào chiêu mộ bạch cầu. Selectin Những phân tử dính trong nhóm selectin bao gồm P-selectin, E-selectin và L selectin. Những phân tử này bộc lộ trên bề mặt của những tiểu cầu, những tế bào nội mô và những bạch cầu. Những selectin có cùng một cấu trúc phân tử tương tự, nó có một vùng gắn lectin ngoài tế bào. Vùng này gắn với oligosaccharid đã sialyl hoa, đặc biệt là phần sialyl- Lewis X trên addressin. P-selectin (CD62P, GMP-140, PADGEM) được tạo thành từ trưóc và tàng trữ trong những thể Weibel-Palade của những tế bào nội mô và những hạt a của những tiểu cầu. Khi bị kích thích bởi histamin, thrombin hoặc nhộng cytokin viêm đặc hiệu, P-selectin nhanh chóng được vận chuyển lên bề mặt tê bào, ở đây nó gắn với sialyl-Lewis X trên những bề mặt bạch cầu. P-selectin được tạo thành từ trưỏc có thể nhanh chóng được giải phóng lên bề mặt tế bào, cho phép sự tương tác dính nhanh chóng giữa những tê bào nội mô và bạch cầu. E-selectin (CD62E, ELAM-1) bình thường không bộc lộ trên tế bào nội mô, chỉ bộc lộ do những chất trung gian viêm, chẳng hạn như nhũng cytokin và lipopolysaccharid (LPS) của vi khuẩn. E-selectin kích thích dính của những bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân và một số lympho bào. L-selectin (CD62L, LAM-1, Lêu 8) được bộc lộ trên nhiều typ bạch cầu và lần đầu tiên được xác định như một "thụ thể về nhà". Nó giúp cho việc dính của những lympho bào với những tiểu tĩnh mạch nội mô cao trong mô lympho, vì vây điều hoa sự di chuyên của nó qua mô này. Addressin Những addressin của mạch máu là những glycoprotein giống mucin, chảng hạn như GlyCAM-1, PSGL-1, ESL-1 và CD34. Những phân tử này có những vùng carbohydrat, một phần sialyl- Lewis X, nó gắn vối vùng lectin của selectin. Những addressin bộc lộ trên bề mặt của những bạch cầu và nội mô của mô đặc hiệu và điều hoa sự hạn chế ở một vùng của những tiểu quần thể bạch cầu. Chung cũng tham gia vào việc hoạt hoa những lympho bào. 32 Integrin Những chemokin, những chất trung gian lipid và những phân tử trợ viêm hoạt hoa một nhóm thứ hai của những phân tử dính, những integrin. Những integrin bao gồm những chuỗi a và p xuyên màng được sắp xếp như những dị dime. Những phân tử trong nhóm này tham gia vào những tương tác tế bào- tế bào cũng như sự liên kết của tế bào- chất cơ bản ngoài tế bào. Những integrin pi, p2, p7 tham gia vào việc chiêu mộ bạch cầu. VLA-4 (oc4pi) trên những bạch cầu và những lympho bào gắn với VCAM-1 trên những tế bào nội mô. Những integrin p2 (CD48) tạo thành những phân tử kết hợp với integrin a: aip2 (cũng gọi là CDlla/CD18 hoặc LFA-1) và am|32 (cũng gọi là CDllb/CD18 hoặc Mac-1) gắn vối ICAM-1 và ICAM-2. Globulin miễn dịch Những phân tử dính của siêu nhóm globulin miễn dịch bao gồm ICAM-1, ICAM-2 và VCAM-1, tất cả chúng tương tác vối những integrin trên những bạch câu đê kích thích việc chiêu mộ tế bào. Chúng bộc lộ trên bề mặt của những tế bào nội mô và một số bạch cầu đã bị kích thích bởi cytokín, cũng như một số tế bào biểu mô, chẳng hạn như những tế bào phế nang của phổi. 2.5.3.2. Sự chiêu mộ bạch cầu Việc giữ lại và lăn do tác động của những selectin, và dính, gây nên do integrin, là những điều kiện phải có trưốc cho việc chiêu mộ những bạch cầu từ máu vào các mô và những phản ứng viêm sau đó. Vài một tế bào đang lăn để dính, nhiêu tình trạng có thể đạt được. Trước hết phải có sự giảm tốc độ lăn do một tăng đậm độ của những selectin. Việc tăng sòm trong khi bạch cầu đang lăn phụ thuộc vào P-selectin, trong khi E-selectin gây nên do cytokin khởi đầu một dính sám. Những thành phần của nhóm Integrin hoạt động bằng cách hợp tác với những selectin để tạo thuận lợi cho việc lăn và dính sớm của những bạch cầu, nó là quan trọng cho việc di cư sau này. Những integrin của bạch cầu gắn với siêu nhóm Ig của những phối tử bộc lộ trên nội mô mạch máu. Những tương tác này sau đó làm chậm sự di chuyển của bạch cầu, làm tăng chiều dài tiếp xúc của mỗi bạch cầu vói nội mô. Việc dính vào nhau của những phân tử dính cũng hoạt hoa những đường truyền tín hiệu nội bào bằng việc sinh ra những tín hiệu xuyên màng. Do đó, những bạch cầu và những tế bào nội mô tiếp tục được hoạt hoa, vói điều hoa tăng của việc gắn L selectin và integrin. Hậu quả rõ rệt là một dính chắc. Việc chiêu mộ của những phân nhóm đặc hiệu của bạch cầu tói những vùng viêm có thể là hậu quả của những khuôn mẫu duy nhất hoặc mật độ tương đối của những phân tử dính trên bề mặt tế bào. Trong trường hợp của những phân nhóm bạch cầu, mỗi typ tế bào có thể bộc lộ những phân tử dính đặc hiệu. Những cytokin và những chemokin đặc hiệu với quá trình viêm gây nên sự bộc lộ những phân tử dính trên nội mô huyết quản và những thay đổi trong ái lực của những phân tử dính này vối phối tử của chúng. Ví dụ trong viêm do dị ứng hoặc hen, sự cảm ứng cytokin của VCAM-1 trên những tế bào nội mô làm tăng sự chiêu mộ của những bạch cầu toan mang VLA-4 hơn là vối những bạch cầu đa nhân trung tính không bọc lộ VLA-4. 33 Sự chiêu mộ của bạch cầu trong một số mô có thể không theo khuôn mẫu vừa mô tả. Ví dụ, ở trong gan những bạch cầu có thể không cần lăn trong những mao mạch nan hoa (hình sin) trước khi dính vào nội mô. Sư dính của bạch cầu vào những tiểu động mạch và những mao mạch có thể có nhũng yêu cầu khác phản ánh những lực huyết động khác nhau trong những huyết quản này. 2.5.4. Phân tửhoá úng động Phân tử hoa ứng động hướng bạch cầu đa nhân trung tính tới vị trí tổn thương. Những bạch cầu phải được đặt vào một vị trí chính xác ở vùng tổn thương viêm để thực hiện những chức năng sinh học của chúng. Với những phân nhóm đặc hiệu của những bạch cẩu, để có mặt ở vị trí tổn thương một cách kịp thòi, chúng phải nhận nhiều định huống đặc hiệu. Những tế bào này được hướng dẫn qua những khoang mạch và ngoài mạch bởi một tương tác phức tạp của những chất hấp dẫn và những phân tử dính. Hoa hướng động là một quá trinh di chuyển tế bào theo định huống, nó là một hoạt động và đòi hỏi năng lượng. Những bạch cầu được chiêu mộ từ máu bởi những chất hấp dẫn hoa học được giải phóng bởi những tế bào nội mô di chuyển tiếp khỏi tế bào nội mô đi về phía mô đích. Chúng di chuyển theo một thang chức năng của một chất hấp dẫn hoa học để phản ứng vói một thang chất hấp dẫn hoa học thứ hai ở xa hơn. Những bạch cầu đa nhân trung tính phải tổng hợp những tín hiệu khác nhau đê đi đến một vị trí chính xác và thời gian chính xác đê thực hiện những nhiệm vụ được đặt ra của chúng. Những yếu tố hoa huống động quan trọng nhất với những bạch cầu đa nhân trung tính là C5a, những sản phẩm của vi khuẩn và ty thể (đặc biệt là N-formyl peptid trọng lượng phân tử thấp chẳng hạn như FMLP), những sản phẩm của chuyển hoa của acid arachidonic (đặc biệt là LTB4), những sản phẩm của sự phân giải chất cơ bản ngoài tế bào và những chemokin. Những chemokin là một trong những cơ chế quan trọng nhất của sự chiêu mộ bạch cầu bởi vì chúng sinh ra một thang hoa huống động do việc gắn vói những proteoglycan của chất cơ bản ngoài tế bào. Do đó, những nồng độ cao của những chemokin tồn tại ở những vị trí tổn thương mô. Sau đó, những thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của những bạch cầu đang di chuyển gắn vối những chemokin đã liên kết với chất cơ bản, một quá trình dẫn tới sự di chuyển tế bào theo thang hoa hướng động tói vị trí tổn thương. Những yếu tố hoa hưâng động với những typ tế bào khác nhau, bao gồm những lympho bào, những bạch cầu ưa kiềm và những bạch cầu ái toan cũng được sản xuất ở những vị trí tổn thương mô và có thể được chế tiết bói những tế bào nội mô đã hoạt hoa, những tế bào nhu mô của mô, hoặc những tế bào viêm khác. Chúng bao gồm PAF, yếu tố phát triển chuyển dạng p (TGF-P), những protein cation của bạch cầu đa nhân trung tính và những lymphokin. Một hỗn hợp những chemokin có mặt trong một mô được quyết định phần lớn bởi typ bạch cầu được thu hút tới vị trí tổn thương. Những tế bào đang đi tối nơi dự định của chúng phải có khả năng dừng lại ở mô đích. Sự hưóng dẫn tiếp xúc, dính được điều hoa hoặc những tín hiệu ức chế có thể quyết định sự dừng lại cuối cùng của những tế bào đặc hiệu ỏ những vị trí mô đặc hiệu. 34 2.5.5. Bạch cáu xuyên mạch 2.5.5.1. Sự xuyên mạch của bạch cầu Những bạch cầu dính vào nội mô của huyết quản di cư bằng việc đi qua khoảng giữa các tế bào nội mô tiếp giáp với nhau, một quá trình được gọi là sự xuyên mạch của bạch cầu cạnh tế bao. Khi hoạt động để phản ứng với nhũng thang chemokin, những bạch cầu đa nhân trung tính trai dài những chân giả và lựa để đi vào dần dần giữa những tế bào và đi ra ngoài khoang mạch. Những tế bào nội mô nối với nhau bởi những chỗ tiếp giáp kết nối chặt và nhũng chỗ tiếp giáp bám vào nhau. Cả hai vùng tiếp giáp tách ra dưới ảnh hưởng của những chất trung gian của viêm, những tín hiệu nội bào được sinh ra do sự gài vào nhau của phân tử dính và những tín hiệu từ những bạch cầu đa nhân trung tính dính. Những bạch cầu đa nhân trung tính huy động elastase tới những màng chân giả của chúng gây nên co tế bào nội mô ở phần trưóc của bạch cầu đa nhân trung tính. Những tế bào này cũng gây nên tăng calci nội bào của tế bào nội mô, vối calci chúng phản ứng bởi phần đang được kéo theo. Những bạch cầu đa nhân trung tính cũng di chuyển qua những tế bào nội mô bằng sự xuyên mạch của bạch cầu qua tế bào. Những bạch cầu đa nhân cũng đi qua bào tương của tế bào nội mô, len qua những lỗ tròn nhỏ hơn là gây co tế bào nội mô. Trong một số mô, chẳng hạn như niêm mạc dạ dày ruột và các tuyến chế tiết, chúng chứa những vi huyết quản có cửa sổ, những bạch cầu đa nhân có thể đi qua những vùng mỏng của nội mô được gọi là những cửa sổ, không gây tổn thương nội mô. Trong những vi huyết quản không có cửa sổ, những bạch cầu đa nhân có thể đi qua nội mô sử dụng những hốc nhỏ hoặc những túi ẩm tượng nhỏ, nó tạo thành những đường đi qua có màng bao bọc nhỏ qua tế bào (hình 4). 2.5.5.2. Sự tương tác của mô Sự tích lũy chọn lọc của những phân nhóm bạch cầu ở những vị trí viêm phụ thuộc trưóc hết trên những tín hiệu ở giao diện (bề mặt chung) máu-tế bào nội mô. Sự chọn lọc cũng xảy ra trong chính mô đệm. Sau khi vượt qua những tế bào nội mô, những bạch cầu đi vào vi môi trường của mô đệm trong đó chúng phải tương tác với những tế bào và chất cờ bản ngoài tế bào, dính và trỏ thành đứng một chỗ. Những tín hiệu tại chỗ bao gồm những chemokin, cytokin, những yếu tố phát triển, chúng có ảnh hưởng đến những bạch cầu để bám chắc vào mô và trở nên bị hoạt hoa tiếp. 2.6. Chức năng của bạch cầu trong viêm cấp 2.6.1. Thục bào (hình 5) Có nhiều tế bào viêm, bao gồm bạch cầu đơn nhân, đại thực bào của mô, những tế bào có tua và bạch cầu đa nhân trung tính, nhận biết, vùi vào bên trong và tiêu hoa dị vật, những vi sinh vật hoặc những mảnh vụn tế bào, một quá trình được gọi là thực tượng. Thuật ngữ này đã được sử dụng hơn một thế kỷ trước bồi Elie Metchnikoff và ngày nay được định nghĩa như việc tiêu hoa bởi những tế bào nhân chuẩn của những tiểu phần không hoa tan và những vi sinh vật. Những tế bào thực hiện được gọi là những thực bào. Quá trình thực bào gồm nhiều sự kiện qua màng và truyền tín hiệu trong tế bào, hậu quả là một trình tự phức tạp (hình 4). 35 1. Nhận biết: thực tượng được khởi đầu bằng sự nhận biết bởi những tiểu phần bởi thụ thể đặc hiệu trên bề mặt của thục bào. Thực tương của hầu hết những tác nhân sinh học bị kích thích bằng sự bọc chúng (opsonin hoa) vói những thành phần của huyết tương (những opsonin), đặc biệt là những globulin miễn dịch hoặc đoạn C3b của bổ thể. Những thực bào có những thụ thể opsonin đặc hiệu, bao gồm những thụ thể với globulin .miễn dịch Fcy và những thành phần của bổ thể. Tuy nhiên, nhiều tác nhân gây bệnh đã phát triển những cd chế để tránh khỏi bị thực tượng bồi thực bào. Những vỏ polysaccharid, protein A, protein M hoặc peptidoglycan xung quanh vi khuẩn có thể ngăn cản sự lắng đọng của bổ thể hoặc sự nhận biết kháng nguyên và gắn thụ thể. 2. Truyền tín hiệu: việc tụ tập bổ thể trên bề mặt vi khuẩn gây hậu quả là tụ tập những thụ thể Fcy trên màng thực bào. Sự phosphoryl hoa sau đó của những yếu tố thúc đẩy hoạt hoa dựa vào tyrosin của thụ thể miễn dịch (ITAMs) nằm trong bào tương của tế bào hoặc tiểu thành phần Y của thụ thể, kích thích hoạt động của đường truyền tín hiệu trong tế bào. Tyrosin kinase kết hợp vối thụ thể FCỴ là cần thiết cho việc truyền tín hiệu trong thực tượng. 3. Sát nhập vào trong: trong trường hợp của thụ thể Fcy hoặc CR3, sự tụ tập của actin xảy ra ngay dưối vật đích của thực bào. Những tơ actin được trùng hợp đẩy màng bào tương về phía trưốc gây hậu quả tạo thành một hố thực tượng và nhấn chìm vật lạ. Quá trình này liên quan đến việc sửa đổi lại màng bào tương để làm tăng diện tích bề mặt và cho phép màng bào tương tạo thành những chân giả vây quanh vật lạ. Việc "đóng khoa kéo" (phéc mơ tuya) xung quanh một tiểu phần đã opspnin hoa bao quanh vật lạ trong một hốc bào tương được gọi là thể thực bào. 4. Tiêu hoa: thể thực bào chứa tiểu phần lạ hoặc vi khuẩn hợp nhất vối những hạt lysosom của bào tương đế tạo thành một thể thực bào lysosom. Những enzym của lysosom được giải phóng vào trong thể thực bào này. Những enzym thúy phân này được hoạt hoa bởi pH acid trong thể thực bào lysosom, sau dó chúng phân huy vật liệu được thực bào. Một số vi sinh vật phát triển dần và tự nhiên những cơ chế để ngăn cản quá trình mất hạt nhỏ của những hạt lysosom hoặc ức chế những enzym của bạch cầu đa nhân trung tính, vì vậy tránh khỏi bị giết bởi bạch cầu đa nhân trung tính. 2.6.2. Các enzym của bạch cáu đa nhân trung tính Các enzyra của bạch cầu đa nhân trung tính cần cho sự chống lại vi khuẩn và dọn sạch vết thương. Mặc dù những bạch cầu đa nhân trung tính là quan trọng trong việc phân giải những vi khuẩn và những mảnh vụn tế bào, chúng cũng góp phần vào tổn thương mô. Những chất trung gian viêm nguồn gốc tế bào và huyết tương, cũng như nội độc tố của những vi khuẩn hoạt hoa những bạch cầu đa nhân trung tính. Hậu quá rõ rệt là việc chiêu mộ những tế bào viêm này tới vị trí tổn thương, ở đây chúng giải phóng những chất chứa trong các hạt cua chúng. Quá trình này có hậu quả hai mặt. Một mặt việc dọn sạch mô bị tổn thương bằng việc phá vỡ bằng thúy phân mô là có lợi. Mặt khác, tổn thương mô gây nên do ton thương cùa những tế bào nội mó và biểu mô và việc phân huy mô liên kết tiếp diễn. 36 2.6.2.1. Các hạt của bạch cầu đa nhân trung tính Việc trang bị những enzym cần thiết cho việc phân giải những vi khuẩn và mô được sinh ra và chứa trong những hạt riêng biệt của bào tương của bạch cầu đa nhân. Những hạt thứ nhất, thứ hai và thứ ba này khác nhau về hình thái học và sinh hoa học, mỗi hạt có một phổ enzym duy nhất. - Hạt thứ nhất (những hạt ưa azur): những thành phần của những hạt này có hoạt tính chống vi khuẩn và hoạt tính của proteinase và có thể hoạt hoa một cách trực tiếp những tế bào viêm khác. Những hydrolase acid mạnh và những serine protease trung tính tiêu hoa nhiều loại đại phân tử. Lysozym và PLA2 là những enzym chống vi khuẩn. Chúng phân giải những vách tế bào vi khuẩn và những màng sinh học và quan trọng trong giết vi khuẩn. Myeloperoxidase, nó là chìa khoa với chuyên hoa của peroxid hydro, dẫn đến việc sinh ra những gốc oxy độc. - Hạt thứ hai (những hạt đặc hiệu): những cấu trúc này chứa PLA2 và lysozym. Thêm vào đó những chất chứa gồm protein cation, lactoferrin, protein gắn vitamin B,2 và một metalloproteinase của chất cơ bản (collagenase) đặc hiệu với collagen typ IV. Cùng có trong những hạt này là những protein khởi động việc giết những tế bào đặc hiệu. - Hạt thứ ba (những hạt tàng trữ nhỏ, những hạt C): Những hạt này chứa những proteinase Cathepsin, gelatinase và yếu tố hoạt hoa plasminogen typ urokinase (u-PA). Những hạt thứ ba này được giải phóng ở phần phía trước dẫn đường của bạch cầu đa nhân trong hoa hưóng động và là nguồn của những enzym thúc đẩy sự di chuyển của các tế bào qua màng đáy và các mô. Những hạt tương tự có trong những bạch cầu đơn nhân và những đại thực bào. 2.6.2.2. Proteinase Những enzym thúy phân protein (proteinase) được tích trữ trong những hạt bào tương và những túi chế tiết của bạch cầu đa nhân trung tính. Vì những tế bào này lưu thông trong dòng tuần hoàn, những proteinase được giải phóng làm cho chúng có thê xuyên qua chất cơ bản ngoài tê bào và di chuyên tối những vị trí tổn thương. Ở vị trí mô bị tổn thương, chúng phân giải chất cơ bản, những mảnh vụn tế bào và những tác nhân gây bệnh. Tuy nhiên, những bạch cầu đa nhân trung tính không phải là nguồn duy nhất của những proteinase. Những enzym này cũng bộc lộ bởi nhiều tê bào viêm, bao gồm những bạch cầu đơn nhân, những bạch cầu ái toan, những bạch cầu ái kiềm, những dưõng bào và những lympho bào. Hờn nữa, chúng được sản xuất bởi những tê bào của mô, bao gồm những tê bào nội mô của mạch. Những proteinase này là những enzym phân tách những cầu peptid trong những polypeptid. Chúng được phân loại thành bôn nhóm bơi hoạt động xúc tác của chúng: những serine protease và metalloproteinase là những enzym trung tính có khả năng hoạt động trong những khoảng ngoài tê bào; những cystein proteinase và aspartic proteinase là những enzym acid và hoạt động trong môi trường acid của những lysosom. Những enzym này có đích là nhiều loại protein trong tế bào và ngoài tê bào. 37 - Những sản phẩm của viêm, những mảnh vụn của những tế bào bị tôn thương, những protein của vi khuẩn, những protein của chất cơ bản. - Những vi sinh vật. - Những protein của huyết tương, bao gồm những thành phần của bô thế, những yêu tố đông máu, những globulin miễn dịch và những cytokin. - Những đại phân tử của chất cơ bản (ví dụ, collagen, elastin, íibronectin và laminin) - Những lympho bào và tiểu cầu, chúng được hoạt hoa bởi những proteinase. 2.6.2.3. Serine proteinase Được tàng trữ như những enzym hoạt động trong những hạt của bạch cầu, serine proteinase phân huy nhiều loại protein ngoài tế bào, những mảnh vụn tê bào và những vi khuẩn. Elastase của bạch cầu người (HLE) có vai trò trong phán giải fibronectin. Ca-thepsin G chuyển hoa angiotensin ì thành angiotensin li, vì vậy làm co cơ trơn và thay đổi tính thấm thành mạch. Proteinase 3 (PR3) có những đặc tính kháng nguyên liên quan tới u hạt Wegener. U-PA làm tan cục đông tơ huyêt, sinh ra plasmin ở những vị trí vết thương. Enzym này có vaitrò chìa khoa trong di chuyến của bạch cầu từ lưới mao mạch, phân giải những protein của chất cơ bản ngoài tê bào và hoạt hoa procollagenase để tạo nên con đường nhỏ cho những bạch cầu. Mặc dù serine proteinase là quan trọng nhất trong vai trò tiêu hoa nhũng phân tử của chất cơ bản ngoài tê bào, việc thay đối hoạt động của cytokin là một chức năng có ý nghĩa tương tự. Serine proteinase làm hoa tan những cytokin có màng bao bọc và những thụ thê bằng việc tách những cytokin hoạt động từ những tiền thân không hoạt động của chúng. Chúng cũng tách những thụ thể của cytokin khỏi những màng tê bào, vì vậy điều hoa hoạt động sinh học của cytokin. 2.6.2.4. Metalloproteinase Nhóm metalloproteinase của những enzym đang ngày càng mở rộng, vối ít nhất 25 thành viên hiện nay đã xác định được. Những metalloprotei-nase của chất cơ bản (MMPs, những matrixin) phân giải tất cả những thành phần của chất cờ bán. bao gồm cả những màng đáy. Chúng được phân loại theo tính đặc hiệu của những cơ chất của chúng thành những collagenase của mô kẽ, gelatinase, stromelysin, metalloelastase và matrilysin. Những protein với những vùng disintegrin và metalloproteinase (ADAMs) điều hoa sự xâm nhập của bạch cầu đa nhân trung tính bằng việc nhằm vào đích những distintegrin. Những phân tử này là các polypeptid lăm gián đoạn sự liên kết của những tế bào vói nhau và với chất cơ bán do trung gian của integrin. 2.6.2.5. Cysteine proteinase và aspartic proteinase Những proteinase acid hoạt động trưâc hết trong những lysosom của những bạch cầu đế phán huy những protein nội bào. 38 2. ổ. 2.6. Những chốt ức chếproteinase Môi trường thúy phân protein được điều hoa bởi nhiều chất ức chế được tổng hợp bởi những tế bào viêm và tế bào mô và có trong những dịch cơ thể và những khoang của mô. Trong hàn gắn vết thương, những antiprotease này bảo vệ chống lại tôn thường bằng việc hạn chế hoạt động của protease. Việc xây dựng lại chất cơ bản ngoài tế bào xảy ra trong khung cảnh của sự cân bằng giữa những enzym và yếu tố ức chế. Trong những vết thương mạn tính, sự xâm nhập liên tục của những bạch câu đa nhân trung tính và những loại oxy phản ứng, lấn át và làm mất hoạt hoa của những yếu tố ức chế, cho phép việc thúy phân protein tiếp tục. Chất ức chế proteinase đã biết bao gồm: - a- macroglobulin: yếu tố ức chế không đặc hiệu của tất cả các loại proteinase, trước hết có trong huyết tương. - Serpin: những yếu tố ức chế chính của serine proteinase - a-Antiprotease (al-antitrypsin, otl-antichimotrypsin): ức chế elastase của bạch cầu ở người và cathepsin G. - Yếu tố ức chế proteinase của bạch cầu chế tiết (SLPI), Elaíín: ức chế proteinase 3. - Yếu tố ức chế mô của metalloproteinase (TIMP-1, 2, 3, 4): đặc hiệu với những metalloproteinase trong mô. 2.6.3. Tế bào viêm có hoạt tính diệt vi khuẩn oxi hoa và không oxi hoa Hoạt tính diệt khuẩn của bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào do tác động trung gian một phần bởi việc sản xuất những loại oxy phản ứng và một phần bởi những cơ chế không phụ thuộc oxy (hình 5). 2.6.3.1. Diệt vi khuẩn bởi những loại oxy Thực tượng được thực hiện bởi những phản ứng chuyển hoa trong những tế bào viêm dẫn đến việc sản xuất một sô chất chuyên hoa oxy. Những sản phẩm này phản ứng mạnh hơn chính oxy và góp phần giết vi khuẩn đã được thực bào. - Superoxid anion (02): quá trình thực tượng hoạt hoa NADPH oxidase trong màng tế bào của những bạch cầu đa nhân trung tính. NADPH oxidase là một phức hợp vận chuyển điện tử đa tiềm năng, nó khử phân tử oxy thành 02. Sự hoạt hoa của enzym này bị kích thích trước hết bởi sự phơi nhiễm của tế bào với một kích thích hoa hướng động hoặc lipopolysaccharid của vi khuẩn. Sự hoạt hoa của NADPH oxidase kết hợp với một tăng tiêu thụ oxy và kích thích chuyển huống (shunt) của hexose monophosphate. Vì vậy, những phản ứng của tế bào này được gọi là sự bùng nô hô hốp. - Peroxid hydro (H2O2): 02 nhanh chóng được chuyển hoa thành H202 bởi superoxide dismitase ở bề mặt tế bào và trong những thể thực bào lysosom. H202ố'n định và có vai trò như một cơ chất cho việc sinh ra những chất oxi hoa phản ứng phụ thêm. 39 - Acid hypochloric: myeloproteinase (MPO), một sản phẩm của bạch cầu đa nhân trung tính có tính lon dương mạnh, được chế tiet từ các hát khi được thải ra ngoài tế bào và xúc tác việc chuyển hoa của H2O2 khi có mặt của một halid để tạo hypochloric. Một halogen quan trọng nhất trong hệ thống sinh học là chlorine, và vì vậy acid hypochloric (HOC1) được sản xuất sau kích thích của bạch cầu đa nhân trung tính. Chất oxy hoa mạnh này là tác nhân diệt khuẩn chính được sản xuất bởi những thực bào. Thêm vào đó HOC1 cũng tham gia vào việc hoạt hoa collagenase và gelatinase có nguồn gốc từ bạch cầu đa nhân trung tính, cả hai enzym này được chế tiết như những enzym tiềm tàng. HOC1 cũng hoạt hoa al-antitrypsin. - Gốc hydroxyl ( OH): việc khử H2O2 xảy ra qua phản ứng Haber-Weiss để tạo thành một gốc oxy phản ứng cao. Mặc dù phản ứng này xảy ra chậm ở một pH sinh lý học, khi có mặt của sắt li (Fe2*) phản ứng Penton nhanh chóng chuyển hoa H2O2 thành OH, mệt gốc vối hoạt tính diệt khuẩn mạnh. Việc khử tiếp theo của *OH dẫn đến hình thành H20. Bảng 2: Những phản ứng liên quan đến những chất chuyển hoa oxy phản ứng được sản xuất bài những thực bào Phản ứng khử của oxy phân tử 02 + e- - 0-2 Phản ứng dị ly của 02 0 2 + 0 2 + 2H •* 02 + H202 Phản ứng Haber- VVeiss H202 + 0-2 + H* -OH' + H202 + 02 Superoxid tích điện âm Peroxid hydro H202 Gốc hydroxyl H20 Phản ứng Fenton (xúc tác- sắt) Gốc hydroxyl H202 + Fe2* -Fe3* + OH" + *OH Phản ứng myeloperoxidase H202 + GI' + H" - HOCI + H20 Acid hypochloric - Oxid nitơ (NO'): những thực bào cũng như những tế bào nội mô sản xuất oxid nitd (NO") và những dẫn xuất của nó, nó có một giãi hạn đáng kể của những tác động sinh lý học và không sinh lý học. NO" và những loại gốc oxy khác tương tác lẫn nhau đế tạo nên sự cân bằng giữa những tác động độc tế bào và bảo vệ tế bào của chúng. NO" có thể phản ứng vối những gốc oxy để tạo thành những phân tử độc, chẳng hạn như peroxynitrite và S-nitrosothiol hoặc nó có thể dọn sạch 0, vì vậy làm giảm khối lượng những gốc oxy độc. Những bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và bạch cầu ái toan cũng sản xuất những gốc oxy, phụ thuộc vào tình trạng hoạt hoa và những kích thích chúng bị phơi nhiễm. Việc sản xuất những chất chuyển hoa oxy phản ứng của những tế bào này vừa được chứng minh là có vai trò trong hoạt động diệt vi khuẩn và diẹt nấm cũng như khả năng giết một số ký sinh trùng. Tầm quan trọng của những cỡ che phụ thuộc oxy trong diệt khuẩn bởi những thực bào được chứng minh trong bệnh ũ 40 hạt mạn tính của trẻ em. Những trẻ em mắc bệnh này bị thiếu hụt do ditruyền của NADPH oxidase, gây hậu quả la không sản xuất được superoxide anion và peroxid hydro trong thực tượng. Những nguôi mắc bệnh này nhậy cảm vối những nhiêm khuân tái phát, đặc biệt với những cầu khuẩn gram dương. Một cách tương tự, những bệnh nhân thiếu myelo-peroxydase không thể sản xuất được HOC1 và có tăng nhậy cảm vối nhiễm khuẩn với tác nhân nấm Candida. 2.6.3.2. Diệt vi khuẩn không oxi hoa Những thực bào, đặc biệt là bạch cầu đa nhân trung tinh và bạch cầu đơn nhân/đại thực bào, bộc lộ hoạt tính vi khuẩn quan trọng không phụ thuộc oxy. Hoạt động này chủ yếu dựa vào một số protein diệt khuẩn, chúng là những thành phần được hình thành từ trước trong những hạt bào tương. Những thành phần này bao gồm nhiều hydrolase acid của lysosom và những protein không xúc tác chuyên biệt vối hoạt tính diệt vi sinh vật duy nhất vối những tế bào viêm. - Những hydrolase của lysosom: hạt thứ nhất và thứ hai của bạch cầu đa nhân trung tính và lysosom của thực bào đơn nhân chứa những hydrolase khác nhau có hoạt tính kháng vi sinh vật, bao gồm những protease. lipase và hydrolase hoạt động chống lại polysaccharid và DNA, và những enzym khác, chẳng hạn như sulíatase và phosphatase. - Protein làm tăng tính thấm/diệt khuẩn (BPI): protein tích điện dương này trong hạt thứ nhất của bạch cầu đa nhân là diệt khuẩn mạnh vói nhiều vi khuẩn Gram âm nhưng không độc với những vi khuẩn Gram dường hoặc với những tế bào nhân điển hình. BPI gắn vào màng ngoài của vi khuẩn và làm tăng tính thấm của nó. Sự hoạt hoa của một sô phospholipase và những enzym sau đó phân giải những peptidylglycan của vi khuẩn. - Defensin: hạt thứ nhất của bạch cầu đa nhân trung tính và lysosom của một số thực bào đơn nhân chứa một nhóm những protein tích điện dường, được đặt tên là defensin, chúng giết nhiều vi khuẩn Gram dương và Gram âm, nấm và một sô virus có vỏ bọc. Một sô polypeptid này cũng giết tê bào của túc chủ theo phương thức phụ thuộc vào chuyển hoa tích cực của mô đích. Defensin là những yếu tố hoa huống động với những bạch cầu thực bào, những tê bào có tua không thuần thục và những lympho bào, vì vậy tham gia vào việc huy động và khuyếch đại miễn dịch chống vi khuân. - Lactoferrin: Lactoferrin là một glycoprotein gắn sắt có chứa trong những hạt thứ hai của bạch cầu đa nhân trung tính. Nó cũng có mặt trong hầu hết cạc dịch chế tiết của cơ thể. Đặc tính kháng vi sinh vật của nó liên quan đến khả năng làm giữ sắt, cho phép nó cạnh tranh sắt vối vi khuẩn. Đồng thòi lactoíerrin củng có thế tham gia vào việc giết vi khuẩn oxi hoa bằng việc kích thích hình thành "OH. - Lysozym: enzym diệt khuẩn này được tìm thấy trong nhiều mô và dịch trong cơ the và được chứa trong hạt thứ nhất và thứ hai của bạch cầu đa nhân và trong những lỵsosom của thực bào đơn nhân. Những peptidoglycan của những vách tế bào vi khuân gram dương cực kỳ nhậy cảm vối sự phàn huy bởi lysosom; những vi khuân Gram âm như quy luật đề kháng với tác động này. 41 - Những protein diệt khuẩn của những bạch cầu ái toan: bạch cầu ái toan chứa nhiều protein tích điện dương có màng bao bọc, quan trọng nhất trong số đó là protein kiềm cao (MBP) và protein tích điện dương của bạch cầu ái toan. MBP chiếm khoảng một nửa toàn bộ lượng protein của hạt bạch càu ái toan. Cá hai loại protein không có hiệu quả chống lại vi khuẩn nhưng là những tác nhân độc mạnh vói nhiều ký sinh trùng. 2.6.3.3. Thiếu hụt chức năng bạch cầu Tầm quan trọng của việc bảo vệ mang lại bài những tế bào viêm cấp được nhấn mạnh bởi tần suất và sự trầm trọng của nhiễm khuẩn ở những người có khiếm khuyết thực bào. Sự cản trở chức năng của những thực bào có thể xảy ra ở bất cứ chỗ nào trong chuỗi trình tự bao gồm dính, di chuyển, hoa hướng động và thực tượng. Những bệnh này có thế là mắc phải hay bẩm sinh. Những bệnh mắc phải, chẳng hạn như bệnh bạch cầu, đái tháo đường, suy dinh dưỡng, nhiễm virus, nhiễm khuẩn huyết và thường kèm theo bởi những khiêm khuyết chức năng của tế bào viêm. Những ví dụ đại diện của những bệnh bẩm sinh liên quan với chức năng thực bào bị khiếm khuyết được trình bày trong báng dưới đây. Bảng 3: Những bệnh bẩm sinh của sự khiếm khuyết chức năng thực bào được đặc trưng bài những nhiễm vi khuẩn tái phát Bệnh Sai sót Thiếu dính bạch cầu LAD-1: sự bộc lộ hoặc chức năng của integrin B2 sai sót (CD11/CD18) LẦD-2 (sai sót của íucosyl hoa, gắn selectin) Nhiễm khuẩn tái phát tăng IgE, hội chứng Job Hoa hưống động kém Hội chứng Chediak- Higashi Nhữhg hạt lysosom khiếm khuyết, hoa hưâng động kém Thiếu hạt của bạch cẩu đa nhãn trung tính Không có hạt của bạch cầu đa nhân trung tính Bệnh u hạt mạn tính Thiếu NADPH oxidase, với không sản xuất H202 Thiếu Myeloperoxidase Sản xuất HOCI không đầy đủ 2.7. Điểu hoa của viêm Những yếu tố trung gian trợ viêm nguồn gốc huyết tương và tế bào mô tả trên khuyếch đại phản ứng mô và là một vòng tác động ngược dương tính vái sự khuvếch đại nặng dần của phản ứng và tổn thương mô sau đó. Nếu để không kiểm soát. tốn thương do viêm mạnh này dẫn đến suy cơ quan. Những yếu tố bổ thể, những cytokin trợ viêm và trong một số trường hợp, những phức hợp miễn dịch hoạt hoa nhưng đường truyền tín hiệu kiểm soát sự bộc lộ gen của những yếu tố trợ viêm bao gồm TNF-a, IL-1, những chemokin và những phân tủ dính. Những cytokin đà được chế tiết sau đó làm tăng phản ứng bằng cách hoạt hoa những typ tế bào khác. sử dụng đường này và những đường tương tự. 42 Phản ứng của tế bào và mô trưóc hết theo hướng trợ viêm. Tuy nhiên, những chất trung gian nội sinh kiểm soát sự lan tràn của tổn thương viêm băng sự ức chê tác động ngược âm tính sự phiên mã của gen trợ viêm, vì vậy dự phòng viêm không kiểm soát được. Những yếu tố sau đây là đặc biệt quan trọng trong điều hoa viêm: - Những cytokin IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13 thuộc loại cytokin giới hạn viêm bằng cách làm giảm việc sản xuất một cytokin trợ viêm mạnh, TNF-ot. Trong một số hoàn cảnh, tác động này xảy ra vì sự phân giải của thành phần ức chế của NF-kB là IkB bị ngăn cản, vì vậy ức chế sự hoạt hoa tế bào và sự giải phóng tiếp những chất trung gian của viêm. - Những yếu tố ức chế protease: SLPI và TIMP-2 là đặc biệt quan trọng trong việc làm giảm những phản ứng của nhiều typ tế bào, bao gồm những đại thực bào và những tế bào nội mô và làm giảm tổn thương của mô liên kết. - Lipoxin:lipoxin và những lipoxin đã bị kích thích bởi aspirin là những chất trung gian lipid chống viêm, chúng ức chế tổng hợp leukotriene. - Glucocorticoid: việc kích thích trục đuối đồituyến yên- tuyến thượng thận gây hậu quả giải phóng glucocorticoid ức chế miễn dịch. - Kinase: yêu tô trung gian trợ viêm mạnh bradykinin được phân giải bởi những kinase trong huyết tương và máu. - Phosphatase: một trong những cơ chế quan trọng nhất được sử dụng bởi những đường truyền tín hiệu điều hoa việc truyền tín hiệu của tê bào viêm là việc phosphoryl hoa nhanh và phản hồi được. Những phosphatase và protein điều hoa kết hợp của chúng tạo ra sự điều hoa cân bằng của hệ thống phosphoryl hoa. 2.8. Hậu quả của viêm cấp Do kết quả của những thành phần điều hoa và khoảng thời gian sống ngắn của bạch cầu đa nhân trung tính, những phản ứng viêm cáp thường tự giói hạn và mất đi. Việc giải quyết phản ứng viêm này gồm loại bỏ những tê bào chết, làm sạch những tế bào phản ứng cấp và sự phát triển lại của mô liên kết. Việc hoạt hoa của phản ứng viêm dẫn đến một số hậu quả khác nhau (hình 6): - Tiêu viêm: trong những điều kiện lý tưởng, nguồn tổn thương mô được loại trừ, phản ứng viêm tiêu đi và cấu trúc mô bình thường và chức năng sinh lý của mô được phục hồi. Sự tiến triển của viêm phụ thuộc vào sự cân bằng của sự chiêu mộ tế bào, sự phàn chia tê bào, sự xuyên mạch của bạch cầu và sự chết của tế bào. Vối mô, để trở lại bình thường, quá trình này phải được trở lại trạng thái cũ, kích thích gây tốn thương được loại bỏ, những tín hiệu trợ viêm mất đi, sự xâm nhập của tế bào viêm cấp kết thúc, sự cân bằng dịch của mô được phục hồi, những mảnh vụn của tê bào và mô được loại bỏ, hàng rào biểu mô được sửa chữa và chất cơ bản ngoài tê bào được tái sinh. Do những tín hiệu của viêm cấp giảm đi, sự chết tê bào theo chương trình của bạch cầu đa nhân trung tính giói hạn phản ứng miễn dịch và kích thích pha tiêu viêm (hình 7). - Áp xe: nêu vùng viêm cấp bị ngăn bằng một vách ngăn bởi những tê bào viêm và xơ hoa. sự phá huy của mô bơi những sản phẩm của bạch cầu đa nhân trung tính xảy ra và tạo thành một áp xe. 43 - Hình thành sẹo: nếu mô bị tổn thương không hồi phục được, cấu trúc bình thường được thay thế bằng một sẹo, mặc dù đã loại bỏ kích thích gây bệnh ban đàu. - Viêm hạch: cả viêm cấp khư trú và viêm mạn tính đều dẫn đến một phản ứng trong những bạch mạch và những hạch dẫn lưu mô bị tổn thương. Tổn thương nặng gây viêm thứ phát của đường bạch mạch (viêm bạch mạch) và hạch bạch huyết (viêm hạch), về lâm sàng, những đưòng bạch mạch bị viêm trên da biêu hiện là những vạch đỏ và chính các hạch to ra và đau. về vi thể, các hạch quá sản của các nang lympho và tăng sinh của những thực bào đơn nhân trong các xoang (tăng mô bào xoang). - Viêm kéo dài: sự thất bại trong việc loại trừ tác nhân gây bệnh hoặc không có khả năng kích thích sự tiêu viêm gây hậu quả tồn tại lâu dài của phản ứng viêm. Nó có thể biểu hiện như một phản ứng viêm cấp kéo dài vối sự xâm nhập tiếp tục của bạch cầu đa nhân trung tính và sự phá huy mô, hoặc phổ biến hờn như một viêm mạn tính. 3. VIÊM MẠN TÍNH Khi pha tiêu viêm của một viêm cấp bị cản trở hoặc trở nên rối loạn, viêm mạn tính xảy ra. Trong trạng thái này, có sự tồn tại kéo dài của những tế bào viêm, phản ứng mô đệm tăng sinh và rốt cuộc sự phá huy mô và sẹo hoa. Kết quả cuối cùng là rối loạn chức năng của cơ quan do mất đi sự toàn vẹn của mô bình thường. Viêm cấp và viêm mạn tính biểu hiện những giói hạn của một chuỗi liên tục năng động, trong đó những đặc điểm hình thái học của những phản ứng viêm này thường gối lên nhau: (1) viêm vài sự chiêu mộ những tế bào viêm mạn tính được tiếp diễn bởi (2) tổn thương mô do sự kéo dài của phản ứng viêm, và (3) sự sửa chữa, nó thướng là một cố gắng phục hồi tính toàn vẹn của mô bị rối loạn. Những biên cố này dẫn đến một phản ứng viêm bị khuyếch đại giống với viêm cấp ở một số hình ảnh: - Những kích thích đặc hiệu, những sản phẩm của vi khuẩn hoặc tổn thương, khởi đầu một phản ứng. - Những chất trung gian hoa học chi phối sự chiêu mộ, hoạt hoa và tương tác của những tế bào viêm. Sự hoạt hoa của những dòng thác đông máu và bổ thể sinh ra những peptid nhỏ hoạt động kéo dài phản ứng viêm. - Những tế bào viêm được chiêu mộ từ tuần hoàn huyết quản. Những tương tác của tế bào giữa những lympho bào, đại thực bào, những tế bào có tua và nhũng nguyên bào xơ sinh ra những phản ứng đặc hiệu kháng nguyên. - Hoạt hoa của tế bào mô đệm và tái tạo lại chất cơ bản ngoài tế bào, cả hai đều ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch. Những mức độ khác nhau của xơ hoa có thê xảy ra, phụ thuộc vào sự lan rộng của tổn thương mô và sự tồn tại của kích thích gây bệnh và phản ứng viêm. 44 Mặc dù viêm mạn tính không đồng nghĩa với nhiễm khuẩn mạn tính, quá trình này có thể trở thành mạn tính nếu phản ứng viêm không thể loại trừ tác nhân gây tổn thường. Nó cũng có thể là hậu quả của một viêm cấp hoặc một phản ứng miễn dịch với một kháng nguyên lạ. Những dấu hiệu là hậu quả của một phản ứng lan rộng bao gồm: - Ký sinh trùng, vi khuẩn, virus: những tác nhân này có thể cung cấp những dấu hiệu về sự tồn tại của một phản ứng viêm. Phản ứng viêm trong trường hợp này hưóng về việc cô lập vi sinh vật khỏi túc chủ. - Chấn thương: tổn thương mô lan rộng giải phóng những chất trung gian có khá năng gây nên một phản ứng viêm lan rộng. - Ung thư: sự có mặt của những tế bào viêm mạn tính, đặc biệt là những đại thực bào và những lympho bào T là sự bộc lộ về hình thái học của một phản ứng miên dịch với những tế bào u ác tính. Hoa trị ung thư có thể gây ức chế phản ứng miên dịch bình thường, gây hậu quả tăng tính nhậy cảm với nhiễm khuẩn. - Những yếu tố miễn dịch: nhiều bệnh tự miễn dịch, bao gồm viêm khớp dạng thấp, viêm tuyến giáp mạn tính và xơ gan mật tiên phát, được đặc trưng bởi một phản ứng viêm mạn tính trong những mô bị tổn thương. Trạng thái này có thể kết hợp với sự hoạt hoa của cả những cơ chế miễn dịch phụ thuộc kháng thể và do trung gian tế bào. Người ta cho rằng phản ứng tự miễn dịch là nguyên nhân của tổn thương tê bào trong những cơ quan bị tổn thương. 3.1. Thành phần tế bào của viêm mạn tính Thành phần tê bào của phản ứng viêm mạn tính bao gồm những tế bào được chiêu mộ từ tuần hoàn máu (đại thực bào, tương bào, lympho bào và bạch cầu ái toan) và tê bào của mô (nguyên bào xơ và tê bào nội mô huyết quản). 3.1.1. Bạch cẩu đơn nhân/đại thụt bào Các đại thực bào tụ tập qua việc chiêu mộ những bạch cầu đơn nhân trong máu để phản ứng những kích thích hoa ứng động và sự biệt hoa của chúng thành những đại thực bào của mô. Sự tăng sinh của những đại thực bào của mô sông tại chỗ cũng góp phần vào việc tăng tại chỗ của những thực bào đơn nhân. Đại thực bào là tế bào then chốt trong việc điều hoa những phản ứng dẫn tói viêm mạn tính, vì nó thực hiện chức năng như một nguồn của cả những chất trung gian viêm và miễn dịch. Hơn nữa, những đại thực bào điều hoa những phản ứng của lympho bào vối những kháng nguyên và chế tiết những chất trung gian khác điều hoa sự tăng sinh và chức năng của những nguyên bào xơ và những tế bào nội mô. Trong các mô khác nhau, đại thực bào sống tại chỗ khác nhau trong việc trang bị những enzym của chúng và có thể phản ứng với những tín hiệu viêm tại chỗ. Những bạch cầu đơn nhân của máu có chứa những hạt có serine proteinase giống như những hạt tìm thấy trong bạch cầu đa nhân trung tính. Vì bạch cầu đơn nhân lưu thông trong hệ thống huyết quản, chúng tổng hợp những enzym bổ sung, đặc biệt là MMP (Matrix metallo-proteinase). Khi bạch cầu đơn nhân đi vào mô và biệt hoa tiếp đế trở thành đại thực bào, chúng có được khả năng sinh ra những MMP và 45 những cysteine proteinase nhưng mất khả năng sản xuất ra serine proteinase. Hoạt động của những enzym này là quan trọng trong việc phá huy mô trong viêm mạn tính. Ví dụ, trong khí thũng, những đại thực bào sống tại chỗ sinh ra những proteinase, đặc biệt những MMP vối hoạt động phân huy elastin nó phá huy thành phế nang và chiêu mộ những bạch cầu đơn nhân của máu vào phổi. 3.1.2.Tuơng bào Những tế bào dạng lympho này, giàu lưối nội nguyên sinh có hạt là nguồn quan trọng của những kháng thể. Việc sản xuất kháng thể vối nhũng kháng nguyên đặc hiệu ở những vị trí của viêm mạn tính là quan trọng trong việc trung hoa kháng nguyên, làm sạch những kháng nguyên và những tiểu phần ngoại lai và trong độc tế bào do trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể. 3.1.3. Lympho bào Tế bào T và B thực hiện những chức năng quan trọng trong cả những phản ứng miễn dịch thể dịch và do trung gian tế bào. Những lympho bào T có chức năng điều hoa việc hoạt hoa và chiêu mộ đại thực bào qua việc chế tiết những chất trung gian đặc hiệu (lymphokin), điểu hoa việc sản xuất kháng thể và độc tế bào do trung gian tế bào và duy trì trí nhố miễn dịch. Những tế bào NK, cũng như những thứ typ lympho bào khác, tham gia vào việc đề kháng chống lại những nhiễm khuẩn virus và vi khuẩn. Những lympho bào ngây thơ về nhà tái các cơ quan lympho thứ phát, ở đây chúng gặp những tế bào trình diện kháng nguyên. Để phản ứng vối sự tương tác này, chúng trỏ thành những lympho bào đặc hiệu kháng nguyên. Tướng bào và tế bào T rời các cơ quan lympho thứ phát lưu thông trong hệ thống huyết quản và được chiêu mộ tỏi những mô ngoại vi. 3.1.4. Tế bào có tua Những tế bào có tua là chìa khoa để sinh ra một phản ứng miễn dịch với kháng nguyên. Chúng thực bào kháng nguyên và di chuyển tói các hạch bạch huyết, ở đây chúng trình diện kháng nguyên trong khung của phân tử MHC trên những bề mặt của chúng. Việc nhận biết kháng nguyên và những phân tử đồng kích thích khác bởi những tế bào T gây hậu quả là việc chiêu mộ những phân nhóm tế bào đặc hiệu với quá trình viêm. Trong viêm mạn tính, những tế bào có tua có mặt trong mô viêm, ở đây chúng giúp duy trì một phản ứng kéo dài 3.1.5. Nguyên bào xơ Nguyên bào xơ là những tế bào có ở khắp nơi, đời sống dài, chức năng chính của chúng là sinh ra những thành phần của chất cơ bản ngoài tế bào. Chúng có nguồn gốc từ trung bì hoặc mô mào tinh thần kinh và có thể biệt hoa thành những tế bào của mô liên kết khác, bao gồm những tế bào sụn, những tế bào mỡ những te bào xương và những tế bào cơ trơn. Nguyên bào xơ là những thợ xây dựng mô xây dựng lại giàn giáo của chất cơ bản ngoài tế bào trên đó mô được thiết lập lại. 46 Những nguyên bào xơ không chỉ phản ứng với những tín hiệu miễn dịch gây nên việc tăng sinh và hoạt hoa của chúng mà còn có vai trò tích cực trong phản ứng miễn dịch. Những tế bào này tương tác với những tế bào viêm, đặc biệt là những lympho bào qua những phân tử bề mặt và những thụ thể của cả hai loại tế bào. Ví dụ, CD40 trên những nguyên bào xơ gắn với một phối tử trên những lympho bào gây hậu quả hoạt hoa của cả hai loại tế bào. Nguyên bào xơ sản xuất ra những cytokin, chemokin và prostanoid, tạo ra một vi môi trường của mô điều hoa tiếp việc ứng xử của những tế bào viêm trong mô bị tổn thường. Khi một hỗn hợp của những phân tử miễn dịch- điều hoa không thích hợp, sự chuyển tiếp từ một viêm cấp sang sự khôi phục lại của một mô bình thường không xảy ra. Những nguyên bào xơ duy trì một phenotyp đã hoạt hoa, tồn tại dai dẳng, gây hậu quả chất cơ bản ngoại tế bào thừa thãi và thường lộn xộn. 3.1.6. Tế bào viêm cốp Mặc dù bạch cầu đa nhân trung tính chủ yếu có ở trạng thái viêm cấp, chúng cũng có thể có mặt trong viêm mạn, để phản ứng vối nhiễm khuẩn và tổn thương mô tiếp diễn. Bạch cầu ái toan là những thành phần dễ thấy của những typ đặc hiệu của những phản ứng viêm mạn tính. Chúng đặc biệt rõ ràng trong những phản ứng loại dị ứng và nhiễm ký sinh trùng. 3.2. Tổn thương và sửa chữa trong viêm mạn tính Viêm mạn tính do tác động trung gian của cả những cơ chế miễn dịch và không miễn dịch và thường được quan sát thấy kết hợp với những phản ứng sửa chữa, được gọi là mô hạt và xơ hoa. 3.2.1. Phản úng viêm lan rộng dẩn đến tổn thương kéo dài Vai trò quan trọng nhất của những bạch cầu đa nhân trung tính trong viêm là phản ứng của túc chủ và thu dọn sạch mô bị tôn thương. Tuy nhiên, phản ứng của bạch cầu đa nhân trung tính là một dao hai lưỡi. Khi phản ứng thích hợp, những sản phẩm của bạch cầu đa nhân trung tính có vai trò bảo vệ túc chủ bằng việc tham gia vào phản ứng chống vi khuẩn và dọn sạch mô bị tổn thương. Khi phản ứng lan rộng và không được điều hoa, chính những sản phẩm này kéo dài tổn thương mô và kích thích viêm mạn. Những enzym giống nhau của bạch cầu đa nhân trung tính là có lợi khi hoạt hoa trong tế bào trong thực tượng có thể là có hại vối các mô khi được giải phóng ra môi trường ngoài tế bào. Trong quá trình phát triển của những bạch cầu đa nhân trung tính tụ tập trong mô và mô liên kết bị tiêu hoa bởi những enzyrtl của chúng. Tổn thương gây nên do những tế bào viêm kéo dài liên quan với bệnh sinh của nhiều bệnh, chẳng hạn khí phê thũng, viêm khớp dạng thấp, một số bệnh phức hợp miễn dịch, bệnh gút, và hội chứng suy hô hấp người lỏn. Sự dính của những tê bào thực bào, sự thoát khỏi những chất chuyển hoa oxy phản ứng và việc giải phóng của những enzym của lysosom hoạt động theo cách hiệp lực đế kích thích độc tế bào và phân giai mô. Hoạt động của protease tăng lên có nghĩa trong những vết thương mạn tính, tạo nên một môi trường thúy phân protein ngăn cản việc lành vết thương. 47 3.2.2. Ca chế sửa chữa bị biến đổi ngăn cản việc tiêu viêm Quá trình sửa chữa khởi đầu như một phần của phản ứng viêm có thể phục hồi cấu trúc và chức năng bình thường. Những nỗ lực sửa chữa sớm giống như hàn gắn vết thương. Tuy nhiên, khi phản ứng viêm kéo dài, quá trình sửa chữa không đủ hiệu quả và gây nên biên đôi câu trúc và chức năng của mô. - Sự tăng sinh của những tế bào biểu mô có thể gây hậu quả dị sản. Ví dụ, dị sản của tế bào hình cốc đặc trưng cho đường hô hấp của những người hút thuốc, lá và những người hen. - Sự tăng sinh và hoạt hoa của những nguyên bào xơ gây hậu quả là một chất cơ bản ngoài tế bào tăng và bất thường. Vì những thành phần của chất cơ bàn ngoài tế bào chẳng hạn như collagen hiện giờ chiếm giữ những khoảng bình thường dành cho những tế bào của mô chức năng, chức năng của cơ quan bị biến đổi. - Chất cơ bản ngoài tế bào có thể bất thường. Sự phân giải và sản xuất của chất cơ bản làm thay đổi hỗn hợp bình thường của những protein ngoài tế bào. Ví dụ, sự phân giải elastin đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của khí thũng. - Chất cơ bản ngoài tế bào đã thay đổi (ví dụ, ííbronectin) có thể là một chất hoa hướng động cho những tế bào viêm và là một giàn giáo khác cho những gây hậu quả là điều hoa sự di chuyển của tế bào. 3.3. Viêm u hạt Bạch cầu đa nhân trung tính thường loại bỏ những tác nhân kích thích một phản ứng viêm cấp. Tuy nhiên, có trường hợp ở đó những chất gây phản ứng viêm cấp không thể được tiêu hoa bởi những bạch cầu đa nhân phản ứng. Một tình trạng như vậy có thể xảy ra nguy hiểm, vì nó có thể dẫn đến một vòng xấu của (1) thực tượng, (2) thất bại của việc tiêu hoa, (3) chết của bạch cầu đa nhân trung tính, và (4) giải phóng những tác nhân kích thích không được tiêu hoa. Khi một chất xâm phạm, tự do ngoài bạch cầu đa nhân trung tính, có thể lại được thực bào bởi một bạch cầu đa nhân trung tính mối được chiêu mộ. Hậu quả có thế là một viêm cấp tồn tại và phá huy. Tuy nhiên, có một cơ chế để đối phó vái những chất không thể tiêu hoa, được gọi là viêm u hạt. Những tế bào chính tham gia vào viêm u hạt là những đại thực bào và lympho bào. Những đại thực bào sống lâu hơn nhiều so vái bạch cầu đa nhân trung tính. Nêu chúng không bị giết bởi một tác nhân độc, chúng có thể tách nó riêng ra (cô lập) trong bào tương trong những thời kỳ không xác định được, vì vậy ngăn cản nó tiếp tục gây một phản ứng viêm cấp. Những đại thực bào di động, chúng di chuyển liên tục qua những mô liên kết ngoài mạch của cơ thể. Việc chiêu mộ chúng tới những vị trí tổn thương, cũng như việc hoạt hoa của chúng được điều hoa bởi việc sinh ra tại chỗ những yếu tố hoa hướng động, đặc biệt là những sản phẩm của vi khuẩn (ví dụ, LPS) và những cytokin được chế tiết bởi những lympho bào T đã được hoạt hoa. Nhiều cytokin kích thích chức nàng của đại thực bao (ví dụ, IFN-y). trong khi những cytokin khác ức chế hoạt hoa đại thực bào (ví dụ, IL-4, IL-10). Vì vậy, những lympho bào là cực kỳ quan trọng trong sự phát triển và tiêu đi của những phản ứng viêm. Sau khi thu nhặt những chất chúng không thể tiêu hoa được, những đại thực bào mất khả năng vận động, tụ tập ỏ vị trí tổn thương và trài 48 qua một thay đối đặc trưng trong cấu trúc của chúng, chúng chuyển dạng thành những tế bào bán liên (dạng biểu mô) nhạt màu. Sự tụ tập thành nốt của những tê bào bán liên này tạo thành những u hạt, một dấu ấn tiêu chuẩn về hình thái học của viêm u hạt. u hạt là sự tập trung nhỏ (<2mm) của những tế bào bán liên (thường được váy quanh bởi một riềm những lympho bào) và những tế bào khổng lồ nhiều nhân, chúng được hình thành do sự hoa hợp bào tương của những đại thực bào. Khi các nhân được sắp xếp xung quanh vùng chu vi của tế bào theo hình móng ngựa, tê bào này được gọi là tế bào khổng lồ Langerhans. Thông thường, một tác nhân gây bệnh ngoại lai (ví dụ, oxid silic hoặc một bào tử của Histoplasma) hoặc một vật liệu không tiêu hoa được khác được tìm thấy trong bào tương của một tế bào khổng lồ, trong trường hợp này thuật ngữ tế bào khổng lồ dị vật được sử dụng. Tất cả nhùng typ tế bào khác là đặc trưng của một viêm mạn tính, bao gồm lympho bào, những bạch cầu ái toan, và nguyên bào xơ, cũng có thể kết hợp vối các u hạt. Mặc dù đời sống dài của đại thực bào trong những phản ứng u hạt, những tế bào này sinh sản mặc dù chậm. Khi đại thực bào bị chết, những tác nhân gây bệnh không tiêu hoa được giải phóng và tiếp tục gây nên một phản ứng viêm cấp. Vì vậy, nhiều phản ứng u hạt có những sô lượng khác nhau của những bạch cầu đa nhân trung tính. Sự đổi mới của những tế bào bán liên cũng chịu ảnh hưỏng bởi độc tính của tác nhân kích thích. Tác nhân ít độc tính hơn, sự đổi mới của các tế bào càng chậm hơn. Diễn biến của một phản ứng u hạt không chỉ chịu ảnh hưởng của độc tính của tác nhân kích thích mà cũng chịu ảnh hưởng bởi tính chất gây miễn dịch của nó. Tính nhậy cảm miễn dịch có thể phát triển thành một tác nhân độc được giải phóng một cách chậm chạp từ đại thực bào và tế bào bán liên. Đặc biệt, những phản ứng miễn dịch do trung gian tế bào vói một tác nhân kích thích có thể làm thay đổi phản ứng u hạt bằng việc chiêu mộ và hoạt hoa nhiêu đại thực bào và lympho bào hơn. Viêm u hạt là điển hình của phản ứng mô được kích thích bởi những nhiễm trùng nấm, bệnh lao, bệnh phong, schistosomias và sự có mặt của dị vật (ví dụ, chỉ kháu, bột talc). Nó kết hợp một cách đặc trưng vói những vùng hoại tử bã đậu gây nên do những tác nhân nhiễm khuẩn, đặc biệt là Myeobacterium tuberculosis. Một số bệnh căn chưa rõ, đặc biệt là bệnh sarcoid được phân biệt bởi một viêm u hạt phát triển mạnh, mặc dù tác nhân kích thích không rõ ràng. 3.4. Viêm mạn tính và ung thư Nhiều bệnh nhiễm khuẩn mạn tính kết hợp với sự phát triển của u ác tính. Ví dụ, bệnh AIDS gày nên do HIV kết hợp với những u lympho và sacôm Kaposi; schistosomias dẫn đến ung thư bàng quang; viêm gan virus mạn tính kết hợp với ung thư gan. Viêm không kết hợp một cách đặc hiệu vối nhiễm khuẩn cũng là một yếu tố nguy cơ với ung thư. Những bệnh nhân với viêm phế quản mạn tính, khí thũng, viêm thực quản, bệnh ruột viêm có tăng tỷ lệ mới mắc của những cơ quan này. Môi trường tạo nên viêm mạn tính dẫn đến việc thúc đẩy phát sinh những u ác tính và có thê liên quan với một số cơ chế. 49 - Sự tăng sinh của tế bào tăng: những trạng thái đột biến tồn tại khi có tảng phân chia tế bào, chẳng hạn như trong một ổ viêm. - Những chất chuyển hoa của oxy và oxid nitơ: những chất chuyển hoa của viêm, chẳng hạn như nitrosamin, có thể gây nên tổn thương của bộ gen. - Sự hoạt hoa miễn dịch mạn tính: sự phơi nhiễm vói kháng nguyên mạn tính tạo nên sự biến đồi của cơ cấu cytokin, dẫn đến việc ức chế những phản ứng miễn dịch do trung gian tế bào và tạo nên một môi trường cho phép u ác tính phát triển. - Tạo mạch máu mái: sự phát triển của những huyết quản mới kết hợp vài viêm và hàn gắn vết thương và là cần thiết cho sự duy trì những tổn thương u. - Sự ức chế chết tế bào theo chương trình: viêm mạn tính ức chế chết tế bào theo chương trình. Sự phân chia của tế bào tăng và giảm chết tế bào theo chương trình dẫn đến sự sống sót và sự bành trướng của quần thể tế bào đã đột biến. 4. NHỮNG BIỂU HIỆN TOÀN THÂN CỦA VIÊM Mục tiêu của phản ứng viêm là (1) giới hạn vùng viêm, (2) làm sạch tác nhân gây bệnh đang kích thích và mô bị tổn thương và phục hồi chức năng của mô. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, tổn thương tại chỗ có thể gây nên những tác động hệ thống nổi bật dẫn đến sự suy nhược. Những tác động này thường là hậu quả của việc tác nhân gây bệnh đi vào dòng máu, một trạng thái được biết là nhiễm khuẩn huyết. Biên chứng này gây hoạt hoa hệ thống của hệ thống những chất trung gian trong huyết tương và của những tê bào viêm. Tuy nhiên, một tổn thương tại chỗ cũng có thế dẫn đến việc giải phóng những chất trung gian của viêm, (đặc biệt cytokin) vào trong dòng tuần hoàn, vì vậy gây nên những tác động hệ thống. Những cytokin, bao gồm IL-la, IL-ip, TNF-a, và IL-6 và interferon, thường tác động một cách hợp đồng và gây nên một cách trực tiếp hay gián tiếp cả những tác động tại chỗ và hệ thống của viêm. Những triệu chứng kết hợp với viêm, bao gồm sốt, đau cơ. đau khớp, chán ăn và buồn ngủ được cho là do cytokin. Những biểu hiện hệ thống nối bật nhất của viêm được gọi là hội chứng phản ứng viêm hệ thống (SIRS) là hoạt hoa của trục dưới đồi- tuyến yên- thượng thận, tăng bạch cầu phản ứng của pha cấp, sốt và sốc. 4.1. Trục dưới dồi- tuyến yên- thượng thận Việc phát hiện ra là việc dùng glycocorticoid toàn thân có tác động chống viêm chứng minh việc hoạt hoa của trục đuôi đồi- tuyến yên- thượng thận như một phàn ứng vói viêm mạn tính và bệnh miễn dịch mạn tính. Viêm gay giải phóng những glucocorticoid kháọg viêm từ vỏ thượng thận, và mất chức năng cua thượng thận co thế làm tăng tính trầm trọng của viêm. Nhiều tác động hệ thống của viêm được gây nên qua trục này. 4.2. Tăng bạch cầu Tăng bạch cầu được định nghĩa là tăng số lượng những bạch cầu lưu thông và kết hợp một cách phố biến với viêm cấp. Tăng bạch cầu trung tính là tăng những bạch cầu đa nhân trong đó bạch cầu đa nhân khổng thuần thục (thể 'dải") cũng co thế thấy trong máu ngoại vi. Nó xảy ra khá phổ biến kết hợp với nhiễm khuẩn vi khuân và tôn thương mô. Tàng bạch cầu gây nên do việc giải phóng những chất 50 trung gian đặc hiệu bởi những đại thực bào và có lẽ cả những tế bào khác, chúng thúc đẩy việc tăng giải phóng những bạch cầu đa nhân trung tính từ tuy xương. Sau đó, những đại thực bào va những lympho bào T được kích thích để sản xuất ra một nhóm những protein (được gọi là những yếu tố kích thích tạo bào lạc) gây nên sự tàng sinh của những tế bào tiền thân tạo máu của tuy xương. Đôi khi, những mức lưu thông của bạch cầu và những tế bào tiền thân của chúng có thể đạt những mức rất cao. Một tình trạng như vậy được gọi là phản ứng dạng bệnh bạch cầu và đôi khi khó phân biệt vối bệnh bạch cầu. Trái vói nhiễm vi khuẩn, nhiễm virus (bao gôm tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn) được đặc trưng bởi tăng lympho bào, tăng tuyệt đối số lượng của những lympho bào lưu thông. Nhiễm ký sinh trùng và một số phản ứng dị ứng gây tăng bạch cầu ái toan (nghĩa là tăng số lượng của bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi). 4.3. Giảm bạch cầu Giảm bạch cầu được định nghĩa là giảm tuyệt đối số lượng của bạch cầu lưu thông. Giảm bạch cầu đôi khi gặp trong những trạng thái của viêm mạn tính, đặc biệt ở những bệnh nhân suy dinh dưõng hoặc ở những bệnh nhân bị những bệnh gây suy yếu như ung thư phát tán. Giảm bạch cầu cũng có thể gây nên do sốt thương hàn và một số nhiễm khuẩn virus và rickettsia. 4.4. Phản ứng của pha cấp Phản ứng của pha cấp là một phản ứng sinh lý được điều hoa xảy ra trong những trạng thái viêm. Nó biểu hiện trên lâm sàng bởi sốt, tăng bạch cầu, chán ăn và thay đổi giấc ngủ và về hoa học bởi những thay đổi trong các mức huyết tường của những protein pha cấp. Những protein này được tổng hợp trưốc hết bởi gan và được giải phóng với những số lượng lân vào trong dòng tuần hoàn để phản ứng với những số lượng lân vào trong dòng tuần hoàn đê phản ứng vối một viêm cấp. Những thay đổi trong các mức huyết tương của những protein pha cấp được điều hoa trước hết bởi IL-1, IL-6 và TNF-a. Những mức huyết tương tăng của một số protein pha cấp được phản ánh bởi tốc độ lắng hồng cầu tặng, nó là một chỉ số được sử dụng trong lâm sàng đê theo dõi hoạt tính của nhiều bệnh viêm. Bảng 4: Nhũng protein của pha cốp. Protein Chức năng Protein liên kết mannose Opsonin hoá/hoạt hoa bổ thể Protein phản ứng c Opsonin hoa a1-Antitrypsin Yếu tố ức chế serine protease Haptoglobin Gắn hemoglobin Ceruloplasmin Chống oxy hoa, gắn đồng Fibrinogen Đông máu Protein amyloid A huyết tương Không có lipoprotein cc2-Macroglobulin Antiprotease Chất ức chế cysteine protease Antiprotease ÔI 4.5. Sốt Sốt là dấu ấn tiêu chuẩn lâm sàng của viêm. Việc giải phóng những yếu tố gây sốt ngoại lai (những phân tử gây sốt) bởi vi khuẩn, virus hoặc những tế bào đã bị tổn thương có thể tác động một cách trực tiếp tói trung tâm điều nhiệt dưới đổi. Quăn trọng hơn là chúng kích thích việc sản xuất những yếu tố gây sốt nội sinh, chủ yếu là những cytokin, bao gồm IL-la, IL-ip và TNF-oc cũng như IL-6 và những interferon gây sốt yếu hơn. Những cytokin này, được giải phóng trưỏc hết từ_những đại thực bao nhưng cũng từ những tế bào của mô, có những tác động tại chỗ và hệ thống. IL-1 là một proteĩn 15-kd kích thích tổng hợp prostaglandin trong trụng tâm điêu nhiệt dưói đồi" vì vậy làm thay đổi "máy điều nhiệt" kiểm soát nhiệt độ của cơ the Những yếu tô ức chế cyclooxygenase (ví dụ, aspirin) ức chế phản ứng sốtbằng việc ức chê việc tổng hợp PGE2 được kích thích bởi IL-1 trong vùng dưới đồi. TNF-a va IL-6 cũng iàm tang nhiệt độ cơ thể do tác động trực tiếp lên vùng đuối đồi. Cảm giác lạnh rét run (cảm giấc lạnh sâu có run và dựng lông) và ra mồ hôi (cho phép tiêu nhiệt) là những triệu chứng kết hợp với sốt. 4.6. Đau Quá trình đau kết hợp với (1) sự nhận cảm đau (có nghĩa là phát hiện những kích thích đau và truyền len não), sự cảm thấy đau và (3) chịu đựng và cách ứng xử VỚI đau. Sự cảm nhận đau trưóc hết là một phàn ứng của thần kinh được khởi đầu trong những mô bị tổn thương bởi những thụ thể đau đặc hiệu, đó là những thụ thê có ngưỡng cao với những kích thích nhiệt, hoa chất và cơ học. Hầu hết những chất trung gian hoa học của viêm được mô tả trong những chương này bao gôm những lon. kinin, histamin, oxid nitơ, prostanoid, cytokin và những yếu tố phát triển, hoặc hoạt hoa trực tiếp, hoặc gián tiếp bộ phận nhận cảm đau ngoại vi. Những kinin, đặc biệt là bradykinin, được hình thành sau chấn thướng mô và trong viêm; chúng hoạt hoa những nơron cảm giác tiên phát qua những thụ thể B2 làm trung gian cho dân truyền đau. Một kinin khác, desarg bradykinin, hoạt hoa những thụ thể BI để gây đau chỉ trong viêm. Những cytokin, đặc biệt TNF-a, IL-1, IL-6 và IL-8 gây nên tăng nhậy cảm đau vối những kích thích cơ học và nhiệt. Những prostaglandin và những yếu tố phát triển có thế hoạt hoa một cách trực tiếp những cơ quan nhận cảm đau nhưng hình như là quan trọng nhất trong kích thích tính nhậy cảm của cơ quan nhận cảm đau. Sự nhận thức đau và cách ứng xử sau đó phát sinh trong phản ứng với tính nhậy cảm đã bị kích thích với cả nhũng kích thích đau và nhũng kích thích bình thường vô hại. 4.7. SỐC Trong những điều kiện tổn thương mô nặng hoặc nhiễm khuẩn lan tràn vào máu (nhiễm khuẩn huyết), số lượng có ý nghĩa của những cytokin, đặc biệt là TNF a và những chất trung gian hoa học khác của viêm có thể được sinh ra trong dòng tuần hoàn. Do những tác động của chúng trên tim và hệ thống mạch ngoại vi. sự có mặt kéo dài của những chất trung gian này gây mất bù của tim mạch. Những tác động hệ thống bao gồm giãn mạch toàn thân, tăng tính thấm thành mạch và giảm khối lượng tuần hoàn, suy cơ tim và hiệu suất của tim giảm được gọi là hội chứng phản ứng viêm hệ thông. Trong những trường hợp nặng, sự hoạt hoa của những 52 đường đông máu có thể sinh ra những vi huyết khối khắp cơ thể với sự tiêu phí những thành phần đông máu và tạo khuynh huống cho sự chảy máu, một tình trạng được định nghĩa là đông máu nội mạch phát tán. Hậu quả rõ rệt là rối loạn chức năng cơ quan của nhiều hệ thống (MODS) và tử vong. Sợi chun Sợi collagen Proteoglycans Hình 1: Các thành phần của viêm cấp và viêm mạn tính:tế bào viêm và protein, tế bào nội mô, các tế bào và protein của chất nền ngoại bào Mở rộng giường mạch Dòng máu tăng © Hình 2: Biểu hiện tại chỗ chính của viêm cấp 53 ing lưới chảy ra ih mạch Mao mạch Áp lực thủy inh 1500 đã được mô tả cho đến nay) cũng chứa bảy chiều dài xuyên màng; chúng bao gồm những thụ thể chemokin cũng như những thụ thể cho epinephrine và glucagon. Việc gắn phối tử hoạt hoa một phức hợp protein G truyền tín hiệu sinh ra những yếu tố truyền tin thứ phát trong tế bào bao gồm calci và 3', 5'- cyclic adenosine monophosphat (CAMP). 61 - Những thụ thể của hormon steroid: những phối tử cho những thụ thể này là ưa lipid và vì vậy khuyêch tán một cách trực tiếp qua màng bào tương; những thụ thể này là những yếu tố phiên mã trong nhân được hoạt hoa bôi gắn phôi tủ. Bảng 5: Những yếu tố phát triển và cytokin tham gia vào việc tái sinh và hàn gắn vét thương Cytokin Viết tắt Nguồn gốc Chức năng Yếu tố phát triển biểu bì EGF Tiểu cầu, đại thực bào, nưốc bọt, nước tiểu, sữa, huyết tương Sinh gián phân với những tế bào sừng và nguyên bào xơ, kích thích sự di chuyền của tế bào sừng và sự hình thành mỡ hạt. Yếu tô phát triển chuyển dạng alpha TGF-a Những đại thực bào, lympho bào T, những tế bào sừng và nhiều mô Giống như EGF, kích thích sự phiên mã của những tế bào gan và một số tế bào biểu mô. Yếu tô phát triển tê bào gan/yếu tố tản ra Yếu tố phát triển của tế bào nội mõ mạch (A,B,C,D) Yếu tố phát triển nguồn gốc tiểu du (A,B,C,D) Yêu tố phát triển nguyên bào xơ 1 (acid), 2 (kiềm) HGF Những tế bào trung mõ VEGF Những tế bào trung mô PDGF Tiểu cầu, đại thực bào, tế bào nội mô, các tế bào sừng, tế bào cơ trơn PGF Đại thực bào, dưỡng bào, lympho bào T, tê bào nội mô nguyên bào xơ, và nhiều mô Kích thích sự tâng sinh của những tế bào biểu mô và nội mô và của tế bào gan; làm tăng sự vận dộng của tế bào. Tăng tính thấm mạch máu, gây gián phân với những tế bào nội mô Hoa ứng động vói bạch cấu đa nhân trung tính, đại thực bào, nguyên bào xơ và những tế bào cơ trơn; hoạt hoa bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, nguyên bào xơ gây gián phân vối những nguyên bào xơ, những tế bào nội mô và những tế bào cơ trơn; kích thích sản xuất MMPs, íìbronectin và HA; kích thích tạo mạch và có vết thương; sửa đổi, ức chế kết dính Hoa hướng động với những nguyên tiều cầu, điều hoa bộc lộ integrin. bào xơ; gây gián phàn với những nguyên bào xơ và những tế bào sừng; kích thích sự di chuyển của tế bào sừng, tạo mạch, co vết thương Yếu và lắng đọng chất cơ bản. tố phát triển chuyển dạng bêta (1,2,3), những thành phần khác của nhóm này là BMP và activin 62 TGF-P Những tiểu cầu, lympho bào T, đại thực bào, tế bào nội mô, tế bào sừng, tế bào cơ trơn, nguyên bào xơ Hoa hướng động với những bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, lympho bào, nguyên bào xơ, và tế bào cơ vân; kích thích tổng hợp TIMP, di chuyển té bào sừng, tạo mạch và tạo xơ; ức chế sản xuất MMPs và tăng sinh của tế bào sừng; điều hoa sự bộc ló của integrin và những cytokin khác: gãy sản xuất TGF-p Yếu tố phát triển tế bào sừng (cũng KGF Nguyên bào xơ Kích thích sự di chuyển tăng sinh và biệt hoa của tế bào sừng gọi là FGF-7) Yếu tố phát triển giống insulin 1 IGF-1 Đại thực bào, nguyên bao xớ và những tế bào khác. Kích thích tổng hợp những proteoglycan sulíat, collagen, sự di chuyển của tế bào sừng và tăng sinh cửa tế bào xơ; tác động nội tiết tố giống như hormon phát triển Yếu tố hoại tử u TNF Nhũmq đại thực bào, Hoạt hoa đại thực bào, điều hoa dưỡng bào và lympho bào T. Interleukin IL1 v.v Đại thực bào, dưỡng bào, tế bào sừng, lympho bào và nhiều mô. những cytokin khác; nhiều chức năng Nhiều chức năng. Một số ví dụ: hoa hướng động với bạch cầu đa nhân trung tính (IL1) và những nguyên bào xơ (IL4), kích thích tổng hóp MMP-1 (IU), tạo mạch (IL8)T tổng hợp TIMP (IL6); điểu hoa những Interteron IFN-a cỵtokin khác v.v... 6. YÊU TỐ PHIÊN MÃ Những lympho bào và những ngyuên bào xơ. Hoạt hoa đại thực bào; ức chế tăng sinh nguyên bào xơ và tổng hợp của MMPs; điều hoa những cytokin khác Những yếu tố này bao gồm những sản phẩm của gen thúc đẩy sự phát triển (ví dụ, C-MYC và C-Jun) và những gen ức chế chu kỳ tế bào (ví dụ, p53); chúng có cách sắp xếp mođun vối những vùng riêng biệt cho gắn DNA và điều hoa phiên mã. Kết quả cuối cùng của việc truyền tín hiệu là việc phiên mã gen bị thay đôi được điều khiển bởi những thay đổi trong hoạt động của yếu tố phiên mã. Nói chung, những phản ứng nhanh đòi hỏi việc truyền tín hiệu của tế bào không cho phép tông hợp mối những yếu tố phiên mã, mà thường dựa vào những biến đổi sau phiên mã cho phép việc di chuyển của yêu tố phiên vào nhân. Những biến đôi bao gồm nhị trùng hoa, phosphoryl hoa và giải phóng những yếu tố ức chế gắn cơ bản. 7. CHU KỲ TẾ BÀO VÀ VIỆC ĐIỀU HOA TĂNG SINH TẾ BÀO Nói chung, sự tăng sinh tế bào được kích thích bởi một số kết hợp của những yêu tô phát triển hoa tan và việc truyền tín hiệu từ những thành phần của chất cơ bản ngoài tê bào (ECM). - Một số đường phosphoryl hoa protein liên quan đến những cyclin và những kinase phụ thuộc (CDKs). CKDs là những proein kinase được bộc lộ một cách cơ bản, chúng chỉ trỏ nên hoạt động sau khi tạo thành những phức hợp với những cyclin đặc hiệu. Cyclin là những protein điều hoa, nồng độ của chúng tăng và giảm trong chu kỳ tê bào. - Những kết hợp khác nhau của cyclin và CDKs kết hợp với những bước chuyển tiếp quan trọng của chu kỳ tế bào. Ví dụ, sự chuyển tiếp G/S là một điểm giãi hạn quan trọng vì tế bào phải chuyển một nguồn lực chính của tế bào để phiên 63 mã DNA của nó. Những phức hợp cyclin- CDK điều hoa chu kỳ tế bào bằng việc phosphoryl hoa những protein đích khác nhau (ví dụ, những protein tham gia vào việc khởi đầu của việc phiên mã DNA hoặc tạo thành thoi gian phân). Những phức hợp Cyclin- CDK được điều hoa bằng hiện tượng dị hoa hoặc băng việc gắn vói các chất ức chê của CDK. - Những điểm kiểm soát tạo được một cơ chế giám sát để đảm bảo rằng những bước chuyển tiếp quan trọng trong chu kỳ tế bào xảy ra theo một trật tự đúng đắn và những sự kiện quan trọng được thực hiện vối độ chính xác cao. Ví dụ, gen ức chế p53 được hoạt hoa để đáp ứng với tôn thương DNA và ức chế sự tiến triển tiếp theo vào chu kỳ tế bào bằng việc tăng bộc lộ của chất ức chế CD8 (thậm chí nó có thể gây chết tế bào theo chương trình). 8. Cơ CHẾ CỦA TÁI SINH MÔ Những sinh vật lưỡng cư có khả năng tái sinh rất ấn tượng được cho là do khả năng những tê bào yên lặng (ngay cả những tế bào cơ tim) đi vào lại chu kỳ tế bào và sự biệt hoa có hiệu quả của những tế bào mầm trong những vùng tổn thương. Những động vật có vú không có khả năng này và việc tái sinh trong mô bị tôn thương phần lớn là một sự phát triển bù trừ liên quan đến phì đại và tăng sinh tế bào; nó thường hồi phục khả năng chức năng nhưng không nhất thiết hồi phục được đặc điểm giải phẫu ban đầu. Sự không tương xứng của một tái sinh thực sự ỏ những động vật có vú được quy cho là do một phản ứng tăng sinh xơ nhanh và sự hình thành sẹo sau thương tích. Mặc dù một số mô của nguôi lớn trưởng thành có thế tái sinh ở một mức độ có ý nghĩa (ví dụ, quá sản gan bù trừ), nhũng cơ quan khác (thận, tuy, các tuyên thượng thận, tuyên giáp, và phổi) có khả năng tái sinh cực kỳ giói hạn ngoài một số năm đầu của đòi sống. Do đó, vì thận ở người lớn không thê tạo ra những ống sinh niệu mối, sự phát triển của thận còn lại sau cắt thận một bên chỉ là sự phì đại của ống sinh niệu và sự phiên mã (sinh sản) của tế bào biểu mô ống có giới hạn. Sự tái sinh của những tế bào p của tuy liên quan đến sự biệt hoa của những tê bào mầm hoặc sự chuyển biệt hoa của những tế bào ống tuy. Sự tái sinh của gan sau cắt gan một phần là sự sinh sản của những tế bào thuần thục không có sự tham gia của tế bào mầm. 8.1. Tương tác của chất cơ bản ngoài tế bào và chất cơ bản - tế bào Chất cơ bản ngoài tế bào ảnh hưởng một cách rõ rệt đến sự phát triển và chức năng của tế bào; nó bao gồm những protein cấu trúc xơ (ví dụ, sợi tạo keo) và glycoprotein dính vùi trong một chất quánh của proteoglycan và hyaluronan. Những đại phân tử này tụ tập trong một chất cơ bản kẽ, có trong các khoang giữa các tế bào hoặc vào trong màng đáy áp vào màng bào tương của tế bào. 8.2. Sợi tạo keo Những protein của mô liên kết này tạo nên sức bền căng giãn. Thông thường, ít nhất một phần của mỗi phân tử sợi tạo keo bao gồm một SỢI tét hình xoan ba của ba chuỗi polypeptid, mỗi chuỗi có một sự nối tiếp lắp lại quan trọng nhất của glycine-X-Y (X và Y là bất kỳ một acid amin nào). Có ít nhất 27 typ sợi tạo keo. Các typ ì. li, IU, V và XI là những sợi tạo keo dạng tơ và là nhiều nhất; sợi tạo keo của 64 da và xương phần lân là typ ì, trong khi sợi tạo keo của sụn hầu hết là typ l i. Typ IV tạo thành những dải thay cho những tơ và là loại sợi tạo keo chính được tìm thấy trong màng đáy. Những sợi tạo keo khác có thể tạo thành những mạng lưới của chất cơ bản ngoài tế bào hoặc tham gia vào việc làm chỗ dựa vững chắc của tế bào. Chất tiền tạo keo được tổng hợp như những chuỗi a riêng lẻ, sau đó là hydroxyl hoa bằng enzym của prolin và lysin. Ba chuỗi sau đó liên kết để tạo thành một chuỗi xoắn ba và sản phẩm được chế tiết. Trong khoảng ngoài tế bào, những đoạn C- hình cầu và N-tận cùng được phân tách do tiêu protein và lysin oxidase (hoạt động enzym của nó phụ thuộc vào vitamin C) oxi hoa lysin và hydroxylysin để cho phép liên kết chéo giữa các chuỗi và ôn định các tơ. 8.3. Elastin, Fibrillin và các sợi chun Elastin cung cấp chất cơ bản ngoài tê bào có tính chun giãn (kéo dài ra và co lại). Những sợi chun bao gồm một lõi trung tâm elastin với một khung giàn giáo kết hợp của íibrillin, một glycoprotein 350-kD. Những sai sót do di truyền của íibrillin (ví dụ, trong hội chứng Marían) gây hậu quả hình thành những sợi chun bất thường. 8.4. Protein dính tế bào Những protein này được xếp loại thành bôn nhóm chính: nhóm globulin miễn dịch, cadherin, integrin. Trong các màng tế bào, chúng tác động như những thụ thể gắn vối những phân tử tương tự hoặc khác. Cadherin và integrin là những protein xuyên màng liên kết với bề mặt tê bào (và vì vậy được gọi là chát cơ bản ngoài tê bào) vói khung tế bào trong tế bào. - Cadherin (trên 90 loại) làm trung gian cho những tương tác phụ thuộc calci vài cadherin trên những tế bào lân cận và tương tác với khung xương tế bào qua catenin; những cadherin gắn P-catenin liên kết với a-catenin rồi gắn vối actin. Những tương tác tế bào- tế bào do tác động trung gian của cadherin và catenin giữ vai trò chính trong sự vận động và biệt hoa của tế bào; chúng cũng gầy ra "ức chê tiếp xúc" của tăng sinh tê bào xảy ra khi chúng sát vào nhau. Những đột biến của P-catenin tham gia vào việc sinh ung thư. - Integrin tham gia trong dính tê bào- tê bào cũng như dính với chất cơ bản ngoài tê bào do gắn vớiíĩbronectin và laminin. - Fibronectin gắn với nhiều phân tử (ví dụ, collagen, ííbrin, proteoglycan và những thụ thể bề mặt tế bào. Sự tách intron xen kẽ khỏi mRNA của fibronectin tạo ra hoặc íĩbronectin của mô (tạo thành những tập hợp tờ ở vị trí vết thương đang hàn gắn) hoặc íĩbronectin huyết tương tạo thành những cục máu đông tạm thòi trong những vết thương trước khi có lắng đọng của chất cơ bản ngoài tế bào. - Laminin là glycoprotein có nhiều nhất trong màng đáy; nó có những vùng gắn cho cả chất cơ bản ngoài tế bào và những thụ thể bề mặt tế bào. - Việc gan của phối tử với những integrin gây ra việc hình thành bó và tạo thành những phức hớp dính ồ; những phức hợp này có chức nàng như những thụ thể đã hoạt hoa để kích thích những đường truyền tín hiệu. Có sự trùng lắp chức 65 năng giữa việc truyền tín hiệu của integrin và thụ thể của yếu tố phát triển, cà hai truyền những tín hiệu của môi trường là tế bào tham gia vào việc điều hoa tăng sinh chết tế bào theo chương trình hoặc biệt hoa. Bảng 6: Những typ collagen chính, sự phân bố mô và các bệnh di truyền Typ collagen Phân bố mô Những bệnh di truyền Collagen đó 1 Có khắp nơi trong những mô cứng và mềm li Sụn, đĩa đệm liên đốt sống, the thúy tinh Tạo xương không hoàn chỉnh Hôi chứng Ehlers-Danlos-typ lỏng khớp Loạn sinh sụn typ li, hội chứng loạn sản đầu xương sống IU Các cơ quan rỗng, những Hội chứng Ehlers-Danlos mạch máu mô mềm V Những mô mềm, mạch máu Hôi chứng Ehlers-Danlos kinh điển XI Sụn, thúy tinh thể Hôi chứng stickler Collagen của màng đáy IV Các màng đáy Hôi chứng Alport Những collagen khác VI Khắp nơi trong các tơ Bênh cũ Bethlem VII Những tơ neo ở vùng nối thượng bi-trung bi Mun bỏng rộp tiêu thượng bì loạn dưỡng IX Sụn, nhũng đĩa liên đốt sống Nhiều loan sản đấu xương XVII Collagen xuyên màng trong những tế bào thượng bì XV và XVIII Những collagen tạo endostatin, những tế bào nội mô Mun bỏng rộp, teo thượng bì toàn diện teo lành tính Hội chứng Knobloch (collagen typ XVIII) Những phân tử dính được chế tiết có ý nghĩa khác là: SPARC (protein chế tiết acid và giàu cystein), cũng được biết như ostẹonectin: góp phan vào việc tái tạo lại mô sau tôn thương và là một yếu tố ức chế tạo mạch. Thrombospandin. một nhóm những protein lớn nhiều chức năng: một số ức chế tạo mạch. Osteopontin điều hoa vôi hoa và cũng kích thích di chuyển bạch cầu. Tenacin những protein nhiều monome lớn tham gia vào phát triển hình dạng và dính tê bào. 8.5. Proteoglycans và acid hyaluronic Những thành phần của chất cơ bản ngoài tế bào này có một lõi protem liên kết với một hoặc nhiều polysaccharid được gọi là glycosaminoglycan- polyme lặp lại 66 dài của disaccharid đã biến đổi (ví dụ, heparan sullfat). Những proteoglycan cũng có thể là những protein màng tích hợp (ví dụ, syndecan). Hyaluronan là một phân tử hết sức lỏn với nhiều đoạn lặp lại của disaccharid; nó có vai trò như một phối tử cho những thụ thể bể mặt và những protein lõi khác. Hyaluronan gắn với những lượng lân nước, làm cho chất cơ bản ngoài tế bào có sức trương phồng của nó và đê kháng vói sức ép. 8.6. Sửa chữa bằng sự lành bệnh, hình thành sẹo và xơ hoa Sau tổn thướng, các mô có thể tái sinh hoặc lành bệnh. Tái sinh có nghĩa là hồi phục mô giống như mô đã bị mất sau tổn thương; lành bệnh là một phản ứng tăng sinh xơ, nó "vá" hơn là phục hồi mô. Một số mô có thể được tổ chức lại hoàn toàn sau tổn thương (ví dụ, xương sau gãy xương, hoặc biểu mô sau vết thương da nông). Với những mô không có khả năng tái sinh, việc sửa chữa được thực hiện bằng sự lắng đọng của chất cơ bản ngoài tế bào, tạo nên một sẹo. Nếu tổn thương tiếp diễn, viêm trỏ nên mạn tính, tổn thương mô và sửa chữa xảy ra đồng thời; lắng đọng chất cơ bản ngoài tế bào trong trạng thái này được gọi là xd hoa. Thông thường, từ xơ hoa áp dụng cho bất kỳ một lắng đọng bất thường nào của mô liên kết. Trình tự của sự hàn gắn vết thương bao gồm: - Một phản ứng viêm loại trừ những kích thích ban đầu, loại bỏ mô bị tổn thương và gây ra lắng đọng của chất cơ bản ngoài tế bào. - Tăng sinh và di chuyển của các tế bào trung mô và mô liên kết . - Tạo thành những huyết quản mới (tạo mạch) và mô hạt • - Tồng hợp những protein của chất cơ bản ngoài tế bào • - Làm lại mô • - Co vết thương và đạt được độ bền của vết thương • Những yếu tố chính tham gia vào mỗi bưốc được trình bày trong bảng 7 Bảng 7: Những yếu tố phát triển và cytokin ảnh hưởng đến các bước khác nhau trong hàn gắn vết thương Hoạt động trong hàn gắn vết thương Những yếu tố tham gia Hoa hướng động bạch cầu đơn nhân PDGF, FGF, TGF-P Di chuyển của nguyên bào xơ PDGF, EGF, FGF, TGF-p,TNF, IL1 Tăng sinh của nguyên bào xơ PDGF, EGF, FGF, TNF Tạo mạch VEGF, Ang, FGF Tổng hợp collagen TGF-p, PDGF Tiết collagenase PDGF,FGF, EGF,TNF, chất ức chế TGF-p Sự sửa chữa bắt đầu sớm trong viêm. Vào 24 giờ sau tổn thương, những nguyên bào xơ và những tế bào nội mô của huyết quản bắt đầu tăng sinh để tạo thành mô hạt. một dấu ấn của sự hàn gắn vết thương, thuật ngữ này có nguồn gốc 67 từ hình ảnh hạt, mềm, màu hồng trên bề mặt vết thương, về mô học, có những nguyên bào xơ tăng sinh với nhiều huyết quản tân tạo trong một chát cơ ban lỏng lẻo. Mô kẽ phù bởi vì những huyết quản mới để rò rỉ, cho phép protein và hồng cầu đi ra. 8.7. Tạo mạch Tạo mạch là quan trọng trong hàn gắn vết thương, sự phát triển của u và tạo mạch máu cho những mô thiếu máu. Trong phát triển của phôi, các mạch máu phát sinh bằng tạo mạch" một lưới mao mạch được tập hợp lại từ những nguyên bào mạch tiền thân cua tế bào nội mô. Trong những mô trưởng thành, sự hình thành huỳet quản được gọi là tạo mạch mới. No được hình thành từ việc chia nhánh của những huyết quản đã có từ trước hoặc bằng việc chiêu mộ những tế bào tiền thân của nội mô từ tuy xương. 8.7.1. Tạo mạch máu mới từ nhũng tế bào nội mô tiền thân Trong phát triển của phôi, một nguyên bào mạch tiền thân chung sinh ra cả tế bào mầm tạo máu và những nguyên bào mạch; những nguyên bào tăng sinh, di chuyển tới những vị trí ngoại vi và có thể biệt hoa thành những tế bào nội mô, tế bao quanh mạch và những tế bào cơ trơn của huyết quản. Những tế bào tiền thân của nội mô. Những tế bào tiền thân của nội mô giống nguyên bào mạch cũng được tàng trữ trong tuy xương của người trưởng thành và có thể kích thích tạo mạch mau mới; chúng tham gia vào viẹc thay thế những tế bào nội mô bị mất, trong nội mo hoa mạch được cấy ghép và trong tạo mạch máu mới ở những cơ quan thiếu máu, những vết thương da và những u. Tạo mạch mới từ những huyết quản đã có từ trước xảy ra theo từng bưỏc: - Oxid nitơ làm giãn những huyết quản đã có từ trưác. - VEGF gây tăng tính thấm thành mạch. - Metalloproteinase phân giải màng đáy. - Yếu tố hoạt hoa plasminogen làm ngăn cản tiếp xúc tế bào- tế bào của tế bào nội mô. - Những tế bào nội mô tăng sinh và di chuyển về phía chất kích thích tạo mạch mới. - Sự thuần thục của tế bào nội mô xảy ra bao gồm sự ức chế phát triển và tạo lại các ống mao mạch. - Những tê bào quanh nội mô (tê bào quanh mạch với những mao mạch nhỏ và tê bào cơ trơn của mạch cho những huyết quản lớn hơn) được chiêu mộ. 8.7.2. Nhũng yếu tô phát triển và thụ thể tham gia vào tạo mạch máu mới VEGF và angiopoietin (Ang) là những yếu tố quan trọng nhất; thụ thể của VEGF-2 tyrosine kinase (giới hạn chủ yếu với các tế bào nội mô và những tế bào tiền thân của tế bào nội mô) là thụ thê quan trọng nhất vói tạo mạch máu mới (mặc dù FGF2 cũng có thể kích thích sự tàng sinh biệt hoa và di chuyển của tế bào nội mô). 68 8.7.3. Sự tương tác VEGF/VEGF - 2 - Huy động những tế bào tiền thân của nội mô từ tuy xương và kích thích sự tăng sinh và biệt hoa của chúng ỏ những vị trí tạo mạch máu mối. - Kích thích sự tăng sinh và di chuyển của những tế bào nội mô hiện có, thúc đây sự nẩy chồi của mao mạch. Sự ổn định của những huyết quản mói dễ vỡ đòi hỏi sự chiêu mộ của những tê bào quanh mạch và những tế bào cơ trơn sự lắng đọng của những protein của chất cơ bản ngoài tế bào; angiopoietin Ì và 2, PDGF và TGF-(3 tham gia vào quá trình này. - Angiopoietin Ì tương tác với thụ thể của tế bào nội mô Tie2 đê chiêu mộ những tế bào quanh nội mô. Sự tương tác này cũng kích thích sự thuần thục của mạch máu từ những ống đơn giản thành những cấu trúc phức tạp hơn và giúp duy trì sự yên lặng của tế bào nội mô. Những tương tác của angiopoietin 2- Tie2 có tác động đối lập; những tế bào nội mô trở nên đáp ứng hơn vối kích thích của VEGF. - PDGF chiêu mộ những tế bào cơ trơn - TGF-P làm ổn định những huyết quản mới được hình thành bằng việc kích thích sản xuất chất cơ bản ngoài tế bào. 8.7.4. Các protein của chốt cơ bản ngoài tê bào như nhũng yếu tố điểu hoa tạo mạch mới Sự di chuyên có định hướng của những tê bào nội mô trong tạo mạch máu mới đã được kiểm soát bởi: - Những Integrin, đặc biệt av[33 (quan trọng trong việc tạo thành và duy trì các mạch máu mới hình thành). - Những protein của chất cơ bản ngoài tê bào, bao gồm thrombospondin Ì, SPARC, và tenascin c. - Những protease (ví dụ, những yêu tô hoạt hoa plasminogen và metalloproteinase) tạo lại mô trong khi có xâm nhập của tế bào nội mô. Chúng giải phóng VEGF gắn chất cơ bản và FGF-2 để kích thích tạo mạch máu mới, cũng như những chất ức chế của tạo mạch máu mới (ví dụ, endostatin, một mảnh nhỏ collagen XVIII). 8.8. Sự hình thành sẹo Sự hình thành sẹo xảy ra trong khung của mô hạt ban đầu. Gốm ba bước chung xảy ra: 8.8.1. Sựdi chuyển và tăng sinh của nguyên bào xơ Tính thấm thành mạch tăng gây lắng đọng protein của huyết tương (ví dụ. íìbronectin và íibrinogen), cung cấp chất cơ bản tạm thời cho sự xâm nhập vào trong của nguyên bào xơ. PDGF, EGF, FGF và TGF-P và những cytokin ILl và TNF điều hoa sự di chuyển và tăng sinh của nguyên bào xơ. 69 8.8.2. Sự lắng đọng của chốt cơ bản ngoài tế bào và hình thành sẹo Khi việc sửa chữa tiến triển, số lượng những tế bào nội mô và những nguyên bào xơ đang tăng sinh giảm, những nguyên bào xơ tổng hợp nhiều hơn, lảng đọng nhiều collagen và những thành phần khác của chất cơ bản ngoài tế bào. Việc tông hợp của chất cơ bản ngoài tế bào được kích thích bởi những yếu tố phát triển (ví dụ, PDGF, FGF, TGF-p) và những cytokin (ví dụ, ILl) được chế tiết bởi nhũng nguyên bào xđ và những bạch cầu trong những vết thương đang liền. Sự phân giải của chất cơ bản ngoài tế bào cũng giảm. Thông thường, một khung giàn giáo của mô hạt được chuyển đổi thành một sẹo bao gồm những nguyên bào xơ và sợi tạo keo. 8.8.3. Việc sửa lại mô Việc thay thế một mô hạt bằng một sẹo sau đó liên quan với những thay đổi của thành phần chất cơ bản ngoài tế bào. Ngoài việc điều hoa tổng hợp của chất cơ bản ngoài tế bào, những yếu tố phát triển khác nhau cũng điều hoa việc tổng hợp và hoạt hoa của những metalloproteinase của chất cơ bản (MMP), một nhóm của trên 20 enzym phân giải chất cơ bản ngoài tế bào. Việc sản xuất MMP bị ức chế bói TGF-p. MMP được chế tiết như một tiền enzym và được hoạt hoa ngoài tế bào, chúng cần có kẽm để hoạt động. - Collagenase của mô kẽ phân tách collagen dạng tơ typ ì, li và HI. - Gelatinase phân giải collagen vô hình cũng như íĩbronectin . - Stromelysin tác động trên nhiều thành phần của chất cơ bản ngoài tế bào, bao gồm proteoglycan, laminin, íĩbronectin và collagen vô hình. - ADAMs (vùng disintegrin và metalloproteinase) là MMP giới hạn màng được giải phóng ra vùng ngoài tế bào của những protein bề mặt tế bào (ví dụ, những thế tiền thân của TNF và TGF-ot). Những MMP đã được hoạt hoa bị ức chế nhanh chóng bởi những chất ức chế mô khác nhau của metalloproteinase (TIMPs). Tác động rõ rệt của việc tổng hợp ECM so với việc phân giải gây hậu quả là cắt lọc vết thương của những vị trí bị tồn thương và tạo lại khung mô liên kết. 8.9. Việc hàn gắn vết thương da Việc hàn gắn vết thương trong da được minh họa theo những nguyên lý sửa chữa vói nhiều mô. Trong những vết thương rất nông, biểu mô được tái tạo lại và chi hình thành một sẹo rất nhỏ. Vối một tổn thương rộng hơn, sản phẩm cuối cùng không hoàn chỉnh vê chức năng; những phần phụ của thượng bì (lông, những tuyên mồ hôi) không tái sinh và sẹo mô liên kết thay thê một mạng lưới collagen trong trung bì ban đầu. Việc hàn gắn vết thương tiến triển theo cách có trình tự qua những giai đoạn trùng khớp của một quá trình được mô tả dưới đây: - Gây nên viêm do một tốn thương ban đầu - Sự hình thành của mô hạt và tái tạo lại biếu mô - Lắng đọng của chất cơ bản ngoài tế bào và tái tạo lại vài sự co kéo vết thương. 70 Những vết thương da được mô tả một cách kinh điển như là hàn gắn vét thương theo ý định ban đầu hay thứ hai. Quá trình hàn gắn vết thương về cơ bán giông nhau trong cả hai trường hợp. Sự khác biệt là do bản chất của những vết thương. 8.9.1. Hàn gắn vết thương theo cách thứ nhốt (những vết thương với mép đôi diện nhau) Một đường rạch ngoại khoa sạch gây chết tế bào tối thiểu và gián đoạn của màng đáy tối thiểu. Quá trình hàn gắn vết thương bao gồm nhiều bước: - 0 giò: đường rạch được lấp đầy bởi những cặn máu đông - 3 đến 24 giò: những bạch cầu đa nhân trung tính - 24 đến 48 giò: những tê bào biếu mô di chuyển từ mép vết thương tạo màng đáy, tăng sinh của tê bào là tối thiểu. - Ngày thứ 3: những bạch cầu đa nhân trung tính được thay thế bởi những đại thực bào. Mô hạt bắt đầu xuất hiện. - Ngày thứ 5: đường rạch được lấp đầy bởi mô hạt, tạo mạch máu mối và tăng sinh tế bào biểu mô là tối đa, những collagen bắt đầu xuất hiện. - Tuần lễ thứ 2: viêm, phù, tăng mạch máu trỏ nên ít đi; tăng sinh nguyên bào xơ kèm theo sự tích lũy collagen tiếp diễn. - Tháng thứ 2: vết sẹo bao gồm mô liên kết không có viêm được phủ bởi một thượng bì nguyên vẹn. 8.9.2. Hàn gắn vét thương theo cách thứhai (vết thương với mép bị tách ra) Trường hợp này xảy ra khi có mất mô lan rộng hơn. Phản ứng viêm mạnh hơn và nhiều mô hạt hơn sẽ được hình thành; sẽ có hình thành sẹo lòn và thượng bì phủ trẽn sẽ mỏng. Một cách có ý nghĩa nhất, hàn gắn vết thương theo cách thứ hai có đặc điếm là sự co kéo của vết thương trong đó sự thiêu hụt giảm rõ rệt so với kích thuốc ban đầu, chủ yêu do những hoạt động co lại của những nguyên bào xơ cơ. 8.9.3. Độ bén của vét thương Độ bền của vết thương phần lốn phụ thuộc vào việc khâu. khi chỉ khâu bị bỏ đi (thường vào Ì tuần) độ bền vết thương chí khoảng 10% so với bình thường. Độ bền co kéo thường chỉ đạt tới đỉnh cao ở 70% đến 80% so với bình thường trong vòng ba tháng. Điều này két hợp vối tăng tông hợp collagen vượt quá sự phân huy collagen, sau đó là liên kết chéo và tăng kích thuốc sợi collagen. 8.9.4. Các yêu tó tại chỗ và hệ thông ảnh hướng đến sự hàn gắn vét thương - Kích thước, vị trí và loại vết thương ảnh hưởng đến sự hàn gắn. - Những yếu tô tại chỗ làm chậm hàn gắn vết thương bao gồm những nhiễm khuân, những lực cơ học (ví dụ. sự vận động hoặc sức căng vết thương). - Những yêu tố hệ thống. 71 Tình trạng dinh dưỡng của túc chủ (ví dụ, dinh dưỡng protein, việc dùng vitamin C). Tình trạng chuyển hoa (đái tháo đưòng làm chậm hàn gắn vết thương). Tình trạng tuần hoàn và tình trạng đầy đủ mạch máu. Những hormon (ví dụ, glucocorticoid) (có thể cản trỏ quá trình viêm- sửa chữa). 8.9.5. Nhũng biến chúng trong hàn gắn vết thương của da - Sự hình thành sẹo không đầy đủ: mô hạt hoặc lắng đọng collagen không đầy đủ, sự sửa chữa có thể dẫn đến nứt vết thương hoặc loét. - Sự sửa chữa quá mức: mô hạt quá nhiều có thể lồi cao lên so với da xung quanh và ngăn cản việc tái tạo lại thượng bì. Sự tích lũy collagen quá nhiều tạo thành một sẹo phì đại lồi cao, sự tiến triển dần vượt xa ngoài vùng tổn thương ban đầu được gọi là sẹo lồi. - Sự hình thành những co cứng: mặc dù sự co vết thương là một phần bình thường của sự hàn gắn vết thương, một quá trình quá mức được gọi là sự co cứng. Nó gây nên biến dạng vết thương (ví dụ, gây biến dạng bàn tay quắp, hoặc giới hạn vận động của khớp). 8.10. Xơ hoa Sự tăng sinh của tê bào, những tương tác tê bào- tê bào và tê bào- chất cơ bản và sự lắng đọng của chất cơ bản tham gia vào việc hàn gắn vết thương cũng gây nên xơ hoa kết hợp với những bệnh viêm mạn tính, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp hoặc xơ gan. Những bệnh viêm mạn tính là do những kích thích ban đầu vẫn còn tồn tại (ví dụ, tiếp tục phơi nhiễm với độc tô) hoặc sự tồn tại của phản ứng viêm (ví dụ, tổn thương do bức xạ hoặc tự miễn dịch). Trong nhiều trường hợp, những tương tác giữa lympho bào và đại thực bào kéo dài việc tổng hợp và chế tiết những yếu tố phát triển và những cytokin sinh xơ, những protease và những phân tử hoạt động sinh học khác; vì vậy viêm tiếp diễn gây tổn thương mô và xd hoa tiến triển nặng dần. 72 Phần U I CÁC BỆNH NHIỄM KHUÂN 1. ĐẠI CƯƠNG Các bệnh nhiễm khuẩn là nỗi đau phổ biến nhất của loài người, là lý do chính mà con người cần có sự chăm sóc y tế và là những nguyên nhân chính gây tử vong. la chảy do vi khuẩn và do virus, viêm phôi do nhiễm khuẩn, bệnh lao, sởi, sốt rét, viêm gan B, ho gà và uốn ván gây tử vong nhiều hơn do ung thư và các bệnh tim mạch. Tác động của các bệnh nhiễm khuẩn làn nhất ở các nước kém phát triển. Ở các nưóc này, hàng triệu người, chủ yếu là trẻ em dưới 5 tuổi chết vì các bệnh nhiễm khuẩn; mặc dù nó có thể điều trị hoặc dự phòng được. Ngay cả ở các nước đã phát triển của châu Au và Bắc Mỹ, tử vong, bệnh tật và mất sức sản xuất do các bệnh nhiễm khuẩn là rất lớn. Ở Mỹ, mỗi năm bệnh nhiễm khuẩn gây trên 200.000 trường hợp tử vong, trên 50 triệu ngày nằm bệnh viện và trên 2 tỷ ngày nghỉ việc hoặc nghỉ học. Các bệnh nhiễm khuẩn là các bệnh gây tôn thương mô hoặc rối loạn chức năng gây nên do vi sinh vật. Nhiều bệnh trong số các bệnh này như cúm, giang mai và lao là bệnh lây, nghĩa là có thể truyền từ người này sang người khác. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhiễm khuẩn chang hạn như bệnh do legronella, histoplasma và toxoplasma không phải là bệnh lây. Người bị nhiễm khuẩn không chỉ từ những người khác mà cũng từ các nguồn khác nhau, bao gồm các động vật, côn trùng, đất, không khí, các vật dụng và các chủng vi khuẩn nội sinh của cơ thể người. 1.1. Tính gây nhiễm khuẩn và độc tính Độc tính là khái niệm chỉ khả năng một vi khuẩn gây nhiễm khuẩn và gây bệnh vói mức độ trầm trọng khác nhau. Vi khuẩn phải (1) vào được cơ thể, (2) tránh được nhiều phản ứng của túc chủ, (3) thích nghi được vói sự phát triển trong môi trường cơ thể, và sống ký sinh nhờ nguồn vật chất của người. 1.2. Các yếu tố bảo vệ của cơ thể trong nhiễm khuẩn Các phương thức mà cơ thế ngàn cản hay chống lại nhiễm khuẩn được biết là các cờ chê đề kháng. Có các hàng rào giải phẫu chính vối các nhiễm khuẩn- da và hệ thống lọc khí động của đưòng hô hấp trên- nó ngăn cản hầu hết các vi khuẩn không bao giờ xâm nhập được vào cơ thề. Lớp phủ nhầy- trên mao của đường hô hấp cũng là một đề kháng chủ yêu, nó là một phương tiện đay các vi khuân xâm nhập được vào hệ thống hô hấp ra ngoài. Các chủng vi khuẩn bình thường khu trú ỏ đường tiêu hoa và các lỗ khác nhau của cơ thể cạnh tranh vài các vi khuẩn từ bên ngoài vào, ngân cản chúng lây đủ chát dinh dưỡng và bám vào các vị trí của túc chủ. Các lỗ của cơ thê cũng được bảo vệ bằng việc chê tiết các chất có đặc tính chông vi khuẩn, cả không đặc hiệu (ví dụ lysozym và interíeron) và đặc hiệu (thường là các globulin miên dịch IgA). Thêm vào đó, acid của. dạ dày và dịch mật phá huy về mặt hoa học vi khuẩn khi nó được nuốt vào. 73 1.3. Những khác biệt có thể di truyền được Bưóc đầu tiên của nhiễm khuẩn thường là một tác động qua lại đặc hiệu cao • của một phân tử dính trên vi khuẩn đang gây nhiễm khuẩn vói một phân tử thụ thể trên túc chủ. Nếu túc chủ không có các thụ thể thích hợp, vi sinh vật không thể gắn vào đích. Một ví dụ là Plasmodium vivax, một ký sinh trùng gây sốt rét ỏ người. Nó gây nhiễm khuẩn các hồng cầu ở người bằng sử dụng quyết định kháng nguyên của nhóm máu Duffy trên bề mặt tế bào như một thụ thể. Nhiều người, đặc biệt là những người da đen không có các quyết định kháng nguyên này nên không nhậy cảm vối p.vivax. Do đó, p.vivax không có ở nhiều vùng châu Phi. Những khác biệt về chủng tộc và địa dư tương tự trong tính nhậy cảm là rõ rệt với nhiều tác nhân nhiễm khuẩn bao gồm Coccidioides imitis, nó phổ biến hơn gấp 14 lần ỏ nguôi da đen và 175 lần ỏ những người có tổ tiên Filipin hơn những người da trăng. 1.4. Tuổi Một số tác nhân nhiễm khuẩn gây bệnh trầm trọng hơn trong tử cung so với ở trẻ em và nguôi lốn. Nhiễm khuẩn thai nhi vài cytomegalovirus, virus sởi, parvovirus B19 và Toxoplasma gondii cản trở sự phát triển của thai. Phụ thuộc vào thời gian phơi nhiễm, nhiễm khuẩn thai nhi có thể gây nên tổn thương tối thiểu, dị tật bẩm sinh lán hoặc tử vong. Trái lại, khi các tác nhân gây bệnh này gây nhiễm khuẩn ở trẻ em hoặc người lớn, chúng thường gây ra các bệnh không triệu chứng hoặc triệu chứng tối thiểu. Tuổi cũng ảnh hưỏng đến diễn biến của các bệnh phổ biến, chẳng hạn như ỉa chảy do virus và vi khuẩn. Ở trẻ em lớn hơn và người trưỏng thành, các nhiễm khuẩn gây nên khó chịu và phiền toái, nhưng hiếm khi là bệnh nặng. Hậu quả có thể khác nhau ở trẻ em dưới ba tuổi, chúng không thể bù được khối lượng dịch mất nhanh do ỉa chảy nặng. Các ví dụ khác bao gồm nhiễm khuẩn với Mycobacterium tuberculosis, nó gây nên bệnh lao nặng, lan tràn ở trẻ em dưỏi ba tuổi, có lẽ vì sự không thuần thục của hệ thống miễn dịch do trung gian tế bào. Trái lại, những người nhiều tuổi hơn có diễn biên bệnh tốt hơn. Tuy nhiên, sự thuần thục không phải luôn luôn có lợi trong các nhiễm khuẩn. Virus Epstein- Barr thường gây nên các nhiễm khuẩn có triệu chứng ở thanh niên và người trưởng thành hơn là trẻ em. Virus Varicella- Zoster, nguyên nhân của thúy đậu, gây bệnh nặng hơn ở người lốn, bệnh nhân thường dễ phát sinh viêm phổi do virus. Những người già thường biểu hiện bệnh nặng hơn vối tất cả các nhiễm khuẩn so vói người trẻ. Các bệnh hô hấp phổ biến nhất như cúm, phế viêm do phế cầu thường gây tử vong ở những người trên 65 tuổi. 1.5. Hành vi Mối liên quan giữa hành vi và nhiễm khuẩn có lẽ rõ ràng nhất vối các bệnh lây truyền theo đường tình dục. Giang mai, lậu, nhiễm khuẩn chlamydia đường tiết niệu sinh dục, AIDS và một số các bệnh nhiễm khuẩn khác được truyền trưốc hết do tiếp xúc tình dục. Loại và số lượng của các cuộc quan hệ tình dục ảnh hường mạnh mẽ đến nguy cơ mắc bệnh lây truyền theo đường tình dục. 74 Các đặc điểm khác của hành vi cũng ảnh hưởng đến nguy cơ của các bệnh nhiễm khuẩn mắc phải. Những người mắc bệnh Brucella và sốt Q, những bệnh do vi khuẩn tiên phát của các động vật thuần hoa của trang trại, do tiếp xúc nhiều vói các động vật bị nhiễm khuẩn hoặc các chất xuất tiết của chúng. Những nhiễm khuẩn này xảy ra ở những người làm trang trại, người chăn giữ gia súc, người mô thịt gia súc và trong trường hợp bệnh Brucella ở những người uống sữa không được tiệt trùng. Sự truyền của một số bệnh ký sinh trùng cũng bị ảnh hưởng nhiều bởi hành vi. Bệnh Schistoso-mia mắc phải khi ấu trùng của ký sinh trùng gây nhiễm khuẩn theo đường nưốc xâm nhập vào da của một túc chủ nhậy cảm trưốc hết là bệnh của những nông gia làm việc trong các cánh đồng được tưới bởi nưâc nhiễm khuẩn. Ngoài ra, các trẻ em bơi trong các hồ và/ hoặc các ao có chứa các vi sinh vật này cũng bị nhiễm khuẩn. Ấu trùng của giun móc và giun lươn sống ở đất ẩm và xâm nhập da của các chi đuối ỏ những người đi chân đất. Việc dùng giầy có lẽ là yếu tố duy nhất quan trọng nhất làm giảm tỷ lệ các giun tròn truyền qua đất. Bệnh do Anisakia và Diphyllobothria là những bệnh ký sinh trùng mắc phải do ăn cá không nâu chín hoàn toàn. Bệnh toxoplasma là một nhiễm khuẩn nguyên sinh động vật được truyền từ động vật sang người do ăn phải thịt nhiễm khuẩn không được nấu chín hoàn toàn hoặc do tiếp xúc vối phân mèo nhiễm khuẩn. Ngộ độc Clostridium botulinum, một ngộ độc thức ăn gây nên do độc tố vi khuẩn là do ăn phải thức ăn đóng hộp không đúng quy cách. Do con người thay đổi hành vi của mình, họ mỏ ra những khả năng mới cho các bệnh nhiễm khuẩn. Mặc dù tác nhân của bệnh Legionnaires phổ biến trong môi trường, các khí ung gây nên do các cây đóng băng, các vòi nước, các máy giữ độ ẩm không khí cung cấp các phương tiện gây nên nhiễm khuẩn ở người. Các hành vi truyền thống không nhất thiết bảo vệ sức khoe. Hàng trăm nghìn trường hợp uốn ván trẻ sơ sinh ỏ các nước kém phát triển do bọc cuống rốn bằng đồ dơ bẩn, hoặc phomat làm tại nhà để cầm máu. Các vật liệu này làm dừng chảy máu nhưng thường chứa các bào tử của Clostridi-um tetani, chúng nẩy mầm và giải phóng các độc tố gây bệnh uốn ván. Ớ các vùng của châu Phi, nhiều trường hợp bệnh ấu trùng sán dây do uống các thuốc pha chế tại chỗ có chứa, cùng vói các tá dược khác, phán của những người nhiễm Taenia solium. 1.6. Các phản ứng của cơ thể bị tổn hại Một rối loạn hoặc không có bất kỳ một phản ứng của cờ thê là hậu quả của tăng số lượng và sự trầm trọng của các nhiễm khuẩn. Sự phá vỡ của bề mặt da do chấn thương hoặc bỏng thường dẫn đến các nhiễm khuẩn vi khuẩn hoặc nấm xâm nhập. Tổn thương tiêu chất nhầy- tiêu mao của đường hô hấp, như xảy ra trong hút thuốc lá hoặc cúm cản trở việc làm sạch các vi khuẩn được hít vào và gây tăng tỷ lệ mới mắc các phế viêm nhiễm khuẩn. Việc thiếu bẩm sinh của các thành phần bố thể C5, C6, C7 và C8 cản trở việc hình thành phức hợp tấn công màng hoạt động một cách đầy đủ và cho phép nhiễm khuẩn lan tràn của Neisseria. Các bệnh và thuốc ngăn cản việc sinh sản hoặc chức năng của bạch cầu đa nhân trung tính làm tăng tỷ lệ của nhiễm khuẩn do vi khuẩn. 75 Khả năng kỹ thuật kéo dài cuộc sống của những người đá bị suy yếu, việc sử dụng rộng rãi các biện pháp độc tế bào và ức chế miễn dịch và sự lan nhanh của đại dịch AIDS đã dẫn đến việc tăng ngày càng nhanh số bệnh nhân với những thiếu hụt nặng các phản ứng của cơ thể. Các đơn vị bỏng và chấn thương, các trung tâm ghép và các cơ sở chăm sóc tăng cường nội và ngoại khoa "chứa đầy" những bệnh nhân không có khả năhg bình thường để ngăn ngừa các nhiễm khuẩn. Nhiều bệnh nhân bị ức chế miễn dịch nghĩa là sự thiếu hụt ảnh hưởng đến khả năng của họ tạo ra các phản ứng viêm hoặc miễn dịch. Không chỉ các cơ thể bị ức chế trở thành bị nhiễm khuẩn dề dàng mà họ thường bị tấn công bởi các vi khuẩn là vô hại vói những người bình thường. Ví dụ những bệnh nhân thiếu bạch cầu đa nhân trung tính thường phát sinh nhiễm khuẩn máu, đe dọa đến đời sống của các vi khuẩn cộng sinh bình thường có trên da và đường tiêu hóa. Các vi khuẩn gây bệnh chủ yếu ở những cơ thể có hệ thống miễn dịch suy giảm được gọi là các tác nhân gây bệnh cơ hội. Thuật ngữ này áp dụng cho các vi khuẩn, nhiều trong số các vi khuẩn này là một phần của các chủng vi khuẩn nội sinh ở người bình thường hoặc của môi trường lợi dụng điều kiện thuận lợi của các cơ chê đề kháng không đầy đủ của cơ thể đê tạo ra một cuộc tấn công độc tính hơn. 2. NHIỄM VIRUS Các virus có kích thước từ 20 đến 30 nm và bao gồm ARN và ADN được chứa trong một vỏ protein. Một số virus được bao bọc trong một màng lipid. Các virus không có khả năng chuyên hoa hoặc sinh sản độc lập và vì vậy là những ký sinh bắt buộc trong tê bào, ở đó chúng nhân lên. Sau xâm nhập tế bào, chúng làm chệch hướng khả năng tổng hợp và chuyển hoa của tế bào thành việc tổng hợp các acid nucleic và các protein mã hoa virus. Virus thương gây bệnh bằng việc giết các tế bào nhiễm khuẩn, nhưng nhiều virus không giết các tế bào. Ví dụ, các rotavirus, một nguyên nhân phổ biến của ỉa chảy làm cản trở chức năng của các tế bào ruột bị nhiễm khuẩn mà không giết chúng, nó ngăn cản các tế bào ruột tổng hợp các protein vận chuyển các phân tử từ lòng ruột, vì vậy gây ỉa chảy. Các virus cũng có thể thúc đẩy việc giải phóng các chất trung gian hoa học kích thích các phản ứng viêm và miễn dịch. Các triệu chứng của cảm lạnh phổ biến là do việc giải phóng bradykinin từ các tế bào nhiễm khuẩn. Các virus khác gây tăng sinh tế bào và tạo thành các khối u. Các virus u nhú ở người gây tăng các tổn thương tăng sinh của các tế bào vảy, bao gồm các u nhú thông thường và u nhú hậu mòn- sinh dục. Một số virus gây nhiễm khuẩn và tồn tại trong các tế bào không cản trở các chức năng của tế bào, một quá trình được gọi là sự tiềm tàng. Các virus tiềm tàng có thể lộ ra gây bệnh rất lâu sau nhiễm khuẩn tiên phát. Các nhiễm khuẩn cơ hội thường gây nên do các virus vừa gây nên các nhiễm khuẩn tiềm tàng. các cytomegalovirus và các virus herper simplex thuộc số các tác nhân cơ hội phổ biến như những tác nhân tiềm tàng và nổi lên gây bệnh ở những người có miễn dịch do trung gian tế bào bị cản trở. 76 2.1. Nhiễm virus đường hô hấp 2.1.1. Cám lạnh thông thường Cảm lạnh thông thường (sổ mũi) là một bệnh cấp tính tự giói hạn của đường hô hấp trên gây nên do nhiễm khuẩn virus ARN, bao gồm trên 100 rhinovirus khác nhau và nhiều coronavirus. cảm lạnh là phổ biến và phân bố toàn cầu, lan tràn từ nguôi sang người do tiếp xúc vối các chất xuất tiết bị nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn thường hay xảy ra trong những tháng mùa đông ở vùng khí hậu ôn hoa và trong mùa mưa ở các vùng nhiệt đới, khi sự lan tràn được tạo thuận lợi bởi những chỗ đông người chen lấn. Ở Mỹ, trẻ em thường bị cảm lạnh 6 đến 8 lần trong một năm và người lân thường bị hai đến ba lần một năm. Các virus gây nhiễm khuẩn các tế bào biểu mô hô hấp của mũi, gây tăng tiết chất nhầy và phù. Các rhinovirus và coronavirus có hưâng tính với biểu mô đường hô hấp và sinh sản một cách tối ưu ở nhiệt độ dưói 37°c. Vì vậy, nhiễm khuẩn còn gắn với những nơi đi qua lạnh hơn của đường hô hấp trên. Các tế bào nhiễm khuẩn giải phóng các chất trung gian hoa học, chẳng hạn như bradykinin, nó gây ra nhiều triệu chứng kết hợp với cảm lạnh thông thuồng, sản xuất chất nhầy tăng, cùng với xung huyết mũi và tắc ống Eustachi là tiền đề cho nhiễm khuẩn thứ phát gây viêm xoang nhiễm khuẩn và viêm tai giữa. Rhinovirus và Coronavirus không phá huy biểu mô hô hấp và không gây nên những biến đổi có thể nhìn thấy được. về lâm sàng, cảm lạnh thông thường có đặc điếm là chảy nước mũi, viêm họng, ho và sốt nhẹ. Các triệu chứng kéo dài khoảng một tuần. 2.1.2. Cúm Cúm là một nhiễm khuẩn cấp tự giới hạn của đường hô hấp trên và đuối gây nên bởi các chủng virus cúm (influenza virus), có thể là tiền đề cho viêm phổi. Các virus này có vỏ bọc và chứa một chuỗi đơn ARN. Dịch tề học Mặc dù ba typ khác nhau của virus cúm A, B và c gây bệnh ở người, cúm A là tác nhân gây bệnh phổ biến nhất và gây bệnh trầm trọng nhất. Cúm lây nhiễm cao và các vụ dịch lan tràn khắp thế giói. Virus thay đổi theo chu kỳ các kháng nguyên bề mặt của chúng, vì vậy miễn dịch của túc chủ phát triển trong một vụ dịch thường không bảo vệ trong vụ dịch mới. Bệnh sinh Cúm lan tràn từ người này sang người khác do các giọt nhỏ và các chất chế tiết của đường hô hấp chứa virus. Khi tiếp cận được bề mặt tế bào biểu mô đường hô hấp, virus dính và đi vào tế bào do hợp nhất vối màng tế bào, một quá trình do trung gian của glycoprotein của virus (hemagglutinin), nó gắn vói các cặn acid sralic trên biểu mô hô hấp ở người. Một khi đã ở trong tế bào, virus hướng tế bào sản xuất các virus thế hệ con cháu và gây chết tế bào. Nhiễm khuẩn thường gây tổn thương cả đường hô hấp trên và đuối. Sự phá huy của biểu mô có nhung mao, phá hỏng lớp màng nhầy, tiêu mao đặt tiền đề cho viêm phổi nhiễm khuẩn. 77 Giải phẫu bệnh Trong đường hô hấp, virus cúm gây hoại tử và bong biểu mô đường hô hấp có nhung mao, kết hợp vối một xâm nhập viêm lympho bào chiếm ưu thế. Sự lan rộng của nhiễm khuẩn tối phôi dẫn đến hoại tử và bong của tế bào lóp phế nang và hình ảnh mô học của viêm phổi do virus. Biểu hiện lăm sàng Về lâm sàng, cúm biểu hiện là một khởi phát nhanh bao gồm sốt, rét run, đau cơ, đau đầu, mệt mỏi và ho khan. Các triệu chứng có thể là những biểu hiện đầu tiên của nhiễm khuẩn đường hô hấp trên hoặc biểu hiện của viêm phế quản, viêm khí quản và viêm phổi. Các vụ dịch thuồng kèm theo tử vong do cả bệnh và các biến chứng của bệnh, đặc biệt ở những nguôi già và những người mắc bệnh tim mạch. Các vacxin virus chết đặc hiệu vối các chủng của vụ dịch có hiệu quả 75% trong dự phòng cúm. 2.1.3. Virus á cúm kết hợp với viêm tắc thanh quản Các virus á cúm gây các nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới cấp tính, đặc biệt ỏ trẻ em nhỏ tuổi. Các virus có vỏ bọc chứa một chuỗi đơn ARN là nguyên nhân phổ biến nhất của viêm tắc thanh quản (viêm thanh khí phế quản). Dịch tể học Bệnh này phổ biến ở trẻ em dưâi 3 tuổi và có đặc điểm là sưng phù đuối thanh môn, chèn ép đưòng khí và suy hô hấp cấp. Có bốn loại virus á cúm khác nhau về kháng nguyên. Các virus này lan tràn từ người sang người qua khí dung và các chất xuất tiết của đường hô hấp nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn này lây nhiễm cao và bệnh phân bố toàn cầu. Các virus á cúm được phân lập từ 10% trẻ em nhỏ tuổi có bệnh đường hô hấp cấp tính. Bệnh sinh và giải phẫu bệnh Các virus á cúm gây nhiễm khuẩn vè giết các tế bào biểu mô hô hấp có nhung mao và gây một phản ứng viêm. Ở những trẻ em rất nhỏ, quá trình này thường lan xuống đưòng hô hấp thấp hơn và gây nên viêm tiểu phế quản và viêm phổi. Ở trẻ em nhỏ tuổi, khí quản thường hẹp và thanh quản nhỏ. Khi viêm thanh khí quản xảy ra, phù chèn ép đường hô hấp trên đủ gây tắc đương thở và gây viêm tắc thanh quản. Nhiêm virus á cúm thuồng kết hợp với sốt, giọng khàn và ho. Viêm tắc thanh quản biểu hiện là ho như sủa, tiếng thở rít khi hít vào. Ở trẻ em lớn hơn và người lớn các triệu chứng thường nhẹ. 2.1.4. Virus hợp bào đường hô hốp Virus hợp bào đường hô hấp (RSV) là virus AKN chuỗi xoắn đơn có vỏ bọc và là nguyên nhân chính của viêm tiêu phế quản và viêm phổi ở trẻ em Dịch tễ học RSV lan tràn từ trẻ em qua trẻ em trong khí dung và chất tiết của đường hô hấp. Virus này phân bố trên toàn cầu và lây nhiễm cao và hầu hết các trẻ em bị lây 78