🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Bệnh Alzheimer và các thể sa sút trí tuệ khác Ebooks Nhóm Zalo C h ủ biên : PGS . TS . Phạ m Thắn g BỆN H AUHEIME R V À CÁ C TH Ể S A SÚ T TR Í TU Ệ KHÁ C ^ NH À XUẤ T BẢ N Y HỌ C C H Ủ BIÊN : PGS. TS. PHẠ M THÁN G BỆN H ALZHEIME R V À C Á C TH Ể S A SÚ T TR Í TU Ệ KHÁ C N H À XUẤ T BẢ N Y HỌ C HÀ NỘ I -201 0 DAN H SÁC H CÁ C TÁ C GI Ả C H Ủ BIÊN : PGS.TS. Phạm Thắng - Giám đốc Bệnh viện Lão Khoa Trung ươn g THA M GI A BIÊ N SOẠN : 1. PGS.TS. Phạm Thắng - Giám đốc Bệnh viện Lão Khoa Trung ươn g 2. PGS.TS. Tạ Thành Văn, Ph ó hiệu trường Trường Đạ i học Y Hà Nội 3. ThS. Dư Đởc Chiến, Trường khoa Chẩn đoá n hình ảnh, Bệnh viện Lão khoa Trung ươn g 4. ThS. Phan Việt Sinh, Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Lão khoa Trung ương M Ụ C LỤ C Lời nói đầu 5 Chươn g 1. Dịch t ễ học sa sút trí tuệ 7 Phạm Thắng Chươn g 2. Cơ sở phân tử và di truyền cùa bệnh Alzheimer 15 Tạ Thành Văn và Phạm Thắng Chươn g 3. Khám bệnh nhân sa sút trí tuệ 37 Phạm Thắng Chươn g 4. Đán h giá thần kinh tâm lý ờ bệnh nhân sa sút trí tuệ 61 Phạm Thắng Chươn g 5. Chẩn đoá n hình ảnh thần kinh 95 Dư Đức Chiến, Phạm Thắng và cs. Chươn g 6. Bệnh Alzheimer 157 Phạm Thắng Chươn g 7. Suy giảm nhận thởc nhẹ 187 Phạm Thắng Chươn g 8. Rối loạn nhận thởc do mạch máu 200 Phạm Thắng Chươn g 9. Sa sút trí tuệ thúy trán-thái dươn g 227 Phạm Thắng Chươn g 10. Sa sút trí tu ệ thể Lewy 245 Phạm Thắng Chươn g 11. Điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thởc nhẹ 274 Phan Việt Sinh và Phạm Thắng 3 Chươn g 12. Điều trị cá c triệu chởng tâm thần trong sa sút trí tu ệ 30 2 Phạm Thắng Chươn g 13. Điều trị sa sút trí tu ệ trong tươn g lai 32 6 Phạm Thắng 4 L Ờ I NÓ I ĐÀ U Sa sút trí tuệ nói chung và bệnh Alzheimer nói riêng hiện nay là mối quan tâm hàng đầu của những nhà lão khoa trên toàn thế giới cũng như ờ nư ớ c ta, khi tuổi thọ trung bình ngày càn g cao, số người mắc bệnh này ngày càn g nhiều. Sa sút trí tuệ thật sự là một thảm hoạ đối với người cao tuổi. Bệnh gây suy giảm trí nhớ và nhiều lĩnh vực nhận thởc khác, kèm theo với những rối loạn v ề hành vi, gây ảnh hườ n g nghiêm trọng đ ế n khả năng hoạt động hàng ngày và chất lượng sống của bệnh nhân. Trong những năm qua, cá c nghiên cởu v ề căn bệnh này đã đạt đư ợ c nhiều thành tựu to lớn. Chẳng hạn trong lĩnh vực chần đoán, với sự ra đời của nhiều marker sinh học và cá c phươn g pháp chần đoán hình ảnh mới, cho phé p chúng ta có thể chẩn đoán bệnh sớm hơn, thậm chí ở giai đoạn tiền lâm sàng . Hay trong lĩnh vực điều trị, trước kia mới dừng ờ điều trị triệu chởng, thì nay, với sự phát triển mạnh của sinh học phân từ, cho phép phát triển cá c biện phá p điều trị nhằm vào c ơ chế bệnh sinh của bệnh Alzheimer với mục tiêu chữa khỏi bệnh. ở Việt Nam, lĩnh vực này mới được chú ý từ khoảng 10 năm trở lại đây. Nhiều hội nghị, hội thảo đã tập trung vào chủ đ ề này. Tại Bệnh viện Lão khoa Trung ương , một Trung tâm nghiên cứu trí nhớ và sa sút trí tuệ đã đư ợ c thành lập với nhiệm vụ khám, điều trị, tư vấn những bệnh nhân sa sút trí tuệ, đồng thời cũng là một trung tâm nghiên cởu và đà o tạo chuyên sâ u về lĩnh vực này. Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn, chúng tôi biên soạn cuốn sác h chuyên khảo "Bệnh Alzheimer và các thể sa sút trí tuệ khác" với mong muốn giới thiệu cùng bạn đọc, tình hình nghiên cởu mới nhất về căn bệnh hiểm nghè o này hiện nay. Cuốn sác h gồm ba phần; trong phần đầu, chúng tôi giới thiệu chung v ề sa sút trí tuệ, bao gồm dịch tễ học sa sút trí tuệ (Chươn g 1), cơ sở phân tử và di truyền của bệnh Alzheimer (Chương 2), khám bệnh nhân sa sút trí tuệ (Chươn g 3), đán h giá thần kinh tâm lý trong sa sút trí tuệ (Chươn g 4), và chẩn đoá n hình ảnh thần kinh (Chươn g 5). Trong phần thở hai, chúng tôi trình bày chi tiết c á c thể sa sút trí tuệ thường gặp như bệnh Alzheimer (Chươn g 6), suy giảm nhận thởc nhẹ (Chươn g 7), rối loạn nhận thởc do mạch máu (Chươn g 8), sa sút trí tu ệ thúy trán-thái dươn g (Chương 9) và sa sút trí tuệ thể Lewy (Chươn g 10). Trong phần cuối, chúng tôi s ẽ tổng hợp cá c biện phá p điều trị, 5 bao gồm điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thởc nhẹ (Chươn g 11), điều trị cá c triệu chởng tâm thần trong sa sút trí tuệ (Chươn g 12) và điều trị sa sút trí tuệ trong tương lai (Chương 13). Biên soạn trong điều kiện khả năng hạn chế, tài liệu tham khảo thiếu thốn, vấn đ ề lại mới mẻ, liên quan đ ế n nhiều chuyên ngành, cuốn sác h chuyên khảo nhỏ này chắc chắn còn có nhiều thiếu sót, rất mong đư ợ c bạn đọc thông cảm, lượng thở và góp ý đ ễ những lần viết sau sửa đổi và bỗ sung, đư ợ c tốt hơn . Chúng tôi xin chân thành cám ơn PGS.TS. Tạ Thành Văn, hiệu phó Trường Đạ i học Y Hà Nội đã tham gia viết chươn g c ơ sở phân tử và di truyền của bệnh Alzheimer, thạc sỹ Dư Đởc Chiến, trường khoa chẩn đoá n hình ảnh, Bệnh viện Lão khoa Trung ương , tham gia viết chươn g chẩn đoán hình ảnh thần kinh; và thạc sỹ Phan Việt Sinh, trường khoa Dược , Bệnh viện Lão khoa Trung ương , tham gia viết chươn g điều trị bệnh Alzheimer và suy giảm nhận thức nhẹ. Chúng tôi xin chân thành cám ơn Nhà xuất bản Y học đ ã hết sởc động viên và tạo điều kiện đ ể cuốn sác h sớm ra mắt bạn đọc. Hà Nội, 22 tháng 3 năm 2010 PGS. TS. Phạm Thắng Bệnh viện Lão khoa Trung ương 6 Chươn g Ì DỊCH TẺ HỌC SA SÚT TRÍ TUỆ • • • PGS.TS. Phạm Thắng 1. T Ỷ L Ệ HIÊ N M Ắ C V À T Ỷ L Ê M Ắ C M Ớ I SA SÚ T TR Í T U Ẽ Số lượng và chất lượng của cá c nghiên cởu v ề tỷ l ệ hiện mắc sa sút trí tu ệ (SSTT) khá c nhau rất nhiều trên toàn thế giới. Tây Âu, Bắc Mỹ và cá c nư ớ c phát triền ờ vùng Tây Thái Bình Dươn g như úc , Nhật Bản và Hàn Quốc, có c á c số liệu đáng tin cậy v ề tỷ l ệ hiện mắc và mới mắc SSTT do có cá c nghiên cởu chất lượng tại cộng đồng. Tại cá c vùng khác như Ấn Độ, Trung Quốc, Đông Âu, Tây Phi và Nam Mỹ, chỉ có cá c nghiên cởu quy mô nhỏ, ngoại suy ra tỷ l ệ hiện mắc SSTT. Ngược lại, tại những vùng đông dân khác bao gồm Nga, Nam Phi, Indonesia và hầu hết c á c nước Nam Á, hiện tại không có cá c số liệu đáng tin cậy, do vậy tỷ l ệ hiện mắc SSTT ở những vùng này chủ yếu là ước đoán. Một nghiên cởu đồng thuận, so sán h tỷ l ệ hiện mắc SSTT trên toàn thế giới đư ợ c công bố gần đây, sử dụng số liệu hiện có vào năm 2003 (Ferri và cs. 2005). Kết quả cho thấy tỷ l ệ hiện mắc SSTT tăng theo hàm số mũ và hằng định trên toàn thế giới, mặc dù có sự khá c nhau v ề tỷ l ệ hiện mắc SỖTT theo tuổi giữa cá c vùng. Tỷ l ệ hiện mắc theo tuổi của SSTT ờ Nam Á và một số vùng ở Châ u Phi và o khoảng 50-60% và 30-40% so với cá c nước phát triền. Một phân tích đa trung tâm v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT (Jorm và Jolley 1998) khẳng định tỷ l ệ mắc mới SSTT tăng theo tuổi theo hàm số mũ. Phâ n tích này cũng so sán h số liệu của Châ u Âu, Mỹ và Châu Á, kết quả cho thấy tỷ l ệ mắc mới SSTT ờ Châ u Âu và Mỹ tươn g đương , trong khi tỷ l ệ ờ Đông Á thấp hơn. Việ c sử dụng cá c công cụ chần đoán SSTT khá c nhau không ảnh hườ n g đ ế n tỷ l ệ mắc mới SSTT. Một nghiên cởu mới đây, sử dụng hai công cụ chẩn đoá n khá c nhau trên cùng một quần thẻ dân cư, kết quả cho thấy tỷ l ệ mắc mới SSTT là như nhau (Riedel Heller và c s 2001). 7 BẢNG 1-1. Tỷ l ệ mắc mới SSTT theo tuổi (khoảng tin cậy 95%), số ca trên 1000 dản/năm Phân tích tổng hợp 9 Adult changes in MRC CFAS Tuổi nghiên cởu ở Châu Âu (Jorm và Jolley 1998) thought (Kukull và cs. 2002) (Matthews và cs. 2005) 65-69 9,1 (6,5-12,7) 5.4 (8,0-13,5) 9,3 (5,6-14,2) 70-74 17,6 (14,2-21,9) 9,7 (6,5-13,5) 14,1 (9,6-22,0) 75-79 33,3 (29,0-38,3) 13,5 (29.3-44.7) 23.7 (17,4-30,7) 80-84 59,9 (52,8-67,9) 38,0 (44,5-72,9) 43,3 (33,5-54,3) 85-89 104,1 (84,6-128,2) 58,6 (74,7-156,7) 91,3 (72,6-109,9) 90-94 179,8 (129-250,1) 89,4 (57,8-127,9) Ghi chú. MRC CFAS=Medical research Council Cognitive Function and Ageing Study. Bàng 1-1 so sán h tỷ l ệ mắc mới SSTT của một phân tích tổng hợp tạ i chín nước Châ u Âu (Jorm và Joĩley, -1998), trong đó có hai nghiên cởu lớn gần đây là Adult changes in thought ở Hoa Kỳ (Kukull và cs. 2002) và Meơical research Council Cognitive Function and Ageing study (MRC CFAS) ổ Anh (Matthevvs và cs. 2005). Tỷ l ệ mắc mới SSTT khá c nhau giữa cá c nghiên cởu. vào khoảng 0,5-1% ở nhóm tuổi 64-69, 1-2% ờ nhóm 70-74, 1,5-3% ở nhóm 75-79 và 4-6% ờ nhóm 80-84 tuổi. Khó xá c định chính xá c tỷ l ệ mắc mới SSTT ở nhóm tuổi rất già do số bệnh nhân ít và bị loại bỏ nhiều vì tử vong hoặc từ chối tiếp tục tham gia nghiên cởu. Hầu hết nghiên cởu v ề tỷ l ệ hiện mắc SSTT lấy mốc tuổi từ 50 trở lên, tuy nhiên một nghiên cởu lớn tại cộng đồng v ề SSTT ờ ngư ờ i trẻ (Harvey và cs. 2003) gợi ý rằng tỷ l ệ hiện mắc SSTT tăng theo số mũ, bắt đ ầ u từ độ tuổi 30. 2. CÁC YỂU TỐ NGUY cơ 2.1. Các yếu tổ nguy cơ không thể thay đổi Tỷ lệ hiện mắc SSTT à phụ nữ cao hơn nam giới. Sự khác nhau này là do tuổi thọ cùa phụ nữ cao hơn và tỷ l ệ sống sót ở phụ n ữ bị SSTT cũng cao hơ n so với nam giới cùng tuổi. Tỷ l ệ mắc mới SSTT ở phụ n ữ cũng hơi cao hơ n nam giới. Phâ n tích tổng hợp cá c nghiên cởu ở Châ u Âu cho thấy phụ n ữ có nguy c ơ mắc SSTT cao hơn (odds ratio=1,2) (Andersen và cs. 1999). Gần đây, một nghiên cởu tiến cởu lớn v ề tỷ l ệ mắc Ijnới SSTT tại Anh cũng cho thấy phụ nữ có nguy cơ mắc SSTT cao hơn (odds ratio=1,6) (Yip và cs. 2006). 8 T h ể SSTT khởi phát sớm thường gặp ờ những người có tiền sử gia đình bị SSTT. Ngoài việc phối hợp với xơ vữa động mạch, ngườ i ta thấy gien apolipoprotein E (APOE) phối hợp với tăng nguy c ơ bị SSTT, nhất là bệnh Alzheimer. APOE có 3 kiểu gien chính là s2, e3, và e4, hay gặp nhất trong 6 kiểu gien APOE. Những ngư ờ i mang kiểu gien e4 dị hợp tử có nguy c ơ bị SSTT cao hơn những ngư ờ i không có kiểu gien này và cũng cao hơn những ngư ờ i e4 đồng hợp tử. Những ngườ i mang kiểu gien E2 ít bị mắc SSTT. Tuy nhiên, mởc độ của sự phối hợp này không hằng định, và ngườ i ta cho rằng tá c động của APOE còn tùy thuộc vào cá c yếu tố khá c như tuổi và chủng tộc. Sự phân bố của kiểu gien APOE khác nhau trên toàn thế giới. Kiểu gien E4 thườ n g gặp nhất ờ những vùng mà hiện tại hoặc gần đây khan hiếm thực phẩm, và thấp nhất ở Nam Âu, Trung Đông và Bắc Mỹ (Corbo và Scacchi 1999). Điều này cho thấy kiểu gien APOE chịu ảnh hường của chế độ ăn và c á c yếu tố nguy c ơ khá c lên khả năng mắc SSTT (Huang và cs. 2005; Luchsinger và cs. 2002). Một nghiên cởu tiến cởu 6 năm tại Thụy Điển (Huang và cs. 2004) đ ã tim hiểu mối tương quan giữa tiền sử gia đình mắc SSTT, kiểu gien APOE, và nguy cơ mắc SSTT. Kết quả cho thấy tiền sử gia đình là một yếu tố nguy cơ quan trọng gây SSTT, nhưng chỉ ở những người mang kiểu gien E4 (nguy cơ tương đối là 1,9 nếu có e4, và 1,0 nếu không cộ e4). Ngược lại, những người mang E4 CÓ nguy cơ tương đối mắc SSTT là 1,5 nếu không có tiền sử gia đình mắc SSTT và 2,6 nếu có tiền sử gia đình mắc SSTT (Barnett và Curran, 2003). Những dữ liệu này cụng cấp thêm bằng chởng cho thấy gien APOE điều hòa cá c yếu tố nguy cơ về di truyền và môi trường khác, tác động đến nguy cơ mắc SSTT. Ngoài ra, chắc chắn là còn nhiều yếu tố di truyền khá c chư a đư ợ c phát hiện có th ể ảnh hưở n g đ ế n sự phát triển SSTT. Có thể tham khảo cá c bằng chởng liên quan đ ế n c á c gien gây SSTT trong bộ cơ sở d ữ liệu AbGene (www.alzforum. org). 2.2. Các yếu tổ nguy cơ có thể thay đổi Các nghiên cởu riêng lẻ cho thấy có sự liên quan giữa SSTT với các yếu tố nguy c ơ ở độ tuổi trẻ và trung niên và cá c yếu tố nguy c ơ gần thời điềm khơi phát SSTT. Cá c phâ n tích tổng hợp cho thấy một số yếu tố nguy c ơ là rõ ràng, một số khá c là không chắc chắn. Bệnh mạch máu não thường được phát hiện khi mổ tử thi ờ những bệnh nhâ n SSTT, do vậy cá c yế u tố nguy c ơ gày bệnh mạch nã o đư ợ c xem là làm tăng nguy c ơ SSTT. Cá c yếu tố nguy c ơ mạch máu cũng thường phối hợp với tăng nguy c ơ bị bệnh Alzheimer (Breteler 2000). 9 Một nghiên cởu tiến cởu v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT với thời gian theo dõi tới 27 năm cho thấy, sau khi điều chỉnh cá c bệnh lý phối hợp, tinh trạng bé o phì ờ tuổi trung niên (Chỉ số khối c ơ thể BMI >30, ờ nhóm tuổi 40-45) là một y ế u tố nguy c ơ gây SSTT ờ ngư ờ i già (nguy c ơ tươn g đối =1,74), và thừa câ n (BMI từ 25-30) cũng làm tăng nguy c ơ mắc SSTT (nguy c ơ tươn g đ ố i =1,35) (VVhitmer và cs. 2005). C h ế độ ăn Địa Trung Hải phối hợp với sự cải thiện sởc khỏe tim mạch và giảm nguy c ơ mắc SSTT (Scarmeas và cs. 2006). Cá c nghiên cởu tiến cởu cũng cho thấy ăn cá c loại c á bé o làm giảm nguy c ơ mắc SSTT (Barberger-Gateau và cs. 2002; Huang và cs. 2005). Nghiên cởu tiến cởu nhận thấy uống rượu mởc đ ộ trung bình phối hợp với giảm nguy cơ mắc SSTT. Tuy nhiên mối tươn g quan giữa uống rượ u , chế độ ăn, hoạt động xã hội thường không đư ợ c tính đ ế n và có th ể giải thích cho sự phối hợp này (Letenneur 2004, 2007). C á c nghiên cởu tiến cởu cho thấy nồng độ HDL-cholesterol thấp và LDL cholesterol cao phối hợp với tăng nguy c ơ SSTT. Cholesterol toàn phần cao ở tuổi trung niên cũng phối hợp với tăng nguy c ơ mắc SSTT (Grodstein, 2007). C á c nghiên cởu tiến cởu không thấy sự khá c nhau v ề nguy c ơ mắc SSTT giữa nhóm dùng statin và nhóm không dùng (Rea và cs. 2005). Bệnh nhâ n SSTT thường ít dùng statin, điều này có thể giải thích kết quả của cá c nghiên cởu bệnh-chởng trước đây cho rằng statin có tá c dụng bá o v ệ khỏi bệnh lý thần kinh (Li và cs. 2007). Nghiên cởu Honolulu-Asia aging study cho thấy có sự phối hợp giữa tăng huyết á p ở tuổi trung niên và SSTT (Launer và cs. 2000). Nguy c ơ SSTT tăng lên ở những người tăng huyết á p không đư ợ c điều trị, nhưn g không thay đ ỗ i ờ những người tăng huyết á p đư ợ c điều trị. Tuy nhiên, phân tích d ữ liệu Cochrane không thấy bằng chởng của việc kiểm soá t huyết á p dẫn đ ế n giảm nguy c ơ SSTT (McGuínness và cs. 2006). Cá c tá c giả Skoog và Gustaíso n (2002) đã xem xét lại cá c yếu tố nguy c ơ của tăng huyết á p và đư a ra những cơ chế có thể đối với tác dụng của chúng lên nguy c ơ mắc SSTT. Một phân tích tổng hợp cho thấy đái tháo đường , ở tuổi trung niên cũng n hư tuổi già, là một yếu tố nguy cơ gây bệnh Alzheimer nói riêng và SSTT nói chung (Biessels và cs. 2006). Kiểm soá t hiệu quả đái tháo đư ờ n g có th ể làm giảm nguy cơ này. Vấn đề tranh cãi trước kia về hiệu quả bảo vệ của hút thuốc lá đối với SSTT hiện nay đã bị bị bá c bỏ, nhờ cá c nghiên cởu tiến cởu gần đâ y thấy hoặc là không có hiệu quà (DoỊỊvà cs. 2000; Yip và cs. 2006) hoặc ngư ợ c lại, hút thuốc làm tăng nguy c ơ SSTT và suy giảm nhận thởc (Laúner và cs 1999- ott và cs. 2004). 10 Một nghiên cởu bệnh chởng, nằm trong nghiên cởu thuần tập dựa vào cộng đồng, đư ợ c thiết kế đ ể đánh giá mối liên quan giữa sởc khỏe của những ngư ờ i trên 60 tuổi và tỷ l ệ mắc mới SSTT trong vòng 6 năm. Kết quả nghiên cởu cho thấy đột quỵ (odds ratio=2,1), bệnh Parkinson (odds ratio=3,5), tự đán h giá là sởc khỏe kém (odds ratio=3,9) là cá c yếu tố nguy cơ của SSTT (Yip va cs. 2006). Trầm cảm và có tiền sử trầm cảm đều làm tăng gấp đôi nguy cơ bị SSTT (Green và cs. 2003; Jorm 2001). Nguy cơ tăng lên này không phải do điều trị trâm cảm hoặc cá c y ế u tố nguy cơ thông thường khác. Liên quan giữa chấn thương sọ não một lần duy nhất và SSTT là không rõ (Jellinger 2004). Một phân tích tổng hợp cá c nghiên cởu v ề tỷ l ệ mắc mới SSTT ở Châ u Âu (EURODEM) cũng không thấy mối liên quan giữa SSTT và chấn thươn g sọ nã o (Launer và cs. 1999). Đấm bốc có thể gây nên chạn thươn g sọ não mạn tính, và đánh đầu khi chơi bóng đá có thể gây chấn thươn g não và SSTT, tuy nhiên cá c bằng chởng v ề moi liên quan này không hằng định (Barnett và Curran 2003). 2.3. Hoạt động xã hội, giáo dục, và dự trữ nhận thởc Dự trữ nhận thởc - khả năng chịu đựng của não với các tổn thương bệnh lý mà không có suy giảm chởc năng nhận thởc - được coi là có vai trò quan trọng trong biểu hiện lâm sàng cùa SSTT. Cá c bằng chởng hiện tại đều khẳng định tác dụng này và giải thích là d ự trữ nhận thởc có thể giúp não phát triển cá c cơ chế bù trừ đ ể đối phó với tổn thương bệnh lý. Nhiều yếu tố được xem là góp phần làm tăng d ự trữ nhận thởc và có nhiều bằng chởng cho thấy mối liên quan giữa cá c yếu tố này với nguy c ơ mắc SSTT. Cá c yếu tố này bao gồm giáo dục, trí thông minh, nghề nghiệp và hoạt động xã hội trong suốt cuộc đời. Một phân tích mới đây (Valenzuela và Sachdev 2006) đã phân tích chi tiết từng lĩnh vực này và nhận thấy odds ratio chung cho sự phối hợp giữa dự trữ nhận thởc và SSTT là 0,54. Cá c lĩnh vực khác nhau có sự tương quan cao; do vậy, mặc dù người ta chấp nhận dự trữ nhận thởc đóng vai trò quan trọng trong dự phòng cá c biểu hiện của SSTT, nhưng lĩnh vực đặc hiệu nào, cơ chế và hiệu quả thực tế của việc á p dụng cá c biện pháp này trong d ự phòng SSTT vẫn chưa rõ ràng. 2.4. Thời gian sống của bệnh nhân SSTT Trong một nghiên cởu 438 trường hợp SSTT mới phát^ hiện tại Anh, thời gian sống trung bình từ khi chẩn đoán SSTT là 4,5 năm. Tuổi là yếu tổ d ự báo quan trọng. Những ngư ờ i khởi phát SSTT ở độ tuổi 60 thì thời gian sống trung bình là 10 năm, ờ độ tuổi 70 lả 5,4 năm, 80 là 4,3 năm và 90 là 3,8 năm. Sau khi điều chỉnh theo tuổi, tỷ tệ tử vong do SSTT ờ nam giới cao hơn n ữ giới (hazard ratio=1,4). 11 T À I LIỆ U THA M KHẢ O 1. Almeida OP, Hulse GK, Lavvrence D, et ai: Smoking as a risk factor for Ateheimei^s disease: contrasting evidence tròm a systematỉc review of case-control and cohort studies. Addiction 97:15-28, 2002 2. Andersen K, Launer I_J, Devvey ME, et ai: Gender differences in the incidence of AD and vascular dementia: the EURODEM studies. EURODEM Incidence Research Group. Neurology 53:1992-1997, 1999 3. Barberger-Gateau p, Letenneur L, Deschamps V, et ai: Fish, meat, and risk of dementia: cohort study. BMJ 325:932-933, 2002 4. Bamett c, Curran V: Dementia in íootballers. Int J Geriatr Psychiatry 18:88-89,2003 5. Bertram L, McQueen MB, Mullin K, et ai: Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nát Genet 39:17-23, 2007 6. Biessels GJ, staekenborg s, Brunner E, et ai: Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic revievv. Lancet Neurol 5:64- 74, 2006 7. Breteler MMB: Vascular risk íactors for Ateheimer^s disease: an epidemiological perspective. Neurobiol Aging 21:153-160, 2000 8. Corbo RM, Scacchi R: Apolipoprotein E (APOE) allele distribution in the world: is APOE*4 a "thritty" allele? Ann Hum Gené t 63:301-310, 1999 9. Doi! R, Peto R, Boreham J, et ai: Smoking and dementia in male British doctors: prospective study. BMJ 320:1097-1102 2000 10. Ferri CP, Prince M, Brayne c, et ai: Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 366:2112-2117, 2005 11. Green RC, Cupples LA, Kurz A, et ai: Depression as a risk factor for Alzheimer disease: the MIRAGE Study. Arch Neurol 60:753-759 2003 12. Grodstein F: Cardiovascular risk íactors and cognitive íunction Alzheimers Dement3:S16-S22, 2007 13. Harvey RJ, Skelton-Robinson M, Rossor MN: The prevalence and causes of dementia in people under the age of 65 years. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:1206-1209, 2003 12 14. Huang TL, Zandi pp, Tucker KL, et ai: Beneíits of fatty fish ôn dementia risk are stronger for those without APOE epsilon4. Neurology 65:1409- 1414,2005 15. Huang w , Qiu c, von strauss E, et ai: APOE genotype, íamily history of dementia, and Alzheimer disease risk: a 6-year follow-up study. Arch Neurol 61:1930-1934, 2004 16. Jorm AF: History of depression as a risk factor for dementia: an updated revievv. Aust N z J Psychiatry 35:776-781, 2001 17. Jorm AF, Jolley D: The incidence of dementia: a meta-analysis. Neurology 51:728-733, 1998 18. Kukull WA, Higdon R, Bowen JD, et ai: Dementia and Alzheimer disease incidence: a prospective cohort study. Arch Neurol 59:1737-1746, 2002 19. Launer LJ, Andersen K, Devvey ME, et ai: Rates and risk íactors for dementia and Ateheimer^s disease: results tròm EURODEM pooled analyses. EURODEM Incidence Research Group and Work Groups. European studies of Dementia. Neurology 52:78-84, 1999 20. Launer LJ, Ross GW, Petrovitch H, et ai: Midliíe blood pressure and dementia: the Honolulu-Asia Aging study. Neurobiol Aging 21:49-55, 2000 2 1. Letenneur L: Risk of dementia and alcohol and wine consumption: a revievv of recent results. Biol Res 37:189-193, 2004 22. Letenneur L: Moderate alcohol consumption and risk of developing dementia in the elderly: the contribution of prospective studies. Ann Epidemiol 17:43-45 2007 23. Li G, Larson EB, Sonnen JA, et ai: statin therapy is associated with reduced neuropathologic changes of Alzheimer disease. Neurology 69:878-885, 2007 24. Luchsinger JA, Tang MX, Shea s, et ai: Caloric intake and the risk of Alzheimer disease. Arch Neurol 59:1258-1263, 2002 25. Matthevvs F, Brayne c, Medical Research Council Cognitive Function and Ageing study Investigators: The incidence of dementia in England and VVales: íindings from the five identical sites of the MRC CFA study. PLoS Med2:e193, 2005 26. McGuinness B, Todd s, Passmore p, et ai: Blood pressure lovvering in patients vvithout prior cerebrovascular disease for prevention of cognitive 13 impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev, Issue 2. Art. No.: CD004034. DOI: 10.1002/14651858.pub2, 2006 27. ott A, Andersen K, Devvey ME, et ai: Effect of smoking ôn global cognitive íunction in nondemented elderly. Neurology 62:920-924, 2004 28. Rea TD, Breitner JC, Psaty BM, et ai: statin use and the risk of incident dementia: the Cardiovascular Health study. Arch Neurol 62:1047-1051, 2005 29. Reidel-Heller SG, Busse A, Aurich c, et ai: Incidence o i dementia according to DSM-III-R and ICD-10: results of the Leipzig Longitudinal study of the Aged (LEILA75+), Part 2. Br J Psychiatry 79:255-260, 2001 30. Scarmeas N, stern Y, Tang M-X, et ai: Mediterranean diet and risk for Ateheimer^s disease. Ann Neurol 59:912-921, 2006 31. Skoog I, Gustaíson D: Hypertension and related íactors in the etiology of Ateheimé^s disease. Ann N Y Acad Soi 977:29-36, 2002 32. Valenzuela MJ, Sachdev P: Brain reserve and dementia: a systematic review. Psychol Med 36:441^*54, 2006 33. VVhitmer RA, Gunderson ÉP, Barrett-Connor E, et ai: Obesity in middle age and future risk of dementia: a 27 year longitudinal population based study. BMJ 330:1360-1362, 2005 34. Yip AG, Brayne c, Matthevvs FE: Risk íactors for incident dementia in England and VVales: The Medical Research Council Cognitive Function and Ageing study—a populationbased nested case-control study. Age Ageing 35:154-160, 2006 14 Chươn g 2 Cơ SỞ PHÂN TỬ VÀ DI TRUYỀN CỦA BỆNH ALZHEIMER PGS.TS. Tạ Thành Vặn; PGS.TS. Phạm Thắng Những tiến bộ trong lĩnh vực bệnh học phân tử và di truyền của bệnh Alzheimer (AD) đan g làm gia tăng triển vọng của việc phát hiện và ởng dụng thuốc điều trị căn bệnh này (Rosenberg 2000, 2005). Trong đó, nhiều tiến bộ bắt nguồn từ cá c công trình nghiên cởu AD di truyền mang tính chất gia đình. Mặc dù chỉ khoảng 1 % số ca mắc Alzheimer di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, song có gần một nửa cá c bệnh nhân có người thân ờ thế hệ đầu đã bị ảnh hưởng. Điều này đư ợ c giải thích do tỉ l ệ xuất hiện cao của AD và sự thừa h ưở n g thêm 1 hay nhiều c á c yếu nguy cơ khác. Th ể sớm (early-onset) của AD, di truyền theo kiểu tính trạng trội trên nhiễm sắc thể thường gây ra bời cá c đột biến đặ c trưng trên những gen đã đư ợ c xá c định. Trong khi đó, AD thể muộn (late-onset) lại thường là ngẫu nhiên và ảnh hường của nhiều y ế u tố bên ngoài (ví dụ nh ư chấn thươn g đầu) và sự tá c động đa gen như alen e4 apolipoprotein E (APOE)- gen có liên quan tới gần 50% số trường hợp. Tầm quan trọng của cá c y ế u tố không mang tính di truyền trong AD đư ợ c nhấn mạnh bởi thực t ế rằng không dư ớ i 60% trẻ sinh đôi bị AD thể muộn (Gatz và cộng sự, 2005). Đột biến gen mã hoa cho phân tử amyloid tiền thân (gen APP) nằm ở nhiễm sắc th ể 21 q và gen mã hoa presenilin 1 (PS1), presenilin 2 (PS2) nằm ờ nhiễm sắc th ể 14q và 1q chiếm khoảng 50% trong cá c trường hợp mắc bệnh sớm theo kiểu tính trạng trội trên nhiễm sắc thể thường, (bảng 2.1). Tất cả cá c đột biến gen mã APP, PS1 và PS2 đ ề u ảnh hưởng đ ế n q u á trình biến đỗi của phân tử APP, làm tăng cườ n g quá trinh tự kết tụ cá c chuỗi peptid amyloid beta (A0) có kích thước 40-42 amino axit. Những peptid này kết tụ với nhau dư ớ i tá c động của APOE đ ể hình thành cá c mảng amyloid. Trong c á c trường hợp, mắc AD thể sớm hay muộn, nguyên nhân di truyền hay ngẫu nhiên, tất cả đ ề u dẫn tới sự chuyển dạng mảng amyloid thành mảng viêm thần kinh và việc lõi cù a Áp bị bao phủ do sự thoái hóa cá c t ế b à o thần kinh và t ế b à o viêm. Khi đư ợ c kích thích bời Áp, cá c đám rối tơ thần kinh của protein tàu 15 bị phosphoryl hóa s ẽ phát triển và xuất hiện sự mất synap và neuron trong những khu vực bị ảnh hưởng của bộ não. Độc tố trực tiếp của ÁP trong thá c bệnh lí này làm hoạt hóa cá c tế b à o thần kinh đ ệm (Meda và cs. 1995), và thúc đẩy yếu tố a cùa cytokine gây hoại tử khối u và interleukin 1|3 (IL-1P) (Dickson và cs. 1993; Griffin và cs. 1998), kéo theo sự hình thành cá c gốc tự do ph á hủy màng tế b à o (Markesebery, 1999). BẢNG 2-1. Các yếu tố di truyền ở bệnh Azheimer Vị trí trên nhiễm sắc thể số Sự bất thường của gen Tác động tới chởc năng 1 (Di truyền theo tính trội AD thể sớm) 14 (Di truyền theo tính trội AD thể sớm) 19 (Yếu tố rủi ro-AD thể muộn) Đột biến sai nghĩa gen Presenilin 2 Đột biến sai nghĩa gen Presenilin 1 Thừa hường alen APOE £ 4 Tăng cường sự tổng hợp và tiết A(340 Ap42 Tăng cường sự tổng hợp và tiết Ap4 0 Ap42 Tăng cường sự kết tụ ÁP ; gây mất ổn định các vi ống 21 (Hội chởng Down) Tái lặp đoạn gen APP Gây quá tải quá trình chế biến APP; xuất hiện các mảng bám và đám rối ở độ tuổi 40 21 (Di truyền theo tính trội mắc bệnh sớm) Đột biến sai nghĩa gen APP Tâng cường sự tổng hợp và giải phóng Ap4 0 Ap42 Ghi chú. AP= amyloid dạng beta; A(34o= amyloid dạng beta kích thước 40 axit amin; Ap42= amyloid dạng beta kích thước 42 axit amin; APOE= apolipoprotein E; APP= phân từ protein amyloid tiền thân. Nguồn. Có sửa đổi từ Rosenbeng RN: "Aơvances in the Molecular and Genetic Basis oi AlihemeÝs Disease", trong The Dementias:Diagnosis, Treatment, and Research, tái bản lần 3. Washingtin,DC,American Psychiatrìc Publishing, 2003; đã được sự cho phép sử dụng 1. QUÁ TRÌNH BIÊN ĐỎI CỦA AMYLOID Bệnh Alzheimer được coi như một dạng tnoái hóa amyloid - kết quả của quá trình biến đỗi bất thường của APP, một protein xuyên màn g mà chởc năng cho đến nay vẫn chưa đư ợ c hiểu rõ. Qu á trình phân giải APP là qu á Ưình phâ n cát protein trong màng liên quan đ ế n 3 loại enzym: a-, (3- và y- secretase. Như trong hình 2.1, trước tiên APP bị cắt bởi a- hoặc p- secretase. Sản phẩm của lần phân cắt đầu tiên đư ợ c cắt lại 1 lần nữa nhờ ý- secretase. Sản phẩm thu đ ược bao gôm 1 phân đoạn protein tan- hình thành từ đo ạ n cắt ó ý- và 1 phâ n đoạn không tan tự kết tụ (Ap40 và Aị34 2 ) từ đo ạ n cắt p- Y -. Đo ạ n protein vùng carboxyl còn lại từ quá trình biến đỗi của APP di chuyển vào trong nhâ n và hoạt hóa sự biểu hiện cá c gen (Cao và Sudhoí, 2001). Hoạt tính đầy đủ của y 16 secretase phụ thuộc và o phởc h ệ 4 peptid có vai trò tươn g tác, bao gồm nicastrin (Yu và cs. 2000), aph-1, pen-2 và PS1. Đột biến gen APP, PS1 và PS2 làm tăng cườ n g qu á trinh tổng hợp Áp từ APP trong AD thể sớm (Tanzi 1999; Tanzi và cs. 1996). Những chuỗi peptid Áp đư ợ c tồng hợp bằng việc tái chế c á c endosome sau q u á trình tiếp nhận cá c phận tử APP từ b ề mặt tế b à o (Yamazaki và CS.1995). Ap40 là dạng phổ biến nhất của ÁP trong dịch nã o tủy và huyết tươn g ờ ngư ờ i. A042 kết tụ thành cá c sợi amyloid nhanh hơn so với Ap40 Ap42 có mặt ờ cả những mảng lan toa mới hình thành cũng như những màn g viêm thần kinh đ ã hình thành đầy đủ (Selkoe 1998). ÁP sợi có tính chất gây độc ờ mởc độ in vitro và in vivo (Geula và cs. 1998). Sự lắng đọng của Áp cho phé p tiên lượng trước cá c triệu chởng lâm sàn g của AD. Tồng hàm lượng Áp trong vỏ nã o tăng lên trong qu á trình tiến triển bệnh tươn g ởng với sự suy giảm nhận thởc, và thường xuất hiện trước khi hình thành cá c đám rối tơ thần kinh (Naslund và cs. 2000). Điều này gợi ý rằng sự bất bình thường trong quá trình biến đỗi từ APP đế n Áp hoặc sự thoái hóa và phân giải của Áp có thể là sự biến đổi hóa sinh đầu tiên của AD. Những ngườ i mắc hội chởng Down thường có thêm 1 bản sao gen APP trên nhiễm sắc thể 21 do đó dẫn đ ế n tình trạng biểu hiện quá mởc Áp và sự phát triển rộng cùa cá c mảng amyloid và đám rối tơ thần kinh ờ đ ộ tuồi 40 (Masters và cs. 1985). Sự tích tụ các peptid AỊ340 và A042 do sự tăng cường hoạt tính protease của p- y- secretase trong cá c ca mắc bệnh có tính chất dòng họ là hậu quả của c á c đột biến gen APP , PS1 và PS2. C á c yếu tố môi trường, không mang tính chất di truyền có th ể gây ảnh hưở n g đ ế n hoạt tính của P-, a-, y- secretase và làm thay đỗi sự phát triển bệnh. Ví dụ như, cá c tế b à o thần kinh PC12 trong môi trường nuôi cấy có biểu hiện cá c peptid dạng amyloidogenic có thề biệt hóa sâ u hơn với cá c chất phorbol ester-chất tăng cườ n g tổng hợp peptid dạng amyloidogenic (Baskin và cs. 1992). Sự sụt giảm cá c peptid Áp cũng có thể g ó p phần dẫn tới trường hợp AD thể muộn. Neprilysin, một peptidase thủy phân Áp bị sụt giảm trong nã o cá c bệnh nhân Alzheimer ờ những vùng giàu c á c mảng amyloid (lwata và cs. 2001; Yamazaki và cs. 1996). Một c ơ chế khá c giải thích cho sự tăng cườ n g tổng hợp Áp là việc giảm mởc độ tổng hợp a secretase, điều này làm giảm khả năng tồng hợp cá c peptid bản chất không phải amyloid. Nhóm cá c enzym thoái hóa giống insulin cũng đóng vai trò quan trọng trong qu á trinh thoái hóa và tiêu hủy Áp (Farris và cs. 2003). Cho đ ế n nay vẫn chư a rõ rằng liệu việc tăng cườ n g tổng hợp hay suy giảm mởc độ thoái hóạ và tiêu hủy A042 đóng góp vào việc phát triển AD th ể muộn. Bateman và cs. (2006) đ ã miêu tả phươn g phá p xá c định tốc đ ộ tổng hợp và tiêu hủy của A(3 ở mởc độ in vivo trong nã o ngư ờ i. Họ đ ã phát hiện tỉ l ệ 17 BALZHEIMER ...T2 tổng hợp là 7,6% mỗi giờ và tỉ l ệ tiêu hủy là 8,3% mỗi giờ, một tỉ l ệ đ ổ i mớ i cao đối với một loại protein ở ngư ờ i. Điều này gợi ý rằng, những khá c biệt phá t hiện ở bệnh nhân Alzheimer s ẽ là những d ữ liệu khoa học hết sởc quan trọng cho việc ởng dụng cá c liệu phá p điều trị dùng thuốc với mục tiêu thiết lập lại sự cân bằng giữa tổng hợp vả phân giải AỊĨ. Hình 2.1 Quá trinh cải biến phân tử amyloid tiền thân (APP) APP được phân tách thành sản phẩm C83 hoặc C99 dưới tác động của a- hoặc 0-, secretase, Y- secretase sẽ phân tách C83 và C99 thành P3 và Áp. Áp được trùng hợp để hình thành các dạng oligomer (AP)n trong mảng bám amyloid. AỊ3=amyloid beta. Nguồn. Từ Rosenberg RN: "Translational Research ôn the Way to Ettective Therapy for Alzheimer Disease." Archives otGeneral Psychiatry 62:1186-1192, 2005. 2. NHỮNG ĐỘT BIÊN GEN MÃ HOA CHO PHÂN TỬ AMYLOID TIÊ N THÂ N Những đột biến làm sai lệch khung dịch mã của gen APP trên nhiễm sắc thể 21 gây nên trường hợp AD thể sớm, di truyền trội (Goate và cs. 1991; Mullan và cs. 1992; st. George-Hyslop và cs. 1987). Đột biến ở vị trí 693 ở gen này gây nên căn bệnh xuất huyết não có tính di truyền và bệnh lý thoái hóa amyloid kiểu Hà Lan (Haan và cs. 1991; Levy và cs. 1990). Đột biến APP ờ vị trí 717 gây AD thể sớm, di truyền trội. Đột biến codon 692 của exon 17 đư ợ c tìm thấy ờ một gia đình mắc chởng xuất huyết nã o và phát hiện có cả cá c mảng bám Áp (Hendriks và cs. 1992). Cho đ ế n nay có ít nhất 7 vị trí đột biến gen APP đã đư ợ c tìm thấy ở hơn 20 gia đình mắc AD th ể sớm, có tính chất di truyền; tất cả cá c đột biến sai nghĩa ờ gen APP gây nên AD đ ề u nằm gần hoặc tại đúng vị trí mã hóa cho a- hoặc y- secretase và làm thay đ ỗ i sự phâ n giải APP trong màng. 18 3. CÁ C GE N PRESENILI N Cho đ ế n nay, chởc năng của cá c protein presenilin vẫn chư a đư ợ c hiểu rõ mặc dù chúng có tính bảo toàn cao trong suốt quá trình tiến hóa. Có một sự tươn g đồng cao giữa gen presenilin của ngườ i với gen sel-12 của Caenorhabditis elegans. Gen này tham gia vào con đườ n g Notch và có chởc năng phát tín hiệu nội bà o trong quá trình hình thành phôi (Levitan và cs. 1996). Gen PS1 nằm trên NST số 14, mã hóa cho protein màn g t ế b à o gồm 467 amino axit với 8 vùng xuyên màng. Với cá c trường hợp AD thể sớm mang tính gia đình, ngư ờ i ta tim thấy có 5 đột biến làm sai khung dịch mã khá c nhau trên gen PS1 (Sherrington và cs. 1995). Ngoài ra, cá c trường hợp bệnh lý này cũng liên quan tới ít nhất vị trí 140 đột biến khá c nhau, di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường xuất hiện ờ những bệnh nhân có độ tuổi từ 35 đ ế n 65. Phần lớn những đột biến gen presenilin thường là những đột biến sai nghĩa, tập trung chủ yếu ờ vùng gen ít biến đỗi giữa hai đoạn PS1 và PS2. Trong một thống kê, cá c đột biến PS1 chiếm tới 66% cá c trường hợp bệnh Alzheimer di truyền theo kiểu gen trội ở nhiễm sắc thể thường (Raux và cs. 2005). Gen SP2 trên NST số 1 mã hóa cho một protein xuyên màng gồm 448 amino axit có trình tự tươn g đồng tới 67% với SP1 (Sherington và CS.1995). Một đột biến sai lệch khung dịch mã trên đoạn gen này đã đư ợ c tìm thấy lần đ ầ u tiên trên cá c t h ế h ệ con cháu của một gia đình ngườ i Đởc đã từng dí cư tới Nga và sau đó đ ế n Hoa Kỳ (Bird và cs. 1988). Hai trường hợp đột biến sai nghĩa nữa cũng đư ợ c phát hiện trong một gia đình ngườ i Italia và Đởc bị mắc AD thể sớm trong gia đình (Rogaeva và cs. 1995). Những thí nghiệm trên đối tượng chuột và cá c tế b à o nguyên b à o sợi đ ư ợ c nuôi cấy cho thấy gây đột biến sai khung dịch mã trên những gen presenilin làm tăng cư ờ n g sự tỏng hợp Áp, và đồng thời cũng làm tăng tỷ l ệ phân giải protein này lên tới 50% (Lee và CS.1997). Những presenilin có thể có vai trò chỉ đườ n g cho APP tới cá c endosome nội bà o chởa y - secretase, ưu tiên việc sản xuất Ap 4 2 (Beyreuther và Masters 1997). Đột biến những gen presenilin cũng làm tăng hoạt tính caspase (cystein dependent aspartate- speciíic proteases), kích thích quá trình chết theo chương trình của t ế bào, làm giảm khả năng truyền tín hiệu của cá c protein chư a đư ợ c cuộn gập nằm trên lưới nội chất (Katayama và cs. 1999). Do đó, nguyên nhân làm nồng độ ÁP tăng cao ở những t ế b à o bị đột biến PS1 có thể do h ệ thống cuộn gập protein đ ã h ư hỏng gây nên sự tích tụ cá c APP không đư ợ c cuộn gập ở màn g lưới nội chất. 19 4. APOLIPOPROTEI N E Gen mã hóa cho protein APOE cố chởc năng vận chuyển cholesterol nằm trên NST số 19 và gồm 3 allen E2, E3, E4. Sự di truyền của allen £4 là một trong những nguy c ơ dẫn đ ế n việc mắc AD thể muộn. Ngượ c lại, allen e2 lại làm chậm qu á trinh phát bệnh này (Corder và cs. 1993). So với những ngư ờ i dị hợp tử alen APOE E3, thể dị hợp tử £4 APOE có nguy c ơ cũng nh ư khả năng đồng hợp tử cao gấp 3 lần và cao gấp 8 lần nguy c ơ má c AD ờ đ ộ tuổi 75. Tuy nhiên, AD vẫn xuất hiện ngay cả khi APOE E4 CÓ mặt hay không. Ngư ờ i ta thấy có sự liên quan giữa allen APOE £4 với độ tuổi phá t bệnh, thư ờ n g là ờ độ tuổi sớm đối với AD thể - không phải do gen presenilin (Houlden và cs. 1998). Mối liên hệ giữa APOE e4 với nguy c ơ phát triển AD có th ề đư ợ c giải thích bởi ảnh hườn g của nó tới qu á trình chuyển hóa cholesterol. Những phâ n tích dựa trên cộng đong của Notkola và cộng sự (1998) cho thấy, trong số những người cao tuổi đã đư ợ c kiểm tra độ tuổi và sự có mặt của APOE £4 thi nồng độ cholesteron cao trong huyết tươn g là yếu tố nguy c ơ độc lập (tỉ l ệ odds = 3,1; độ tin cậy 95% [Cl], 1,2-8,5). Simon và cộng sự (1998) đ ã chỉ ra rằng nếu làm giảm 70% nồng độ cholesterol trong cá c t ế b à o thúy hải mã bằng lovastatin và methyl-p-cyclodextrin thì ởc chế hoàn toàn sự tổng hợp ÁP trong khi không gây ảnh hưởn g gì đ ế n sự tạo ra APP. Sự ởc chế hình thàn h Áp cũng đã đư ợ c quan sá t thấy khi bỗ sung lại cholesterol và o cá c t ế b à o đ ã bị lấy đi hết cholesterol đi trước đó. Vai trò của cholesterol trong việc hình thàn h Áp cho thấy có mối liên quan nà o đó giữa cholesterol, Áp và bệnh Alzheimer. Việc loại bỏ cholesterol ờ những t ế b à o thần kinh có khả năng ởc ch ế sự sản sinh của ÁP bằng cách loại APP khỏi cá c vùng màn g giàu cholesterol và sphingolipid s ẽ có khả năng làm giầm khả năng tự kết tụ của Áp. Điều này có thể là do hoạt tính của p và Y- secretase bị ảnh hườ n g bời qu á trình loại bỏ cholesterol. Bảng 2-2 sau đây cho thấy thá c bệnh học của AD. BẢNG 2-2. Giả thiết về những đặc điểm sinh lý bệnh học cùa AD Đầu tiên là sự tích tụ quá mởc của Áp ờ não trong một thời gian dài. Sự lắng đọng các oligomer độc và các mảng chởa amyloid beta ờ giai đoạn tiền lâm sàng của bệnh Sự kết tụ các amyloid beta tạo thành các mảng viêm thần kinh, hình thành các đám rối tơ thần kinh do các protein tàu phosphoryl hóa cao - sự suy giảm khả năng nhận thởc bắt đầu tiến triển. Apolipoprotein Ee4 thúc đẩy quá trình polymer hóa của ÁP tạo thành các mảng amyloid. Xuất hiện sự đa hình một nucleotitd nào đó trẽn các gen mã hòa protein cò vai 20 trò là thụ thẻ dẫn truyền tín hiệu trên bề mặt màng tế bào thần kinh, liên quan đến AD làm sai lệch các quá trình; chuyển hóa APP và/hoặc quá trình thoái hóa và tiêu hủy Áp cũng như quá trình phosphorỵl hóa tàu. AD thể muộn là kết quả cùa quá trình đa hình thái của gen kết hợp với các yếu tố môi trường ngoài (như chấn thương đầu...)- AD di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do các đột biến trên APP, PS1, PS2 cùng với sự tăng sinh của A04Ũ, Ap42 Sự tăng sinh cùa Áp ờ những trường hợp mắc hội chởng Down thường đi kèm với sự hình thành các mảng viêm thần kinh và các đám rối tơ thần kinh đi kèm với việc suy giảm dần khả năng nhận thởc. Sử dụng vaccin AỊ3 trên nhằm làm giảm sự hòa tan các đám amyloid liên quan đến sự cải thiện hành vi ờ chuột đã chuyển gen; sử dụng vaccin Áp cho những bệnh nhân bị Alzheimer cho thấy quá trình mất nhận thởc bị chậm lại và làm giảm nguy cơ hình thành các mảng amyloid. 5. CÁ C M Ô HÌN H CHUYỂ N GE N Một số gen APP của người đã được chuyển vào các chủng chuột khác nhau. Gen V717F APP đột biến của ngườ i đư ợ c chuyển vào chuột và làm cho những con chuột này biểu hiện mạnh APP 770 ngườ i, và đặ c biệt tăng cườ n g biểu hiện một cách chọn lọc Ap 4 2 (Games và cs, 1995). Những con chuột chuyển gen này phát triển nhiều triệu chởng đặ c trưng của bệnh học AD như lắng đọng Áp ngoại bào; cá c mảng viêm thần kinh, mất synap, tăng bất thườ n g c á c t ế b à o hình sao và sự tích lũy của cá c t ế b à o thần kinh đ ệ m. Sự phát triển của cá c mảng Áp trong chuột chuyển gen V717F phụ thuộc và o sự biểu hiện của APOE. Những chuột bị loại bỏ (knockout) gen APOE chỉ phát triển một lượng nhỏ cá c mảng amyloid vỏ nã o và hồi hải mã và có những mảng khuếch tán song không biểu lộ tín hiệu huỳnh quang thioflavine-S của cá c mảng viêm thần kinh hoàn thiện (Bales và cs. 1997). Holtzman và cs (1999, 2000) đã phát hiện ra rằng APOE £3 và APOE £4 của ngư ờ i kìm hãm sự lắng đọng Áp ở chuột chuyển gen APP V717F + /" 9 tháng tuổi, so sán h với những con chuột thiếu APOE. ở chuột 15 tháng tuổi, sự biểu hiện của APOE e3 và APOE £4 ngư ờ i ở chuột APP V717 + /" này và chuột APOE ~*~ đã dẫn đ ế n sự lắng đọng đán g kể cá c sợi A0. Sự lắng cá c sợi Áp cao gấp 10 lần ờ chuột biểu hiện APOE £4 của ngư ờ i gợi ý rằng nồng độ APOE và Áp là yếu tố tối cần thiết đối với việc hình thành cá c sợi Áp trưởng thành lắng đọng ở cá c mảng thần kinh. C á c nhà khoa học cho rằng có mối quan h ệ giữa tăng nồng độ cholesterol trong má u và sự lắng Áp ờ chuột chuyển gen và nồng độ cholesterol cao liên quan mật thiết với tăng sự lắng đọng của cá c mảng viêm thần kinh (Reíolo và cs, 2000). Mặc dù cá c kết quả nghiên cởu dịch tễ học ban đ ầ u đã cho rằng cá c 21 chất ởc chế reductase 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme-A (statin) có th ể giúp ngăn ngừa AD băng cách làm giảm sự tồng hợp cholesterol ờ nạo, nhưn g việc nghiên cởu tiếp theo đ ể khẳng định những nhận định này đ ã thất bại. Hai thử nghiệm lâm sàn g lớn đ ã không đem lại kết quả như mong muốn và đ ã tạo ra nghi ngờ lớn v ề tác dụng của statins trong ngăn ngừa cũng nh ư điêu trị (Rockvvood, 2006). Việc gây miễn dịch hàng tháng trong 11 tháng liên tiếp bằng các h tiêm peptid Ap 4 2 đã cho thấy có th ể ngăn chặn sự phát triển cùa qu á trình hình thành mảng Áp, loạn dưỡn g thần kinh và tăng lên thường của cá c t ế b à o thần kinh hình sao trong chuột đã chuyển gen APP V717F đột biến của ngư ờ i (Schenk và cs, 1999). Sự thoái hóa một phần và sự tiêu hủy cá c mảng đã đ ư ợ c quan sá t thấy ờ động vật vốn đ ã có những biểu hiện này. Sự giảm đán g kể và tươn g ởng số lượng cá c t ế b à o hình sao cũng đư ợ c quan sá t thấy. Că n cở vào sự giảm một cách đáng kể của amyloid d ư thừa trong nã o ờ chuột chuyển gen đ ã đư ợ c gây miễn dịch, một thử nghiệm an toàn và hiệu qu ả của vaccin peptid Ap 4 2 đã được triển khai ừên người. Cá c bệnh nhân AD đư ợ c gây miễn dịch bằng cá c tiêm lần đầu A(34 2 (trước khi kết tụ) và sau đó tiêm tiếp lần 2 nhằm tạo ra kháng thể nhận ra cá c mảng Áp, Áp lắng đọng khuếch tán và Áp trong mạch máu não. Do đó, tiêm vaccin Ap 4 2 trên cá c bệnh nhân AD gây kháng thể với mởc độ chọn lọc cao với cá c cấu trúc đích của quá trình bệnh học. Một số bệnh nhân sinh ra kháng thể như vậy đ ã làm chậm tốc đ ộ suy giảm chởc năng nhận thởc và cá c hoạt động sinh hoạt hàng ngày (Bayer và cs, 2005; Hock và cs, 2003). Sự gây miễn dịch bởi Ap42 đã cho thấy triển vọng của việc điều trị, nhưng nghiên cởu thừ nghiệm lâm sàn g đã bị chấm dởt do có 6% số bệnh nhân đư ợ c gây miễn dịch bị viêm nã o và màn g nã o tự miễn (Orgogozo và cs, 2003). Não của bốn ngườ i bị AD từ nhẹ đ ế n vừa sau khi đ ư ợ c tiêm vaccine đã chết bời những nguyên nhân khá c và sau đ ó đ ã đư ợ c kiểm tra. Mỗi bộ nã o đ ề u phát hiện thấy gần như mất hoàn toàn Áp song cá c đ ám rối tơ tơ thần kinh vẫn tồn tại (Beckman, 2004; Masliah và cs, 2005). Ngoài Áp, vaccin còn tá c dụng lên bao myelin bình thường, dẫn đ ế n những thươn g tồn mất bao myelin ở một số bệnh nhân (Beckman, 2004; Bennett và Holtzman, 2005; Orgogozo và cs, 2003). Tính đặc hiệu của vaccin peptid Áp phải đư ợ c đán h giá lại. Vai trò hoạt hóa không đặ c hiệu cá c t ế b à o thần kinh đ ệm bởi bất kỳ một vaccin nà o dẫn đ ế n làm giảm sự tích lũy Áp là một vấn đ ề cần phải đư ợ c xem xét lại. Đ ề ngăn ngừa viêm nã o thở cấp, một chươn g trình sử dụng tá c dụng gây miễn dịch thụ động của những kháng thể kháng Ap 4 2 đang ở trong giai đoạn nghiên cởu. Sử dụng súng bắn gen để tiêm vaccin AỊỈ42 là một phương pháp có tiềm năng có thể sử dụng đ ể ngăn ngừa và điều trị AD. Vaccin gen sử dụng cDNA 22 của Áp ở chuột chuyển gen đã sà n sinh ra cá c kháng thể kháng Áp mà không hoạt hóa cá c t ế b à o T độc-là nguyên nhân gây ra bệnh viêm não và màn g nã o tự miễn (Qu và cs, 2004). Chuột chuyển gen APPswe/PS1AE9 đư ợ c gây miễn dịch bởi gen Ap 4 2 bằng súng bắn gen. Những con chuột đư ợ c tiêm vaccin đã sinh ra hàm lượng cao kháng thể Th2 chống lại A042 mà không có sự đá p ởng đáng kể của tế b à o T. Hàm lượng Ap 4 2 trong nã o giảm 41 % và tăng 43% trong huyết tươn g ở chuột tiêm vaccin so với nhóm chuột đối chởng. Cá c đám kết tụ A042 ờ vỏ nã o và hồi hải mã giảm lần lượt 51 % và 52% ở nhóm chuột thí nghiệm so với nhóm đối chởng. Sự hoạt hóa t ế b à o thần kinh đ ệm và sự thâm nhiễm cá c t ế b à o T ở nã o cũng giảm rõ rệt ở chuột tiêm vaccin so với chuột đối chởng (Qu và cs, 2006). Do liệu phá p gây miễn dịch điều trị AD đã làm giảm nồng độ ÁP d ư thừa ở c á c bệnh nhân AD, song những tác dụng phụ cần phải đư ợ c xem xét kỹ lưỡng và những phươn g phá p gây miễn dịch đã đư ợ c thiết kế nên bao gồm cả phươn g phá p gây miễn dịch chủ động sử dụng gen Áp. 6. PROTEIN LIÊN QUAN VỚI THỤ THẺ LIPOPROTEIN Protein liên quan với thụ thể lipoprotein (LRP) là một thành viên của nhóm c á c gen của thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp. Những nghiên cởu di truyền học cho rằng giảm sự biểu hiện LRP liên quan tới sự tăng tính mẫn cảm AD và độ tuổi phát bệnh trẻ hơn (Beffert và cs, 1998). LRP là một thụ thể trung gian cho quá trình tiếp nhận và thoái hóa của cá c chất tham gia vào cá c con đườ n g chuyển hóa lipoprotein. Có 8 chất gắn (ligands) liên quan đ ế n AD có th ể tươn g tá c với LRP, bao gồm cholesterol, APP, a 2 -macroglobulin (Blacker và cs, 1998), APOE, protein nội bà o FE65, và có thể có Mena, Dab1, và Reelin (Cooper và Howell, 1999; Hyman và cs, 2000). Phởc hợp APP-APOE liên kết LRP có thể là thời điểm sớm của con đườ n g chuyển hóa nội bà o của APP, và có thể làm ảnh hưở n g đ ến tỷ l ệ giữa 2 quá trình chuyển hóa APP bởi a secretase (không amyloidogenic) và bởi (3- và Y-secretase (amyloidogenic). Phâ n tử macroglobulin liên kết với cả ÁP và LRP (Kristensen và cs, 1990; strickland và cs, 1990). FE65 liên kết với cả LRP và APP. LRP có chởa cấu trúc NpxY đư ợ c tìm thấy tại phần đuôi nằm trong bào tươn g của nhiều thụ thẻ bề mặt tế bào . NpxY cần thiết đối với sự tạo thành chùm cá c thụ thể tại cá c vị trí lõm (coated pits) và tiếp đ ến là thụ thể trong tế bào. Do đó, cá c thụ thể LRP tươn g tá c với cholesterol, APP, Áp, macroglobulin a 2, và APOE có thể liên quan đ ế n sự tiếp nhận của chủng và sau đó là sự chuyển dịch của cá c phân tử đ ế n vị trí đặ c hiệu trong tế b à o (Trommsdorff và cs, 1998). FE65 là peptid làm tăng cườ n g APP và liên kết với LRP, cũng liên kết với protein Mena. Một protein khác , Dab1, liên kết với cả APP và LRP. Kết quả là, có một phởc hợp 23 c á c protein liên quan đ ế n sự biến đỗi t ế b à o mà qua đ ó có th ể xá c định bản chất của quá trình biến đỗi của APP và tồng hợp Áp. 7. PROTEIN TÀU Các đám rối tơ thần kinh (NFTs) trong não bệnh nhân AD bao gồm các vi ống đư ợ c phosphoryl hóa cao kết hợp với P-tau , tập hợp lại thành cá c sợi nhỏ dạng xoắn kép. Protein-teu bỉnh thường liên kết và làm ổn định cá c protein vi ống hình thành nên bộ khung xươn g t ế bào. Khi Tàu bị tách ra khỏi những vùng liên kết với vi ống, protein này tự polymer hóa, phosphoryl hó a và trở nên không thể liên kết lại với vi ống. Một liên kết đư ợ c thiết lập giữa sự lắng Áp và sự hình thành cá c đám rối tơ thần kinh. Lewis và cs, (2001) đ ã lai ché o cá c chuột chuyển gen biểu hiện P-tau đột biến và đ ã dẫn đ ế n hình thàn h c á c đám rối tơ thần kinh với chuột biểu hiện APP đột biến và tìm thấy tăn g s ự hình thành cá c đám rối tơ thần kinh trong hệ limbic và vỏ nã o khởu giác. Bằng các h tiêm AỊ34 2 vào nã o của chuột chuyển gen tàu đột biến, Gotzl và cs, (2001) đ ã làm tăng năm lần số đám rối tơ thần kinh ở t ế b à o thân của hạch hạnh nhân, từ nơi cá c neuron d ự kiến sang c á c vị trí tiêm. Sự kích hoạt có khả năn g hình thành cá c sợi nhỏ dạng xoắn kép là sự chuyển đỗi giữa protein kinase và phosphatase của nã o đ ể điều khiển tình trạng phosphoryl hó a của tàu. Protein phosphatase 2A (PP2A), định vị trên cá c vi ống, đư ợ c cho là đi ều h ò a quá trình phosphoryl hóa tàu in vivo (Sontag và cs, 1996), và sự giảm hoạt tính của PP2A cũng đư ợ c quan sá t thấy trong nã o của cá c bệnh nhân AD. Thêm và o đó, những sự thay đổi trong vị trí liên kết với vi ống của tàu do đột biến hoặc do biến đỗi sau dịch mã có thể làm tồn thươn g khả năn g liên kết của PP2A và do độ tạo điều kiện cho qu á trình dephosphoryl hóa tàu (Sontag và cs, 1999). VVilhemsen và cs, (1994) tìm ra rằng những đột biến trong gen trên nhiễm sắc thể 17 gây ra sa sút trí tu ệ trán-thá i dươn g với triệu chởng Parkinson (FTDP 17), nhưng không có đột biến trội liên kết nhiễm sắc t h ề thườ n g nà o trong họ FTDP-17 đư ợ c tìm thấy trong những bệnh nhân AD. Hiesberger và cs, (1999) đã nghiên cởu chuột phá hủy hai lần cá c gen mã hóa protein thụ th ể lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), thụ th ể lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDLR), và APOE-R2. Trong chủng chuột này, c ó s ự tăn g tàu bị phosphoryl hóa qu á mởc, kết hợp với VLDLR và sự biểu hiện APOE-R2 đ ể phosphoryl hóa tàu. Do đó, sự phosphoryl hóa qu á mởc tàu có th ể đư ợ c đi ều hòa trực tiếp bằng con đư ờ n g truyền tín hiệu APOE-R2-VLDLR, gó p phần và o sự phá vỡ cá c vi ống. Sự thay đ ỗ i tinh t ế của cá c tín hiệu t ế b à o bắt đ ầ u bởi c á c thành viên của họ gen thụ th ể LDL có th ể ảnh hưở n g đ ế n độ ổn định của bộ khung xươn g t ế b à o thần kinh và đẩy mạnh sự chết của cá c t ế b à o thần kinh. Hiesberger và cs, (1999) cũng chỉ ra cả VLDLP và APOE-R2 có th ẻ kế t 24 hợp với reelin tại cá c vùng ngoại bà o của chúng. Trong môi trường nội bào, tín hiệu reelin đư ợ c nhận bời protein tiếp nhận Dab1 nội bào, gồm một protein tươn g tá c với vùng kết hợp với phần đuôi nằm trong tế b à o chất của VLVLR. Reelin kích thích sự phosphoryl hóa tyrosine của Dab1, và do đó làm giảm Dab1. Hoạt động của reelin trên cá c thụ thể VLDLR và APOE-R2 điều chỉnh mởc độ phosphoryl hóa tyrosine Dab1 trong tế b à o chất và sự phosphoryl hóa tàu. Tất cà những điều này đư ợ c quan sá t ờ chuột đột biến thiếu reelin có sự tăng quá trình phosphoryl hóa tàu (Hiesberger và cộng sự. 1999). Do đó, d ư ờ n g như quá trình phosphoryl hóa tàu qu á mởc được điều hòa bời con đ ư ờ n g truyền tín hiệu reelin-VLVLR-APOE-R2-Dab1. Khi thay đổi, con đư ờ n g này có thể gây ra qu á trình phosphoryl hóa tàu quá mởc và hình thành cá c đ ám rối tơ thần kinh. Hoạt tính của kinase phụ thuộc cyclin 5 (Cdk5) cũng tăng trong nã o của bệnh nhân AD (Patrick và cs, 1999). Enzym này chịu trách nhiệm một phần trong sự phosphoryl hóa tàu quá mởc, giảm khả năng kết hợp với cá c vi ống của tàu. Sự hoạt hóa Cdk5 cần sự kết hợp với tiểu đơ n vị điều hòa trên màn g sinh chất, p53. Phản đoạn cắt ngắn của p53 và p25 cũng tích lũy trong c á c neuron trong não bệnh nhân AD trực tiếp làm tăng hoạt tính cùa kinase Cdk5. Phởc hệ p25-Vdk5 này gây ra phosphoryl hóa tàu quá mởc. Vị trí trên màng sinh chất của p53 cũng gợi ý rằng có sự liên kết của tàu phosphoryl hóa với reelin. 8. CÁC MARKER SINH HỌC AMYLOID Những marker sinh học có triển vọng đối với AD bao gồm tăng cao Ap42 trong huyết tươn g ở những ngườ i trên 65 tuổi (Mayeux và cs, 1999); nồng độ A042 huyết tươn g giảm ở cá c bệnh nhân phát triển AD; nồng độ A(34 2 trong dịch n ã o tuy (CSF) giảm song hành với sự tiến triển của bệnh; giảm CSF Aị342 kết hợp với sự tăng CFS tàu có thể liên quan đ ế n sự gia tăng chu kỳ thay th ế và phân hủy sợi tơ thần kinh trong CFS; tỷ l ệ trung bình của đồng phân APP 120 với 130 kDa và đồng phân APP 110 kDa trong tiểu cầu máu ở cá c bệnh nhân AD thấp hơn đán g kể so với những bệnh nhân đối chởng (Rosenberg và cs, 1997). Tỷ l ệ này giảm dần trong qu á trình tiến triển của bệnh (Baskin và cs, 2000). Trong tiểu cầu, Tang và cs, (2006) đã chỉ ra sự tăng nồng độ AỊỈ42, tăng sự hoạt hóa (3-secretase (BACE1), giảm sự hoạt hóa a-secretase, và giảm tỷ l ệ APP 120kDa/130kDa ở cá c bệnh nhân AD so với những bệnh nhân đối chởng bình thường . Những quan sát này gợi ra rằng APP trong tiểu cầu đư ợ c biến đỗi bời cùng một con đư ờ n g amyloidogenic và không amyloidogenic như trong não . Sự thay đỗi của qu á trình biến đỗi APP ờ tiểu cầu trong cá c bệnh nhâ n AD có th ể là marker sinh học hữu hiệu đ ể đánh giá sự tiến triển bệnh và theo dõi sự đá p ởng trong cá c thử nghiệm lâm sàng . 25 9. CÁ C GE N BẢ O V Ệ Miên APOE E2 xuất hiện làm chậm sự phát bệnh AD, có thể có những yếu tố di truyền xá c định nào đó có khả năng bào v ệ chống lại AD. Hendrie và cs. (1993) cho rằng AD hiếm gặp trong bộ lạc da đỏ Cree cùa Canada so với những người da trắng bản địa. Henderson và cs, (2002) tìm thấy tần suất của alen APOE E4 ở người da đỏ Choctavv thấp hơn. ở ngư ờ i da đỏ Cherokee, mởc độ di truyền của tổ tiên tăng thì sự xuất hiện của AD giảm (Rosenberg và cs, 1996). Tỷ l ệ xuất hiện thấp cùa AD trong tộc người da đỏ Cherokee c ó tính di truyền cao không bị ảnh hường bời alen APOE £4. Những tài liệu này cho rằng phởc hệ bảo vệ và cá c yếu tố di truyền gây bệnh có thể liên quan đ ế n nhau trong c á c thể khá c nhau của AD. Cá c bộ lạc thổ dâ n Mỹ xuất thân từ những người Nam Á; do đó, đáng chú ý là tỷ l ệ bắt gặp AD đư ợ c tim thây ờ ngườ i Trung Quốc ờ Hongkong thấp hơn ờ cá c tộc ngư ờ i da trắng (Mak và cs, 1996). Tỷ l ệ mắc cá c bệnh tim mạch cao có thể thêm và o gán h nặng bệnh ờ một số tộc người (VVeiner và cs, 2003). Pericak-Vance và cs, (1996) cũng cho thấy tỷ l ệ mắc AD thấp ờ những chủng ngườ i giao phối xa như chủng tộc Amish ở tiểu bang Indiana, và kết luận rằng những phát hiện này chỉ đư ợ c giải thích một phần bời sự giảm tần suất alen APOE £4 trong quần th ể này. 10. CÁC GEN NGUY cơ Có hàng trăm báo cáo ủng hộ hoặc bác bỏ sự liên quan giữa các gen mẫn cảm đặc hiệu với AD (Bertram và Tanzi 2004; Bertram và cs, 2007; Farrer và CS.1997; Saunders và cs, 1993; Tanzi 1999). Có một điều rõ ràng là những đột biến ờ gen APP (nhiễm sắc th ể 21), gen PS1 (nhiễm sắc thể 14), và gen PS2 (nhiễm sắc thể 1) gây ra AD. Một số nghiên cởu khá c cũng đ ã chởng minh đ ư ợ c rằng alen £4 của APOE là yếu tố mẫn cảm chính cho AD (Farrer và cs, 1997; Saunders và cs, 1993). Tuy nhiên, sự phát hiện đư ợ c thực hiện bời Bertram và cs, (2007) thông qua bá o cá o mà họ đã tập hợp và phâ n tích một cách có hệ thống tất cà cá c yếu tố di truyền của AD kết hợp với cá c nghiên cởu trong cơ sờ d ữ liệu AlzGene. Cá c nhà khoa học này đã xá c định đư ợ c ít nhất 12 gen có khả năng mẫn cảm với AD ở những tỷ l ệ có ý nghĩa thống kê (xếp từ 1,11 - 1,38 là cá c alen nguy c ơ và 0,92 - 0,67 là cá c alen bảo vệ). Sự tiến bộ chủ yếu trong việc xá c định một gen liên quan đ ế n AD đư ợ c công bố gần đây bởi Rogaeva và cs, (2007) đã cho thấy những sự biến đỗi đ ư ợ c di truyền trong thụ th ể thần kinh liên quan đ ế n sortilin (SORL1) liên h ệ với sự phát bệnh AD thể muộn. Những biến đỗi này, đư ợ c gây ra bời ít nhất hai nhóm trình tự intron nằm trong gen SORL1 (còn gọi là LR11 hay SORLA) có thể điều hòa sự biểu hiện đặ c hiệu mô của SORL1. Rogaeva và cs, (2007) đã chỉ ra rằng sự sinh A(3 xảy ra trong một vài bà o quan nội bào, và vị trí chính 26 là quá trình quay trở lại và sự tuần hoàn lại của APP từ bề mặt tế b à o thông qua cá c con đườ n g nội bào. Những thay đổi di truyền trong những con đư ờ n g này có thể ảnh hưở n g đ ế n quá trình biến đỗi của APP và gây nên nguy c ơ AD. Những kết quả này chỉ ra rằng có những kiểu alen khá c nhau tại những vùng riêng biệt của gen SORL1 liên quan đ ế n AD trong những quần thể ngườ i khá c nhau. Những kiểu gen này nằm trong những đoạn trình tự điều hòa intron có ảnh hưởng đ ế n nguy c ơ mắc AD thông qua việc thay đỗi vai trò sinh lý của SORL1 trong qu á trình biến đỗi cùa APP. SORL1 đóng vai trò quan trọng trong sự sắp xếp khá c nhau cùa APP. Khi SORL1 biểu hiện bình thường, APP hoàn chỉnh đư ợ c duy trì và khôi phục thông qua con đườ n g retromer. Tuy nhiên, nếu SORL1 đư ợ c biểu hiện không đầy đủ, APP s ẽ giải phóng vào cá c con đ ườ n g nội bà o và tham gia quá trình phân cắt bời p-secretase, sau đó là phân cắt bời Y-secretase đ ể sinh ra Áp. li. KÉT LUẬN Việc ởng dụng liệu pháp mới điều trị AD là một yêu cầu cấp bách trong bối cảnh hiện nay khá nhiều liệu pháp đư ợ c cá c nhà lâm sàn g ủng hộ. Tuy nhiên c á c liệu pháp này mới chỉ dừng lại ở mởc độ làm chậm quá trình suy giảm nhận thởc ở mởc độ gianh giới bệnh lý và bình thường chở chư a can thiệp trực tiếp vào c ơ sở sinh bệnh học của bệnh. Cá c báo cáo đã chỉ ra rằng liệu phá p miễn dịch, sử dụng kháng thể kháng Áp bằng cách tiêm vaccin chởa peptide A(3 có khả năng giảm nồng độ Áp trong não và làm chậm mởc độ suy giảm nhận thởc chậm ở bệnh nhân Alzeimer. Tuy nhiên, những liệu phá p này chư a đư ợ c chấp nhận hoàn toàn. Nồng độ Áp giảm trong não sau khi chết của một vài bệnh nhân đư ợ c tiêm vaccin chởa peptid Áp nhưng không có nghĩa là trên lâm sàn g có sự làm chậm quá trình làm mất nhận thởc ở cá c bệnh nhân có lượng kháng thể kháng Áp lớn (Gilman và cs, 2005; Masliah và cs, 2005). Sự tiêm vaccin chởa gen Aị34 2 bằng súng bắn gen tỏ ra có tiềm năng hơn, bởi vì nó làm tăng hàm lượng kháng thể kháng A042 của loại Th2 mà không cần đ á p ởng miễn dịch của tế bào T, và làm giảm đáng kể nồng độ A042 trong chuột chuyển gen. Thời gian là vấn đ ề then chốt ở hầu hết những vấn đề , bao gồm cả trong việc điều trị của cá c bệnh nhân AD (Rosenberg, 2006). Dường như điều quan trọng là việc xá c định cá c tiền triệu của AD khi Áp hòa tan và nồng độ tàu bắt đ ầ u tăng cao và hình thành cá c mảng kết tụ và búi sợi tơ thần kinh mới xuất hiện ờ mởc độ ít (Lesne và cs, 2006; McLean và cs, 1999; Santa Cruz, 2005). Đây có thể là thời điểm duy nhất đ ể thay đỗi phươn g phá p điều trị và ngăn chặn sự suy giảm nhận thởc. Những ngườ i đư ợ c chần đoán suy giảm nhận thởc ờ mởc độ nhẹ là nhóm bệnh nhân lý tường đ ể có thể điều trị can thiệp và 27 nhóm này thường xuất hiện ở AO thể sớm (Morris và cs, 2001). Nồng đ ộ cao của tàu và nồng độ thấp của Ap42 trong dịch nã o tuy có th ể là những marker sinh học hữu hiệu (Andreasen và cs, 2001; Galasko và cs, 1998). Peskind và cs, (2006) đã công bố những d ữ liệu quan trọng chỉ ra rằng nồng đ ộ A042 ch ở không phải AP40 trong dịch nã o tủy đ ã giảm đán g kể theo đ ộ tuổi của những ngườ i nhận thởc binh thường nhưng dươn g tính với alen APOE e4. Những phát hiện này đư ợ c nhiều ngư ờ i ủng hộ bời cá c bằng chởng khoa học đ ã chởng minh alen APOE £4 đẩy nhanh sự lắng đọng AỊ342 trong não . Tuy nhiên, không phải tất cả tất cả mọi ngườ i trong nhóm này s ẽ phá t triển thàn h AD do vậy cần thiết phải triển khai những phươn g phá p đ o chính xá c nồng đ ộ cá c phân đoạn Áp trong dịch nã o tuy của những ngườ i này. Nhiệm vụ trong tươn g lai gần là phải giải trình tự gen cùa cá c gia đình có hoặc không có AD nhằm phát hiện những kiểu gen đa hình thái trong những phân lớp nhỏ của gen làm tăng nguy c ơ hay là nguyên nhân gây bệnh (Tanzi, 2000). 28 T À I LIỆ U THA M KHẢ O 1. Andreasen N, Minthon L, Davidsson p, et ai: Evaluation of CSFtau and CSF-A|342 as diagnostic markers for Alzheimer disease in clinical practice. Arch Neurol 58:373-379, 2001 2. Bales KR, Verina T, Dodel RC, et ai: Lack of apolipoprotein E dramatically reduces amyloid p-peptide deposition. Nát Genet 17:263-264,1997 3. Baskin F, Rosenberg R, Davis R: Morphological differentiation and proteoglycan synthesis regulate Alzheimer amyloid precursor protein processing in PC12 and human astrocyte cultures. J Neurosci Res 32:274- 279,1992 4. Baskin F, Rosenberg RN, lyer L, et ai: Platelet APP isoíorm ratios correlate with declining cognition in AD. Neurology 54:1907-1909, 2000 5. Bateman RJ, Munsell LY, Morris JC, et ai: Human amyloid-p synthesis and clearance rates as measured in cerebrospinal fluid in vivo. Nát Med 12:856-861, 2006 6. Bayer AJ, Bullock R, Jones RW, et ai: Evaluation of the saíety and immunogenicity of synthetic AP42 (AN 1792) in patients with AD. Neurology 64:94-101, 2005 7. Beckman M: Untangling Ateheimer^s by paring plaques bolsters amyloid theory. Science 305:762, 2004 8. Beffert u , Danik M, Krzywkowski p, et ai: The neurobiology of apolipoproteins and their receptors in the CNS and Ateheimei^s disease. Brain Res Brain Res Rev 27:119-142, 1998 9. Bennett DA, Holtzman DM: lmmunization therapy for Alzheimer disease? Neurology 64:10-12, 2005 10. Bertram L, Tanzi RE: Alzheimer's disease: one disorder, teo many genes? Hum Moi Genet 13:R135-R141, 2004 11. Bertram L, McQueen MB, Mullin K, et ai: Systematic meta-analyses of Alzheimer disease genetic association studies: the AlzGene database. Nát Genet 39:17-23, 2007 12. Beyreuther K, Masters CL: Serpins ôn the road to dementia and death. Nát Med 3:723-725, 1997 29 13. Bird TD, Lampe TH, Nemens EJ, et ai: Familial Ateheimer^s disease in American descendants of the Volga Germans: probable genetic tounder effect. Ann Neurol 23:25-31 1988 14. Blacker D, VVilcox MA, Laird NM, et ai: (3-2 macroglobulin is genetically associated with Ateheimer^s disease. Nát Genet 19:357-360, 1998 15. Cao X, Sudhoí TC: A transcriptively active complex of APP with Fe65 and histone acetyltransíerase Tip60. Science 293:115-120, 2001 16. Cooper JA, Hovvell BW: Lipoprotein receptors: signaling tunctions in the brain? Cell 97:671-674, 1999 17. Corder E, Saunders A, strittmatter w , et ai: Genetic dose of polipoprotein E type 4 allele and the risk of Ateheimei^s disease in late onset íamilies. Science 261:921-923 1993 18. Cruts M, van Broeckhoven C: Presenilin mutations in Ateheimer^s disease. Hum Mutat 11:183-190, 1998 19. Dickson DW, Lee se , Mattiace LA, et ai: Microglia and cytokines in neurological disease, with special reíerenc e to AIDS and Ateheimer^s diseaseTGIia 7:75-83, 1993 20. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et ai: Effects of age, sex, and ethnicity ôn the association betvveen apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis. APOE and Alzheimer disease meta-analysis consortium. JAMA 278:1349-1356, 1997 2 1. Farris w , Mansourian s, Chang Y, et ai: Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin, amyloid beta-protein, and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 100:4162-4167,2003 22. Galasko D. Chang L, Motter R, et ai: High cerebrospinal fluid tàu and low amyloid Ap42 levels in the clinical diagnosis of Alzheimer disease and relation to apolipoprotein E genotype. Arch Neurol 55:937-945, 1998 23. Games D, Adams D, Alessandrini R, et ai: Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F (3-amyloid precursor protein. Nature 373:523-527, 1995 24. Gatz M, Fratiglioni L, Johansson B, et ai: Complete ascertainment of dementia in the Svvedish Twin Registry: the HARMONY study. Neurobiol Aging 26:439-447, 2005 30 25. Geula c, Wu C-K, Daroff D, et ai: Aging renders the brain vulnerable to amỹioid p-protein neurotoxicity Nát Med 4:827-831, 1998 26. Goate A, Chartier-Harlin M-C, Mullan M, et ai: Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with tamilial Ateheime^s disease. Nature 349:704-706,1991 27. Gông C-X, Shaikh s, Wang JZ, et ai: Phosphatase activity tovvard abnormally phosphorylated tàu: decrease in Alzheimer disease brain. J Neurochem 65:732-738, 1995 28. Gồtz J, Chen F, van Dorpe J, et ai: Formation of neuroíibrillary tangles in P301L tàu transgenic mice induced by Abeta 42 íibrils. Science 293:1491- 1495, 2001 29. Griffin ws , Sheng JG, Royston MC, et ai: Glial-neuronal interactions in Ateheimer^s disease: the potential role of a "cytokine cycle" in disease progression. Brain Pathol 8:65-72, 1998 30. Haan J, Hardy JA, Roos RA: Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis—Dutch type: its importance for Alzheimer research. Trends Neurõsci 14:231-234, 1991 3 1. Henderson JN, Crook R, Crook J, et ai: Apolipoprotein E4 and tàu allele írequencie s among Choctavv Indians. Neurosci Lett 324:77-79, 2002 32. Hendrie H, Hai! K, Dillay N: Ateheime^s disease is rare in Cree. Int Psychogeriatr 5:5-14, 1993 33. Hendriks L, vanDuijn CM, Cras p, et ai: Presenile dementia and cerebral hẽmorrhage linked to a mutation át codon 692 of the p-amyloid precursor protein gene. Nát Genet 1:218-221, 1992 34. Hiesberger T, Trommsdorff M, Hovvell B, et ai: Direct binding of Reelin to VLDL receptor and ApoE receptor 2 induces tyrosine phosphorylation of disabled-1 and modulates tàu phosphorylation. Neuron 24:481-489, 1999 35. Hock c, Konietzko u , Papassotiropoulos A, et ai: Generation of antibodies speciíic for beta-amyloid by vaccination of patients with Alzheimer disease. Nát Med 8:1270-1275, 2002 36. Hock c, Konietzko u , streffer JR, et ai: Antibodies against betaamyloid slow cognitive decline in AlEheimei^s disease. Neuron 38:547-554, 2003 37. Holtzman DM, Bales KR, Wu s, et ai: Expression of human apolipoprotein E reduces amyloid-P deposition in a mouse model of AlEheimei^s disease. J cĩin Invest 103:R15-R21, 1999 31 38. Holtzman DM, Bales KR, Tenkova T, et ai: Neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease: requirement for ApoE and isotorm dependent effects. Proc Natl Acad Sci USA 97:2892-2897, 2000 39. Houlden H, Crook R, Backhovens H, et ai: ApoE genotype is a risk íactor in nonpresenilin early onset Ateheimei^s disease íamilies. Am J Med Genet 81:117-121, 1998 40. Hyman BT, strickland D, Robeck GW: Role of the low-density lipoprotein receptor-related protein (LPR) in (3-amyloid metabolism and Alzheimer disease. Arch Neúrol 57:646-650, 2000 4 1 . Ivvata N, Tsubuki s, Takaki Y, et ai: Metabolic regulation oi brain Abeta bỵ neprilysin. Science 292:1550-1552, 2001 42. Katayama T, lmaizumi K, Sato N, et ai: Presenilin-1 mutations dovvnregulate the signaling pathvvay oi the uníolded-protein response. Nát 061161011:479^85,1999 í* 43. Kristensen T, Moestrup SK, Gliemann J, et ai: Evidence thát the newly cloned low-density-lipoprotein receptor protein (LRP) is the alpha 2- macroglobulin receptór. FEBS Lett 276: 151-155, 1990 44. Lee MK, Borchelt DR, Kim G, et ai: Hyperaccumulation of FADIinked presenilin 1 variants in vivo. Nát Med 3:756-759, 1997 45. Lesne s, Koh Mĩ, Kotilinek L, et ai: A speciíic amyloid-0 protein assembly in the brain impairs memory. Nature 440:352-357, 2006 46. Levitan D, Doyle TG, Grousseau D, et ai: Assessment of normal and mutant human presenilin tunction in Caenorhabditis elegans. Proc Nát Acad Sci USA 93:14940-14944, 1996 47. Levy E, Carman MD, Fernandez-Madrid u, et ai: Mutation of the Ateheimei^s disease amyloid gene in hereditary cerebral hemorrhage Dutch type. Science 248:í1124-11126, 1990 48. Levvis J, Dickson DW, Un WL, et ai: Enhanced neuroíibrillary degeneration in transgenic mice expressing mutant tàu and APP. Science 293" 1487- 1491,2001 49. Mak Y, Chiu H, Woo J: Apolipoprotein E genotype and Ateheimei^s disease in Hông Kong elderly Chinese. Neurology 46:146-149 1996 50. Markesbery WR: The role of oxidative stress in Alzheimer disease Arch Neurol 56:1449-1452, 1999 32 5 1 . Masliah E, Hansen L, Adame A, et ai: Áp vaccination effects ôn plaque pathology in the absence of encephalitis in Alzheimer disease. Neurology 64:12^-131,2005 52. Masters CL, Simms G, VVeinman NA, et ai: Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 82:4245- 4249,1985 53. Mayeux R, Tang M-X, Jacobs DM, et ai: Plasma amyloid P-peptide 1-42 and incipient Abheimei^s disease. Ann Neurol 46:412-416,1999 54. McLean CA, Cherny RA, Fraser FW, et ai: Soluble pool of Abeta amyloid as a determinant of severity of neurodegeneration in Ateheimei^s disease. Ann Neurol 46:860-866,1999 55. Meda L, Cassatella MA, Szendrei GI, et ai: Activation ai microglial cells bỵ beta-amyloid protein and interteron-gamma. Nature 374:647-650, 1995 56. Morris JC, Storandt M, Miller JP, et ai: Mild cognitive impairment represents early stage Alzheimer disease. Arch Neurol 58:397-404, 2001 57. Mullan M, Crawford F, Axelman K, et ai: A pathogenic mutation for probable Ateheimer^s disease in the APP gene át the Nterminus o i beta amyloid. Nát Genet 1:345-347, 1992 58. Năslund A, Haroutunian V, Mohs RC, et ai: Correlation betvveen elevated levels of amyloid beta-peptide in the brain and cognitive decline. JAMA 288:1571-1577,2000 59. Notkola IL, Sulkava R, Pekkanin J, et ai: Total serum cholesterol, apoliprotein E epsilon 4 allele, and Ateheimei^s disease. Neuroepidemiology 7:14-20, 1998 60. Orgogozo JM, Gilman s, Dartigues JF, et ai: Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Áp 42 immunization. Neurology 61:46-54, 2003 6 1 . Patrick GN, Zukerberg L, Nikolic M, et ai: Conversion of p35 to p25 deregulates Cdk5 activity and promotes neurodegeneration. Nature 402:615-622, 1999 62. Pericak-Vance MS, Johnson c, Rimmler JB, et ai: Ateheimer^s disease and apolipoprotein epsilon4 allele in an Amish population. Ann Neurol 39:700- 704, 1996 BALZHEIMER ...T3 33 63. Peskind ER, Ge L, Shoíe r J, et ai: Age and apolipoprotein E*4allele effects ôn cerebrospinal íluid (3-amyloid42 in adults with normal cognition. Arch Neurol 63:936-939, 2006 64. Qu B, Rosenberg RIM, Li L. et ai: Gene vaccination to bias the immune response to amyloid-beta peptide as therapy for Alzheimer disease. Arch Neùrol 61:1859-1864, 2004 65. Qu B, Boyer PJ, Johnston SA: Ap42 gene vaccination reduces brain amyloid plaque burden in transgenic mice. J. Neurol Soi 244:151-158, 2006 66. Raux G, Guyant-Marechal L, Martin c, et ai: Molecular diagnosis of autosomal dominant eariy onset Ateheimer^s disease: an update. J Med Genet 42:793-795 2005 67. Reíolo LM, Pappolla MA, Malester B, et ai: Hypercholesterolemia accelerates the Ateheime^s amyloid pathology in a transgenic mouse model. NeurobiolDis 7:321-331, 2000 68. Rockvvood K: Epidemiological and clinical trials evidence about a preventive role for statins in Ateheimer^s disease. Acta Neurol Scand 185:78-86, 2006 69. Rogaeva El, Sherrington R, Rogaeva EA, et ai: Familial AlEheimei^s disease in kindreds with missense mutations in a gene ôn chromosome 1 related to the Ateheimer^s disease type 3 gene. Nature 376:775-778, 1995 70. Rogaeva E, Mèng Y, Lee JH et ai: The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease . Nát Genet 39:168-177, 2007 71. Rosenberg RIM: The molecular and genetic basis of AD: the end of the beginning: the 2000 VVartenberg lecture. Neurology 54:2045-2054, 2000 72. Rosenberg RN: Translational research ôn the way to effective therapy for Alzheimer disease. Arch Gen Psych 62:1186-1192, 2005 73. Rosenberg RN: Time will be oi the essence in treating Alzheimer disease. JAMA 296:936-939, 2006a 74. Rosenberg RN: Treating Alzheimer disease: time matters. Arch Neurol 63:926-928, 2006b 75. Rosenberg RN, Richter RW, Risser RC, et ai: Genetic íactors for the development of Ateheimer^s disease in the Cherokee Indian. Arch Neurol 53:997-1000, 1996 34 76. Rosenberg RN, Baskin F, Fosmire JA, et ai: Altered amyloid protein processing in platelets of patients with Ateheimer^s disease. Arch Neurol 54:139-144, 1997 77. Santa Cruz K, Lewis J, Spires T, et ai: Tàu suppression in aneurodegenerative mouse model improves memory íunction. Science 309:476-481,2005 78. Saunders A, strittmatter w , Schmechel D, et ai: Association of apolipoprotein E allele epsilon4 with late-onset íamilial and sporadic Ateheimei^s disease. Neurology 43:1467-1472,1993 79. Schenk D, Barbour R, Junn w , et ai: lmmunization with amyloidbeta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature 400:173-177, 1999 80. Selkoe DJ: Molecular pathology of Ateheime^s disease: the role of amyloid, in The Dementias. Edited by Grovvdon JH, Rossor MN. Boston, MA, Buttervvorth-Heinemann, 1998 8 1. Sherrington R, Rogaev El, Liang Y, et ai: Cloning of a gene bearing missense mutations in earlỵ onset íamilial Ateheimer^s disease. Nature 375:754-760, 1995 82. Simons M, Keller p, DeStrooper B, et ai: Cholesterol depletion inhibits the generation of beta-amyloid in hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci USA 95:6460-6464, 1998 83. Simons M, Keller p, Dichgans J, et ai: Cholesterol and Ateheimei^s disease: is there a link? Neurology 57:1089-1093, 2001 84. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, et ai: Regulation of the phosphorylation state and microtubule-binding activity of tàu by protein phosphatás e 2A. Neuron 17:1201-1207, 1996 85. Sontag E, Nunbhakdi-Craig V, Lee G, et ai: Molecular interactions among protein phosphatase 2A, tàu, and microtubules. J Biol Chem 274:25490- 25498, 1999 86. Soto c, Sigurdsson EM, Morrelli L, et ai: Beta-sheet breaker peptides inhibit íibrillogenesis in a rát brain model of amyloidosis: implications for Ateheimei^s therapy. Nát Med 4:822-826, 1998 87. st. George-Hyslop PH, Tanzi RE, Polinski PJ, et ai: The genetic deíec t causing íamilial Ateheimer^s disease maps ôn chromosome 21 . Science 235:885-890, 1987 35 88. strickland DK, Ashcom JD, VVilliams s, et ai: Sequence identity betvveen the alpha 2-macroglobulin receptor and low density lipoprotein receptor related protein suggests thát this molecule is a multitunctional receptor. J Biol Chem 265:17401-17404, 1990 89. Tang K, Hynan LS, Baskin F, et ai: Platelet amyloid precursor protein processing: a bio-marker for Ateheimei^s disease. J Neurol Sci 240:53-58, 2006 90. Tanzi RE: A genetic dichotomy model for the inheritance of AlEheimer^s disease and common age-related disorders. J Clin Invest 104:1175-1179, 1999 9 1. Tanzi RE: Ateheimei^s disease risk and the interleukin-1 genes. Ann Neurol 47:283-285, 2000 92. Tanzi RE, Dovacs DM, Kim TW, et ai: The gene deíects responsible for tamilial Ateheimei^s disease. Neurobiol Dis 3:159-168,1996 93. Trommsdorff M, Borg J-P, Margolis B, et ai: Interaction of cytosolic adapter proteins with neuronal apolipoprotein E receptors and the amyloid precursor protein J Biol Chèm 273:33556-33560, 1998 94. VVeiner MF, Rosenberg RN, Svetlik D, et ai: Comparison of Ateheimer^s disease in Native Americans and VVhites. Int Psychogeriatr 15:367-375, 2003 95. VVilhelmsen KC, Lynch T, Pavlou E, et ai: Localization of disinhibition dementia-parkinsonism-amyotrophy complex to 17q21-22. Am J Hum Genet 55:1159-1165, 1994 96. Yamazaki T, Koo EH, Selkoe DJ: Multiple fates of cell surtace amyloid beta-protein precursor. Secretion, endocytosis, recycling and lysosomal targeting. J Cell Sà 129:431^42, 1995 97. Yamazaki T, Koo EH, Selkoe DJ: Trafficking of cell-surface amyloid beta protein precursor, li: endocytosis, recycling and lysosomal targeting detected by immunolocalization. J Cell Soi 109:999-1008, 1996 98. Yu G, Nishimura M, Aravvaka s, et ai: Nicastrin modulates presenilin modulated notch/glp-1 signal transduction and beta APP processing. Nature 407:34-35, 2000 36 Chươn g 3 KHÁM VÀ CHẨN ĐOÁN BỆNH NHÂN SSTT PGS.TS. Phạm Thắng ỉ. TIÊ U CHU Ẩ N CH Ẩ N ĐOÁ N SA SÚ T TR Í TU Ệ SSTT là một hội chởng suy giảm nhiều khả năng nhận thởc, bao gồm trí nhớ, đủ đ ể gây cản trờ hoạt động hàng ngày, công việc, và quan h ệ xã hội. Chẩn đoán dựa và o hỏi bệnh (thường đư ợ c cung cấp bởi ngườ i chăm só c hơn là bệnh nhân), khám thực thể và đánh giá tình trạng tâm thần. Đôi khi, hỏi bệnh và khám thực thể có th ể gợi ý căn nguyên của SSTT, ví dụ ở bệnh nhân đã nhiều lần bị đột quỵ. Còn lại, cần đánh giá liên ngành một cách toàn diện và sử dụng cá c thăm d ò (như chụp hình não, xét nghiệm sinh hoá, di truyền, và/hoặ c cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý) đ ể có thể xá c định đư ợ c căn nguyên của SSTT. Chẩn đoán SSTT khá phởc tạp vì dao động rất nhiều từ ngườ i này sang ngư ờ i khác. Nhiều bệnh nhân có suy giảm nhận thởc, nhưn g vẫn cố th ể hoạt động chởc năng ở mởc độ có thể so sán h đư ợ c với mởc độ trung bình của ngư ờ i khoe mạnh cùng độ tuổi. Do vậy, thầy thuốc phải so sán h khả năng hiện tại của bệnh nhân, với khả năng trước kia của họ. Có thề khai thá c c á c thông tin như vậy qua hỏi bệnh nhân và ngư ờ i nhà . Tuy nhiên, cần thận trọng khi phân tích vì cá c thông tin đó có th ể sai lạc (Davis và cs. 2006). Người nhà bệnh nhân thườ n g có xu hướn g nói giảm đi bằng cách biện hộ rằng ngườ i thân của họ từ xư a không giỏi tính toán, hoặc không quan tâm đ ế n đọc sác h hoặc cá c sự kiện Nệ n tại...Khai thá c thông tin từ nhiều nguồn khá c nhau s ẽ tốt hơn. Ngoài ra, có th ể sử dụng một sổ công cụ đơ n giản như History Form hay Level ofFunction Scale đ ể tăng thêm độ chính xác. Tiêu chuẩn chần đoá n SSTT của DSM-IV-TR đư ợ c trình bày trong Bảng 3-1, bao gồm cá c phươn g tiện lâm sàn g đ ể bộc lộ cá c dấu hiệu và triệu chởng chẩn đoán. Tiêu chuẩn chẩn đoá n SSTT của DSM-IV-TR không ngụ ý đ ế n tiến triển liên tục hoặc không thể đảo ngượ c đượ c . 37 BÀNG 3-1. Tiêu chuẩn chẩn đoán SSTT của DSM-IV-TR A. Suy giảm nhiều lĩnh vực nhận thởc, biểu hiện bằng hai tiêu chí sau: (1) Giảm trí nhớ (giảm khả năng học thông tin mới và nhớ lại các thông tin đã được học từ trước) (a) Có thể đánh giá trí nhớ làm việc bằng trắc nghiệm đọc xuôi và đọc ngược dẫy số, khác nhau s ba chữ số gợi ý suy giảm. Có thể kiểm tra trí nhớ ngắn hạn bằng cách đọc cho bệnh nhàn nghe ba từ, sau khoảng 5 phút, yêu cầu bệnh nhân nhắc. Cũng có thể kiểm tra trí nhớ ngắn hạn bằng cách cho bệnh nhân xem ba đồ vật (nhưng không đọc tên), sau đó giấu đi, 5 phút sau yêu cầu bệnh nhân đọc tên ba đồ vật đó. Một trắc nghiệm đánh giá trí nhớ ngắn hạn khác là đọc cho bệnh nhân nghe một đoạn văn ngắn, sau đó yêu cầu bệnh nhân kể lại. (b) Kiểm tra trí nhớ dài hạn bằng cách hỏi bệnh nhân những thông tin cá nhân có thể kiểm chởng được qua người nhà (ví dụ: ngày sinh, học phổ thông ở trường nào, cưới năm nào...) và hỏi về những kiến thởc chung, phù hợp trình độ học vấn và nền tảng văn hoa của bệnh nhân (ví dụ tên của chủ tịch nước, tên tổng bí thư nhiệm kỳ trước, hoặc Tháp rùa ờ đâu...) (2) Có một (hoặc nhiều) rối loạn nhận thởc sau đây: (a) Mắt ngôn (rối loạn ngôn ngữ) bao'gồm, ngoài thất ngôn cổ điển, khó tim từ và gọi nhầm tên. Khó tìm từ thấy rõ trong SSTT giai đoạn muộn, thể hiện bằng các câu nói trống rỗng khống có danh từ và động từ; bệnh nhân vẫn nói được các câu giao tiếp thông thường như "anh khoe không?", ở giai đoạn đầu, có thể đánh giá bằng cách yêu cầu bệnh nhân nói càng nhiều tên con vật càng tốt trong vòng một phút. Bệnh nhân Alzheimer điển hình sẽ không nói được quá 10 tên con vật và thường nói trùng lặp. Họ cũng khó gọi tên các bộ phận cùa đồng hồ (dây đeo, núm lên giây, mặt sau, mặt kính...), thường nói không chính xác (ví dụ gọi dây đeo đồng hồ là cái quai, hay mặt kính đồng hồ là cái thúy tinh), hoặc không nói được tên mà chỉ mô tả chởc năng của các bộ phận (ví dụ "đây là cái để lên giây"). (b) Mất dùng động tác (không thực hiện được các động tác mặc dù chởc năng vận động, như cơ lực và phối hợp động tác, vẫn bình thường. Có thẻ kiểm tra bằng cách yêu cầu bệnh nhân đặt kim đồng hồ ờ vị trí nào đó. (c) Mất nhận biết (không có khả năng nhận ra và xác định được đồ vật mặc dù chởc năng giác quan bình thường). (d) Rối loạn chởc năng điều hành (ví dụ, lên kế hoạch, tổ chởc, sắp xếp các hành động theo thở tự, trừu tượng hoa...) • Suy giảm khả năng lên kế hoạch, tổ chởc, và sắp xếp thở tự các hành động được thể hiện qua việc bệnh nhân không có khả năng giải quyết các vấn đề giữa người với người, gia đình, nghề nghiệp và mô tả một cách lôgíc làm thế nào họ có thể giải quyết vấn đề. Rối loạn chởc năng diều hành có thể thể hiện qua những thay đổi thói quen từ lâu hay hoạt động vệ sinh cá nhân. Khai thác kỹ bệnh sử là nguồn thông tin quan trọng nhất đẻ đánh giá chởc năng điều hành, nhưng cũng có thẻ đánh giá bằng cách 38 yêu cầu bệnh nhân nói cách giải quyết các vấn đề thông thường trong cuộc sống hàng ngày như rút tiền gửi từ ngân hàng, hoặc xử trí một cấp cởu thông thường. Ngoài ra, có thể đánh giá chởc năng điều hành bằng cách yêu cầu bệnh nhân thực hiện một nhiệm vụ gồm nhiều bước, chẳng hạn như gửi thư (gấp bởc thư, cho vào phong bì, ghi địa chỉ trên phong bì, dán tem và dán phong bì) • Giảm khả năng trừu tượng hoá thể hiện ờ chỗ bệnh nhân không có khả năng phân loại một cách trừu tượng sự giống nhau giữa các đồ vật như ghế và bàn, hoặc dao ăn và dĩa, hoặc đối với những người có trình độ học vấn cao, giữa một bài thơ và một bởc tượng, hoặc khen ngợi và trừng phạt. Giảm khả năng trừu tượng hoá còn thể hiện ở chỗ bệnh nhân không có khả năng giải thích một cách trừu tượng những câu thành ngữ thông thường. B. Suy giảm nhận thởc trong tiêu chuẩn AI và A2 ảnh hường đáng kể chởc năng nghề nghiệp và xã hội và giảm rõ rệt so với trước c. Những thiều hụt này khống xảy ra trong cơn sảng Nguồn. Hội tâm thần Hoa Kỳ: Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision. VVashington, DC, American Psychiatric Association, 2000. Một số mởc độ nhẹ của suy giảm nhận thởc, đặ c biệt do thuốc hoặc rối loạn chuyển hoa, thường có thể đảo ngược, nhưng một hội chởng SSTT toàn phát thì hiếm khi có thể đảo ngược . Trong một phân tích tông hợp 32 nghiên cởu ở ngư ờ i già bị suy giảm nhận thởc, Clairíield (1988) nhận thấy cá c nguyên nhân có thể đảo ngư ợ c của SSTT chiếm 13,2% tổng số cá c trường hợp. Trong 11 nghiên cởu đư ợ c tiếp tục theo dõi, 8% trường hợp SSTT có đảo ngượ c một phần, và chỉ có 3% đảo ngược hoàn toàn. Cá c nguyên nhân có thề đảo ngượ c cùa SSTT bao gồm thuốc (28%), trầm cảm (26%), và cá c rối loạn ngộ độc/chuyển hoa (15,5%) Theo một bá o cá o năm 1992, cá c nguyên nhân có thể điều trị của SSTT chiếm khoảng 10,5% và bao gồm giang mai thần kinh, nhiễm nấm, khối u, nghiện rượu, má u tụ dư ớ i màn g cởng, nã o úng thúy á p lực bình thường, và động kinh (Katzman 1992). Khả năng của chủng ta hiện nay trong điều trị bệnh Alzheimer và SSTT do mạch máu, làm cho tỷ l ệ các tình trạng có thể điều trị được lên tới 70%. SSTT có thể đảo ngược, bao gồm các nguyên nhân như ngộ độc thuốc, rối loạn chuyển hoa, hạ natri máu, thiếu vitamin BI2, suy giảm, và giảm đường huyết, chỉ chiếm khoảng 4,7% các trường hợp (Katanan 1992). 2. KHÁM BỆNH NHÂN SA SÚT TRÍ TUỆ Đối tượng đến khám hoặc tái khám SSTT chủ yếu thuộc ba loại sau đây: (1) bệnh nhân có cá c biểu hiện chủ quan v ề suy giảm nhận thởc, (2) có bằng chởng khách quan v ề sự phát triển của suy giảm nhận thởc, hoặc (3) bệnh 39 nhân đã đư ợ c chẩn đoá n SSTT, xuất hiện sự suy giảm đột ngột v ề nhận thởc hoặc cá c rối loạn v ề hành vi. Bảng 3-2 trình bày cá c nội dung chính của việc đán h giá rối loạn chởc năng nhận thởc. BẢNG 3-2. Đánh giá rối loạn nhận thởc (thường quỵ) Hỏi bệnh và khám thởc thẻ Khám thần kinh Khám tâm thần Đánh giá sự chú ý và tập trung, trí nhớ gần và xa, ngôn ngữ, chởc năng điều hành, kiến trúc thị giác MMSE hoặc trắc nghiệm sàng lọc tương đương Xét nghiệm máu Điện giải đồ, urê, creatinin, glucose Công thởc máu Folate Homocysteine Lipid máu (cholesterol toàn phần, LDL-C, HDL-C, triglyceride) Xét nghiệm giang mai nếu có chỉ định Hoóc môn kích thích giáp (TSH) Vitamin BI 2 Chụp vi tính cắt lớp hoặc cộng hưởng t ừ sọ não Bàng 3-3 trình bày các xét nghiệm bổ xung khi có chỉ định đặc biệt. Mởc độ thăm dò tùy thuộc và o nhận định của thầy thuốc, điều kiện trang thiết bị cũng như hiệu quả kinh tế so với ích lợi mà xét nghiệm mang lại. Một lý do quan trọng là xá c định những nguyên nhân có th ẻ hồi phục của suy giảm nhận thởc. Hội chởng SSTT hồi phục hoàn toàn là hiếm gặp. Suy giảm nhận thởc có thể hồi phục hầu hết là do trầm cảm, tá c dụng phụ của thuốc, hoặc suy giáp. BẢNG 3-3. Đánh giá rối loạn nhận thởc (Bổ xung tùy từng trường hợp) Trắc nghiệm thần kinh tâm lý Xét nghiệm máu Kháng thể kháng nhàn Canxi Ceruloplasmin DNA (presenilin 1, CAG, xét nghiệm về mất điều hoà vận động) Tốc độ máu lẳng 40 HIV và chởc năng gan Ma giẻ Methỵlmalonic acid Kháng thể cận ung thư (anti-Hu, anti-MaTa, anti-Ri, Anti-Yo) Porphyrin Viêm mạch (protein c và s phản ởng, kháng protein c hoạt hóa, antithrombin III, yếu tố V Leiden, chất kháng đông lupus, prothrombin 20201 A) Dịch não tủy Xét nghiệm thường quy (đếm tế bào, protein toàn phần, glucose, VDRL, nhuộm gram và cấy ví khuẩn) Các xét nghiệm thêm: Định lượng beta amyloid và tàu protein Nhuộm và cấy trực khuẩn Kháng nguyên cryptococcal Tế bào Cấy nấm Chỉ số immunoglobulin G/tốc độ tổng hợp Xét nghiệm lyme hoặc PCR oligoclonal bands Xét nghiệm virus : chuẩn và PCR (cytomegalovirus, herpes, varicella zoster) 14-3-3 protein Kháng thể vvhipple bằng PCR Xét nghiệm nước tiểu Phân tích nước tiểu Định lượng đồng, kim loại nặng và porphyrin trong nước tiểu 24 giờ Xét nghiệm tìm độc chất Điện não đồ Chụp bể não Chụp mạch (xâm và không xâm) Chụp cắt lớp photon đơn (SPECT) Chụp cắt lớp positron (PET) Ghi chú: CAG=cytosine-adenine-guanine; DNA=deoxyribonucleic acid; VDRL=Venereal Disease Research Laboratory test; PCR=polymerase chain reaction. C ần chẩn đoá n chính xá c suy giảm nhận thởc đ ể có th ể khuyến c á o tiên lượng cho bệnh nhân, gia đình và nhân viên chăm sóc . 41 Ngoài việc đánh giá nguyên nhân của suy giảm nhận thởc, khám lâm sàn g toàn diện còn cho phé p xá c định tình trạng sởc khỏe chung của bệnh nhân. Điều này giúp cho bệnh nhân và ngườ i nhà có thề quản lý một các h tốt nhất c á c bệnh lý khá c có thể ảnh hường đ ế n tình trạng chởc năng (Rubin 2006). Barry và Moskowitz (1988) gợi ý rằng việc đánh giá suy giảm nhận thởc phải hướng đế n mục đích là cải thiện đư ợ c chất lượng sống của bệnh nhân, chở không chỉ đơn giản là xá c định bệnh. Mặt khác, số cá c bệnh không điều trị đ ư ợ c đang ngày càng giảm, và chẩn đoán chính xá c giúp cho thầy thuốc quyết định thuốc nà o nên dùng, thuốc nà o không. Ví dụ cá c thuốc kháng cholinergic có thể làm nặng thêm suy giảm nhận thởc ờ những bệnh nhân Alzheimer do làm tăng thiếu hụt cholinergic có từ trước. Một số người (thường là tự đánh giá) đ ế n khám vì lo sợ do tiền sử gia đình có ngườ i mắc bệnh Alzheimer hoặc có những thay đỗi v ề nhận thởc có thể do tuổi già hoặc do bệnh nội khoa hoặc tâm thần. Nhóm thở hai và là nhóm đông nhất là những người được người nhà đưa đến vì thấy họ có những biểu hiện của SSTT. Thực tế, những bệnh nhân này có những biểu hiện của SSTT mà gia đình họ đã biết. Gia đình đư a họ đi khám vì muốn tìm ra nguyên nhân có thể điều trị được, hoặc hy vọng có cá c biện pháp điều trị mới mà ừ ư ớ c kia chư a có. Nhóm thở ba là những người đã được chần đoán SSTT từ trước, nay xuất hiện c á c rối loạn v ề hành vi và suy giảm đột ngột cá c hoạt động chởc năng. Với những người có phàn nàn chủ quan về suy giảm nhận thởc nhưng người nhà không nhận thấy vẫn cần được khám xét nội khoa, thần kinh tâm thần và cá c xét nghiệm sàng lọc thường quy. Nếu qua hỏi bệnh và khám thực thể tâm thần không tháy rõ suy giảm nhận thởc và không có bằng chởng tổn thương não, có thể chỉ định khám tâm thần và các trắc nghiệm thần kinh tâm lý. Những phàn nàn chủ quan về suy giảm nhận thởc như vậy, cũng như bất cở phàn nàn về bệnh tật khác, có thể liên quan đến cá c vấn đ ề về cảm xúc (VVeiner 1969) Hội chởng suy giảm nhận thởc nhẹ (mild cognitive impairment) có đặ c điểm là giảm trí nhớ khách quan nhưng không suy giảm hoạt động chởc năng. Khi làm cá c trắc nghiệm sàn g lọc thông thường có thể thấy bình thường, nhưng khi làm cá c xét nghiệm chuyên sâ u đán h giá trí nhớ tởc thì và trí nhớ gần, có thể thấy sự suy giảm (Pertenson và cs. 1999) 2.1. Nơi khám Nói chung đánh giá bệnh nhân suy giảm nhận thởc được thực hiện ngoại trú. Nhập viện chỉ dành cho những bệnh nhân có cá c rối loạn v ề hàn h vi không thể khám ngoại trú được , hoặc những bệnh nhân có nghi ngờ những v ấ n đ e về cấp cởu nội, ngoại khoa, ví dụ viêm nã o lupus cần điều trị bằng tiêm tĩnh 42 mạch liều cao steroid hoặc lấy bỏ khối máu tụ dư ớ i màng cởng...Hơn nữa nhập viện cũng thường gây nên sự suy giảm thoáng qua vì bệnh nhân thường lú lẫn hơn khi thay đổi môi trường sống (Etienne và cs 1981). Việc đánh giá đa ngành một cách toàn diện thường mất 1-3 ngày, tùy thuộc hiệu quả của dây chuyền khám, khả năng chịu đựng của bệnh nhân và mởc độ chuyên sâ u của c á c thăm dò. Trong chươn g này, chỉ trình bày việc đánh giá chung. 2.2. Khai thác tiền sử Quá trình chẩn đoán được bắt đầu bằng khai thác tiền sử. Để đánh giá một cách toàn diện, nhiều khi cần khai thá c thông tin từ ngườ i nhà, hoặc ngườ i chăm só c bệnh nhân. cầ n tham khảo cá c tư liệu cũ như bệnh án, giấy ra viện, đ ơ n thuốc, kết quả xét nghiệm hoặc thăm dò cũ đ ể tránh phải làm lại và không bỏ sót thông tin. Tốt nhất là hỏi người nào trực tiếp đi cùng bệnh nhân trong q u á trình khám trước đó. Yêu cầu bệnh nhân và gia đình mang theo đơ n thuốc cũ và tất cá c vỏ thuốc đang dùng, kể cả những thuốc không cần đơn và cá c thực phẩm chởc năng. Khi khai thá c tiền sử, cần tập trung vào những vấn đ ề mà bệnh nhân và ngư ờ i nhà đang quan tâm : cá c biểu hiện suy giảm nhận thởc, rối loạn v ề hành vi, cách tiến triển của triệu chởng. Ngoài tuổi và tay thuận của bệnh nhân, trình độ học vấn và nghề nghiệp là những thông tin quan trọng. Một số ít bệnh nhân biết c á c biểu hiện suy giảm trí nhớ của họ, ngược lại đa số không biết là họ bị giảm trí nhớ, nhưn g ngư ờ i nhà nhận thấy và đư a họ đi khám. Một vấn đ ề quan trọng là cần xá c minh xem cá c triệu chởng khởi phát cấp, bán cấp hay từ từ. Nếu khởi phát cấp (tính bằng phút hoặc giờ) thì thường là sảng hơn là SSTT và cần chần đoán phân biệt với cá c nguyên nhân nhiễm trùng, ngộ độc/chuyển hóa, mạch máu, chấn thương, tâm thần hoặc cá c nguyên nhân phối hợp khác. Nếu là nguyên nhân mạch máu cá c triệu chởng có thể do đột qụy nhồi má u não (huyết khối từ xa đ ế n hoặc huyết khối hình thành trên cá c mảng vữa xơ động mạch não), xuất huyết nã o (do chấn thương , tăng huyết á p , phình mạch, bệnh mạch não amyloid, và/hoặc u não), hoặc viêm mạch (bao gồm lupus ban đỏ hệ thống, viêm động mạch thái dương , và viêm mạch h ệ thống thần kinh trung ương . Suy giảm nhận thởc giả hoặc trạng thái fuga cũng có thể xuất hiện đột ngột (Lamb và Prigatano 2000), cả hai thườ n g xảy ra trong bối cảnh có cá c stress về môi trường hoặc v ề quan hệ giữa bệnh nhân và ngư ờ i xung quanh. Khởi phát bán cấp (vài ngày đ ế n vài tuần) gặp trong cá c nguyên nhân nhiễm trùng, ngộ độc/chuyển hóa, hoặc nguyên nhân ung thư. Khởi phát từ từ (vài tháng đ ế n vài năm) thường gặp trong SSTT do nguyên nhân thoái hóa. 43 C á c triệu chởng ngắt quãn g gặp trong tất cà cá c bệnh nã o và không th ể phân biệt bệnh thực thể hay chởc năng. Cá c triệu chởng tăng lên rồi giảm dần điển hình gặp trong sảng. Trong SSTT, cá c triệu chởng cũng có th ể dao động, nhưng sự dao động này không đột ngột bằng và thườ n g kéo dài hơn . Cá c triệu chởng thường thay đỗi theo ngày đêm và có thể kèm theo chón g mặt. Nói chung, cá c triẹu chởng của tất ca cá c bệnh gây suy giảm nhận thởc thườ n g có xu hướn g nặng lên trong cá c môi trường lạ hoặc trong cá c tình huống tăng cảm xúc hoặc nhận thởc. Hiện tượng hoàng hôn - cá c triệu chởng nặng lên v ề cuối ngày - thường gặp ờ bệnh nhân SSTT (Cohen-Mansfield 2007). Thường khó xá c định đư ợ c thời điểm khởi phát cá c rối loạn v ề nhận thởc hoặc hành vi. Gia đình có th ể không nhận ra cho đ ế n khi bệnh nhâ n đư ợ c nhập viện vì một lý do khác. Sự phối hợp của môi trường lạ cộng với tình trạng bệnh thường bộc lộ SSTT đ ã có từ trước và cũng có th ể làm nặng lên tình trạng sảng ờ bệnh nhân suy giảm nhận thởc. Do vậy, cần đán h giá lại sự suy giảm nhận thởc sau khi trạng thái sảng đ ã đư ợ c giải quyết. C á c câu hỏi sau có thể giúp xá c định sự khởi phát và tiến triển của cá c triệu chởng nhận thởc và hành vi. 1. Khả năng thực hiện công việc của bệnh nhân như thế nào ? Nếu bệnh nhân đã nghỉ hưu, thi có phải là do hiệu xuất công việc giảm sút ? Có bất cở sự thay đỗi nà o về khả năng thực hiện cá c công việc thông thư ờ n g (ví dụ : nói chuyện và giao tiếp xã hội, dọn dẹp nhà cửa, chuẩn bị bữa ăn, mua bán thông thường, viết séc , lái xe, mặc quần áo, trang đi ềm, c á c hoạt động vui chơi giải trí). Sự thay đỗi này xuất hiện từ khi nà o ? Cá c triệu chởng này xuất hiện trước hay sau một tình trạng bệnh lý khá c ? 2. Các triệu chứng này tiến triển nặng dần lên, nhẹ đi, hay ổn định ? Cá c triệu chởng không tiến triền nặng lên gợi ý một bệnh duy nhất ví dụ nh ư tai biến mạch não, chấn thươn g hoặc trầm cảm. Cá c triệu chởng tiến triển nặng dần gợi ý cá c nguyên nhân nhiễm trùng như hội chởng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), bệnh Creutzfeldt-Jacob, giang mai thần kinh, chấn thươn g (máu tụ dư ớ i màn g cởng), chuyển hoa (đái tháo đường), bệnh thoải hoa. Cá c bệnh thoái hoa thần kinh như bệnh Alzheimer, Parkinson, SSTT thúy trán thái dương/b ệ n h PICK, hoặc teo đ a h ệ thống thư ờ n g tiến triển nặng dần một cách từ từ. SSTT do mạch má u thườ n g tiến triển theo kiểu bậc thang. Sự cải thiện triệu chởng thường gặp trong chấn thương , bệnh mạch má u cấp, cá c rối loạn ngộ độc và chuyển hoa cấp. Cá c triệu chởng suy giảm nhận thởc dao động có thể gặp trong tất cả cá c thể SSTT và thườ n g thấy trong SSTT thể lewy (McKeith và cs. 1996). Trong hầu hết c á c th ể SSTT, triệu 44 chởng suy giảm nhận thởc dao động tuy theo tính phởc tạp của môi trường, c á c stress về cảm xúc, mệt mỏi, tình trạng sởc khoe chung và thời điểm trong ngày. Cá c triệu chởng nặng lên vào chiều tối chủ yếu do mệt mỏi và mất định h ướn g giác quan. C á c cơn nặng lên một cách nghịch thường, giữa cá c cơn hồi phục gần như hoàn toàn gặp ở cá c bệnh nhân nghiện rượu bị bệnh não do gan. 3. Trong tiền sử, bệnh nhân đã có những triệu chứng như vậy hoặc tương tự như vậy ? Tiền sử có những cơn lú lẫn ngắn có thể nghĩ đế n động kinh hoặc cơn thiếu máu cục bộ nã o thoáng qua. Những đ ợ i rối loạn nhận thởc kéo dài vài ngày hoặc vài tuần có thể liên quan đ ế n rối loạn cảm xúc, cá c bệnh chuyển hoa như porphyria, hoặc cá c bệnh liên quan đ ế n thể Lewy. Bệnh nhân trầm cảm có thề có những triệu chởng suy giảm nhận thởc trong tiền sử. 4. Bệnh nhân có tiền sử bệnh tâm thần hoặc stress nặng ? Một đợt trầm cảm, nặng hay nhẹ, đ ề u có thể gây suy giảm rõ rệt chởc năng nhận thởc (Booone và cs. 1995). Những bệnh nhân tâm thần phân liệt kéo dài thường có suy giảm nhận thởc nặng (Purohit và cs. 1998). 5. Bệnh nhân có các rối loạn về hành vi và tâm thần ? Thông thường, triệu chởng đầu tiên đư ợ c ghi nhận ờ bệnh nhân SSTT là mất sự chủ động và hởng thú đối với công việc mà trước kia họ yêu thích, ở những bệnh nhân có suy giảm chởc năng thúy trán có thể thấy vô cảm và/hoặc mất phản xạ có điều kiện. Nghi ngờ và kích động có thể gặp ở bệnh nhân SSTT giai đoạn sớm. Cá c triệu chởng như trầm cảm, loạn thần và ám ảnh có thể bá o trước khởi phát bệnh Huntington (De Marchi và Mennella 2000). Ảo giác về thị giác thường thấy trong bệnh Alzheimer và SSTT thể Lewy. Ảo giác về xúc giác thườ n g gặp trong sảng. Những ảo giác phởc tạp ít gặp ở bệnh nhân SSTT. Ảo giác v ề thính giác ờ bệnh nhân SSTT thường là nghe thấy tiếng ngườ i nói hoặc tiếng nhạc quen thuộc, trong khi nghe thấy những tiếng ngư ờ i buộc tội hoặc đ e doa qua đài hoặc vô tuyến thườ n g gặp ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Mộng du hoặc ngủ với chuyển động mắt nhanh (REM) thườ n g là triệu chởng báo hiệu khởi phát của bệnh lý synuclein nh ư bệnh Parkinson hoặc SSTT thể Lewy (Ferman và cs. 2004) (Xem thêm chươn g 11, « SSTT thể Lewy và cá c bệnh lý synuclein khá c ») 6. Bệnh nhân có các triệu chứng thần kinh không ? Cá c triệu chởng thần kinh thườ n g gợi ý một th ể SSTT đặ c biệt. Cá c triệu chởng thần kinh có thể gặp bao gồm mất ý thởc, co giật, mất phối hợp động tác, cá c rối loạn v ề tư t h ế và thăng bằng, rối loạn vận động, liệt (toàn thân hay khu trú), giảm thị lực hoặc thính lực và cá c triệu chởng thần kinh sọ nã o khác . Mất ý thởc có th ể 45 gặp trong chấn thương sọ não, viêm nã o lupus và cá c rối loạn v ề ngộ độc/chuyển hoa. Co giật có thể gặp trong cá c bệnh co giật tiên phá t hoặc c á c bệnh lý khá c ví dụ như u não, trong đó co giật là triệu chởng th ở phát. Mất dùng động tá c tư thế hoặc xuất hiện sớm tiểu tiện không tự chủ có thể thấy trong nã o úng thúy á p lực binh thường. Phối hợp giữa rối loạn vận ngôn và liệt vận nhãn (nhìn chằm chằm) gợi ý liệt trên nhân tuần tiến. Mất dùng động tác ờ một chi gợi ý thoái hoa hạch vỏ nền (Schneider và cs. 1996) hoặc SSTT thúy trán (Kertesz và cs. 2001). Giảm động c ó th ể gặp trong trầm cảm, bệnh Parkinson giai đoạn sớm hoặc cá c bệnh lý dư ớ i vỏ khác. Mất phối hợp động tá c và cá c rối loạn v ề cảm giác và thần kinh sọ có thể thấy trong xơ cởng rải rác hoặc liệt trên nhân tuần tiến. Múa giật gặp trong bệnh VVilson và Huntington, trong khi máy c ơ gặp trong bệnh Creutzfedt-jacob và Alzheimer (Chen và cs. 1991). Cá c bất thườ n g có tính chất lan toa toàn thân về lực, trương lực, phản xạ, hoặc cảm giá c gợi ý nguồn gốc mạch máu. Giảm thị trường có thể gặp trong bệnh lý mạch máu hoặc ung thư, và giảm thính lực một bên có thể là triệu chởng của ung thư. 7. Bản thân hoặc gia đình có tiền sử mắc các bệnh liên quan đến suy giảm nhận thức ?. Đái tháo đường, tăng huyết áp, đột quỵ, tăng cholesterol máu, bệnh tim và/hoặc có cá c dấu hiệu cùa xơ vữa động mạch toàn thể là cá c yếu tố nguy cơ của SSTT do mạch. Bệnh gan hoặc thận nặng có thể gây bệnh não do chuyển hoa. Huyết thanh dươn g tính với HIN/ type 1 (HIV-1) làm tăng nguy cơ tác dụng trực tiếp lên não (rối loạn vận động nhận thởc do HIV-1 hoặc SSTT do HIV-1) (American Academy of Neurology AIDS Task Force 1991) hoặc một bệnh nhiễm trùng cơ hội ờ não. Bệnh Huntington và VVilson là những ví dụ tiêu biểu của cá c bệnh có tính chất gia đình phối hợp với SSTT. Bệnh Alzheimer hiếm khi là bệnh có tính chất gia đình di truyền trội. Gần một nửa số trường hợp SSTT thúy trán là do di truyền (Chow và cs. 1999; Knopman và cs. 1990; Neary và cs. 1988; stevens và cs 1988; xem thêm phần « Genetic Markers ») 8. Bệnh nhân đang dùng các loại thuốc gì (kể cả các loại thuốc không cần đơn) ? Cá c thuốc có thể gây giảm chởc năng nhận thởc bao gồm kháng cholinergic, thuốc an thần và thuốc ngủ nhóm benzodiazepine, barbituratè, thuốc chống co giật, proprạnolol và glycoside trợ tim. Cá c cơ n lú lẫn ờ bệnh nhân porphyria có thể do tá c dụng của cá c thuốc nh ư barbiturate hoặc benzodiazepine (Sack 1999). Ngoài ra, cũng cần khai thá c kỹ bệnh nhân và gia đình v ề c á c thuốc ngủ, cá c thuốc không cần đơ n (ví dụ aspirin), vitamin và cá c thuốc bổ xung khá c (calcium, ginkgo biloba...). cầ n thông báo trước cho bệnh nhân và gia đình đ ể họ liệt kê tất cả cá c thuốc liều lượng, cách dùng và/hoặc mang theo cá c lọ hoặc vỉ thuốc đan g dùng . 46 9. Bệnh nhân có tiền sử nghiện rượu hoặc các chất khác ? Nghiện rượu có thể là nguyên nhân gây rối loạn trí nhớ và SSTT. cầ n hỏi xem trong tiền sử đã từng nhiều lần điều trị lú lẫn chưa . Nghiện một số thuốc như «glue», «paint snipping » hoặc methamphetamine cũng có th ể gây suy giảm nhận thởc. 10. Bệnh nhân có tiếp xúc với môi trưổng độc hại ? Arsene, thúy ngân, dung môi hữu cơ, cá c thuốc trừ sâ u organophosphate có thể gây bệnh lý não, thường phối hợp với cá c triệu chởng toàn thân nặng. 11. Bệnh nhân có nhiễm HIV ? Tiêm chích ma tuy, sinh hoạt tình dục không bảo vệ là cá c yếu tố nguy cơ nhiễm HIV ở người trưởng thành. Việc tăng cường kiểm tra đã làm giảm nguy cơ lây nhiễm HIN/ qua đường tiêm truyền. Ngay cả khi hỏi bệnh gợi ý một rối loạn trầm cảm, hoạt động chởc năng bình thường, hoặc suy giảm nhận thởc do tuổi già, vẫn cần đánh giá tình trạng tâm thần. Nếu có thể, cần khai thá c thông tin thêm từ người nhà hoặc ngườ i chăm só c bệnh nhân. Nên đánh giá chởc năng nhận thởc c ơ bản bằng trắc nghiệm MMSE (Folstein và cs. 1996) hoặc một trắc nghiệm nhậy hơn như Montreal Cognitive Assessment (Nasreddine và cs. 2005). cầ n theo dõi tiến triển bệnh và lên kế hoạch tái khám sau 1 năm hoặc sớm hơn, tuy theo kết quả khám lần đ ầ u và sự tiến triển của triệu chởng. 2.3. Khám thực thể Khám thực thể là phần quan trọng trong đánh giá bệnh nhân SSTT. Bệnh của nhiều c ơ quan có thể gây suy giảm tạm thời hoặc nặng dần chởc năng n ã o hoặc góp phần làm tăng nguy c ơ bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân SSTT. Soi đáy mắt có thể phát hiện teo thần kinh thị trong trường hợp xơ cởng rải rác hoặc phù gai thị trong trường hợp tăng á p lực nội so do u não. Khám tim mạch có th ể phát hiện nhịp tim không đ ề u do rung nhĩ, là yếu tố nguy c ơ gây đột quỵ. Tiếng thổi động mạch cảnh là dấu hiệu chỉ bá o của hẹp động mạch cảnh. Khám bụng có thể phát hiện gan to. Khám da và chi dư ớ i có thể phát hiện cá c triệu chởng của viêm mạch như cá c đ ốm xuất huyết. 2.4. Khám thần kinh Cần khám thần kinh ờ mọi bệnh nhân. 2.4.1. Thần kinh sọ Khám thần kinh sọ nã o có th ể bao gồm cả khám khởu giác. Mối liên quan giữa giảm khởu giác và SSTT vẫn còn nhiều tranh cãi. Nhiều t á c giả nhận thấy có giảm khởu giác ở bệnh nhân Alzheimer và Parkinson (Mesholam và cs. 47 1998), nhưng cũng thấy ờ ngườ i già bình thường. Bacon và cs. (1998) nhận thấy có sự thay đồi v ề ngưỡn g khởu giác trước khi đư ợ c chẩn đoá n bệnh Alzheimer một năm. Mặt khác, cá c nghiên cởu giải phẫu bệnh khẳng định không có sự khá c nhau v ề khởu giác giữa nhóm Alzheimer với nhóm chởng, nhưng có sự khá c nhau có ý nghĩa giữa nhóm chởng với nhóm có bệnh lý vỏ n ã o thể Lewy (McShane và cs. 2001). Mất khởu giác đột ngột có th ẻ gặp ừong chẩn thươn g sọ não nặng. Điều quan trọng cần kiểm tra thị giác và thính giác vì suy giảm các giác quan này có thể ảnh hưở n g đ ế n thực hiện cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý. Những bất thường v ề đồng tử gặp trong giang mai thần kinh, nhưn g cũng có thể thấy sau phẫu thuật thúy tinh thể . Đồng tử kiểu Argyll Robertson đi ển hình trong giang mai thần kinh là đồng từ nhỏ, không đều, và phản ởng với s ự thích nghi chở không với ánh sáng . Khám võng mạc có th ể phát hiện cá c tổn thươn g võng mạc do đái tháo đườ n g hoặc tăng huyết áp. Liệt không cân xởng phần dưới của mặt do tôn thương neuron vận động cao gặp trong đột quỵ và u não. Y ế u c ơ (ví dụ lưỡi, c ơ ởc đòn chũm, và c ơ thang) đư ợ c chi phối bời cá c thần kinh sọ khá c và/hoặc thay đ ỗ i cảm giá c ở mặt cũng có thể gợi ý đột quỵ. 2.4.2. Hệ thống vận động Cần đánh giá cá c khối cơ, trương lực, sởc co c ơ cũng như mọi triệu chởng mất dùng động tá c hoặc cá c động tá c vô ý thởc bất thườ n g nh ư run, loạn động, hoặc múa giật. Tăng sởc cản đối với cá c động tá c thụ động (cởng) hay gặp trong bệnh Alzheimer giai đoạn muộn. Nếu triệu chởng cởng xuất hiện sớm trong quá trình tiến triển ở bệnh nhân nghi ngờ SSTT thì c ó th ể là bệnh Parkinson, nhất là khi có kèm theo run hoặc cá c triệu chởng Parkinson khác . Có thể thấy dấu hiệu giật rung ở cá c bệnh nhân có tổn thươn g neuron vận động cao do đột quỵ hoặc tổn thươn g tuy. Máy c ơ ờ một hoặc nhiều chi, hay toàn cơ thề có thể thấy khi gõ phản xạ (giật c ơ phản xạ) hoặc khi bệnh nhâ n đột ngột cử động (phản xạ giật mình) ví dụ như khi nghe thấy một tiếng động lớn. Nếu có giật cơ ở bệnh nhân SSTT tiến triển nhanh, cần nghĩ đ ế n khả năng bị bệnh Creutzfeldt-jacob, tuy nhiên cũng có thể gặp ờ giai đo ạ n muộn của cá c thể SSTT khá c như bệnh Alzheimer hoặc bệnh t h ề Lẹwy. 2.4.3. Hội chứng Parkinson Khái niệm hội chởng Parkinson chính xác hơn là triệu chởng ngoại tháp. Giảm động, run lúc nghỉ, cởng và mất thăng bằng tư thế là c á c dấu hiệu đặ c trưng của bệnh Parkinson tiên phát. Sự có mặt cùa ít nhất là hai, nhưn g không 48 phải là tất cả cá c triệu chởng này gợi ý hội chởng Parkinson thở phát, chẳng hạn Parkinson do thuốc, hoặc hội chởng Parkinson-plus, như là bệnh thê Lewy. Cá c triệu chởng Parkinson khá c có thể thấy trong bệnh Parkinson hoặc c á c bệnh liên quan bao gồm giảm chớp mắt, mặt bất động, nói nhỏ, loạn vận ngôn, rối loạn nuốt, chữ viết nhỏ, rối loạn tư thế, dáng đi, quay người cả khối, ngã lao đầu về trước, mất động tác vung tay khi đi. cầ n cân nhắc cá c yếu tố khác, đặc biệt ở ngườ i già, như tình trạng của cơ hay tác dụng phụ của cá c thuốc, có thể gây nên hoặc làm rõ thêm cá c triệu chởng này. 2.4.4. Cảm giác Cảm giác rung (của âm thoa) ờ chi dưới thường giảm ở người già, nhưng cảm giác về tư thế không giảm. Cá c bệnh thần kinh cảm giác, có đặc điềm là giảm cảm giác rung hoặc đau rõ nhất ờ đầu chi, gặp trong bệnh suy giáp, nghiện rượu, đái tháo đường, giang mai và thiếu vitamin BI2 . 2.4.5. Phản xạ Phản xạ gân sâu nói chung giảm trong bệnh thần kinh cảm giác. Tăng phản xạ gân sâu có thể gặp trong bệnh thần kinh cảm giác do thiếu vitamin BI2 . Phản xạ không đ ề u hoặc Babinsky dươn g tính gợi ý tổn thươn g neuron vận động cao. Phản xạ trán, hoặc cá c phản xạ tiên phát (cầm nắm, gan bàn tay, mũi, mút...) có thể thấy ở người già khoe mạnh. Do vậy, những dấu hiệu này thường không đặc hiệu, trừ khi thấy ở người trẻ và trong bệnh cảnh bất thường thúy trán khác. 2.4.6. Tư thế dáng đi ở người già, dáng đi thường chậm. Dáng đi của ngư ờ i già, đôi khi còn đ ược gọi là dáng đi thận trọng hoặc dáng đi già, khoảng cách bàn chân thường hẹp hoặc hơi rộng và bước ngắn và quay ngườ i thành một khối. Mất dùng động tá c đi, còn gọi là dáng đi từ trường, bệnh nhân khó nhấc chân, có thể gợi ý nã o úng thúy á p lực bình thường. 2.4.7. Phân loại SSTT Qua hỏi, khám lâm sàng , thần kinh và tâm thần, thầy thuốc có thể phân loại bệnh nhân SSTT thành cá c thể : SSTT thúy trán thái dương , thái dươn g đỉnh, hoặc dư ớ i vỏ. Cũng có thể phân loại thành SSTT vỏ não, dư ớ i vỏ và hỗn hợp. Cá c rối loạn thúy trán-thái dươn g thường kèm theo cá c dấu hiệu giải phóng vỏ như phản xạ cầm nắm, phản xạ mũi, phản xạ nuốt; rối loạn ngôn ngữ; hiện tượng tồn lưu; và mất phản xạ có điều kiện. Trong rối loạn thúy trán đỉnh, ngoài suy giảm nặng trí nhớ gần, bệnh nhân thường khó tìm từ và rối loạn định hướn g không gian. SSTT dư ớ i vỏ thường kèm theo triệu chởng vô cảm, mất phản xạ có điều kiện và cảm xúc thất thường. Những bệnh nhân này 49 BALZHEIMER ...T4 thường có cá c dấu hiệu vận động, kiểu bó tháp hoặc ngoại tháp. Tôn thươn g giải phẫu của SSTT vỏ nã o liên quan đ ế n c á c vùng phối hợp vỏ nã o mới và cá ngựa; đối với SSTT dư ớ i vỏ là cá c vùng đồi thị, cá c hạch nền và cuôn g nã o (Albert và cs. 1974). Dựa theo cá c tiêu chuẩn hiện tại thì SSTT vỏ nã o bao gồm bệnh Alzheimer và SSTT trán-thái dương/b ệ n h Pick, nhưn g cá c dấu hiệu ngoại tháp nhẹ, như cởng và giảm động, có thể gặp trong bệnh Alzheimer. SSTT dươi vỏ điển hình la bệnh Huntington, bệnh VVilson, SSTT do AIDS và liệt trên nhân tuần tiến. SSTT mạch máu, bệnh Creutzfeldt-jacob, và chấn thươn g điển hình gây cá c dấu hiệu hỗn hợp giữa vỏ và dư ớ i vỏ 3. CÁC XÉT NGHIỆM 3.1. Máu Đ ể đánh giá lâm sàn g SSTT, tiểu ban chuẩn hoa chất lượng của Viện hàn lâm Hoa Kỳ (Knopman và cs. 2001) khuyến cáo cho c á c xét nghiệm máu thường quy sau : điện giải đồ, glucose, ure/creatinin, íolate, vitamin BI2 , và TSH. Cá c xét nghiệm v ề giang mai đư ợ c chỉ định trong trường hợp lâm sàn g có nghi ngờ giang mai thần kinh. Nồng độ vitamin BI 2 bình thường-thấp (<400pg/ml) thườ n g phối hợp với c á c triệu chởng thần kinh tâm thần, nên nếu kết quả dư ớ i ngư ỡ n g nà y cần làm thêm xét nghiệm bỗ xung, đặ c biệt ở những bệnh nhân có suy giảm nhận thởc. Có thể định lượng axit Methylmalonic đ ể xem có cần bỗ xung không và c ó cần cho tolate không, vì nồng độ axit Methylmalonic tăng cao trong thiếu vitamin B I 2 nhưng không thiếu íolate. Những bệnh nhân có nồng đ ộ homocysteine trên 15 ụmol/L, BI 2 thấp hoặc bình thường-thấp, hoặc axit methylmalonic trên 950 nmol/L có thể đư ợ c điều trị bằng bỗ xung cobalamin đư ờ n g uống. Tăng homocysteine má u gặp trong đột quỵ, SSTT, trầm cảm và bệnh Parkinson (Reutens và Sachdev 2002). Ngườ i ta chư a rõ nồng độ homocystein là yếu tố nguy cơ, hay đơ n giản là yếu tố chỉ đi ểm nguy cơ (Seshadri 2006). Bệnh nhân đư ợ c điều trị bằng 2,5 mg axittolic, 50 mg vitamin B6 và 1mg BI 2 có giảm nguy c ơ bị đột quỵ so với những ngư ờ i dùn g giả dược , nhưng không giảm nguy c ơ bị nhồi má u c ơ tim và tử vong do bệnh tim mạch (Wang và cs. 2007). Đo nồng độ homocysteine má u là một chỉ định bổ xung hợp lý vào cá c xét nghiệm máu ờ những bệnh nhâ n có cá c biểu hiện suy giảm nhận thởc. Cần định lượng cholesterol máu vì tăng cholesterol máu là yếu tố nguy cơ độc lập của bệnh mạch nã o và có thể điều trị đượ c . 50 Định lượng ceruloplasmin huyết thanh đư ợ c chỉ định nếu lâm sàn g nghi ngờ bệnh VVilson, thường là ờ ngườ i trẻ (dưới 40 tuổi), có suy giảm nhận thởc. Cũng nên định lượng đồng trong nước tiểu 24 giờ vì ceruloplasmin huyết thanh có thể thấp hoặc bình thường ở bệnh nhân bị bệnh VVilson. Nếu nghi ngờ ngộ độc thuốc hoặc tiếp xúc với độc chất thì cần làm cá c xét nghiệm độc chất phù hợp. Khi cần thiết có thể định lượng nồng độ một số thuốc có thể gây lú lẫn như digitalis, thuốc chống co giật và lithium 3.2. Nước tiểu ở bệnh nhân già yếu, tổng phân tích nước tiểu được chỉ định một cách thường quy. Nhiễm trùng tiết niệu có thể gây lú lẫn (thường là sảng) ở một số người, nhưng ở những người khác có thể chỉ làm suy giảm nhận thởc nặng lên. Cá c xét nghiệm nước tiểu có thể được chỉ định ờ những bệnh nhân nghi ngờ nghiện thuốc, bệnh VVilson, porphyria, hoặc tiếp xúc với kim loại nặng 3.3. Dịch não tuy Một phân tích tổng hợp của Hammerstrom và Zimmer (1985) kết luận rằng chọc dịch nã o tuy không phải là xét nghiệm thường quy ở bệnh nhân suy giảm nhận thởc. Từ đó đ ế n nay không có thêm nghiên cởu nà o khác. Việc chọc dịch n ã o tuy thường quy cũng không có trong c á c khuyến cáo Viện hàn lâm thần kinh Hoa Kỳ (Knopman và cs. 2001). Tuy nhiên chọc dịch nã o tuy đư ợ c chỉ định trong trường hợp SSTT tiến triển nhanh, xét nghiệm huyết thanh giang mai dươn g tính, hoặc nghi ngờ nhiễm trùng h ệ thần kinh trung ương . Chọc dịch nã o tuy cũng đư ợ c chỉ định ở cá c bệnh nhân SSTT có nhiễm hoặc nghi ngờ nhiễm HIN/ hoặc những bệnh nhân đã từng truyền máu. Việc phát hiện protein 14-3-3 trong dịch não tuy giúp khẳng định chẩn đoán bệnh Creutzfeldt jacob (Zerr và cs. 1998), nhưng kết quả âm tính cũng không loại trừ bệnh này. Trong chần đoán bệnh Alzheimer, định lượng amyloid beta 1-42, tàu, hoặc AD7CNTP trong dịch não tuy không làm tăng độ đặc hiệu của chẩn đoán và không được khuyến cáo là xét nghiệm thường quy (Knopman và cs. 2001). 4. CÁC THĂM DÒ CHẨN ĐOÁN ĐÁC HIÊU • • 4.1. Các marker di truyền Không có marker di truyền nào được khuyến cáo như xét nghiệm thường quy vì mục đích chẩn đoán (Knopman và cs. 2001) hoặc ở những ngư ờ i không có triệu chởng nhưn g lo lắng bị SSTT trong tươn g lai (Post và cs. 1997' Small và cs. 1997). Cá c marker di truyền có thể đư ợ c chỉ định trong một số ít trường hợp nghi ngờ SSTT có tính chất di truyền như bệnh Huntington. Trong trường 51 hợp này, cá c marker di truyền s ẽ giúp khẳng định chẩn đoá n hoặc phá t hiện bệnh ở giai đo ạ n tiền lâm sàn g (Research Group ôn HuntingtorTs Chorea 1994). Có thể phát hiện đột biến ờ cá c gen amyloid precursor protein (APP) và presenilin 1 và 2 trong một số trường hợp bệnh Alzheimer có tính chá t gia đình khởi phát sớm (Rosenberg và lannaccone 1995). Tất cả cá c bệnh nhâ n Alzheimer khởi phát sớm trước tuổi 35 hình như đ ề u có đột biến gen presenilin 1 (Filley và cs. 2007). Tính di truyền của protein vận chuyển cholesterol apolipoprotein E, thấy trong bệnh Alzheimer có tính chất gia đình khởi phá t muộn và bệnh Alzheimer tản phát, nhưn g không thể đư ợ c sử dụng nh ư một xét nghiệm chẩn đoán bệnh hoặc đ ể d ự phòng khởi phát bệnh Alzheimer. Do vậy không đư ợ c khuyến cáo ở cá c bệnh nhân không triệu chởng. Tuy nhiên, ờ những bệnh nhân đá p ởng tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàn g bệnh Alzheimer, sự có mặt của apolipoprotein E £4 làm tăng độ đặc hiệu chẩn đoá n từ 55% lên 84% (Mayeux và cs. 1998). Nhiều vị trí di truyền (trên nhiễm sắc th ể 3p, 9p, 9q, 17q21, và 17q24) và bốn gen (protein tàu, progranulin, protein chởa vaslosin và charged multivescular body protein 2B) thấy trong bệnh thoái hoa thúy trán-thái dươn g di truyền (Bugiani 2007; Mackenzie và Rademakers 2007; Rademaker và Hutton 2007). Tuy nhiên, cho tới nay, c á c xét nghiệm di truyền v ề thoái hoa thúy trán-thái dươn g chỉ đư ợ c thực hiện trong một số labo nghiên cởu . 4.2. Hình ảnh não Tổng quan các phương pháp chụp hình não được trình bày trong chương 6. Viện thần kinh Hoa kỳ (Knopman và cs. 2001) đư a ra những khuyên cá o v ề chụp hình não, cộng hườ n g từ (MRI) và chụp cắt lớp điện toán (CT) sọ nã o trong chẩn đoán SSTT. MRI sọ nã o là phươn g phá p đư ợ c lựa chọn. Không nhất thiết chụp MRI sọ nã o có thuốc cản quang, tuy nhiên có th ể dùng gadolinium ở một số bệnh nhân, nhất là khi lâm sàn g nghi ngờ u nã o hoặc nhiễm trùng. Trên thực tế, ờ những bệnh nhân có suy giảm nhận thởc tiến triển chậm, khám lâm sàn g nội khoa và thần kinh bình thường, chụp hình nã o ít khi phát hiện đư ợ c cá c nguyên nhân có th ể điều trị đư ợ c của suy giảm nhận thởc. Cá c phươn g phá p chụp hình nã o chởc năng nh ư chụp cắt lớp positron (PET) hoặc chụp cắt lớp photon đơ n (SPECT) có th ể á p dụng trong chẩn đoán. Medicare đã chấp nhận PET trong trường hợp cần phâ n biệt SSTT thúy trán-thái dươn g với bệnh Alzheimer. 4.3. Chụp bể não (Cisternogram) Chụp bể não bằng radionuclide được chỉ định để phân biệt não úng thúy có thông và không thông. Nó cũng giúp chẩn đoá n nã o úng thúy á p lực bình 52 thường bằng cách chởng minh dòng chảy ngượ c vào cá c nã o thất và sự lan toa xuất hiện muộn xung quanh não. 5. CÁC THỦ THUẬT CHẨN ĐOÁN KHÁC 5.1. Chụp mạch Chụp mạch não được chỉ định trong các trường hợp đặc biệt, chẳng hạn phình mạch, dị dạng mạch, hoặc tắc động tĩnh mạch và cá c tổn thươn g choán chỗ như khối máu tụ, á p xe và u não. Tiêm thuốc cản quang qua da vào động mạch cảnh, động mạch cánh tay hoặc động mạch đùi cho phé p nhìn thấy toàn bộ tuần hoàn vùng cổ và não. Cá c nguy c ơ của thủ thuật này là tắc mạch do huyết khối, co thắt và tắc động mạch. Chụp mạch nã o bằng MRI và CT cũng thu đư ợ c cá c hình ảnh tái tạo bằng vi tính của cá c mạch máu lớn vùng cỗ và trong sọ. Cá c kỹ thuật này rẻ hơn và ít tai biến nhưn g độ chính xá c kém hơn một chút. Trong cá c kỹ thuật này một lượng nhỏ thuốc cản quang đư ợ c tiêm qua đườ n g tĩnh mạch. 5.2. Siêu âm Doppler mạch cảnh và xuyên sọ ở các bệnh nhân có bằng chởng vữa xơ động mạch, tiếng thổi động mạch cảnh, cơn thiếu m á u cục bộ não thoáng qua, hoặc đột quỵ, cần chỉ định siêu âm doppler đ ể đán h giá mạch cảnh và cá c mạch máu trong sọ. cầ n làm siêu âm tim ở cá c bệnh nhân bị đột quỵ đ ể tìm nguồn cung cấp cục huyết khối. Cá c bệnh nhân có bằng chởng tổn thươn g mạch máu nã o lớn cần chụp mạch não. Có thể chỉ định Doppler xuyên sọ đ ể đánh giá hệ mạch não, kể cả đa giác VVillis (Sadikv à cs. 2001) 5.3. Điện não đồ Điện não não đồ (ĐNĐ) có ít giá trị trong đánh giá bệnh nhân suy giảm nhận thởc. Bằng chởng chởc năng nã o bất thường trên ĐNĐ cho phé p phân biệt một bệnh thoái hoa với bệnh lý tâm thần như trầm cảm (Brenner 1999). Tuy nhiên, trên thực hành, độ nhạy và độ đặc hiệu cùa ĐNĐ tươn g đối thấp. C á c biểu hiện ĐNĐ trong bệnh Alzheimer bao gồm nhịp trội ở phía sau, tăng c á c són g chậm lan toa (theta hoặc delta), cá c chùm són g chậm lan toa, nhưn g không có dấu hiệu nà o là đặc hiệu và nhạy đối với bệnh Alzheimer. Hầu hết bệnh nhân Alzheimer giai đo ạ n nặng và trung bình có cá c bất thườn g ĐNĐ n h ư vậy. Nó phản ánh mởc độ suy giảm chởc năng vỏ não. Tuy vậy ĐNĐ thườ n g không thay đổi trong giai đoạn sớm cùa bệnh (Markand 1990) Hầu hết bệnh nhân SSTT thúy trán-thái dương/b ệ n h Pick có kết quả ĐNĐ bình thườ n g (Stigsby 1988). Bệnh nhân bị bệnh Huntington điển hình có cá c 53 són g điện thế thấp (Robinson và cs. 1994), nhưng hình ảnh này không nhạy cũng không đặc hiệu. Sự xuất hiện cá c sóng ba pha thường gặp trong sảng do ngộ độc hoặc rối loạn chuyển hoa (Engel và Romano 1959) ĐNĐ có thể giúp ích trong chẩn đoán ở những bệnh nhân suy giảm nhận thởc tiến triển nhanh, cần phân biệt với bệnh Creutzfeldt-jacob. Trong bệnh Creutzfeldt-jacob, ĐNĐ có hình ảnh đặc trưng. Trong giai đo ạ n đ ầ u cù a bệnh, có rối loạn cá c nhịp c ơ bản và tăng số lượng cá c són g chậm lan toa (sóng theta và delta). Khi bệnh tiến triển, ĐNĐ có đặ c điểm là cá c són g hai pha và ba pha nhọn, đồng bộ cả hai phía theo chu kỳ không đ ề u từ 1-2 giây (Brenner 1999). Trong một nghiên cởu tiến cởu, cá c dấu hiệu ĐNĐ này có đ ộ nhạy là 67% và độ đặc hiệu 86% so với kết quả giải phẫu bệnh ờ những bệnh nhân trên lâm sàn g nghi ngờ bệnh Creutzfeldt-jacob (Steinhoff và cs. 1996). Hình ảnh ĐNĐ tươn g tự cũng thấy trong một số cá c trường hợp hiếm gặp bị ngộ độc lithium, hoặc bệnh não do HIN/ (Brenner 1999). ĐNĐ đư ợ c chỉ định rộng rãi ờ những bệnh nhân suy giảm nhận thởc, có c á c cơn động kinh. Nhiều nghiên cởu cho thấy biến chởng động kinh gặp trong 5%-25% cá c trường hợp bị bệnh Alzheimer (Risse và cs. 1990). Amatniek và cs. (2006) thấy tỷ l ệ tích lũy co giật ờ bệnh nhân Alzheimer là 8% sau 7 năm theo dõi. Chẩn đoán bệnh Alzheimer hoặc SSTT khá c làm tăng nguy c ơ bị co giật không rõ yếu tố khởi phát lên gấp 6 lần (Hesdorffer và cs. 1996). Tuy nhiên, những bệnh nhân SSTT cũng thường bị cá c cơn kịch phá t khá c giống như động kinh, ví dụ cơn thiếu máu cục bộ nã o thoáng qua, cơ n ngất, và rối loạn hành vi cấp. ĐNĐ thường là cách tốt nhất đ ể thiết lập chẩn đoá n cá c cơn co giật do động kinh (Drury và Beydoun 1998). 5.4. Sinh thiết não Sinh thiết não chỉ được chỉ định trong các tình huống nghi ngờ một nguyên nhân có thể điều trị được , ví dụ như bệnh mạch não miễn dịch hoặc bệnh nã o nhiễm trùng khi không thể chẩn đoán bằng chọc dịch nã o tuy. Sử dụng sinh thiết nã o rất hạn chế vì chỉ có thể lấy một lượng nhỏ bệnh phẩm và những vùng nã o bị ảnh hưởn g nhiều nhất trong bệnh Alzheimer lại không d ễ gì tiếp cận được . Nói chung, sinh thiết nã o không đư ợ c chỉ định ờ bệnh nhâ n Creutzfeldt-jacob bởi vì nguy c ơ truyền bệnh cho ngư ờ i khá c và vi bản chất không điều trị đư ợ c của bệnh này. 6. TẦN XUẤT ĐÁNH GIÁ LẠI Đánh giá lại một cách ngắn gọn, bao gồm hỏi bệnh, khám thần kinh và đánh giá tình trạng tâm thần phái đư ợ c thực hiện ít nhất một năm một lần. 54 Theo dõi tiến triển của bệnh và đá p ởng đối với điều trị có thể giúp khẳng định chẩn đoán ban đầu. Khi cá c triệu chởng tiến triển nhanh một cách bất thường cần nghĩ đến bệnh Creutzfeldt-jacob. Cá c triệu chởng cải thiện rõ có thể gợi ý một nguyên nhân có thể điều trị được . Cá c dấu hiệu thần kinh khu trú mới xuất hiện có thể gợi ý một bệnh mạch máu hay u não. Cá c thăm dò sâu hơn đư ợ c chỉ định nếu xuất hiện cá c triệu chởng mới, đặc biệt là khi nghi ngờ một nguyên nhân có thề điều trị đư ợ c gây suy giảm nhận thởc. Không cần chỉ định đánh giá toàn diện lại nếu như việc chẩn đoá n đ ã rõ và tiến triển của bệnh phù hợp với d ự đoán ban đầu. Trong trường hợp này, chỉ cần đánh giá tối thiểu bao gồm kiểm tra cá c thuốc đan g dùng, khám nội khoa thông thường, bao gồm cả kiểm tra trạng thái tâm thần ngắn gọn. 7. KÉT LUẬN Mặc dù còn có sự khác nhau về các thủ thuật chính xác để xác định căn nguyên của suy giảm nhận thởc hoặc SSTT, việc đánh giá suy giảm nhận thởc đòi hỏi phải khai thá c bệnh sử một cách tỷ mỹ, khám thực thể và thần kinh, đánh giá trạng thái tâm thần, và một số cá c xét nghiệm máu, chụp hình não. Những bệnh nhân có triệu chởng tiến triển nhanh hoặc bất thường, cần đư ợ c thăm dò kỹ ờ tuyến cao hơn, nơi có cá c chuyên gia nhiều kinh nghiệm v ề tất cả cá c thể SSTT. Cá c kỹ thuật v ề chẩn đoán và điều trị ngày càn g có nhiều tiến bộ thì cá c phươn g phá p như chụp hình nã o chởc năng có thể s ẽ đư ợ c sử dụng rộng rãi hơn như một phươn g tiện đ ể chẩn đoán sớm và theo dõi tiến triển của bệnh. 55 T À I LIỆ U THA M KHẢ O 1. Albert ML, Feldman RG, VVillis AL: The "subcortical dementia" of progressive supranuclear palsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 37:121- 130, 1974 2. Miên DF, Postel J, Berrios GE: The Ganser syndrome, in Memory Disorders in Psychiatric Practice. Edited by Berrios GE, Hodges JR. Cambridge, UK, Cambridge University Press, 2000, pp 443-455 3. Amatniek JC, Hauser WA, DelCastillo-Castaneda c, et ai: Incidence and predictors of seizures in patients with Ateheimei^s disease. Epilepsia 47:867-872, 2006 4. American Academy of Neurology AIDS Task Force: Nomenclature and case deíinitions for neurologic maniíestations of human immunodeíiciency virus-type 1 (HIV-1) infection. Neurology 41:778-785, 1991 5. Bacon AW, Bondi MW, Salmon DP, et ai: Very early changes in oltactory tunctioning due to Ateheimer^s disease and the role of apolipoprotein E in olíaction. Ann N Y Acad Soi 855:723-731,1998 6. Barry PB, Moskowitz MA: The diagnosis of reversible dementia in the elderly. Arch Intern Med 148:1914-1918, 1988 7. Boone K, Lesser I, Miller B, et ai: Cognitive íunctioning in older depressed outpatients: relationship of presence and severity of depression to neuropsychological test scores. Neuropsychology 9:390-398, 1995 8. Brenner RP: EEG and dementia, in Electroencephalography: Basic Principles, Clinical Applications, and Related Fields. Edited by Niedermeyer E, Lopes da Silva F. Philadelphia, PA, Lippincott VVilliams & VVilkins, 1999, pp 349-359 9. Bugiani O: The many ways to írontotemporal degeneration and beyond Neurol Sci 28:241-244, 2007 10. Chen Y, Stern Y, Sano M, et ai: Cumulative risks of developing extrapyramidal signs, psychosis, or myoclonus in the course of A^heirnei^s disease. Arch Neurol 48:1141-1143, 1991 11.Chow TW, Miller BL, Hayashi VN, et ai: Inheritance of frontotemporal dementia. Arch Neurol 56:817-822, 1999 56 12. Cohen-Mansfield J: Temporal patterns of agitation in dementia. Am J Geriatr Psychiatry 15:395-405, 2007 13. De Marchi N, Mennella R: HuntingtoiYs disease and its association with psychopathology. Harv Rev Psychiătry 7:278-289, 2000 14. Drury I, Beydoun A: Interictal epileptiíorm activity in elderly patients with epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 156:369-373, 1998 15. Engel GE, Romano J: Delirium, a syndrome of cerebral insufficiency. J Chronic Dis 9:260-277, 1959 16. Etienne PE, Dastoor D, Goldapple E, et ai: Adverse effects of medical and psychiatric vvorkup in six demented geriatric patients. Am J Psychiatry 138:520-521,1981 17. Ferman TJ, Smith GE, Boeve BF: Speciíic íeature s thát reliably differentiate DLB from AD and normal aging. Neurology 62:181-187, 2004 18. Filley CM, Rollins YD, Anderson CA, et ai: The genetics of very early onset Alzheimer disease. Cogn Behav Neurol 20:149- 156, 2007 19. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR: Mini-Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J PsychiatrRes 12:189-198, 1975 20. Hammerstrom DC, Zimmer B: The role of lumbar puncture in the evaluation of dementia: the University of Pittsburgh study. J Am Geriatr Só c 33:397- 400, 1985 21. Hesdorffer DC, Hauser WA, Annegers JF, et ai: Dementia and adult-onset unprovoked seizures. Neurology 46:727-730, 1996 22. Kertesz A, Martinez-Lage p, Davidson w , et ai: The corticobasal degeneration syndrome overlaps progressive aphasia and trontotemporal dementia. Neurology 55:1368-1375, 2001 23. Knopman DS, Mastri AR, Frey WH, et ai: Dementia lacking distinctive histologic íeatures: a common non-Alzheimer degenerative dementia. Neurology 40:251-256, 1990 24. Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et ai: Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based revievv). Report of the Quality standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 56:1143-1153, 2001 57 25. Lamb DG, Prigatano GP: Malingering and íeigned memory disorders, in Memory Disorders in Psychiatric Practice. Edited by Berrios GE. Hodges JR. Cambridge, UK Cambridge University Press, 2000, pp 456-^78 26. Mackenzie IR, Rademakers R: The molecular genetics and neuropathology of írontotemporal lobar degeneration: recent developments. Neurogenetics 8:237-248, 2007 27. Markand ÔN: Organic brain syndromes and dementias in Current Practice of Clinical Electroencephalography. Edited by Daly DD, Pedley TA. New York, Raven, 1990, pp 401-423 28. Mayeux R, Saunders AM, Shea s, et ai: utility of the apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Ateheimei^s disease. N Engl J Med 338:506- 511,1998 29. McKeith IG, Galasko D, Kosaka K, et ai: Consensus guidelines for the clinical and pathological diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the Consortium ôn DLB International VVorkshop. Neurology 47:1113-1124, 1996 30. McShane RH, Nagy z, Esiri MM, et ai: Anosmia in dementia is associated with Lewy bodies rather than Ateheimei^s pathology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:739-743, 2001 31. Mesholam RI, Moberg PJ, Mahr RN, et ai: Oltaction in neurodegenerative disease: a meta-analysis of olíactory íunctioning in Ateheimei^s and Parkinson's diseases. Arch Neurol 55:84- 90, 1998 32. Mohr E, Feldman H, Gauthier S: Canadian guidelines for the development of antidementia therapies: a conceptual summary. Can J Neurol Soi 22:62- 71,1995 33. Nasreddine zs, Phillips NA, Bédirian V, et ai: The Montreal Cognitive Assessment (MoCA): a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Só c 53:695-699, 2005. Available át: http://www.mocatest.org. Accessed May 1, 2008. 34. Neary D, Snovvden JS, Northen B, et ai: Dementia of írontal lobe type. J Neurol Neurosurg Psychiatry 51:353-361, 1988 35. Petersen RC, Smith GE, VVaring se , et ai: Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol 56:303-308. 1999 36. Post SG, VVhitehouse PJ, Binstock RH, et ai: The clinical introduction of genetic testing for Alzheimer disease: an ethical perspective. JAMA 277:832-836, 1997 58 37. Purohit DP, Perl DP, Haroutunian V, et ai: Alzheimer disease and related neurodegenerative diseases in elderly patients with schizophrenia: a postmortem neuropathologic study of 100 cases. Arch Gen Psychiatry 55:205-211,1998 38. Rademakers R, Hutton M: The genetics of írontotemporal lobar degeneration. Curr Neurol Neurosci Rep 7:434-442, 2007 39. Research Group ôn HuntingtorVs Chorea: Guidelines for the molecular genetics predictive test in HD. Neurology 44:1533- 1536, 1994 40. Reutens s, Sachdev P: Homocysteine in neuropsychiatric disorders of the elderly. Int J Geriatr Psychiatry 17:859-864, 2002 41. Risse se , Lampe TH, Bird TD, et ai: Myoclonus, seizures, and paratonia in Ateheimer^s disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 4:217-225, 1990 42. Robinson DJ, Merskey H, Blume WT, et ai: Electroencephalography as an aid in the exclusion o i Alzheimer's disease. Arch Neurol 51:280-284, 1994 43. Rosenberg RN, lannaccone ST: The prevention of neurogenetic disease. Arch Neurol 52:356-362, 1995 44. Rubin CD: The primary care of Alzheimer disease. Am J Med Sci 332:314- 333, 2006 45. Sack GH: Acute intermittent porphyria. JAMA 264:1290-1293, 1990 46. Sadík J, Riquier V, Koskas p, et ai: Transcranial Doppler imaging: state of the art. J Radiol 82:821-831, 2001 47. Schneider JA, VVatts RL, Gearing M, et ai: Corticobasal degeneration: neuropathologic and clinical heterogeneity. Neurology 48:959-969, 1996 48. Seshadri S: Elevated plasma homocysteine levels: risk íactor or risk marker for the development of dementia and Ateheimei^s disease? J Alzheimers Dis 9:393-398, 2006 49. Small GW, Rabins PV, Barry pp, et ai: Diagnosis and treatment of Alzheimer disease and related disorders. JAMA 278:1363-1371, 1997 50. Steinhoff BJ, Racker s, Herrendoií G, et ai: Accuracy and reliability of periodic sharp wave complexes in Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 53:162-166, 1996 5 1. stevens M, van Duijn CM, Kamphorst w , et ai: Familial aggregation in írontotemporal dementia. Neurology 50:1541-1545, 1998 59 52. stigsby B: Dementias (Ateheimer^s and Pick's disease): dysíunctional and structural changes. Am J EEG Technol 28:83-97, 1988 53. VValdemar G, Dubois B, Emre M, et ai: Recommendations for the diagnosis and management of Ateheimei^s disease and other disorders associated with dementia: EFNS guidelines. Eur J Neurol 14:1-26, 2007 54. Wang X, Qin X, Demirtas H, et ai: Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 369:1876-1882, 2007 55. VVeiner MF: Beyond the presenting complaint. Psychosomatics 10:310- 313, 1969 56. Zerr I, Bodemer M, Geíeller o , et ai: Detection of 14-3-3 protein in the cerebrospinal fluid supports the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Ann Neurol 43:32-40, 1998 60 Chươn g 4 ĐÁNH GIÁ THẦN KINH TÂM LÝ Ở BỆNH NHÂN SA SÚT TRÍ TUỆ PGS.TS. Phạm Thắng Đánh giá thần kinh tâm lý (TKTL) (neuropsychological evaluation) là một phần quan trọng trong khám suy giảm nhận thởc. Ngoài việc lượng hoa mởc độ SSTT và chởc năng nhận thởc, đánh giá thần kinh tâm lý còn xá c định được rối loạn của từng lĩnh vực nhận thởc khác nhau, do vậy giúp cho chẩn đoán phân biệt. Đánh giá thần kinh tâm lý nhiều lần cho phé p xác định sự tiến triển của rối loạn nhận thởc theo thời gian, từ đó xây dựng kế hoạch điều trị cũng như đư a ra những khuyến cáo về những biện pháp thích nghi liên quan đến hành vi và môi trường. Trắc nghiệm thần kinh tâm lý là một biện phá p chẩn đoán y khoa đã đư ợ c chấp nhận (Current Procedural Terminology codes 96118 đến 96120) (Hội Y học Hoa Kỳ 2006), và một trong cá c chỉ định chính của đánh giá thần kinh tâm lý là SSTT (Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee 1996). Đánh giá thần kinh tâm lý bao gồm việc áp dụng cá c trắc nghiệm thần kinh nhận thởc (neurocognitive tests) chuẩn. Cá c trắc nghiệm này cho phé p đánh giá biểu hiện nhận thởc, liên quan đến nhiều vùng chởc năng của não, và do vậy, đánh giá một cách gián tiếp hệ thần kinh trung ương. Hầu hết cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý, chỉ cần giấy, bút và cá c bộ câu hỏi. Cá c trắc nghiệm được xây dựng một cách thận trọng, được chuẩn hoa và có tiêu chuẩn cho điểm. Cá c nhà thần kinh tâm lý đã phát triền rất nhiều c á c trắc nghiệm đánh giá chởc năng nhận thởc á p dụng trong thực hành lâm sàn g cũng như nghiên cởu. Cá c trắc nghiệm đư ợ c sử dụng nhiều nhất trên lâm sàn g đư ợ c tóm tắt trong cá c công trình của Lezak và cs. (2004) và strauss và cs. (2006). Cá c trác nghiệm khá c nhau rất nhiều về thiết kế, nội dung, mục đích, mởc độ chuẩn hoa và giả trị ở người bình thường, nhưng nhìn chung, cá c trắc nghiệm sử dụng trên lâm sàn g đã thể hiện đư ợ c tính chắc chắn và độ tin cậy. Nhiều nghiên cởu đã khẳng định lợi ích của việc sử dụng cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý trong thực hành lâm sàn g cũng như nghiên cởu. Không có một trắc nghiệm duy nhất nào có thể đư ợ c sử dụng cho tất cả cá c mục đích, và cũng không có bộ trắc 61 nghiệm nào là lý tưởng cho tất cả mọi bệnh nhân, hoặc đá p ởng mọi yêu cầu đặt ra. Hầu hết c á c nhà thần kinh tâm lý chọn cá c trắc nghiệm mà họ đ ã biết và có kinh nghiệm, có tính đ ế n trình độ của bệnh nhân, biểu hiện triệu chởng, khả năng chẩn đoán, cũng như mục đích. (Xem bảng 4-1). Cá c bộ trắc nghiệm đ ư ợ c thiết kế cho từng nhu cầu đánh giá, mặc dù phần trọng tâm nhất của các trắc nghiệm này có thể đư ợ c sử dụng cho hầu hết bệnh nhâ n nghi ngờ hoặc đã đư ợ c chẩn đoá n SSTT. BẢNG 4-1. Những cân nhắc khi chọn trắc nghiệm thần kinh tâm lý - Độ nhạy theo mục đích (xác định xem có hay không có suy giảm; mởc độ suy giảm) - Tính hiệu quả (thơi gian và giá tối thiểu đủ đáp ởng nhu cầu đánh giá, nhất là khi bệnh nhân mệt và không chịu được) - Tính hợp lý cùa trắc nghiệm sàng lọc (thời gian ngắn; xác định được bệnh nhân nào cần tiến hành đánh giá kỹ hơn) - Có các trắc nghiệm thay thế (khi cần test-retest) - Có các giá trị binh thường chuẩn đáng tin cậy (theo tuổi, chủng tộc và vàn hoá) 1. ĐÁNH GIÁ THẦN KINH TÂM LÝ TRONG CHẨN ĐOÁN SA SÚT T R Í TU Ệ Điều tra dân số tại nhiều quốc gia cho thấy nhóm tuổi rất già là nhóm tăng nhanh nhất, vì vậy cá c bá c sỹ cần biết v ề những thay đổi nhận thởc trong quá trình lão hoa bình thường , ở nhiều ngư ờ i, những thay đ ỗ i v ề trí tu ệ và cá c lĩnh vực nhận thởc khá c chỉ biểu hiện từ tuổi 80 trở đi. Bảng 4-2 trình bày những thay đỗi nhận thởc thư ờ n g gặp ở ngư ờ i già, trong đ ó giảm tốc độ xu lý tâm thần hay gặp và hằng định nhất, thư ờ n g bắt đ ầ u từ đ ộ tuổi 50 (Smith và Rush 2006) Nhiều yếu tố di truyền và môi trường quyết định sự thay đỗi nhận thởc trong quá trình lão hoa. Sự thay đổi này khá c nhau rất nhiều từ ngư ờ i này sang ngườ i khác. Những ngư ờ i có tinh trạng sởc khoe chung tốt và học vấn cao thì khi về già, năng lực trí tu ệ còn lại s ẽ nhiều hơn (Friedland 1993; Heaton và cs. 1986). Tuy nhiên, sự khá c nhau giữa những ngư ờ i già gây khó khăn cho việc d ự đoá n ngư ờ i nà o s ẽ bị suy giảm nhận thởc nặng, ngư ờ i nào không. Suy giảm trí nhớ tuổi già đã đư ợ c mô tả dư ớ i nhiều tên gọi khá c nhau (Smith và Rush 2006), tuy nhiên việc chấp nhận và tiêu chuần của những khái niệm như vậy không đồng nhất. Sự khá c nhau v ề chởc năng trí nh ớ ờ những ngườ i già làm cho khái nhiệm già hoa nhận thởc bình thư ờ n g (normal cognitive aging) trở nên qu á rộng. 62 BẢNG 4-2. Suy giảm nhận thởc ở người già - Tốc độ xử lý tâm thần - Khả năng học thông tin mới/nhớ sự kiện - Nhớ chi tiết - Chởc năng điều hành - Chởc năng thị giác không gian - Khả năng tìm từ Khi chọn một người vào nhóm chởng để xác định các giá trị bình thường, chúnq ta phải xá c định thế n à o gọi là bình thường. Ví dụ, một ngườ i đạt đ ế n độ tuổi 90, không có bệnh nặng hoặc cá c yếu to nguy c ơ của h ệ thần kinh trung ươn g như bệnh mạch máu, có phải là bình thường không? Do cá c giá trị bình thường thay đỗi theo tuổi và nhiều đặc điểm dân số khác, cần thận trọng khi so sánh. Trong nghiên cởu Mayo's Older Americans Normative studies (MOANS; Ivnik và cs. 1992), cá c nhà nghiên cởu đã xá c định giá trị bình thường của nhiều trắc nghiệm thần kinh tâm lý trên một số lượng lớn ngư ờ i già. Những ngườ i này đư ợ c theo dõi trong thời gian dài đ ể tìm ra những thay đỗi trong quá trình lão hoa bình thường. Nhìn chung, một số chởc năng nhận thởc vẫn ổn định khi v ề già, tuy nhiên khả năng nói rõ ràng, ví dụ kỹ năng sử dụng từ và đọc, không suy giảm nhiều theo tuổi và do vậy thườ n g đư ợ c sử dụng để xá c định khả năng trí tuệ lâu dài hoặc trước khi bị bệnh. Đánh giá chi tiết những thay đỗi nhận thởc ờ một bệnh nhân cụ thể là cơ hội tốt nhất đ ể phân biệt những thay đỗi chởc năng nhận thởc do tuổi già hay do bệnh (Albert và Moss 1988), và đánh giá thần kinh tâm lý vẫn là biện phá p nhậy nhất đ ể đán h giá chởc năng nhận thởc ở ngườ i. Năng lực thực hiện cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý của một ngườ i, phối hợp với những thông tin v ề tiền sử, sự phát triển, giáo dục và y tế, giúp cho chẩn đoán. Phải tính tới cá c yếu tố dân số c ơ bản như tuổi, học vấn, tình trạng xã hội, bởi vì cá c yếu tố này thường liên quan đ ế n khả năng thực hiện cá c trắc nghiệm v ề nhận thởc. Ví dụ, kết quả trắc nghiệm nhận thởc thấp ở một ngườ i có trí tuệ và học vấn hạn chế, chưa chắc đã phải do suy giảm chởc năng. Ngược lại, một kết qua trung bình ờ người có học vấn cao, có thể đã là suy giảm nhận thởc sớm. Do vậy, chỉ một mình điểm số của trắc nghiệm có thể không đủ đ ể chẩn đoá n SSTT, kiểu thay đổi qua cá c trắc nghiệm cũng rất quan trọng. 2. ĐÁNH GIÁ THẦN KINH TÂM LÝ TOÀN DIỆN TRONG SA SÚT T R Í TU Ệ Đánh giá thần kinh tâm lý toàn diện (comprehensive neuropsychological evaluation), bao gồm đán h giá nhiều lĩnh vực và khả năng nhận thởc khá c nhau và phân tích chúng trong bối cảnh cụ thể của bệnh nhân. Điều này đòi hỏi sự tổng hợp nhiều nguồn thông tin (Bảng 4-3) 63 BÀNG 4-3. Các nguồn cung cấp thông tin trong khám thần kinh tâm lý - Vấn đề của bệnh nhân và các thông tin liên quan - Xem lạitiền sử của bệnh nhân - Phỏng vấn bệnh nhân - Khai thác các thông tin bổ xung từ người nhà - Làm các trắc nghiệm thần kinh tâm lý theo các lĩnh vực và kỹ năng nhận thởc khác nhau 3. VÁN ĐÈ THAM CHIÊU Định hướng được vấn đ ề là rất quan trọng đ ể xá c định đặ c đi ểm bản chất của những biểu hiện do bệnh nhân trình bày, cũng như giúp cho việc chọn cá c trắc nghiệm phù hợp và tổng hợp, khuyến c á o trong b á o c á o kết quả . Chọn bộ trắc nghiệm nà o là tuy thuộc mục đích khám là đ ể giúp chẩn đoá n phâ n biệt hay đơn giản chỉ là xá c định mởc độ suy giảm nhận thởc. Đối với bệnh nhân đã đư ợ c chần đoán SSTT từ trước thi mởc độ trắc nghiệm TKTL thường không cần nhiều như với bệnh nhân đôi khi gặp cá c vấn đ ề v ề trí nhớ trong công việc. Bảng 4-4 trình bày cá c tình huống lâm sàn g thườ n g gặp khi chỉ định đánh giá thần kinh tâm lý và Bảng 4-5 là cá c yếu tố cản trở việc đán h giá thần kinh tâm lý. BẢNG 4-4. Các tình huống lâm sàng thường gặp khi chỉ định đánh giá thần kinh tâm lý - Phát hiện được các thiếu hụt nhẹ (đặc biệt ờ người có học vấn cao) - Giúp chẩn đoán phân biệt SSTT - Xác định đặc điểm nhận thởc mạnh hay yếu (giúp phát hiện và xây dựng những chiến lược bù trừ hợp lý) - Xác định kiểu hoạt động chởc năng (khu trú, cả hai bên, nhiều ổ hay lan toa) - Giúp thiết lập những chiến lược can thiệp nhằm tối ưu hoa chởc năng của bệnh nhân - Định lượng những thay đổi trước và sau khi can thiệp (ví dụ các thử nghiệm thuốc, can thiệp phẫu thuật thần kinh) - Xác định và đánh giá hậu quả của các yếu tố tâm thần - Xác định nhu cầu cho các dịch vụ phục hồi chởc năng - Xác định khả năng trờ lại làm việc hay học tập - Giúp xác định mởc độ tàn phế và/hoặc nhu cầu vào trại dưỡng lão - Giúp đề xuất các quyết định lâm sàng và khuyến cáo bệnh nhân (vi dụ các ván đề liên quan đến khả năng lái xe, an toàn khi ờ nhà một mình, các quyết định một cách độc lập, nhu cầu vào trại dưỡng lão) 64 BÁNG 4-5. Những khó khàn khi tiến hành các trắc nghiệm thần kinh tâm lý - Tinh trạng bệnh không ổn định - Bệnh nhân trong tình trạng cấp hoặc có rối loạn tâm thần nặng - Suy giảm nhận thởc nặng - Dự đoán chính xác tiến triển lâm sàng 4. TH Ờ I GIA N V À GI Á THÀN H CỦ A ĐÁN H GI Á TH Ầ N KIN H TÂ M L Ý Thời gian cần thiết để đánh giá thần kinh tâm lý thay đổi rất nhiều tuy thuộc vấn đ ề cần đán h giá, tuổi và trình độ học vấn, cũng như mởc độ hoạt động chởc năng của bệnh nhân. Có thể sử dụng cá c bộ trắc nghiệm sàn g lọc ngắn đ ể phát hiện hoặc loại bỏ những suy giảm nhận thởc nặng, cần đán h giá chi tiết hơn khi cần chẩn đoá n phân biệt hoặc đư a ra cá c khuyến c á o v ề hoạt động hàng ngày. Một số trắc nghiệm thần kinh tâm lý chỉ cần không qu á một giờ, nhưng đa số cá c trắc nghiệm ở bệnh nhân nghi ngờ có SSTT cần đ ế n vài giờ, ngoài thời gian làm trắc nghiệm, còn cần thời gian đ ể lựa chọn và phân tích kết quả. Cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý có thể đư ợ c thực hiện bời cá c chuyên gia thần kinh tâm lý lâm sàn g hoặc cá c nhân viên đư ợ c đà o tạo, dư ớ i sự giám sá t của cá c chuyên gia thần kinh tâm lý. Đánh giá thần kinh tâm lý được bảo hiểm Y t ế chi trả, ít nhất là một phần. 5. ĐÁNH GIÁ TRẮC NGHIỆM THẦN KINH TÂM LÝ Ở NGƯỜI GIÀ Mặc dù nhiều trắc nghiệm thần kinh tâm lý có độ nhậy tốt với SSTT, một số trắc nghiệm thích hợp hơn khi đánh giá ở ngườ i già và những ngư ờ i đã có suy giảm nhận thởc. Một số trắc nghiệm hoặc bộ trắc nghiệm đã đư ợ c phát triển đ ể sàn g lọc SSTT, và nhiều trắc nghiệm sàn g lọc nhận thởc ngắn đư ợ c sử dụng rộng rãi trong khám tâm thần chuẩn và trong cá c nghiên cởu quy mô lớn. Bảng 4-6 liệt kê một số ưu điểm của cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý chính quy so với việc đánh giá trạng thái tâm thần tại giường BẢNG 4-6. Những ưu điểm của trắc nghiệm thần kinh tâm lý chinh quy so với đánh giá nhanh tình trạng tâm thần tại giường - Các trắc nghiệm đã được chuẩn hoa và xác định cách cho điểm - Tinh chắc chắn và khả năng thực thi đã được chởng minh - Có độ nhạy và đặc hiệu cao hơn - Cỏ các giá trị bình thường 65 BALZHEIMER ...T5 6. ĐÁN H GI Á TR Ắ C NGHIỆ M TH Ầ N KIN H TÂ M L Ý TRON G CÁ C LĨN H V ự c NH Ậ N TH Ứ C ' Tình trạng nhận thởc tổng quát (global cognitive status), nói chung đư ợ c đánh giá bằng các trắc nghiệm sàng lọc, bao gồm nhiều tiểu mục liên quan đến cá c lĩnh vực nhận thởc khác nhau và tổng điểm chởng tỏ mởc độ suy giảm. Bảng 4-7 tóm tắt cá c trắc nghiệm thưởng dùng trong sàng lọc sa sút tri tuệ. BẢNG 4-7. Các trắc nghiệm thường dùng trong sàng lọc sa sút trí tuệ Trắc nghiệm đánh giá trạng thái tâm thần tói thiểu (Mini-Mental State Examination ) (Folstein và cs. 1975) Nguồn: Psychological Assessment Resources (http://www.minimental.com) Thời gian: 5-10 phút Là trắc nghiệm sàng lọc nhận thởc được sử dụng rộng rãi nhất, đã được dịch ra nhiều thở tiếng; có nhiều phiên bản sửa đổi Cỏ giá trị bình thường đã được điều chỉnh theo tuổi và trinh độ học vấn (Crum và cs. 1993; Folstein và cs. 1975) Cách cho điểm: Tổng điểm 30 (định hướng, ngôn ngữ, chú ý, nhớ 3 từ, kiến trúc thị giác); <24 điểm gợi ý suy giảm (<27 điểm ờ những người học vấn cao) Mục nhắc lại 3 từ cộng với mục định hướng là nhậy nhất với SSTT. Trắc nghiệm đánh giá nhận thởc Montreal (Montreal Cognitive Assessment) (MoCA; Nasreddine và cs. 2005) Nguồn : http://www.mocatest.org Thời gian : 10-15 phút Đã được dịch ra nhiều thở tiếng Có hằng số ở người bình thường, tuy số lượng còn hạn chế Bao gồm các mục sau : Nối điểm, vẽ hình khối, gọi tên, danh sách 5 hình đọc dẫy số, nhắc lại, đọc lưu loát từ, xác định điểm tương đồng, định hướng Cách cho điểm : Tổng điểm 30 Mini-Cog (Borson và cs. 2000) Thời gian : 3 phút Bao gồm các mục sau : Nhắc lại 3 từ, vẽ đồng hồ Cách cho điểm : 3 điểm cho nhắc lại từ, 2 điểm cho vẽ đồng hồ Điểm sàng lọc dương tính : 0 điểm; hoặc 1-2 điểm nếu không vẽ đúng đồng hồ Điểm sàng lọc âm tính : 1-2 điểm nếu vẽ chính xác đồng hồ, hoặc 3 điểm 66 Thang điểm đánh giá bệnh Alzheimer - Phản nhận thởc (Alzheimer's Disease Asssessment Scale-Cognitive) (ADAS-Cog) (Rosen và cs. 1984) Thời gian : 35-45 phút Sử dụng rộng rãi trong các thử nghiệm lâm sàng Có 11 mục đánh giá nhận thởc (trí nhớ, định hướng, ngôn ngữ, và dùng động tác) Cách cho điểm : 21 mục; thang điểm từ 0-70 Trắc nghiêm sàng lọc giảm trí nhớ (Memory Impairment Screen) (Buschke và cs. 1999) Học 4 từ sau đó nhắc lại muộn không gợi ý + có gợi ý loại Cách cho điểm : Tổng điểm=[2 X (nhắc lại từ không gợi ý)] + [nhắc lại từ có gợi ý] <4 điểm gợi ý SSTT, tuy theo giá trị ngưởng trong quần thể Bảng giá trị bình thường và điểm giới hạn (xem chi tiết trong bài báo) Trắc nghiệm đánh giá nhận thởc giành cho bác sỹ đa khoa (General Practitioner Assessment oi Cognitive) (Brodaty và cs. 2004) Sàng lọc nhận thởc nhanh, giành cho bác sỹ đa khoa Thời gian: 10 phút Thang điểm cho bệnh nhân (điểm tối đa=9): định hướng về thời gian, vẽ đồng hồ, kể lại sự việc mới, nhắc lại từ Thang điểm cho người nhà (điểm tối đa=6): Nhắc lại cuộc nói chuyện mới, để đồ vật không đúng chỗ, khó tìm từ, khả năng quản lý tiền bạc, cần giúp đỡ khi đi xa Cách cho điểm: Thang điểm bệnh nhân từ 5-8 điểm, cần làm thêm thang điểm người nhà. <5 điểm hoặc thang điểm người nhà <4 điểm gợi ý suy giảm nhận thởc. Thang điểm sàng lọc 6 mục (Six-ltems Screener) (Callahan và cs. 2002) Thời gian : 2-3 phút Bao gồm các mục : Năm, tháng, ngày trong tuần, và nhắc lại 3 từ Cách cho điểm : <5 điểm gợi ý suy giảm nhận thởc Thang điểm sa sút trí tuệ - phiên bản 2 (The Dementia Rating Scale-2) (Jurica và cs. 2002) Nguồn : Psychological Assessment Resources Thời gian : 30-40 phút Chi tiết hơn các trắc nghiệm trên Tổng điểm (144 điểm) là tổng của các tiểu mục sau : Chú ý, sự khơi xướng/lưu giữ (Initiation/Preservation), vẽ hình, khái niệm hoa, và trí nhớ Cách cho điểm : 135-144=bình thường; 125-134=nhẹ; 115-124=nhẹ đến trung bình; 105=trung bình; 95-104=trung bình đến nặng; <95=nặng 67 C á c trắc nghiệm sàn g lọc ngắn đư ợ c sử dụng rộng rãi đ ể đán h giá tá c dụng của thuốc lên trạng thái nhận thởc chung trên lâm sàn g cũng nh ư nghiên cởu, đ ể đư a ra một kết quả nhanh v ề mởc độ nặng của SSTT. Những trác nghiệm như vậy có giá trị hạn chế, nhất là khi sử dụng đơ n độc, vì qu á ngán và có độ nhậy kém với cá c trường hợp suy giảm nhận thởc nhẹ Bảng 4-8. BẢNG 4-8. Hạn chế của các trắc nghiệm sàng lọc - Các nội dung liên quan đến ngôn ngữ chiếm tỷ trọng cao - (t các tiểu mục đánh giá thị giác không gian - Các tiểu mục về trí nhớ quá ngắn (và có thể không đáng tin cậy) - Không có các test về chởc năng điều hành - Không đủ nhạy đối với các thiếu hụt nhẹ - Độ đặc hiệu hạn chế - Két quả "bình thường" không loại bỏ được suy giảm nhận thởc Khi kết quả điểm trong giới hạn bình thường, cũng không loại bỏ được SSTT hoặc suy giảm nhận thởc một cách chắc chắn. Ví dụ với trắc nghiệm đánh giá trạng thái tâm thần rút gọn (MMSE; Folstein và cs. 1975), trong một nghiên cởu trên tổng số 673 bệnh nhân đư ợ c chẩn đoá n lâm sàn g là bệnh Alzheimer tại Trung tâm Alzheimer trường đạ i học Tây Nam Texas. Khoảng 15% số này có điểm MMSE trong giới hạn bình thườ n g (>23) (Cullum và Rosenberg 1998). Nghiên cởu này đư ợ c tiến hành tại một trung tâm chuyên về bệnh Alzheimer, nếu tiến hành ở môi trường khác, tỷ l ệ âm tính giả có thể còn cao hơn. Hơn nữa, sự khá c nhau v ề cách tiến hành trắc nghiệm (ví dụ gợi ý khi đánh giá trí nhớ, cho đi ểm không chặt chẽ) làm cho c á c trắc nghiệm nay de bị ảnh hường bời cá c yếu tố khác. Cá c trắc nghiệm này cũng d ễ bị ảnh hườ n g bời cá c yếu tố như tuồi, trình độ học vấn, và chủng tộc, vì vậy cần thận trọng khi phân tích kết quả. Sử dụng cá c giá trị bình thường chuẩn là hết sởc quan trọng, ở Việt Nam, trắc nghiệm sàn g lọc SSTT thườ n g dùng nhất là MMSE. Ngoài ra một sô trác nghiệm rút gọn khác, ví dụ như trắc nghiệm 5 từ cũng đã đ ư ợ c á p dụng trong sàn g lọc SSTT tại cộng đồng (Nguyễn Thanh Vân và Phạm Thắng 2005) Khi khám tại giường hoặc khi các trắc nghiệm sàng lọc nghi ngờ, hoặc khi cân có những thông tin chi tiết hơn về chởc năng nhận thởc, cần chỉ định đánh giá thần kinh tâm thần chính quy. Cá c trắc nghiệm sàn g lọc thườ n g cũng bao gồm trong đán h giá thần kinh tâm thần ờ bệnh nhân SSTT đ ể đán h giá tổng quát tình trạng nhận thởc, cũng như giúp chọn cá c trắc nghiệm phù hợp khá ẵ Ngoài ra cũng cung cấp một đi ểm chuẩn của bệnh nhân đ ể tiện việc so sán h nhanh với cá c kết quả trong tươn g lai. Bàng 4-9 trình bày c á c lĩnh vực nhận thởc cần kiểm tra và báo cá o trong đán h giá thần kinh tâm lý chính quyi 68 BẢNG 4-9. Các lĩnh vực nhận thởc cần kiểm tra trong đánh giá thần kinh tâm lý - Chởc năng tổng quát - Đánh giá tình trạng trí tuệ trước kia và hiện tại - Chởc năng điều hành - Sự chú ý và tập trung - Ngôn ngữ - Chởc năng thị giác không gian - Khả năng học và trí nhớ - Chởc năng tăm thần vận động Nhiều trắc nghiệm thần kinh tâm lý đã được phát triển đ ể đánh giá cá c lĩnh vực khác nhau, bao gồm cá c trắc nghiệm chuẩn hoa sử dụng trên lâm sàn g cũng như trong nghiên cởu. Bàng 4-10 trình bày cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý theo từng lĩnh vực nhận thởc. BẢNG 4-10. Các trắc nghiệm thần kinh tâm lý thường dùng, theo từng lĩnh vực Đánh giá Tài liệu tham khảo Global cognitive status - Dementia Rating Scale-2 - Mini-Mental State Examination - Montreal Cognitive Assessment Intellectual ability - Selected subtests from WAIS-llla or VVAIS-IV Premorbid intellectual level estimation - National Adult Reading Test—Second Edition - Wide Range Achievement Test—3, Reading subtest - VVechsler Test of Adult Reading Attention and processing speed Digit span subtest (VVAIS-IV, VVAIS-III, or RBANS) Trail Making Test, Part A Digit Symbõl-Coding subtest (VVAIS-IV, VVAIS-III) Executive íunction VVisconsin Card Sorting Test Trai! Making Test, Part B stroop Interíerence Test Delis-Kaplan Executive Function System Jurica 2002 Folstein 1975 Nasreddine 2005 Wechsler1997a, 2008 Nelson và VVillison 1991 VVilkinson 1993 Psychological Corporation 2001 Army Individual Test Battery 1944; Randolph 1998; Wechsler1997a, 2008 Army Individual Test Battery 1944 Wechsler1997a, 2008 Heaton 1981 Aimy Individual Test Battery 1944 Spreen và Strauss 1991 Delis 2001 69 Learning and memory Verbal learning and memory Caliíornia Verbal Learning Test (CVLT, CVLT-II) Delis 1987; Delis 2000 Hopkins Verbal Learning Test—Revised Benedict 1998 Rey Auditory Verbal Learning Test strauss 2006 Logical Memory subtest (VVMS-IV, VVMS-III, VVMS-R) VVechsler 1987, 1997b, 2009 Nonverbal memory Visual Reproduction subtest (VVMS-IV, VVMS-III, VVechsler 1987, 1997b, 2009 WMS-R) Rey-Osterrieth Complex Figure, Immediate and Corvvin và Bylsma 1993 Deiayed Recall Corvvin và Bylsma 1993 Visuospatial tunctioning Wechsler1997a, 2008 Block Design subtest (VVAIS-IV, VVAIS-III) Goodglass và Kaplan 1983; Clock drawing Freedman 1994 Rey-Osterrieth Complex Figure, Copy Language Corvvin và Bylsma 1993 Boston Naming Test (60-, 30-, and 15-item versions) Verbal Auency (letter íluency [FAS, CFL] and Kaplan 1983; Lansing 1999 category íluency [animals, íruits]) Kaplan 1983; Lansing 1999 Vocăbuíary subtest (VVAIS-IV, VVAIS-III) Spreen và Benton 1977 Boston Diagnostic Aphasia Examination—Third Edition VVechsler 1997a, 2008 Multilingual Aphasia Examination—Third Edition Goodglass 2001 Motor abilities Benton 1994 Finger tapping test Reitan 1969 6.1. Tình trạng trí tu ệ Đánh giá tình trạng trí tuệ chung ở bệnh nhân SSTT là một mục tiêu của đánh giả nhận thởc toàn diện. Đánh giá tình trạng trí tu ệ hay nhận thởc tổng quát của bệnh nhân có thể đư ợ c sử dụng như một mốc đ ể đán h giá sự tiến triẽn bệnh trong tươn g lai. Ngoài ra, việc đánh giá trí tuệ tổng quá t cũng giúp cho việc phân tích cá c kết quả trắc nghiệm thần kinh tâm lý khá c (ví dụ xá c định xem kết quả trắc nghiệm v ề trí nhớ có thấp hơn so vơi mởc trí tu ệ của bệnh nhân hay không). Cá c bộ trắc nghiệm đán h giá trí tuệ tồng quá t thường bao gồm nhiều trắc nghiệm nhỏ, nên qua đó cũng cho biết v ề kiểu suy giảm nhận thởc của bệnh nhân. Ví dụ khả năng tìm từ thường không giảm trong quá trình tiên triên của SSTT, mặc dù khả năng giải thích cá c câu tục ngữ hoặc lắp ráp cá c hình khối theo mẫu có thể bị suy giảm sớm. 70 C á c thang điểm của VVechsler, bao gồm thang điểm đánh giá trí tuệ ở ngưổi trưởng thành (VVechsler Adult Intelligence Scale), hiện tại là phiên bản lần thở tư (VVAIS-IV) (VVechsler 2009) và cá c phiên bản trước VVAIS-III (VVechsler 1997a) và VVVVAIS-R (VVechsler 1981), là những trắc nghiệm đư ợ c sử dụng rộng rãi nhất đ ể đánh giá khả năng trí tuệ ờ ngườ i trường thành. Đây là một trong cá c trắc nghiệm đư ợ c chuẩn hoa tốt nhất trong thực hành lâm sàng. Kết quả bình thường dựa trên cá c mẫu lớn của dân số chung. Cá c trắc nghiệm này đánh giá cá c kiến thởc học đư ợ c ờ nhà trường, cùng với cá c kỹ năng sử dụng lời nói, thị giác-vận động và kỹ năng giải quyết vấn đ ề trong cuộc sống hàng ngày. Đánh giá năng lực trí tuệ sử dụng lời và không lời, kể cả chỉ số IQ. Tổng điểm có thể cung cấp một chỉ số mô tả liên quan đến c á c kỹ năng nhận thởc hoặc trí tu ệ tổng quát. VVAIS-IV và VVAIS-III bao gồm Verbal Comprehensive Index và Perceptual Organization Index, phản ánh cá c kỹ năng nhận thởc thông qua lời nói và không lời nói. Mặc dù cá c trắc nghiệm này có thể gợi ý sự suy giảm về trí tuệ, nhưng không đủ đ ể chần đoá n SSTT vì còn nhiều lĩnh vực nhận thởc khá c không có trong trắc nghiệm. Mặc dù việc dùng cả bộ trắc nghiệm đánh giá trí tuệ có thể nằm trong khuôn khổ đánh giá SSTT, một số trắc nghiệm đánh giá trí tuệ tổng quá t có thể hữu ích khi phân tích cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý khá c ở bệnh nhân SSTT hoặc nghi ngờ SSTT. Nhiều bàn rút gọn của trắc nghiệm trí tuệ chuẩn đã được phát triển, bao gồm Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI; Psychological Corporation 1999), có 2 và 4 phiên bản đ ể lựa chọn, trong đó cá c dư ớ i test (subtest) tươn g tự như trong WAIS nhưng không cùng tiểu mục. Ringe và cs. (2002) nghiên cởu cá c phiên bản rút gọn gồm hai dư ớ i test, nhận thấy việc sử dụng từ vựng + xếp hình (Block Design) hoặc thông tin + ma trận (Matrix Reasoning) so với thang điểm IQ đầy đủ, ờ một quần thể bệnh nhân không đồng nhất. Kết quả cho thấy phiên bản rút gọn này có mối tương quan cao (r>90) so với thang điểm IQ đầy đủ. Tuy nhiên, cần thận trọng vì điểm số của cá c trắc nghiệm này thay đỗi khá nhiều, và có độ tin cậy thấp. 6.2. Sự chú ý và tốc độ sử lý thông tin Khả năng tập trung vào các kích thích nổi bật là điều kiện tiên quyết để thích nghi ở mọi động vật cấp cao. Ở ngườ i, sự chú ý và tập trung là nhờ quá trình thần kinh tâm thần cao cấp. Sự chú ý phản ánh nhiều hoạt động phởc tạp, liên quan đ ế n võng mạc, đồi thị và hệ thong thúy trán của não (VVilkins và cs. 1987). Khi qu á trình xử lý nhận thởc bị suy giảm, s ẽ dẫn đ ế n mất cân bằng giữa sự cảnh giác với cá c kích thích lạ và sự tập trung và o cá c kích thích cần quan tâm. Do vậy, suy giảm sự chú ý chọn lọc ờ bệnh nhân SSTT có th ể làm cho họ xao lãng, hoặc tập trung quá mởc. Cũng thường kèm theo cá c vấn đ ề v ề duy trì hoặc phân tán sự tập trung (Butters và cs. 1987; Lines và cs. 1971). 71 Có thể đánh giá sự chú ý bằng nhiều cách. Sự chú ý đơ n giản đư ợ c đán h giá bằng cá c trắc nghiệm không đòi hỏi thao tá c tâm thần như đọc xuôi dãy số (digit span forward). Bệnh nhân phải có cá c kỹ năng v ề chú ý c ơ bản đ ệ tập trung thực hiện cá c nhiệm vụ trong khi khám tình trạng tâm thần hoặc bất cở trắc nghiệm thần kinh tâm lý não. Khả năng duy trì sự chú ý có th ể đư ợ c đánh giá bằng cách yêu cầu bệnh nhân tập trung phát hiện cá c kích thích đư ợ c lặp lại khi nghe hoặc nhìn một dãy ký tự dài. Sự chú ý phân chia (divided attention) hoặc cá c nhiệm vụ theo chuỗi (sequencing task) đòi hỏi bệnh nhâ n đá p ởng một cách luân phiên trong trắc nghiệm nối dãy số-chữ (ví dụ Trai! making Test - phần B). Bệnh nhân suy giảm nhẹ thường ít gặp khó khăn khi làm các trắc nghiệm chú ý đơ n giản hoặc duy trì sự chú ý, nhưng có thể gặp khó khăn khi làm cá c trắc nghiệm tập trung chú ý luân phiên. Những ngư ờ i suy giảm nhận thởc nặng thường gặp khó khăn ờ tất cả cá c cấp độ cùa sự chú ý. Do vậy, nếu bệnh nhân đ ã có suy giảm ờ cấp độ thấp của sự chú ý (ví dụ trong trá c nghiệm đọc xuôi dẫy số), thì cũng suy giảm ở mởc độ cao và phải tính đ ế n điều này khi chọn cũng như phân tích cá c trắc nghiệm. Nếu trong giai đo ạ n mã hoá thông tin, bệnh nhân không đ ảm bảo sự chú ý với cá c kích thích trí nhớ, thì không thể đánh giá chính xá c đư ợ c khả năng nhớ lại muộn của họ. 6.3. Chởc năng điều hành Mất khả năng điều hành, bao gồm tổ chởc, lập kế hoạch, và giải quyết vấn đề , thường gặp ở bệnh nhân SSTT. Chởc năng điều hành chủ y ế u thông qua hệ thống thúy trán. Khả năng này đạ i diện cho mởc cao nhất v ề kiểm soá t nhận thởc và lên kế hoạch. Chởc năng điều hành dựa rất nhiều v à o c á c kỹ năng hỗ trợ nhận thởc. Những khó khăn trong việc lên kế hoạch, suy luận, và ởc chế biểu hiện bằng nhiều cách. Việc đánh giá chính xá c cá c kỹ năn g này là một thách thởc lớn. Thông thường, đ ể đánh giá chởc năng điều hành, ngư ờ i ta sử dụng cá c trắc nghiệm thần kinh tâm lý liên quan đ ế n kỹ năn g giải quyết vấn đ ề mới, ví dụ như trắc nghiêm xếp quân bai của Wiscosin ( Wiscònsin Card Test) (Heaton 1981). Trắc nghiệm chức năng điều hành của Delis - Kaplan (Delis-Kaplan Executive Function System (D-KEFS; Delis et cs. 2001) là bộ trắc nghiệm đư ợ c chuẩn hoa tốt, gồm 9 mục chởa cá c nhiệm vụ đòi hỏi sự thay đỗi, lên kế hoạch, và cá c năng lực cao cấp. Cá c trắc nghiệm khá c khá c dựa vào sự ởc chế và chuyển dịch tâm thần (ví dụ nh ư trắc nghiệm nối điểm phần S; stroop Test, go/no-go tasks) cũng đư ợ c sử dụng đ ể đán h giá c á c bệnh nhân có phàn nàn v ề nhận thởc. Cá c trác nghiệm sàn g lọc nhận thư c và khám trạng thái tâm thần tại giường hầu nh ư không phát hiện đư ợ c sự suy giảm chởc năng điều hành, cần hỏi kỹ tiền sử v ề c á c hành vi có liên quan đ ế n chởc năng điều hành đ ể bổ xung trong trường hợp không có cá c trắc nghiệm chi tiết hơn. 72 6.4. Trí nh ớ Giảm trí nhớ là những vấn đề phổ biến nhất được báo cáo bởi bệnh nhân SSTT, trầm cảm và ngườ i già. Thầy thuốc cần xá c định xem giảm trí nhớ của bệnh nhân là do bệnh lý thần kinh, bệnh nội khoa, rối loạn tâm thần, yếu tố hoàn cảnh, do thuốc, hay bình thường. Trí nhớ là một tập hợp cá c quá trình tâm thần ở mởc độ cao cá p bao gồm thu thập, lưu trữ và lấy lại thông tin. Trí nhớ đạ i diện cho tập hợp nhiều hệ thống chởc năng của não (Squire 1992). Nhiều thuật ngữ khá c nhau đư ợ c sử dụng đ ể mô tả chởc năng trí nhớ. Ví dụ, một số bá c sĩ phân loại trí nhớ thành trí nhớ tức thì (immediate memory), trí nhớ gần (recent memory) và trí nhớ xa (remote memory); những ngườ i khá c lại gọi trí nhớ tởc thì là trí nhớ ngắn hạn hay trí nhớ cấp một (primary memory), trí nhớ gần là trí nhớ dài hạn hay trí nhớ cấp hai (secondary memory), và trí nhớ xa là trí nhớ cấp ba (tertiary memory). Đôi khi việc sử dụng cá c khái niệm khác nhau đ ể mô tả "trí nhớ" có thể gây nhầm lẫn và ngườ i ta khuyến khích c á c thầy thuốc sử dụng những khái niệm mô tả, cụ thể nhất. Trí nhớ liên quan đ ế n một số quá trình nhận thởc liên tục. Thông tin ban đầu được đư a vào trí nhớ giác quan (sensory memory), một phươn g thởc lưu trữ ngắn hạn, trong vài trăm mili giây. Từ trí nhớ giác quan, thông tin đư ợ c chuyển đ ế n trí nhớ ngắn hạn (còn gọi là trí nhớ cấp một, trí nhớ tởc thì, trí nhớ làm việc) (Baddeley và cs. 1991). Trí nhớ ngắn hạn là một h ệ thống có dung lượng hạn chế, trong đ ó thông tin đư ợ c duy trì bởi sự chú ý và nhắc lại tiếp tục. Trí nhớ ngắn hạn chỉ kéo dài 20-30 giây, sau đó sẽ đư ợ c thay thế bằng cá c thông tin mới trừ khi đư ợ c nhắc lại hoặc á p dụng một cách ghi nhớ khác. Chuyển thông tin mới và o trí nhớ dài hạn bắt đầu ngay trong giây đầu tiên tiếp xúc với kích thích, tạo nên một vùng chồng ché o kéo dài khoảng 20-30 giây giữa trí nhớ ngắn hạn và dài hạn. Việc củng cố chất liệu thông tin trong trí nhớ dài hạn cần nhiều thời gian hơn và liên quan đ ế n việc củng cố dần cá c dấu vết trí nhớ (memory trace), trong khoảng vài phút đ ế n vài giờ. Dấu vết trí nhớ này không ổn định và có thể bị mất đi, ví dụ như trong hiện tượng mất trí xuôi (anterograde amnesia) gặp trong hội chởng sau chấn động não. Khi thông tin đã nhập vào trí nhớ dài hạn, nó s ẽ ít khi bị mất và đư ợ c duy trì bởi sự lập lại và liên tưởng. Việc nhớ lại là qu á trình định vị và truy cập thông tin đư ợ c lưu trữ dài hạn. Có hai loại nhớ lại: 1) truy cập trực tiếp vào c á c dấu vết lưu trữ trí nhớ và 2) truy cập vào ý tường chung của chất liệu thông tin ban đầu, với thông tin đầu ra đạ i diện cho sự tái lập ý tưởng này (Russell 1981). cầ n phân biệt giữa nhớ lại (recall) và nhận ra (recognition). Nhớ tự do (free reacall) đư ợ c đán h giá bằng cá c trắc nghiệm tiểu luận (essay test), trong khi nhận ra đư ợ c đán h giá 73 bằng cá c trắc nghiệm nhiều lựa chọn. Những vấn đ ề v ề trí nh ớ nhận biết thường liên quan đ ế n lỗi của lưu trữ. Việc phân biệt giữa nhớ tự do và nhận ra có thể rất hữu ích trong chẩn đoán phân biệt suy giảm nhận thởc ờ bệnh nhân bị trầm cảm với bệnh nhân bị chấn thươn g nã o hoặc SSTT. Bệnh nhân bị bệnh Alzheimer điển hình có cá c khó khăn về cả nhớ tự do và nhận ra (ví dụ c á c vấn đ ề về lưu trữ và lấy lại thông tin), trong khi bệnh nhận trầm cảm và ở ngườ i già bình thường chỉ có thiếu hụt về nhớ tự do (vắn đ ề lấy lại thông tin) (Kaszniak và cs. 1986). Hai trong số cá c loại lưu trữ trí nhớ chính là sự kiện (episodic) và ngữ nghĩa (semantic). Nhớ sự kiện (episodic memory) là trí nhớ đư ợ c mã hoa theo thời gian và không gian, tởc là một sự việc cụ thể xảy ra khi nà o và ở đâu (ví dụ sự ra đời của con đầu lòng). Nhớ ngữ nghĩa (semantic memory) là trí nhớ qua trung gian lời nói, không có bối cảnh không gian, thời gian cụ thể, ví dụ n hư kiến thởc thực tế. Cả nhớ sự kiện lẫn nhớ ngữ nghĩa được gộp lại dư ớ i thuật ngữ nhớ tưổng thuật (declarative memory). Nhớ không tưổng thuật (Nondeclaratịve memory), đôi khi gọi là nhớ ẩn (implicit) hay nhớ thủ tục (procedural), bao gồm trí nhớ về những kỹ năng uyên bá c và không có định hướng thực tế (Zec 1993). Những sự phân biệt trí nhớ khá c bao gồm nhớ lổi nói (verbal memory) và nhớ hình ảnh (visual memory); mất nhớ ngược (retrograde amnesia) và mất nhớ xuôi (anterograde amnesia). Không có trắc nghiệm duy nhất nà o đán h giá tất cả cá c loại trí nhớ. Hầu hết trắc nghiệm thông dụng trên lâm sàn g đán h giá nhớ tườ n g thuật (ví dụ đán h giá khả năng nhớ lại thông tin mới đư ợ c ghi nhận). Tuy nhiên, cá c trắc nghiệm nhớ chính thởc, đặ c biệt là cá c trắc nghiệm đán h giá nhớ lời nói, tốt hơn trắc nghiệm đán h giá trạng thái tâm thần và trắc nghiệm ngôn ngữ trong việc phân biệt có hay không có suy giảm nhận thởc (Christensen et ai. 1991). Nhớ danh sách từ (Word lists) đã đư ợ c chởng minh là rất hữu ích trong việc xá c định và chẩn đoán phân biệt cá c rối loạn nhớ. C á c trắc nghiệm nhớ danh sác h từ bằng lời nói bao gồm Caliíomia Verbal Learning Test (CVLT; Delis và cs. 1987) và CVLT-II (Delis và cs. 2000), Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT; Lezak 1983), và Hopkins Verbal Learning test-Revised (HVLT-R; Benedict và cs. 1998). Cá c trắc nghiệm này có ưu điểm là cho bệnh nhân học nhiều lần chở không chỉ một lần, thời gian đủ dài đ ể có thể đánh giá trí nhớ cấp hai (dài hạn), và một tiểu mục đán h giá sự nhận ra. CVLT và CVLT-II là cá c trắc nghiệm duy nhất cho phé p đán h giá và định lượng khả năng học của bệnh nhân và cá c loại lỗi mà họ mắ c phải trong quá trình học và nhớ lại. Cách tiếp cận có định hướn g nh ư vậy có thể 74 giúp cho việc xá c định cá c kiểu giảm trí nhớ riêng biệt trong cá c bệnh khá c nhau (Naugle và cs. 1998). Trái với trắc nghiệm học danh sách từ (word list-learning tasks), thang điểm trí nhớ cùa VVechsler, hiện tại là phiên bản thở tư (VVMS-IV; VVechsler), cũng như cá c phiên bản trước đó như WMS gốc (VVechsler 1945), VVMS-R (VVechsler 1987), và VVMS-III (VVechsler 1997b), bao gồm một tiểu mục đánh giá nhớ lôgic (Logical Memory), đánh giá khả năng nhớ một đoạn dài (ví dụ một câu truyện). Khác với trắc nghiệm học danh sách từ, việc nhớ cá c thông tin theo bối cảnh như trong nhớ Logic, cung cấp nhiều thông tin v ề cấu trúc hơn, và cho phép so sán h khả năng tổ chởc và mã hoa cá c kích thích của bệnh nhân theo cá c mởc độ phởc tạp khác nhau. Nhớ hình (Visual memory) thường được đánh giá bằng cách cho bệnh nhân xem một hình vẽ hoặc bộ hình vẽ chuẩn, bệnh nhân ghi nhớ, sau đó yêu cầu họ nhắc lại cá c thông tin sau một khoảng thời gian. Cá c trắc nghiệm nhớ không lổi (nonverbal memory tests) thông dụng bao gồm Visual Reproduction subtest trong WMS và Rey-Osterrieth Complex Figure Test (Visser 1985). Một số trắc nghiệm sàn g lọc, như Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological status (Randolph 1998), bao gồm cá c bài tập tươn g tự. C á c trắc nghiệm nhớ không lời (nonverbal recall tasks) có sự lẫn lộn v ề c á c thành phần vận động tâm thần (psychomotor) và thị giác không gian (visuospatial) và phải đư ợ c xem xét khi lựa chọn, phân tích kết quả và cho điểm. Ngoài ra còn có sự tranh cãi về cái gì tạo thành nhớ không lời ("nonverbal" memory). Bởi vì nhiều hình vẽ được sử dụng, thực tế bao gồm những kích thích có hoặc cỏ thể có cá c nhãn hiệu gắn kèm theo; như vậy không còn là trắc nghiệm "thuần tuy" đánh giá bản thân trí nhớ không lời. Hơn nữa, khi cắt bỏ cá c cấu trúc thuộc thúy thái dươn g bên phải, không phải luôn luôn gây giảm khả năng thực hiện những trắc nghiệm này. Trong một nghiên cởu dọc ờ những người "bình thường" cho đến khi đ ược chẩn đoán SSTT, ngườ i ta thấy có sự khá c nhau về khả năng thực hiện nhớ hình xuất hiện sớm tới 10 năm trước (Kawas và cs. 2003). Tuy nhiên, người già có sự thay đổi nhiều hơn v ề trắc nghiệm nhớ không lời so với ngườ i trẻ. Do vậy, mặc dù cá c trắc nghiệm này có thể nhạy với chởc năng trí nhớ bất thường, đôi khi độ đặ c hiệu giảm ờ những người già khoe mạnh. 6.5. Chởc năng thị giác không gian Quá trình thị giác không gian (Visuospatial) rất phởc tạp và liên quan đến nhiều hệ thống chởc năng của não, đặc biệt là bán cầu đạ i não phải. C/7ỨC năng kiến trúc thị giác (visuoconstructional íunctioning) thường đư ợ c đánh giá 75 trên lâm sàn g sử dụng những hình vẽ chuẩn cho bệnh nhân v ẽ lại (ví dụ đồng hồ, hình khối, hình chữ thập). Sự suy giảm đặc trưng v ề chất lượng hình vẽ thấy ở những bệnh nhân SSTT giai đoạn muộn. Hình v ẽ của bệnh nhân Alzheimer thường là đơn giản hoa quá mởc, mất cá c góc, phôi cảnh xa gần kém (Kirk và Kertesz 1991). Hơn nữa, cách bố trí và trình bày của họ thường thể hiện sự lên kế hoạch kém; điều này có thể phản án h sự phối hợp giữa thiếu hụt về thị giác không gian với kỹ năng điều hành. Sự phối hợp này cố thể dẫn đ ế n những lỗi khá c nhau khi bệnh nhân làm trắc nghiệm v ẽ đồng hồ. Một trong cá c trắc nghiệm đư ợ c sử dụng phổ biến đ ể đán h giá kiến trúc thị giác là dưới test xếp hình (Block Design subtest) trong trắc nghiệm VVechsler. Người khám yêu cầu bệnh nhân ghé p cá c hình khối theo hình mẫ u có sẵn. Ngoài những cơ chế thần kinh trung ương , giảm thị lực và thiếu hụt vận động có thể ảnh hường đ ến việc thực hiện trắc nghiệm này ờ ngư ờ i già. 6.6. Ngôn ngữ Các khả năng về ngôn ngữ tiếp nhận (Receptive language) và diễn đạt (expressive language) có thể bị rối loạn trong nhiều bệnh lý thần kinh. Ngôn ngữ tiếp nhận liên quan đ ế n khả năng hiểu sự giao tiếp bằng ngôn ngữ hay bằng văn bản. Giảm hiểu (comprehension deíicit) có th ể liên quan đ ế n c á c từ riêng rẽ hay cả câu. Khả năng đọc hiểu một văn bản viết dựa và o sự tinh thông của thính giác và cũng thường bị rối loạn ờ ngườ i giảm hiểu thính giác (auditory comprehension deíicits). Khả năng đánh giá cá c thành phần không lời của ngôn ngữ, như sự am hiểu vần luật và kiến thởc xã hội, có th ể bị suy giảm một phần trong hội chởng SSTT. Rối loạn ngôn ngữ diễn đạt cũng có nhiều dạng, bao gồm rối loạn phát âm hoặc khả năng tìm từ, loạn dùng từ (paraphasia), và cá c rối loạn v ề ngữ pháp, cú pháp, nhắc lại, lưu loát từ và viết. Nói đòi hỏi khả năng phá t âm rõ từng nguyên âm, phụ âm và số nhiều và kết hợp chúng theo thở tự thích hợp. Để nói một từ, cần xá c định vị trí của từ đó trong kho lưu trữ cá c từ đ ã đư ợ c học từ trước. Bệnh nhân suy giảm nhận thởc thường có thể nói được công dụng của một vật nhưng không thể nói tên vật đó. Có th ể đán h giá mất gọi tên (dysnomia) bằng trắc nghiệm gọi tên của Boston (Boston Naming Test) và cá c phiên bản của nó (Goodglass và Kaplan 1972; Lansing và cs. 1999). Nói loạn (Paraphasia) chỉ cách phát âm không rõ cá c âm tiết, âm thanh, hoặc từ. Nói không đúng ngữ phá p và cú phá p cũng có thể gặp; bệnh nhân không có khả năng ghé p hơn hai hoặc ba từ với nhau thành một câu. Tươn g tự, bệnh nhân 76 có thể có khả năng nói một câu tự phát binh thường, nhưng không có khả năng nhắc lại từ hoặc câu của người khác. Nồi lưu loát (Verbal íluency), tởc là khả năng nói các từ hoặc câu liên tục không bị gián đoạn, chịu ánh hường của nhiều yếu tố, bao gồm mất gọi tên (dysnomia) gặp trong cá c tổn thươn g thúy trán và thái dương . Cá c trắc nghiệm đánh giá nói lưu loát bao gồm nói lưu loát theo các ký tự hoặc âm vị (letter hoặc phonemic tluency): trong vòng một phút nói đư ợ c càng nhiều từ bắt đ ầ u bằng một ký tự nhất định càng tốt (ví dụ cá c từ bắt đ ầ u bằng ký tự F, A và S). Hoặc nói lưu loát theo loại hoặc ngữ nghĩa (category hoặc semantic tluency): nói cá c từ thuộc một loại nhất định (ví dụ cá c con vật). Bệnh nhân Alzheimer thường giảm khả năng nói lưu loát. Một số nghiên cởu gợi ý rằng họ bị rối loạn về khả năng nói lưu loát theo loại (category íluency) nhiều hơn là nói lưu loát theo âm vị (phonemic íluency) (Epker và cs. 1999). 6.7. Khả năng vận động Khả năng vận động bao gồm những chởc năng đơn giản (ví dụ cường độ và tốc độ) đến những động tá c đòi hỏi kỹ năng cao. Thiếu hụt vận động c ơ bản (basic motor deíicits) thườ n g gặp trong SSTT do mạch và dư ớ i vỏ, và thường không rõ trong bệnh Alzheimer. Cườ n g độ vận động đơn giản thường đư ợ c đánh giá bằng lực kế tay. Tốc độ vận động ở bàn tay đư ợ c đánh giá bằng cá c động tác như đ ếm ngón tay hay c á c động tác khéo léo. Khi giảm cườ n g độ và tốc độ vận động vượ t qu á mởc bình thường theo tuổi và giới, cần thăm dò kỹ hơn, nhất là khi xuất hiện ờ một bên. Mất dùng động tác {apraxia) là mất khả nặng thực hiện các động tác đòi hỏi kỹ năng phởc tạp, không phải do những bất thường v ề vận động c ơ bản. Bệnh nhân không thực hiện đư ợ c cá c động tác theo yêu cầu mà trước kia họ có thể thực hiện một cách tự phát và d ễ dàng Ụdeomotor apraxia). Ngoài ra, họ có thể không thực hiện đưọ-c một chuỗi động tác hướn g tới một mục tiêu cụ thể {ideational apraxia). Mặc dù là một trong cá c biểu hiện của SSTT giai đoạn muộn, mất dùng động tá c thường ít gặp trong bệnh Alzheimer giai đo ạ n sớm. Đ ể đánh giá khả năng dùng động tác, người ta cho bệnh nhân làm cá c động tác thông thường (ví dụ đảnh răng, chải đầu) theo mệnh lệnh bằng lời nói hoặc bắt chiếc động tác. Có thể sử dụng một số trắc nghiệm trong Boston Diagnostic Aphasia Examination-Third Edition (Goodglass và cs. 2001) và Multilingual Aphasia Examination-Third Edition (Benton và cs. 1994). 6.8. Khả năng giác quan-tri giác (Sensory-Perceptual Abilities) Suy giảm giác quan tiên phát thường được phát hiện trước khi tiến hành c á c trắc nghiệm thần kinh tâm lý (ví dụ nhận xét của ngườ i xung quanh, hoặc trong khi khám thần kinh). Mặc dù đán h giá giác quan-tri giác thường không 77 nằm trong nội dung đánh giá thần kinh tâm lý ờ bệnh nhân SSTT, tuy nhiên một số trắc nghiệm chuẩn có thể đư ợ c chỉ định, ví dụ trong trường hợp nghi ngờ bệnh mạch não, khi có thiếu hụt cảm giác và/hoặc vận động khu trú. Một số bài tập đánh giá giác quan vận động (sensorimotor tasks) bao g ồm đán h giá c á c kỹ năng giác quan-tri giác c ơ bản (ví dụ cảm giác sờ đơ n giản, đá p ởng với kích thích liên tục kép, nhận thởc đồ vật...)- 6.9. Đánh giá cá tính và cảm xúc Việc phỏng vấn bệnh nhân suy giảm nhận thởc đôi khi rất khó do mởc độ suy giảm nhận thởc, ngôn ngữ, quên, không thấu hiểu đư ợ c nội tâm, tình trạng thờ ơ và/hoặc không hợp tác. Cá c trắc nghiệm tâm lý lâm sàn g chuâ n và các bộ câu hỏi triệu chởng đặc hiệu cho bệnh nhân, có thể cung cá p những thông tin hữu ích. Cá c bộ trắc nghiệm như Beck Depression lnventory—ll (Beck và cs. 1996), Inventory of Depressive Symptomatology (Rush và cs. 1985), và Quick Inventory oi Depressive Symptomatology (Rush và cs. 2003) có thể đ ư ợ c sử dụng đ ể đánh giá cá c triệu chởng trầm cảm. Một số bộ trắc nghiệm khá c như Geriatric Depression Scale (Yesavage và cs. 1983) và Cornell Scale for Depression in Dementia (Alexopoulos và cs. 1988) đã đư ợ c phá t triển để sử dụng ờ người già. cầ n đán h giá một cách thận trọng cá c triệu chởng thực thể hay xúc cảm, đặc biệt ờ những ngườ i già có cá c hạn c h ế v ề th ể lực do cá c bệnh mạn tính khác. Trầm cảm nặng có thể biểu lộ bằng cá c triệu chởng nhận thởc, do vậy cần đư ợ c đán h giá một cách thận trọng và h ệ thống và phải lượng hoa. Đánh giá thần kinh tâm lý có thể đặc biệt hữu ích trong việc phân biệt cá c triệu chởng của trầm cảm với SSTT. 6.10. Đánh giá khả năng hoạt động chởc năng hàng ngày Mặc dù đánh giá khả năng hoạt động hàng ngày thường vượt quá khuôn khổ khám thần kinh tâm thần thông thường, có nhiều công cụ chuẩn đán h giá c á c hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ đã đư ợ c phát triển cho bệnh nhân SSTT. Cá c trắc nghiệm thường dùng là thang điểm đánh giá hoạt động hàng ngày có sử dụng dụng cụ (Instrumental Activities of Daily Living Scale; Lawton và Brody 1969), Independent Living Scales (Loeb 1996), và Daily Activities Questionnaire (Oakley và cs. 1993). Những trắc nghiệm này giành cho ngườ i nhà (hoặc ngườ i chăm sóc) bá o cáo, hoặc yêu cầu bệnh nhâ n thực hiện cá c nhiệm vụ tươn g tự như hoạt động hàng ngày (ví dụ trang đi ểm, viết séc , quay số điện thoại). Phần lớn các trắc nghiệm này khá mất thời gian và hoàn toàn dựa vào ý kiên của ngườ i chăm sóc . Tuy nhiên, thang điểm Texas Functional Living Scale (TFLS), trước kia gọi là Test oi Everyday Functional Abilities (Cullum và 78