🔙 Quay lại trang tải sách pdf ebook Hệ Miễn Dịch: Khám Phá Cơ Chế Tự Phòng Chữa Bệnh Của Cơ Thể Người - Daniel M.Davis Ebooks Nhóm Zalo HỆ MIỄN DỊCH: KHÁM PHÁ CƠ CHẾ TỰ PHÒNG CHỮA BỆNH CỦA CƠ THỂ NGƯỜI Daniel M. Davis Trương Duy Hiệu, Trần Tuấn Hiệp dịch ----------------*---------------- NHÀ XUẤT BẢN DÂN TRÍ Số 9 - Ngõ 26 - Phố Hoàng Cầu - Q.Đống Đa - TP.Hà Nội VPGD: Số 347 Đội Cấn - Quận Ba Đình - TP Hà Nội ĐT: (024). 66860751 - (024). 66860752 Email: [email protected] Website: nxbdantri.com.vn Chịu trách nhiệm xuất bản: BÙI THỊ HƯƠNG Chịu trách nhiệm nội dung: LÊ QUANG KHÔI Biên tập: Vũ Thị Thu Ngân Vẽ bìa: Phạm Ngọc Điệp Sửa bản in: An Vy Trình bày: Vũ Lê Thư Liên kết xuất bản CÔNG TY CỔ PHẦN SÁCH OMEGA VIỆT NAM (OMEGA PLUS) VP HN: Tầng 3, số 11A, ngõ 282 Nguyễn Huy Tưởng, P. Thanh Xuân Trung, Q. Thanh Xuân, Hà Nội Tel: (024) 3233 6043 VP TP. HCM: 138C Nguyễn Đình Chiểu, phường 6, quận 3, TP. Hồ Chí Minh Tel: (028) 38220 334 | Ext 120 Website: www.omegaplus.vn Tìm mua ebooks của Omega Plus tại: waka.vn, mikiapp.com, Alezaa.com In 5.000 cuốn, khổ 16x24 cm tại Công ty Cổ phần In và thương mại Prima Xưởng sản xuất: 722 Phúc Diễn, Nam Từ Liêm, Từ Liêm, Hà Nội Địa chỉ: số 35 ngõ 93 Hoàng Quốc Việt, Nghĩa Đô, Q. Cầu Giấy, Hà Nội Số xác nhận đăng ký xuất bản số: 362-2020/CXBIPH/01-09/DT Quyết định xuất bản số: 34/QĐXB/NXBDT do Nhà xuất bản Dân trí cấp ngày 06/02/2020 Mã ISBN: 978-604-88-9097-1 In xong, nộp lưu chiểu năm 2020. Tưởng nhớ Jack và Ruby Faulkner Có những bí ẩn mà con người chỉ có thể suy đoán, thời gian trôi đi họ chỉ có thể tháo gỡ từng chút một. Tin tôi đi, chúng ta đang tiến sát một thứ như vậy. Bram Stoker, Dracula (1897) Lời giới thiệu (cho ấn bản tiếng Việt) H Ệ MIỄN DỊCH đóng một vai trò quan trọng trong việc chăm sóc và bảo vệ sức khỏe. Khả năng chống lại bệnh tật và tự chữa lành của cơ thể là một trong những bí ẩn đối với các nhà khoa học và cũng là một điều kỳ diệu của tự nhiên. Trong những năm vừa qua, các nhà khoa học đã miệt mài nghiên cứu dẫn đến những tiến bộ lớn trong khám phá về hệ miễn dịch, từ đó giúp tạo ra các giải pháp đột phá trong nâng cao tình trạng miễn dịch của cơ thể, giúp chống lại nhiều căn bệnh nguy hiểm như ung thư, tiểu đường, viêm khớp v.v... Miễn dịch học là một ngành lâu đời nhưng luôn được coi là lĩnh vực khoa học hiện đại bởi tính phức tạp cũng như những kiến thức mới về miễn dịch luôn được cập nhật từng giờ từng ngày. Việc nghiên cứu và viết sách về miễn dịch không phải chuyện dễ dàng, song Giáo sư Daniel M. Davis đã làm được điều đó. Ông đã cung cấp cho bạn đọc một góc nhìn khoa học nhưng cũng không kém phần thú vị về vai trò của hệ miễn dịch cũng như cách hoạt động của nó. Đọc cuốn sách này giống như việc bạn tự tìm hiểu về bản thân mình, theo một cách khác, cách mà bạn chưa từng làm từ trước tới giờ. Davis đã khiến những thứ vô cùng phức tạp trở nên đơn giản và gần gũi hơn với cuộc sống hằng ngày. Trong cuốn sách này, Davis cũng không quên ghi lại g g y g y g g q g ạ những đóng góp của các nhà khoa học trong lĩnh vực miễn dịch trong suốt thời gian qua. Viện Y học Ứng dụng Việt Nam xin hân hạnh giới thiệu tới bạn đọc Hệ miễn dịch: Khám phá cơ chế tự phòng chữa bệnh của cơ thể người, một cuốn sách đặc biệt sẽ kể cho bạn nghe về cuộc hành trình khám phá vũ trụ bên trong cơ thể chúng ta – hệ miễn dịch của con người. Những người yêu khoa học hẳn sẽ yêu thích cuốn sách này, nhưng nếu bạn chưa tìm hiểu nhiều về khoa học, đặc biệt là y học, bạn cũng sẽ học được rất nhiều điều. Hãy cùng khám phá xem cơ thể giúp bạn chống lại bệnh tật như thế nào nhé! Xin trân trọng giới thiệu đến quý độc giả. TS BS TRƯƠNG HỒNG SƠN Viện trưởng Viện Y học Ứng dụng Việt Nam Phó Tổng thư ký Tổng hội Y học Việt Nam Lời nhắn tới các nhà khoa học chuyên nghiệp M IỄN DỊCH HỌC là một chủ đề cực kỳ phong phú và tôi phải nói lời xin lỗi đến bất kỳ nhà khoa học nào có đóng góp mà tôi chưa thể gọi tên ở đây hoặc đã đề cập nhưng còn quá ngắn ngủi. Như P. G. Wodehouse đã viết trong Ánh trăng mùa hè (1937): “Đó là một trong những trở ngại không thể tránh khỏi đối với một câu chuyện như thế này, mà để theo dấu vận may của một số cá nhân, người dẫn chuyện buộc phải tập trung sự chú ý vào họ và vì thế mà bỏ qua những người mà đáng ra cũng được chú ý như thế.” Thông qua các cuộc phỏng vấn với các nhà khoa học có liên quan và việc tìm đọc các tài liệu gốc, tôi cố gắng để mô tả những tiến bộ đã được hình thành như thế nào, nhưng như bất kỳ một cuốn sách nào khác, nó chỉ có thể kể một phần của câu chuyện. “H Tổng quan ÃY NHÌN VÀO BÔNG HOA ĐÓ; xem nó đẹp biết nhường nào,” một nghệ sĩ nói với bạn của ông ấy. “Nghệ thuật trân trọng và tôn vinh vẻ đẹp đó, trong khi khoa học chỉ phân tách nó ra. Khoa học khiến bông hoa trở nên tẻ nhạt.” Người bạn được nhắc đến ở đây là nhà vật lý từng nhận giải Nobel, Richard Feynman, và ông nghĩ rằng quan điểm của người nghệ sĩ là “dở hơi”. Feynman phản bác rằng ông cũng có thể cảm nhận được vẻ đẹp của bông hoa, nhưng với tư cách là một nhà khoa học, ông biết rằng cấu trúc bên trong của bông hoa cũng rất tuyệt vời – với các tế bào, các quá trình hóa học và sinh học của nó, tất cả các hệ thống phức tạp của nó. Ngoài ra, Feynman giải thích, khi biết bông hoa còn thu hút cả côn trùng, chúng ta có thể suy luận rằng côn trùng nhận thấy bông hoa dễ chịu về mặt thẩm mỹ, từ đó đặt ra tất cả các loại câu hỏi về tiến hóa, nhận thức và ánh sáng. “Khoa học,” Feynman nói, “chỉ thêm sự hứng khởi, bí ẩn và thán phục về bông hoa. Nó chỉ thêm vào mà thôi.”1 Feynman kể lại những trao đổi nổi tiếng này trong một cuộc phỏng vấn trên BBC TV năm 1981, khi tôi mười một tuổi. Tôi đã biết rằng tôi muốn trở thành một nhà khoa học, nhưng Feynman, với chất giọng đặc New York và với những bông hồng đung đưa trong khung cửa sổ phía sau ông, nắm bắt lý do tốt hơn tôi có thể tự nói. Giờ đây, đang dẫn dắt một nhóm các nhà khoa học để nghiên cứu các tế bào miễn dịch của con người ở những chi tiết nhỏ, chính tôi đã nhìn thấy cách khoa học biểu lộ vẻ đẹp, dù nó vẫn còn ẩn nấp đâu đó. Phần bên trong của cơ thể con người có thể không tiến hóa để mang lại tính thẩm mỹ như bông hoa, nhưng sự lộng lẫy của nó đi lên từ những chi tiết. Trong mọi vấn đề sinh học của con người, quá trình được nghiên cứu nhiều nhất, các chi tiết đào sâu nhất, là phản ứng của cơ thể với vết cắt hay nhiễm trùng. Các triệu chứng – đỏ, nhạy cảm và viêm – quen thuộc đến nỗi gây ấn tượng sai lệch về những điều kỳ diệu đang diễn ra bên dưới da, nơi các tế bào di chuyển đến để chống lại mầm bệnh, cũng như sửa chữa tổn thương và đối phó với các mảnh mô bị hư tổn. Khác xa với sự kiểm soát có ý thức, những diễn tiến âm thầm này là tối cần thiết cho sự sống còn của chúng ta. Cái nhìn đơn giản về những gì đang xảy ra ở đây là cơ thể chúng ta tấn công mầm bệnh – đối tượng xâm nhập vết thương, vì hệ miễn dịch được lập trình để chống lại bất cứ thứ gì không thuộc cơ thể chúng ta. Nhưng chỉ cần một khoảnh khắc phản tỉnh sẽ cho chúng ta thấy đây không thể là toàn bộ câu chuyện. Thực phẩm không phải là một phần của cơ thể nhưng hệ miễn dịch của bạn không phản ứng lại với mọi thứ mà bạn ăn. Tinh tế hơn, hệ miễn dịch của bạn phải có khả năng nhận biết sự khác biệt giữa vi khuẩn thân thiện sống trong ruột của bạn, để giữ lại, và vi khuẩn nguy hiểm có thể làm cho bạn bị bệnh, cần phải được xử lý. Nhận thức cốt yếu này, rằng một đáp ứng miễn dịch không thể được kích hoạt chỉ bởi bất cứ thứ gì xa lạ với cơ thể con người, chỉ mới xuất hiện vào năm 1989, và phải mất nhiều năm nữa một sự hiểu biết sâu sắc hơn mới nổi lên. Trong lúc đó, một cuộc phiêu lưu khoa học đầy khó nhọc, làm thay đổi cuộc chơi đã mở ra những hiểu biết về thế giới miễn dịch, trong đó nó thực sự tiết lộ miễn dịch là gì: không phải là một vòng lặp đơn giản liên quan đến một vài loại tế bào miễn dịch mà là một mạng lưới đa tầng, luôn chuyển dịch của các hệ thống nhỏ đan cài vào nhau, một trong những ranh giới hiểu biết khoa học phức tạp và quan trọng nhất chúng ta biết. Như cuốn sách này sẽ chỉ ra, nhiều khám phá được tạo ra từ cuộc phiêu lưu này dẫn đến một cuộc cách mạng khoa học trong sự hiểu biết của chúng ta về cơ thể con người và được thiết lập để châm ngòi cho cuộc cách mạng về y học trong thế kỷ 21. Để bắt đầu, chúng ta cần nhận thức rằng khả năng của cơ thể chúng ta nhằm chống lại bệnh tật là liên tục thay đổi. Sức mạnh của hệ miễn dịch lúc tăng lúc giảm, bị ảnh hưởng bởi sự căng thẳng, tuổi già, thời gian trong ngày và trạng thái thần kinh của chúng ta. Hệ miễn dịch của chúng ta ở trong sự thay đổi liên tục; sức khỏe của chúng ta như nghệ sĩ xiếc đi dây. Chẳng hạn, số lượng tế bào miễn dịch trong máu chúng ta có xu hướng đạt đến đỉnh điểm vào buổi tối và ở mức thấp nhất vào buổi sáng. Có nhiều thay đổi xảy ra với hệ miễn dịch trong buổi đêm, khi cơ thể chúng ta bước vào một trạng thái hoạt động và sử dụng năng lượng khác, và đến lượt hệ miễn dịch, dường như nó bị ảnh hưởng bởi chất lượng của giấc ngủ của chúng ta. Thời gian ngủ giảm – ít hơn năm giờ mỗi đêm – tương ứng với tăng nguy cơ cảm lạnh thông thường và viêm phổi.2 Trong những hiện tượng sẽ được đề cập khác, cuốn sách này sẽ khám phá ảnh hưởng của việc làm việc ca đêm đến hệ miễn dịch của chúng ta và liệu sự rèn luyện có thể làm giảm căng thẳng, chẳng hạn như thái cực quyền hay thiền chánh niệm, có thể giúp chúng ta chống lại nhiễm trùng hay không. Rất nhiều bí ẩn vẫn còn bỏ ngỏ nhưng những khám phá này thách thức quan điểm đơn giản mà chúng ta từng có về cách cơ thể chống lại bệnh tật – và những gì cơ thể cần để nó được khỏe mạnh. Điều sau đúng – một cách rất đại khái – rằng hệ miễn dịch nhắm vào những gì không phải là một phần của bạn, nó cũng trở nên rõ ràng rằng nhiều lớp kiểm tra và cân bằng sinh học, được điều hành bởi vô số tế bào và phân tử, điều chỉnh quá trình này. Giải quyết những bí ẩn và sự phức tạp này cho phép chúng ta tiếp cận các câu hỏi có tầm quan trọng lớn đối với sức khỏe và hạnh phúc của chúng ta: tại sao một số người bị ung thư và liệu hệ miễn dịch của chúng ta có thể chống lại nó không? Vaccine làm việc như thế nào và chúng ta có thể làm cho chúng tốt hơn không? Chính xác thì bệnh tự miễn là gì và chúng ta có thể làm gì với nó? Phần lớn bệnh tật ảnh hưởng đến chúng ta được chữa khỏi bởi khả năng phòng thủ tự nhiên của cơ thể. Hiểu và khai thác được sức mạnh này có thể trở thành một trong những món quà quan trọng nhất mà khoa học dành cho sức khỏe của loài người. Trong khi một số loại thuốc, chẳng hạn như penicillin, tiêu diệt mầm bệnh trực tiếp, nhiều bệnh tật ở người, từ ung thư đến tiểu đường, có thể được ngăn chặn hiệu quả với các loại thuốc mới giúp tăng cường (hoặc ức chế trong một số trường hợp) hoạt động của hệ miễn dịch. Không giống penicillin hay các loại thuốc tương tự được sản xuất một cách tự nhiên – từ một loại nấm như trong trường hợp penicillin – và chỉ được phân lập bởi các nhà khoa học, những loại thuốc mới hoạt động với hệ miễn dịch của chúng ta được thiết kế bởi các nhà khoa học. Các nhà khoa học nghiên cứu hệ miễn dịch có thể có những ý tưởng trở thành các liệu pháp và thuốc trị giá hàng tỉ đô-la. Nhưng những loại thuốc này phải được điều chỉnh để làm việc với độ chính xác tối đa. Nếu chúng ta kích hoạt quá mức hệ miễn dịch, các tế bào và mô khỏe mạnh sẽ bị phá hủy, và nếu chúng ta bất hoạt nó hoàn toàn, chúng ta sẽ trở nên nhạy cảm với tất cả các loại mầm bệnh, ngay cả với loại thường được xử lý dễ dàng. Lợi ích tiềm tàng là bất định nhưng hậu quả khi mọi thứ lạc lối có thể là khủng khiếp. Nỗ lực lớn để hiểu về miễn dịch cũng đã tạo ra những hiểu biết mới về nhiều lĩnh vực khác của sinh học con người, chẳng hạn như quá trình lão hóa. 80–90% người chết vì cúm virus đã hơn sáu mươi lăm tuổi. Tại sao khi chúng ta già đi, sự phòng vệ của chúng ta chống lại nhiễm trùng ngày càng yếu hơn? Tại sao chữa lành các bệnh tự miễn khó hơn và có nhiều khả năng chúng ta là kẻ thua cuộc? Chúng ta đã học được rằng một phần của vấn đề là người cao tuổi có một số loại tế bào miễn dịch lưu thông trong máu ít hơn bình thường. Một điều nữa là các tế bào miễn dịch ở người già kém hơn trong việc phát hiện bệnh. Cùng với những thách thức của lão hóa là thực tế rằng người cao tuổi thường phải vật lộn với chứng mất ngủ và căng thẳng, điều này cũng ảnh hưởng đến hệ miễn dịch của chúng ta. Tìm hiểu xem mỗi yếu tố khác nhau này có ảnh hưởng như thế nào đến sức khỏe có thể cực kỳ khó khăn vì gần như không thể cô lập từng yếu tố một để khảo sát. Trong khi căng thẳng ảnh hưởng đến hệ miễn dịch của chúng ta, nó cũng có liên đới tới hiện tượng mất ngủ, làm cho việc nhận biết ảnh hưởng của mỗi yếu tố trở nên khó khăn. Trên thực tế, gần như mọi thứ trong cơ thể được kết nối với những thứ khác – thậm chí nhiều hơn những gì bạn có thể mường tượng. Gần đây dấy lên thông tin rằng hệ miễn dịch kết nối mật thiết với một loạt các bệnh dường như không liên quan đến vai trò của nó trong việc chống lại mầm bệnh: các vấn đề về tim mạch, rối loạn thần kinh, thậm chí là béo phì. Cuốn sách đầu tiên của tôi, Gen tương hợp (The Compatibility Gene), đã thảo luận về một yếu tố của hệ miễn dịch, một số ít các gen ảnh hưởng đến đáp ứng cá nhân của chúng ta đối với nhiễm trùng. Hệ miễn dịch: Khám phá cơ chế tự phòng chữa bệnh của cơ thể người đề cập đến bức tranh tổng thể hơn: làm thế nào và tại sao hoạt động của hệ miễn dịch khác nhau, cách nó được điều tiết và kiểm soát, tất cả các bộ phận cấu thành của nó – toàn bộ vấn đề. Đây cũng là một cuốn sách về cách những ý tưởng khoa học phát triển. Hành trình khám phá để hiểu về hệ miễn dịch là một trong những cuộc phiêu lưu khoa học vĩ đại nhất, và những hiểu biết chung mà chúng ta có hiện nay có được thông qua câu chuyện về những khó khăn, chiến thắng và hi sinh cá nhân. Nhiều người đã cống hiến sự nghiệp của họ, và phần lớn cuộc đời họ, để hiểu chỉ một phần của tổng thể. Nhiệm vụ này đã tạo ra nhiều tình bạn sâu sắc; niềm đam mê khoa học có thể là một sợi dây gắn kết mạnh mẽ. Mặt khác, một số nhà khoa học từng tham gia cùng nhau, mà hiện tại không thể đồng hành cùng nhau. Vô số nhà nghiên cứu đã đóng góp, mỗi người thực hiện những khám phá kỳ diệu về các tế bào hoặc phân tử cụ thể trong hệ miễn dịch của chúng ta, nhưng sau cùng, bất kỳ sự đóng góp của người nào đó cũng chỉ là nhỏ nhoi – ngay cả là của những thiên tài – và những sự hi sinh mà một số nhà khoa học đã làm, dường như vượt ra khỏi mọi giới hạn, vượt quá những gì hầu hết mọi người sẽ sẵn sàng chấp nhận. Nghiên cứu của riêng tôi liên quan đến việc sử dụng kính hiển vi chuyên dụng để quan sát những gì xảy ra tại điểm tiếp xúc giữa các tế bào miễn dịch khi chúng tương tác với nhau, quan sát sự tiếp xúc của các tế bào miễn dịch với các tế bào khác để quyết định xem chúng khỏe mạnh hay bị bệnh. Những khám phá của tôi đã giúp chỉ ra làm thế nào các tế bào miễn dịch giao tiếp với nhau và làm thế nào chúng phát hiện các dấu hiệu bệnh lý ở các tế bào khác, từ đó giúp chúng ta hiểu chính xác làm thế nào hệ miễn dịch được điều hòa. Chúng tôi mỗi lúc nỗ lực thêm một chút, tập trung vào một phần của hệ thống tại một thời điểm. Việc chúng ta chia một hệ thống tích hợp thành các yếu tố riêng biệt bằng cách này không làm cho nó trở nên buồn tẻ – như người bạn nghệ sĩ của Richard Feynman nghĩ – nhưng nó cũng không khỏa lấp tất cả. Nhiều thứ làm việc cùng nhau và mỗi thành phần chỉ có ý nghĩa khi được xem như là một phần của tổng thể. Sách giáo khoa về hệ miễn dịch có xu hướng thảo luận về vai trò của lần lượt từng phân tử hoặc tế bào, nhưng điều đó giống như việc giảng giải về một chiếc xe đạp bằng cách mô tả bánh xe là gì, tay lái là gì, rồi phanh là gì. Không thứ gì trong những yếu tố đơn lẻ này được hiểu đúng mà không cần thứ khác; ý nghĩa của chúng nằm trong các mối quan hệ giữa chúng. Cũng giống như các bộ phận xây dựng nên một hệ thống, hệ thống định nghĩa các bộ phận. Chúng ta choáng ngợp ở các chi tiết nhưng không được quên đi bức tranh tổng thể, bởi chỉ khi thực hiện điều này thì chúng ta mới có thể bắt đầu khai thác kiến thức về miễn dịch cho một cuộc cách mạng về sức khỏe. Chúng ta sẽ khám phá cuộc cách mạng đó trong nửa sau của cuốn sách này. Đầu tiên, Hệ miễn dịch sẽ tái hiện cuộc phiêu lưu khoa học toàn cầu đã dẫn đến cuộc cách mạng này, tiết lộ một thế giới của những anh hùng vô danh cùng những kẻ nổi loạn đã phát hiện ra làm thế nào và tại sao hệ miễn dịch vận hành theo cách vốn có như vậy. Nếu niềm an ủi hay vui thích có thể được lượm lặt từ vẻ đẹp của tự nhiên, thì những gì họ đã khám phá – sự phức tạp, tinh tế và thanh lịch của hệ miễn dịch – cũng truyền cảm hứng như bất kỳ lĩnh vực khoa học nào khác, từ cấu trúc bên trong của các nguyên tử đến sự ra đời của các vì sao. PHẦN I CUỘC CÁCH MẠNG KHOA HỌC TRONG MIỄN DỊCH Chương 1 Những bí mật nhỏ lấm lem Đ IỀU GÌ LÀM CHO MỘT CÁI GÌ ĐÓ TRỞ NÊN VĨ ĐẠI? Năm 2008, một thí nghiệm đã được tiến hành trong đó những người chơi cờ có kinh nghiệm được cho xem một ván cờ có thể giành chiến thắng bằng cách sử dụng một chuỗi năm nước đi trứ danh. Nhưng cũng có một cách kịch tính hơn, độc đáo hơn để giành chiến thắng trong cùng ván cờ đó mà chỉ cần ba nước đi. Khi được hỏi cách nhanh nhất để giành chiến thắng trong ván cờ, các chuyên gia thường chỉ ra phương án năm nước đi quen thuộc, bỏ qua cách đi ba nước tối ưu. Chỉ những người chơi cờ giỏi nhất – các đại kiện tướng – mới thấy được chiến thắng trong ba nước đi; các chuyên gia bình thường bị mắc kẹt với những gì họ đã quen thuộc.1 Đó là tự tính của chúng ta khi cố gắng giải quyết vấn đề bằng cách dùng thứ từng có hiệu quả trước đây. Nhưng biết thứ có hiệu quả trước đây có thể làm chúng ta khó có được cái nhìn sâu sắc cần thiết cho những bước nhảy vọt trong tương lai.2 Các nhà khoa học vĩ đại là những người, không tính đến chuyên môn của họ, vẫn tự do suy nghĩ khác biệt. Theo tiêu chuẩn này, Charles Janeway, một nhà miễn dịch học đang làm việc tại Đại học Yale, thực sự là một trong những nhà khoa học vĩ đại nhất. Ông cũng được cho là “một trong những nhà miễn dịch học thú vị, tử tế và chu đáo nhất trên hành tinh”.3 Sinh ra ở Boston vào năm 1943, Janeway học ngành hóa và sau đó là ngành y tại Harvard. Con đường đến với ngành y của ông chịu ảnh hưởng từ người cha, một bác sĩ nhi khoa nổi tiếng ở Harvard và là trưởng khoa tại Bệnh viện Nhi Boston,4 nhưng Janeway cảm thấy rằng “phẫu thuật sẽ gắn chặt [ông] với cuộc đời của những quy trình lặp lại”5 và ông đã quyết định chuyển hướng sang nghiên cứu cơ bản. Ông kết hôn khi còn trẻ nhưng năm 1970, ở tuổi hai mươi bảy, ông chia tay người vợ Sally, khi con họ lên một. Kết quả là ông “cảm thấy cô đơn trong nhiều năm”,6 nhưng đã có được thời gian và sự tự do cho sự nghiệp nghiên cứu của mình. Năm 1977, ông gia nhập Đại học Yale, nơi ông gặp người vợ thứ hai, Kim Bottomly, cũng là một nhà miễn dịch học nổi tiếng. Năm 1989, Janeway trăn trở về cái mà ông gọi là “bí mật nhỏ lấm lem” trong sự hiểu biết của chúng ta về miễn dịch. Vấn đề liên quan đến vaccine và cách chúng hoạt động. Nguyên tắc cơ bản của việc tiêm chủng là dựa trên ý tưởng quen thuộc rằng sự nhiễm trùng, do virus hay vi khuẩn gây ra, được xử lý hiệu quả hơn nhiều nếu hệ miễn dịch của bạn đã gặp phải cùng một loại virus hoặc vi khuẩn đó trước đây. Vì vậy – theo niềm tin này – vaccine hoạt động bằng cách cho bạn tiếp xúc với phiên bản bất hoạt hoặc vô hại của vi sinh vật. Bằng cách kích thích hệ miễn dịch để tăng cường khả năng phòng thủ chống lại vi sinh vật, nó chuẩn bị để cơ thể bạn phản ứng nhanh chóng khi gặp lại mầm bệnh này. Điều này diễn ra do các tế bào miễn dịch cụ thể được kích hoạt bởi một loại mầm bệnh cụ thể đã nhân lên và tồn tại trong cơ thể trong một thời gian dài, rất lâu sau khi mầm bệnh này đã bị loại bỏ, nghĩa là chúng sẵn sàng hành động nếu chúng gặp lại cùng một mầm bệnh. Và với điều này, có vẻ như là một trong những thành tựu y học vĩ đại nhất của loài người được giải thích chỉ trong một vài dòng. Nhưng tiến một bước sâu hơn thì hóa ra tiêm chủng cũng có một chút yếu tố của thuật giả kim trong nó. “Bí mật nhỏ lấm lem” là vaccine chỉ hoạt động tốt khi có mặt của cái gọi là “chất bổ trợ”. Chất bổ trợ (xuất phát từ tiếng Latin adiuvare có nghĩa là “để giúp đỡ”) là các hợp chất, chẳng hạn như nhôm hydroxide, được phát hiện tình cờ, giúp vaccine trở nên hiệu quả. Ở một mức độ nào đó, việc nhôm hydroxide giúp vaccine có tác dụng dường như chỉ là một điều nhỏ nhặt – nhưng với Janeway, mẹo nhỏ này đã chỉ ra một kẽ hở trong hiểu biết cơ bản của chúng ta, bởi vì chưa ai thực sự giải thích được tại sao chất bổ trợ làm điều này. Hiểu biết về tiêm chủng rõ ràng là quan trọng – không khác gì việc cung cấp nước an toàn, thậm chí không cần kháng sinh, đã từng cứu được nhiều mạng sống7 – và Janeway đã quyết tâm tìm hiểu chính xác lý do tại sao chất bổ trợ là cần thiết. Khi làm như vậy, ông đã tìm một cách tiếp cận hoàn toàn mới về cách hệ miễn dịch của con người thực sự hoạt động. * Việc sử dụng vaccine như một thủ thuật y khoa đã có từ lâu trước khi có bất kỳ kiến thức khoa học nào về cách thức hoạt động của quy trình này. Các mô tả đầu tiên về phương cách cứu người quan trọng này có thể đã được tìm thấy trong tri thức dân gian.8 Gây nhiễm có chủ ý để cung cấp sự bảo vệ – sự chủng ngừa – đã được thực hành ở Trung Quốc, Ấn Độ và một số nước châu Phi, từ lâu trước khi có bất kỳ thủ thuật y khoa nào được chính thức áp dụng.9 Tuy nhiên, câu chuyện khoa học bắt đầu năm 1721, khi dịch bệnh đậu mùa làm cho hoàng gia Anh lo lắng, đặc biệt cho sự an toàn của con cháu họ. Những người trong hoàng tộc đã nghe nói về tập tục vùng thôn quê và những câu chuyện từ các quốc gia khác về cách chủng ngừa đậu mùa, nhưng chi tiết về quy trình chính xác thì rất đa dạng. Liệu bôi dịch mủ có phải là cách tốt nhất? Hay là vảy đậu mùa cậy bằng tay thích hợp hơn? Thông tin được phổ biến rộng rãi rằng mọi người chỉ bị bệnh đậu mùa một lần, và vì vậy vấn đề thực sự ở đây là có hay không việc đưa một liều nhỏ dịch đậu mùa vào ai đó mà không giết chết họ. Cần phải có một phép thử để xác định sự an toàn và hiệu quả của việc chủng ngừa trước khi nó được sử dụng cho hoàng gia – và các tù nhân có vẻ thích hợp cho việc này. “Thử nghiệm lâm sàng” đầu tiên được ghi nhận trong lịch sử miễn dịch10 được thực hiện trên “các tình nguyện viên” được tuyển dụng trên cơ sở thông tin rằng họ có thể tham gia vào một thử nghiệm có thể gây chết người hoặc là sẽ phải đối mặt với cái chết do thi hành án. Vào ngày 9 tháng 8 năm 1721, các đường rạch được tạo ra trên cánh tay và chân của sáu người bị kết án. Da và mủ của một bệnh nhân đậu mùa được chà xát lên những vết cắt đó. Một tù nhân khác được đặt một mẫu da và mủ lên mũi – khỏi nói cũng biết cô ta đã khó chịu đến nhường nào. Hai mươi lăm thành viên của giới tinh hoa khoa học chứng kiến sự kiện này, bao gồm cả những thành viên của Hiệp hội Hoàng gia Londoni (đã được trao Hiến chương Hoàng gia năm 1662 nhưng vẫn chỉ có tiêu chí mơ hồ về tư cách thành viên).11 Phù hợp với tri thức dân gian, mỗi tù nhân bị bệnh với các triệu chứng đậu mùa trong một hoặc hai ngày, và sau đó phục hồi. Người phụ nữ bị bôi mủ đậu mùa lên mũi cho thấy các triệu chứng trầm trọng hơn, nhưng cũng đã hồi phục sau đó.12 Vào ngày 6 tháng 9 năm 1721, Vua George I đã ân xá cho các tình nguyện viên bị kết án và họ đã được thả tự do. Hệ miễn dịch của họ đã cứu họ thoát khỏi hai bản án tử hình: giá treo cổ và bệnh đậu mùa. i. Hiệp hội Hoàng gia London (tên tiếng Anh đầy đủ là Royal Society of London for Improving Natural Knowledge): hiệp hội của các nhà khoa học hàng đầu ở Anh, có vai trò tương đương như viện hàn lâm khoa học quốc gia ở các nước khác. Vài tháng sau vào ngày 17 tháng 4 năm 1722, hoàng thân và công nương xứ Wales – những người trong năm năm sau đó sẽ trở thành Vua George II và Nữ hoàng Caroline – đã chủng ngừa cho hai cô con gái của họ.13 Sự kiện này được tất cả các tờ báo đăng tải và tạo ra sự quan tâm đáng kể đến việc chủng ngừa (một lời nhắc nhở rằng các nhà lãnh đạo cấp cao hoặc người nổi tiếng có ảnh hưởng rất lớn đến thái độ của công chúng đối với các ý tưởng khoa học mới).14 Mặc dù vậy, quy trình này vẫn còn gây tranh cãi, một phần bởi vì, một số người tuyên bố sự can thiệp này đã đi ngược lại với Tự nhiên hoặc Thiên Chúa – Chẳng hạn, một nhà truyền giáo London đã nói về “sự thực hành nguy hiểm và đầy tội lỗi của chủng ngừa” vào năm 1722 – nhưng cũng bởi vì có khoảng 2% số người tham gia chủng ngừa đậu mùa có chủ đích đã chết.15 Bốn mươi tám năm sau, người đàn ông hai mươi mốt tuổi tên Edward Jenner bắt đầu ba năm đào tạo tại Bệnh viện St George, London, dưới sự hướng dẫn của John Hunter, một trong những bác sĩ phẫu thuật và giải phẫu học nổi tiếng nhất ở Anh. Hunter giúp trau dồi các kỹ năng quan trọng và nuôi dưỡng niềm đam mê thực nghiệm của Jenner, nhưng ông không bao giờ được thấy người học trò của mình thành công như thế nào. Hunter mất năm 1793, ba năm trước khi Jenner khám phá ra cách để tránh nguy cơ cấp của việc chủng ngừa trong khi vẫn duy trì được hiệu quả của nó. Là một bác sĩ vùng nông thôn đã dành phần lớn cuộc đời ở miền quê nhỏ bé vùng Berkeley, Gloucestershire, Jenner đã quen với thực tế là những người vắt sữa không bao giờ bị bệnh đậu mùa. Ý tưởng mang tính khai sáng của ông có lẽ xuất phát từ việc họ tiếp xúc với bệnh đậu mùa bò – một loại nhiễm virus nhẹ mà con người có thể mắc phải từ bò – cung cấp sự bảo vệ chống lại bệnh đậu mùa, và do đó mủ từ mụn nước đậu mùa bò không gây tử vong có thể được sử dụng để chủng ngừa thay vì mủ từ nạn nhân đậu mùa, nguy hiểm hơn nhiều. Thí nghiệm kinh điển của ông được thực hiện vào ngày 14 tháng 5 năm 1796. Jenner lấy mủ từ Sarah Nelmes, một người vắt sữa bị nhiễm bệnh đậu mùa bò từ con bò Blossom, và tiêm cho đứa con trai tám tuổi của người làm vườn nhà ông, James Phipps. James sau đó được tiếp xúc với mủ từ một bệnh nhân bị đậu mùa và cậu bé đã không bị nhiễm bệnh. Thí nghiệm này thường được cho là dấu mốc cho sự ra đời của ngành miễn dịch học nhưng vào thời điểm đó, Jenner gặp khó khăn khi công bố kết quả của mình. Hiệp hội Hoàng gia cho rằng quan sát này chỉ đơn thuần là giai thoại – nó vốn là vậy – và gợi ý rằng trước tiên Jenner nên thử nghiệm trên nhiều trẻ em trước khi đưa ra những tuyên bố mạnh miệng như vậy. Jenner đã lặp lại thử nghiệm trên những người khác, bao gồm trên cả đứa con trai mười một tháng tuổi của mình, nhưng ngay cả như vậy, ông đã không cố gắng công bố với Hiệp hội Hoàng gia thêm lần nào nữa. Thay vào đó, Jenner tự xuất bản ấn phẩm của mình trong một cuốn sách bảy mươi lăm trang in khổ lớn. Ban đầu chỉ có sẵn trong hai cửa hàng ở London, cuốn sách được phát hành vào ngày 17 tháng 9 năm 1798 và đã thành công vang dội.16 Thuật ngữ “vaccine” được đưa ra một vài năm sau đó bởi một người bạn của Jenner để mô tả quá trình ông đã phát hiện ra, xuất phát từ tiếng Latin của từ con bò, vacca.17 Bệnh đậu mùa trở thành căn bệnh đầu tiên mà cả thế giới dốc sức chống lại và đã chính thức bị loại trừ vào năm 1980.18 Jenner luôn tin rằng công việc của mình có thể dẫn đến sự kết thúc của bệnh đậu mùa trên toàn cầu, nhưng ông chưa bao giờ có sự hiểu biết sâu sắc về cách thức hoạt động của việc chủng ngừa.19 Còn vào thời của Janeway, năm 1989, quan điểm phổ biến là sự hiện diện của mầm bệnh trong cơ thể kích hoạt đáp ứng miễn dịch vì cơ thể sẵn sàng để phát hiện các phân tử mà nó chưa gặp phải trước đây; nói cách khác, hệ miễn dịch hoạt động bằng cách phản ứng chống lại các phân tử không tự thân – không phải từ cơ thể.20 Sau khi tiếp xúc với các phân tử xa lạ với cơ thể, hệ miễn dịch sẵn sàng phản ứng nhanh nếu gặp lại các phân tử không tự thân. Nhưng một thí nghiệm được thực hiện bởi hai nhà khoa học làm việc độc lập với nhau vào đầu thập niên 1920 (không rõ chính xác khi nào),21 không khớp với quan điểm đơn giản về tiêm chủng này và điều đó làm Janeway rất bối rối. Thí nghiệm này do nhà sinh vật học người Pháp Gaston Ramon và bác sĩ Alexander Glenny ở London thực hiện. Từng người phát hiện ra rằng một phân tử protein do vi khuẩn gây bệnh bạch hầu gây ra – độc tố bạch hầu – có thể bị bất hoạt bởi nhiệt và một lượng nhỏ hóa chất formalin. Điều này có nghĩa là nó có thể được sử dụng như một loại vaccine an toàn chống lại căn bệnh này. Tuy nhiên, điều ngạc nhiên là khi phân tử protein bất hoạt được tiêm vào động vật, khả năng miễn dịch mà nó tạo ra chỉ tồn tại trong thời gian ngắn. Hiện tượng này gây một chút tò mò tại thời điểm đó, và gần như bị lãng quên, nhưng nhiều thập niên sau Janeway lập luận rằng protein từ vi khuẩn là không tự thân – không phải là một phần của cơ thể con người – và như vậy, theo quan điểm thống nhất của thập niên 1980, không có lời giải thích nào cho lý do tại sao nó sẽ không hoạt động tốt như một vaccine. Janeway tự hỏi rằng làm thế nào mủ từ dịch đậu mùa bò có tác dụng như một loại vaccine, trong khi các phân tử protein như độc tố bạch hầu, được phân lập từ vi khuẩn, thì lại không hiệu quả? Glenny là một người nghiện công việc, và mặc dù rất nhút nhát và không dễ gần, ông có kỹ năng tổ chức nghiên cứu của mình, hợp lý hóa các quy trình để ông và đồng nghiệp có thể thực hiện số lượng lớn các thí nghiệm với hiệu quả cao.22 Ông không có thời gian để phân tích thống kê thích hợp; kết quả hoặc là “rõ ràng và hữu ích, hoặc nghi ngờ và vô giá trị”.23 Thái độ năng nổ nhạy bén này là yếu tố năng lực quan trọng của phòng thí nghiệm của ông để sàng lọc một lượng lớn các điều kiện thí nghiệm, tìm cách làm cho độc tố bạch hầu hoạt động như một vaccine.24 Cuối cùng, vào năm 1926, nhóm của Glenny đã phát hiện ra rằng khi protein bạch hầu được tinh chế bằng quá trình hóa học có liên quan đến việc kết hợp nó với các muối nhôm, nó trở thành một loại vaccine hiệu quả. Giải thích của Glenny là muối nhôm đã giúp độc tố bạch hầu tồn tại trong cơ thể đủ lâu để một đáp ứng miễn dịch phát triển, nhưng không ai biết về quá trình có thể giải thích được làm thế nào hoặc tại sao điều này có thể xảy ra.25 Sau Glenny, các chất khác như dầu paraffin được phát hiện để hỗ trợ vaccine hoạt động theo cách tương tự như cách muối nhôm đã làm, và chúng được gọi chung là các chất bổ trợ. Nhưng vẫn không có đặc điểm chung rõ ràng nào giải thích được tại sao chúng có tác dụng. Vào tháng 1 năm 1989, Janeway và vợ, nhà miễn dịch học Kim Bottomly, đang thảo luận về những gì xảy ra trong cơ thể khi ai đó bị một vết cắt hoặc nhiễm trùng. Họ nhận ra rằng họ không thể dễ dàng giải thích cách thức một đáp ứng miễn dịch bắt đầu: chính xác là cái gì đã khởi phát? Như Bottomly nhớ lại, họ thường tranh luận về các vấn đề khoa học trong xe của họ và sau đó chỉ đơn giản là quên những gì đã nói, nhưng lần này họ đang tham dự một hội nghị ở Steamboat Springs, Colorado, vì vậy họ có mang theo sổ tay bên mình.26 Cuộc tranh luận bị mắc kẹt với Janeway. Trong vài tháng sau đó, ông tiếp tục suy nghĩ về vấn đề này – đáp ứng miễn dịch khởi phát như thế nào? – cũng như câu hỏi về cách thức hoạt động của chất bổ trợ, và bằng cách đồng thời suy nghĩ về hai vấn đề mà ông ấy có một ý tưởng mang tính khai sáng. Một manh mối quan trọng là một hợp chất thường được tìm thấy trong lớp bao bên ngoài của vi khuẩn (một phân tử lớn với tên gọi cồng kềnh là lipopolysacarit hay LPS) đã được chứng minh là một chất bổ trợ đặc biệt hiệu quả. Janeway suy luận rằng điều gì xảy ra nếu sự hiện diện của một thứ chưa từng có trong cơ thể bạn trước đây không phải là dấu hiệu duy nhất cho việc đáp ứng miễn dịch nên xuất hiện? Điều gì xảy ra nếu phải có một thứ khác – một tín hiệu thứ hai – cần để bắt đầu một đáp ứng miễn dịch, một tín hiệu thứ hai có thể được cung cấp nhờ một chất bổ trợ, có thể nhân rộng sự hiện diện của mầm bệnh thực? Điều này có thể giải thích tại sao các phân tử protein được tách ra từ mầm bệnh ban đầu không có tác dụng như vaccine, nhưng một phân tử như LPS, từ lớp bao bên ngoài của vi khuẩn, hoạt động tốt như một chất bổ trợ. Với sự thích thú lớn, Janeway lần đầu trình bày ý tưởng của mình trong một bài báo nổi tiếng mang tên “Tiếp cận đường tiệm cận? Tiến triển và cách mạng trong ngành miễn dịch” được công bố trong kỷ yếu của một hội nghị uy tín tại Cold Spring Harbor, New York, được tổ chức tháng 6 năm 1989.27 Trong đó, ông cho rằng mọi người dường như đang nghiên cứu hệ miễn dịch như thể kiến thức đang đến gần “một số loại đường tiệm cận, trong đó các thí nghiệm trong tương lai là rõ ràng, khó có thể thực hiện được về mặt kỹ thuật và nhằm mục đích đạt được mức độ chính xác cao hơn bao giờ hết thay vì các thay đổi cách mạng trong hiểu biết của chúng ta.28 Kết quả là tất cả họ đã bỏ lỡ một điều lớn lao: “khoảng cách rất lớn” trong hiểu biết của chúng ta về cách đáp ứng miễn dịch bắt đầu.29 Ông cho rằng phân biệt giữa tự thân và không tự thân là chưa đủ: hệ miễn dịch phải có khả năng để nhận biết khi nào một cái gì đó có khả năng trở thành một mối đe dọa cho cơ thể trước khi một đáp ứng miễn dịch diễn ra, và do đó, theo ông, hệ miễn dịch phải có khả năng phát hiện các dấu hiệu nhận biết của mầm bệnh hoặc các tế bào bị nhiễm bệnh thực sự. Ông dự đoán rằng tổng thể hệ miễn dịch của chúng ta, mặc dù vẫn chưa được xác định, là dành cho mục đích này, và ông thậm chí còn dự đoán cách thức hoạt động của nó. Như chúng ta đã thấy và như Janeway đã chỉ ra, không ai tại thời điểm đó chú ý nhiều đến cách một đáp ứng miễn dịch bắt đầu, và hầu hết (nếu không nói là tất cả) các nhà nghiên cứu tập trung vào tìm hiểu một khía cạnh khác của miễn dịch, liên quan đến chủng ngừa và tiêm phòng: cụ thể là, làm thế nào để hệ miễn dịch có thể phản ứng với mầm bệnh nhanh hơn và hiệu quả hơn ở lần thứ hai mà nó quay lại. Chúng ta biết được rằng tại trung tâm của quá trình này là hai loại tế bào bạch cầu, được gọi là tế bào T và tế bào B. Những tế bào bạch cầu có một phân tử thụ thể đặc biệt quan trọng ở bề mặt của chúng, được gọi là thụ thể tế bào T và thụ thể tế bào B. Những thụ thể đến từ một nhóm các phân tử sinh học được gọi là protein, là chuỗi dài của các nguyên tử có thể gấp lại thành các hình dạng phức tạp để thích nghi tốt cho một nhiệm vụ cụ thể trong cơ thể. Nói chung, protein gắn hoặc liên kết với các phân tử khác, bao gồm các protein khác, để hoàn thành nhiệm vụ của chúng, và hình dạng chính xác của protein quyết định loại phân tử nào có thể kết nối với nó, giống như cách mà hai mảnh ghép hình lồng vào nhau do có hình dạng bổ sung lẫn nhau. Các thụ thể trên mỗi tế bào T hoặc tế bào B riêng lẻ có hình dạng khác nhau đôi chút, cho phép nó ghép với một phân tử bên ngoài khác nhau. Nó vươn từ bề mặt tế bào miễn dịch ra môi trường xung quanh, và nếu kết nối với thứ gì đó không có trong cơ thể trước đó, nó “kích hoạt” tế bào miễn dịch, sau đó trực tiếp tiêu diệt mầm bệnh hoặc tế bào bị lây nhiễm trực tiếp, hoặc kêu gọi các tế bào miễn dịch khác đến để giúp đỡ. Điều quan trọng là, tế bào miễn dịch được kích hoạt cũng nhân lên, tăng sinh trong cơ thể với nhiều tế bào có cùng thụ thể với cấu dạng hữu ích. Một số tế bào loại này ở lại trong cơ thể một thời gian dài, đây là những gì mang lại cho hệ miễn dịch một bộ nhớ đối với mầm bệnh đã gặp phải trước đây – tất nhiên, đây là mấu chốt về cách thức hoạt động của tiêm chủng. Điều quan trọng là bản thân các thụ thể trên tế bào T và tế bào B không tự tạo ra được liên kết với mầm bệnh; những thụ thể này có hình dạng ngẫu nhiên ở phần tận cùng, cho phép chúng khớp vào tất cả các loại phân tử. Cách mà cơ thể đảm bảo chúng chỉ gắn vào mầm bệnh là một trong những điều kỳ diệu vĩ đại nhất của hệ miễn dịch, và nó hoạt động như sau. Mỗi tế bào T và tế bào B có được thụ thể của nó khi phát triển trong tủy xương. Sự biến đổi gen khi tế bào phát triển mang lại cho mỗi tế bào một thụ thể với hình dạng độc nhất. Nhưng trước khi vào máu, từng tế bào T và tế bào B riêng lẻ được kiểm tra xem liệu thụ thể của nó có khả năng gắn với các tế bào khỏe mạnh. Nếu có, thì tế bào T hoặc tế bào B đó bị loại bỏ, bởi vì chúng sẽ gây nguy hiểm cho cơ thể. Theo cách này, chỉ có những tế bào T và tế bào B không tấn công các tế bào khỏe mạnh được phép lưu hành để bảo vệ cơ thể, và cũng theo logic đó, nếu một thụ thể trên tế bào T hoặc tế bào B gắn với một cái gì đó thì cái đó phải là một phân tử không có trong cơ thể trước đây. Nói một cách chính thống, đây là cách thức hệ miễn dịch có thể phân biệt tự thân, các thành phần của cơ thể, với không tự thân, bất cứ thứ gì không phải là một phần của cơ thể. Theo Janeway dự đoán thì đây không phải là toàn bộ câu chuyện. Cụ thể, ông dự đoán rằng phải có các thụ thể (mà ông gọi là các thụ thể nhận dạng mẫu) không ngẫu nhiên được tạo ra và sau đó được chọn, thay vào đó chúng có hình dạng cố định khớp đặc hiệu với mầm bệnh hoặc tế bào nhiễm bệnh (hay đúng hơn là với mô hình phân tử chỉ được tìm thấy trên mầm bệnh hoặc tế bào nhiễm bệnh).30 Bởi vì điều này cho thấy một cách đơn giản hơn nhiều để các tế bào miễn dịch phát hiện mầm bệnh so với quá trình phức tạp của việc hình thành các tế bào miễn dịch với các thụ thể có hình dạng ngẫu nhiên và sau đó loại bỏ những tế bào có thể phản ứng chống lại các tế bào khỏe mạnh, Janeway đề xuất rằng các thụ thể với hình dạng cố định có thể tiến hóa đầu tiên để chống lại bệnh tật, và chỉ sau này, khi sự sống trên Trái đất trở nên phức tạp hơn, hệ miễn dịch phức tạp phát triển theo, bao gồm các tế bào T và tế bào B. Hệ thống đơn giản hơn của các thụ thể nhận dạng mẫu cố định mà Janeway dự đoán là một phần của hệ thống thường được gọi là miễn dịch bẩm sinh, ngược lại với khía cạnh hệ miễn dịch của chúng ta dựa trên khả năng ghi nhớ của nó về nhiễm trùng trong quá khứ, được gọi là miễn dịch thích ứng. Thuật ngữ “miễn dịch bẩm sinh” đã được sử dụng trước Janeway – để mô tả cơ chế phòng thủ sớm được cung cấp bởi da, chất nhầy và các hành động ngay lập tức của các tế bào miễn dịch di chuyển vào vết cắt hoặc vết thương – nhưng đối tượng chỉ được đưa ra trong một vài trang trong sách giáo khoa, bao gồm cả cuốn sách bán chạy nhất được viết bởi chính Janeway.31 Điều khiến ý tưởng của Janeway mang tính cách mạng là ông đã cơ bản thay đổi tuyên bố về sứ mệnh của hệ miễn dịch. Trước Janeway, lý do tồn tại của hệ miễn dịch là để phản ứng chống lại những thứ chưa bao giờ tồn tại trong cơ thể trước đó. Nhưng Janeway nói rằng hệ miễn dịch phải phản ứng với những thứ chưa từng ở trong cơ thể bạn trước đây – và từ mầm bệnh. Nhìn nhận lại, hệ miễn dịch rõ ràng cần phải làm nhiều hơn là chỉ đơn thuần phản ứng với những thứ chưa từng có trong cơ thể trước đây. Những thứ như thức ăn, vi khuẩn đường ruột vô hại hoặc bụi từ không khí – tất cả không phải là một phần của cơ thể con người – không gây nguy hiểm và không nên kích hoạt đáp ứng miễn dịch. Nhưng như George Bernard Shaw đề cập vào năm 1930: “khoa học không bao giờ có thể giải quyết một vấn đề mà không làm tăng thêm mười vấn đề nữa”.32 Bỏ qua một bên vấn đề lớn nhất mà ý tưởng của Janeway phải đối mặt, đó là sự thiếu bằng chứng thực nghiệm để củng cố chúng, còn có một vấn đề lý thuyết nữa: mầm bệnh tăng số lượng nhanh chóng. Làm thế nào mầm bệnh nhân lên nhanh chóng là một vấn đề khó hiểu. Một tế bào ở người bị nhiễm virus có thể tạo ra một trăm phần tử virus mới. Điều này có nghĩa là chỉ cần ba bản sao của một loại virus trải qua bốn vòng sao chép – mất khoảng vài ngày – có thể tạo ra 300 tỉ phần tử virus mới.33 Không chỉ các virus mới hoạt động như thế này; các vi khuẩn phân chia cứ sau mỗi hai mươi phút trong điều kiện tối ưu, có nghĩa là một vi khuẩn có thể sản sinh 5 nghìn tỉ tỉ (5 × 1021) vi khuẩn trong một ngày – thứ có vẻ giống như số lượng ngôi sao trong vũ trụ.34 Trên thực tế, mầm bệnh không thể nhân lên đến mức như vậy trong cơ thể con người bởi vì mức tăng trưởng như vậy đòi hỏi một lượng tài nguyên không giới hạn, nhưng ngay cả như vậy, mầm bệnh đạt đến số lượng lớn nhanh chóng; nhanh hơn nhiều tốc độ sinh sản khiêm nhường của mỗi cặp đôi chúng ta, khoảng hai đứa con trong suốt cuộc đời.35 Điều này dẫn đến một vấn đề quan trọng với ý tưởng của Janeway: mỗi lần một mầm bệnh sinh sản, nó thu được những thay đổi ngẫu nhiên trong gen của nó – các đột biến – và thông qua những thay đổi này dường như có khả năng, nếu không nói là chắc chắn, rằng một số sẽ mất đi nhận diện phân tử được phát hiện bởi hệ miễn dịch. Nói cách khác, trong toàn bộ quần thể virus hoặc vi khuẩn, một trong số đó sẽ tình cờ – bởi vì chúng rất đông – có được một sự thay đổi di truyền dẫn đến thay đổi một phần của mầm bệnh mà thụ thể nhận dạng mẫu được thiết kế để khớp vào. Các mầm bệnh thiếu “mẫu phân tử” sẽ thoát khỏi sự phát hiện của hệ miễn dịch và dễ dàng nhân lên. Janeway nhận ra điều này và vì vậy ông dự đoán rằng “mẫu đã được nhận dạng nên là sản phẩm của một [quá trình] phức tạp và quan trọng trong vi sinh vật”.36 Nói cách khác, cấu trúc chỉ điểm của một mầm bệnh sẽ phải là một cái gì đó rất quan trọng đối với vòng đời của nó để mầm bệnh cực kỳ khó, nếu không nói là không thể, thay đổi nó. Janeway đã có bằng chứng cho thấy mầm bệnh có những tính năng như thế này, cả hai đều thuộc về bản chất của sự sống còn và cũng như tính dễ bị tấn công của chúng, bởi vì một tính năng như vậy là thứ cho phép penicillin hoạt động. Mỗi khi một vi khuẩn phân chia, nó cần xây dựng một thành tế bào để bao bọc hai tế bào con. Điều quan trọng là quá trình này phức tạp đến mức vi khuẩn không thể dễ dàng thay đổi nó. Penicillin hoạt động bằng cách can thiệp vào giai đoạn cuối của quá trình. Kết quả là, không có bất kỳ đột biến gen đơn giản nào cho phép vi khuẩn tránh được tác dụng của penicillin. Trên thực tế, vi khuẩn có thể kháng thuốc bằng cách tạo thành tế bào của chúng với một quá trình rất khác lạ, nhưng điều này không dễ dàng, đó là lý do tại sao penicillin vẫn còn hiệu quả trên một số lượng lớn vi khuẩn: nó gắn vào các phân tử protein của vi khuẩn liên quan tới một quá trình thiết yếu và phức tạp. Một nhà khoa học nhớ lại rằng khi Janeway trình bày bài báo cáo của mình, khán giả đã “tò mò nhưng chưa bị thuyết phục”. Một người khác nhớ lại rằng “cộng đồng chưa sẵn sàng với suy nghĩ của Charlie”.37 Đứng trước nhiều nhà miễn dịch học vĩ đại nhất thế giới, Janeway tự tin tuyên bố rằng mọi người đã bỏ lỡ một phần cực kỳ quan trọng trong cách thức hệ miễn dịch hoạt động, mặc dù, như ông tự thấy,“xác minh bằng thực nghiệm... là điều chưa thể”.38 Khá đơn giản, vào thời điểm đó, không ai có thể khẳng định rằng ý tưởng của Janeway mang tính cách mạng hay chỉ là ảo tưởng. Bài báo của Janeway gần như đã bị quên lãng; hầu như không được đề cập đến trong bất kỳ bài báo khoa học nào khác trong bảy năm tiếp theo.39 Nhưng nó đã đến được với một người – cách xa 4.500 dặm – người đã mang những ý tưởng của Janeway ra khỏi sự tối nghĩa bất chấp những khó khăn. Vào mùa thu năm 1992, một sinh viên tại Đại học Moscow, Ruslan Medzhitov, đã đọc bài báo của Janeway và nó đã thay đổi cuộc đời ông. * Sinh ra ở Tashkent, Uzbekistan, Medzhitov đang làm nghiên cứu sinh tại Moscow, nghiên cứu về vấn đề làm thế nào các phân tử tiến hóa để gắn với nhau, khi ông đọc bài báo của Janeway. Liên Xô đang tan rã và nghiên cứu khoa học trong nước đang gặp rắc rối; Medzhitov nhớ đó là “thời kỳ cực kỳ hỗn loạn, không quỹ nghiên cứu nào có sẵn”.40 Vì vậy, ông không thể có được kinh nghiệm làm việc thực tế trong phòng thí nghiệm và phải dành thời gian suy nghĩ và đọc, với sự tiếp cận dễ dàng với các sách giáo khoa cũ ông thấy khá rối rắm.41 Nghiên cứu sinh không được phép vào thư viện có lưu giữ bài báo của Janeway, nhưng Medzhitov đã tìm ra cách của riêng mình. Lướt qua các kệ sách, ông tình cờ thấy bài báo của Janeway và ngay lập tức bị cuốn hút trước logic của nó. “Đó là một trong những khoảnh khắc khi một bóng đèn chiếu vào... cảm giác như là bản năng... nó dường như giải thích tất cả mọi thứ,” Medzhitov nhớ lại.42 Ông đã dành một nửa tiền chu cấp hằng tháng của mình cho việc sao chụp bài báo.43 Háo hức thảo luận thêm về ý nghĩa của nó, Medzhitov bắt đầu gửi email đến cho Janeway. Để làm như vậy, ông đã được phép sử dụng tài khoản email của khoa có giới hạn 300 từ mỗi ngày do các khoản chi phí. Medzhitov nhớ lại cách ông đã lưu tin nhắn của mình cho Janeway vào một đĩa mềm mà sau đó ông đưa cho người phụ trách chiếc máy tính được kết nối Internet ở Đại học Moscow. Bất kỳ phản hồi nào cũng sẽ được sao chép vào một đĩa mềm và trả lại cho ông ấy theo cách đó.44 Janeway tự hào với những ý tưởng về miễn dịch bẩm sinh và cảm thấy mất tinh thần vì chúng đã bị ngành miễn dịch học chính thống phớt lờ, vì vậy ông đã rất vui mừng khi nhận được email từ một sinh viên ở Moscow muốn thảo luận thêm. Cuối cùng, Medzhitov hỏi Janeway về cơ hội làm việc trong phòng thí nghiệm của ông tại Yale. Janeway thảo luận ý tưởng này với vợ nhưng bà lại tỏ ra hoài nghi. Cùng lúc đó, Medzhitov đã giành được một suất học bổng nghiên cứu để làm việc trong ba tháng tại Đại học California, San Diego. Ông đã mượn tiền từ một người anh em để chi trả tiền máy bay và bắt đầu làm việc ở đó vào năm 1993, viết phần mềm có thể quét và sắp xếp mã di truyền – một lĩnh vực nghiên cứu mới tại thời điểm đó. Điều quan trọng là, ông trình bày một báo cáo hội thảo về công việc của mình, bằng thứ tiếng Anh bồi, với sự tham dự của chủ tịch Hiệp hội Miễn dịch học Mỹ lúc đó, Richard Dutton. Dutton đã rất ấn tượng. Medzhitov nói rằng học bổng của ông sẽ sớm kết thúc và ông đã liên lạc với Janeway qua email và rất thích làm việc ở đó. Vì vậy, Dutton để lại một tin nhắn trên máy trả lời của Janeway, để nói rằng ông nghĩ Medzhitov là một nhà khoa học giỏi. Và buổi sáng tiếp theo Medzhitov nhận được một email từ Janeway nói rằng ông có thể làm việc trong nhóm của Janeway.45 Vào ngày 2 tháng 1 năm 1994, cuối cùng Medzhitov đã gặp mặt trực tiếp Janeway. Cả hai đều là những nhà tư tưởng lớn, đam mê ý tưởng, và một quan hệ đối tác và tình bạn trọn đời bắt đầu. Nhiệm vụ trước mắt của hai người là tìm hiểu xem liệu các tế bào miễn dịch của người có thực sự có “các thụ thể nhận dạng mẫu” có khả năng phát hiện các dấu hiệu nhận biết của mầm bệnh hay không. Tất cả những gì họ cần chỉ là một ví dụ nhưng vấn đề này lại thật khó khăn, và tệ hơn là Medzhitov có quá ít kinh nghiệm thực tế. Như Roald Dahl đã viết trong cuốn sách thiếu nhi cuối cùng của ông, thật là một ý tưởng hay khi “nhìn toàn bộ thế giới quanh bạn bằng con mắt lạc quan vì những bí mật lớn nhất luôn ẩn giấu ở những nơi khó ngờ nhất”.46 Và điều này cũng đúng với Medzhitov, người mà thành công cuối cùng có nguồn gốc từ một nơi khó ngờ: côn trùng. Giống như chúng ta, côn trùng cũng đang bị mầm bệnh đe dọa, chẳng hạn như vi khuẩn và nấm, như nhà khoa học Pierre Joly đã lưu ý giữa thập niên 1960, côn trùng dường như không bao giờ bị nhiễm trùng cơ hội. Làm việc tại Strasbourg, Joly quan sát điều này ngay cả khi ông ghép nội tạng từ côn trùng này sang côn trùng khác và phỏng đoán rằng côn trùng phải có một số dạng phòng thủ miễn dịch cực mạnh. Joly thu nhận vào phòng thí nghiệm của mình một nghiên cứu sinh hai mươi ba tuổi tên Jules Hoffmann, người say mê nghiên cứu côn trùng vì cha ông là một nhà côn trùng học. Hoffmann dự định tìm hiểu khả năng miễn dịch của côn trùng mà Joly đã quan sát thấy và bắt đầu làm việc với châu chấu. Joly nghỉ hưu năm 1978, Hoffmann, khi đó ba mươi sáu tuổi, trở thành người đứng đầu phòng thí nghiệm. Theo thời gian, Hoffmann đã đưa sự tập trung của nhóm ra khỏi châu chấu và chuyển hướng vào một loài ruồi nhỏ, drosophila, ăn và sinh sản trên trái cây. Ruồi giấm ban đầu được sử dụng để nghiên cứu vào đầu thập niên 1900 bởi vì chúng rất dễ nuôi giữ, với một chế độ ăn uống đơn giản từ phế liệu thực phẩm, và có một vòng đời ngắn trong hai tuần. Sau đó, chúng đã đóng một vai trò to lớn trong nghiên cứu y sinh và là trung tâm của không dưới sáu khám phá được trao giải Nobel.47 Nhưng đối với Hoffmann, một lý do thực tế để chuyển sang ruồi giấm là một nửa thành viên nhóm ông đã trở nên dị ứng với châu chấu. Vợ của Hoffmann, Danièle, cũng từng là nghiên cứu sinh của ông, đã bị ảnh hưởng đặc biệt nghiêm trọng.48 Nhóm nghiên cứu đã tiêm vi khuẩn vào ruồi giấm và sau đó định kỳ kiểm tra khả năng tiêu diệt các vi khuẩn khác của máu ruồi giấm. Khi máu ruồi giấm có được các đặc tính kháng khuẩn, Hoffmann biết rằng một đáp ứng miễn dịch đã được kích hoạt. Nhóm của ông sau đó tìm cách trả lời hai câu hỏi quan trọng. Những loại phân tử nào đã giúp cho máu ruồi giấm khả năng diệt mầm bệnh? Và thứ hai, những gen nào kiểm soát đáp ứng miễn dịch của ruồi giấm? Câu hỏi đầu tiên hóa ra khá dễ trả lời. Các loại phân tử đặc hiệu (các đoạn ngắn của protein, được gọi là peptide) đã được xác định trong bướm đêm như là chất kháng khuẩn, và nhóm Hoffmann tìm thấy các phân tử tương tự trong ruồi giấm, cùng với những chất khác có khả năng tiêu diệt các loại mầm bệnh.49 Chẳng hạn, từ 100.000 con ruồi giấm, nhóm của Hoffmann đã phân lập peptide mà ruồi giấm sử dụng để diệt nấm (ngày nay điều này có thể được thực hiện bằng cách sử dụng khoảng hai mươi con ruồi giấm).50 Để trả lời câu hỏi thứ hai – gen nào quan trọng đối với một đáp ứng miễn dịch ở ruồi – hóa ra việc Hoffmann lựa chọn ruồi giấm làm đối tượng cho những thắc mắc của ông là rất quan trọng bởi vì cấu trúc di truyền của loài côn trùng này đang được nghiên cứu trong các phòng thí nghiệm khác cho rất nhiều mục đích khác nữa. Công việc riêng biệt này đã cho nhóm của Hoffmann những manh mối quan trọng. Một trong số đó là một gen từ côn trùng có tên là toll – xuất phát từ tiếng Đức, có nghĩa là “vĩ đại” – có vai trò quan trọng trong sự phát triển của phôi ruồi giấm, tương tự như một gen trên người (được gọi là thụ thể IL-1) được biết là có vai trò trong hệ miễn dịch. Hơn nữa, một số gen nhất định có ở cả ruồi giấm và người (với tên gọi các yếu tố phiên mã NF-kappa-B) gần đây đã được phát hiện có ý nghĩa quan trọng đối với đáp ứng miễn dịch của con người.51 Được thôi thúc bởi những khám phá mới này, nhóm của Hoffmann bắt đầu thử nghiệm xem liệu ruồi với những gen đặc trưng bị bất hoạt có gặp bất kỳ sự khó khăn nào trong việc đối phó với nhiễm trùng hay không.52 Những thí nghiệm quan trọng đã được thực hiện bởi Bruno Lemaitre, người đã gia nhập nhóm của Hoffmann vào tháng 11 năm 1992. Qua một loạt các thí nghiệm kéo dài từ năm 1993 đến 1995, ông phát hiện ra rằng ruồi phụ thuộc vào gen toll để có thể loại trừ nấm nhiễm.53 Đây là một khám phá ngoạn mục – chứng minh rõ ràng rằng các gen liên quan đến sự phát triển phôi ở ruồi giấm cũng là một phần của hệ miễn dịch của nó – và ngay lập tức được công nhận là đúng.54 Vào tháng 9 năm 1996, trang bìa của một trong những tạp chí khoa học uy tín nhất thế giới, Cell, xuất hiện một bức ảnh nổi bật của một con ruồi với gen toll bị bất hoạt, bị nấm phủ mờ xung quanh. Vào tháng 6 năm 1992, trước khi khám phá này được thực hiện, Hoffmann đã đi đến Yale để gặp Janeway vì, theo Hoffmann nhớ lại, ông “không muốn sống cả đời với một ổ côn trùng”.55 Các cuộc thảo luận đã dẫn đến một chương trình nghiên cứu chung để so sánh sự miễn dịch ở côn trùng, chuột và người, và vào năm 1993, Hoffmann tổ chức (có lẽ là) cuộc họp đầu tiên trên thế giới bàn về miễn dịch bẩm sinh, được tổ chức tại Versailles.56 Vào mùa xuân năm 1996, tại một cuộc họp tiếp theo ở Gloucester, Massachusetts, Hoffmann lần đầu tiên nói với Janeway và Medzhitov về khám phá của nhóm mình: rằng gen toll rất quan trọng trong khả năng phòng thủ của côn trùng chống lại nấm. Janeway và Medzhitov đã rất thích thú. Trình tự chính xác của các sự kiện tiếp theo có sự sai khác tùy theo ai là người kể chuyện. Medzhitov nói rằng ông đã làm việc trên một gen người tương tự như toll trong một thời gian, trong khi những người khác cho rằng những khám phá ở côn trùng đã dẫn dắt ông và Janeway tìm kiếm thứ gì đó tương tự ở người sau đó.57 Hoặc theo cách khác, Medzhitov, đang làm việc trong phòng thí nghiệm của Janeway, đã đẩy mạnh nghiên cứu trên gen người tương tự như gen toll ở côn trùng và điều quan trọng là ông nhận thấy nó có thể kích hoạt các gen khác (đặc biệt các yếu tố phiên mã NF-kappa-B) có liên quan đến các đáp ứng miễn dịch.58 Tóm lại, hàm ý của những khám phá này là rất sâu sắc: chúng đã cho thấy rằng các dạng sống khác nhau như côn trùng và con người chia sẻ một di sản di truyền để chống lại bệnh tật. Các nhóm nghiên cứu khác sau đó đã phát hiện ra nhiều gen hơn, ở chuột cũng như con người, giống như gen toll ở côn trùng.59 Chúng được gọi chung là các gen thụ thể giống như toll (toll-like receptor - TLR) – được đặt tên như một tập hợp các gen trong đó mỗi gen mã hóa cho một protein thụ thể tương tự như gen toll ở côn trùng – và có mười gen như vậy ở người. Khi công việc tiến triển, mỗi gen đã được gắn cho một con số. Gen toll ở người được Medzhitov nghiên cứu đầu tiên giờ đây được gọi là TLR4. Các thí nghiệm với những con chuột đột biến cho thấy những gen toll khác nhau này là rất cần thiết cho đáp ứng miễn dịch đối với tất cả các loại vi khuẩn và virus. Mặc dù vậy, trong khi rõ ràng gen toll bằng cách nào đó có vai trò quan trọng trong miễn dịch, không ai thực sự biết được chúng hoạt động như thế nào. Cho đến ngày 5 tháng 9 năm 1998. Bruce Beutler, sinh ra ở Chicago và đang làm việc tại Trung tâm Y tế Tây nam thuộc Đại học Texas ở Dallas, đã dành năm năm trước đó cho một điều ám ảnh: tìm ra gen nào quan trọng cho một đáp ứng miễn dịch xảy ra ở những con chuột đã được tiếp xúc với lipopolysaccharide, hoặc LPS – hợp chất thường được tìm thấy trong lớp vỏ ngoài của vi khuẩn, cũng là một chất bổ trợ cực mạnh. Vấn đề này được xem là quan trọng vì gen liên quan sẽ có khả năng đưa ra manh mối lớn về cách thức phân tử từ vi khuẩn này được nhận biết bởi hệ miễn dịch, vì vậy Beutler đã chạy đua với phòng thí nghiệm khác để xác định nó. Ông sống, thở và mơ về vấn đề này.60 Ông so sánh nó như việc tìm kiếm một đồng xu bị mất trong phòng khách; hết sức bực bội, vì không bao giờ biết khi nào nó thực sự sẽ xuất hiện. Đó là năm 1998, một khởi đầu không được tốt với Beutler. Vào tháng 4, ông nhận được tin rằng nguồn tài trợ cho nghiên cứu bị kết thúc sớm vì ông đã loay hoay quá lâu với vấn đề này. Và ở nhà, Beutler ly thân với vợ là Barbara, bắt đầu một quá trình ly hôn mòn mỏi tại phiên tòa có sự tham gia của bồi thẩm đoàn, cuối cùng dẫn đến quyền nuôi con chung ba người con trai của họ. Beutler nhớ lại, “Thời gian khó khăn ở nhà trùng với giai đoạn khó khăn nhất của công việc [liên quan đến di truyền học].”61 Bên cạnh việc dẫn dắt nhóm nghiên cứu, Beutler đã tự mình phân tích dữ liệu thí nghiệm thu được, tự viết chương trình máy tính để thúc đẩy quá trình này.62 Buổi tối ngày 5 tháng 9, ông tràn ngập niềm vui khi một phân tích trên màn hình máy tính chỉ ra gen quan trọng để phát hiện phân tử LPS của vi khuẩn ở chuột rất giống với gen toll ở côn trùng của Hoffmann và gen ở người của Medzhitov, TLR4. Cuối cùng, các mảnh đã ghép lại với nhau để tiết lộ bức tranh lớn: gen TLR4 mã hóa cho một phân tử protein có khả năng liên kết với một thành phần ở thành ngoài của vi khuẩn (LPS). Nói cách khác, gen TLR4 mã hóa cho một thụ thể nhận dạng mẫu, chính là loại phân tử mà Janeway đã dự đoán tồn tại – một trong những con mắt của hệ miễn dịch, như Beutler diễn đạt – các protein thụ thể này nhô ra từ bề mặt của tế bào miễn dịch giúp chúng có khả năng gắn vào vi khuẩn. Khi TLR4 gắn vào phân tử LPS của vi khuẩn, sẽ báo hiệu cho tế bào miễn dịch rằng có một cái gì đó trong cơ thể cần một đáp ứng miễn dịch. Beutler nói rằng ông đã không thực sự được truyền cảm hứng trực tiếp từ ý tưởng trước đó của Janeway; ông tiếp cận vấn đề từ một góc nhìn khác, nghĩ rằng gen cho phép hệ miễn dịch phản ứng với vi khuẩn có tầm quan trọng rõ ràng và có khả năng mã hóa một protein thụ thể ở bề mặt tế bào miễn dịch.63 Bên cạnh đó, Beutler nghĩ rằng thời của những nhà tư tưởng vĩ đại đưa sinh học tiến về phía trước đã qua từ lâu – bây giờ là lúc các quan sát thúc đẩy quá trình.64 Người đầu tiên Beutler gọi điện báo tin về phát hiện này là cha ông – hình mẫu của ông – vốn là một nhà khoa học lỗi lạc và là người luôn nhấn mạnh vào những điều quan trọng hơn là giải quyết các chi tiết vụn vặt.65 Mặc dù cha ông đã liên tục đưa ra các thách thức để con trai mình trở nên xuất sắc, lần này ông “hơi bối rối” về thông tin vừa nhận được từ con mình.66 Sau đó Beutler gọi điện cho các đồng nghiệp lâu năm của ông – một kiểu gia đình khác – và họ thực sự phấn khích. Tiếp theo, Beutler cũng gọi điện cho cơ quan tài trợ của ông nhưng họ trả lời rằng quyết định của họ đã được đưa ra đầu năm đó, việc chấm dứt hỗ trợ cho nghiên cứu của ông, là không thể thay đổi.67 Phát hiện của Beutler đã được xuất bản vào tháng 12 năm 1998.68 Các nhóm khác cũng đã cán đích – đi đến kết luận giống như Beutler với các loại thử nghiệm khác – nhưng Beutler mới là người chiến thắng cuộc đua.69 Một nhóm – nhóm nghiên cứu của Danielle Malo ở Montreal – báo cáo rằng có phát hiện tương tự khoảng ba tháng sau Beutler.70 Bài báo của họ đã không đề cập đến báo cáo trước đó của Beutler, nhưng ông đã yêu cầu họ làm như vậy trong bản sửa chữa tiếp sau của bài báo, cũng để làm rõ rằng Beutler đã trình bày khám phá tại một hội nghị khoa học sớm hơn. Các nhà nghiên cứu ở Nhật Bản cũng đã báo cáo phát hiện này vài tháng sau Malo.71 Mười ba năm sau, vào ngày 3 tháng 10 năm 2011, Beutler nhìn vào điện thoại của ông và thấy một email với dòng tiêu đề “Giải thưởng Nobel”. Dòng thư hiện lên: “Kính gửi tiến sĩ Beutler, tôi có tin tốt cho ông. Hội đồng giải thưởng Nobel đã quyết định trao cho ông giải thưởng Nobel Y sinh của năm 2011... Xin chúc mừng!” Hơi chút hoài nghi về tin tức này, ông mở laptop ra để kiểm tra và thấy trên Google News xác nhận sự thật đó.72 Ông chia sẻ giải thưởng này với Hoffmann, cũng như nhà miễn dịch học người Canada, Ralph Steinman, người mà công trình của ông sẽ được chúng tôi đề cập trong chương tiếp theo. Nhiều nhà khoa học đồng ý rằng những cá nhân này và những khám phá khoa học mà họ đã thực hiện xứng đáng nhận giải thưởng Nobel. Nhưng một tháng sau khi công bố giải thưởng, hai mươi bốn nhà miễn dịch học nổi tiếng đã có những động thái chưa từng có là gửi một lá thư đến tạp chí khoa học hàng đầu thế giới Ủ g g ộ ạp ọ g g Nature nói rằng Ủy ban Nobel “cũng nên ghi nhận sự đóng góp lớn lao” của Janeway và Medzhitov.73 Đáng buồn thay, Janeway đã chết vào ngày 12 tháng 4 năm 2003 vì ung thư hạch bạch huyết, ở tuổi sáu mươi, và các quy tắc cho giải thưởng Nobel nói rằng nó không thể được trao tặng sau khi chủ nhân công trình nghiên cứu đã chết. Cáo phó của ông trên Nature nói rằng trong khi “hầu hết các nhà khoa học chỉ mơ ước được đóng góp cho sự dịch chuyển mô hình – cá nhân Janeway đã khởi xướng một mô hình.”74 Janeway đã xuất bản hơn 300 bài báo khoa học và viết một cuốn sách giáo khoa hàng đầu về miễn dịch học. Bill Paul, một nhà miễn dịch học nổi tiếng làm việc tại Viện Y tế Quốc gia, Bethesda, đã viết vào năm 2014 rằng Janeway gần như chắc chắn đã giành được giải thưởng Nobel nếu ông không mất sớm.75 Tuy nhiên, người học trò Medzhitov của ông đủ điều kiện nhận giải thưởng Nobel – và thực sự là ngay trước thông báo giải thưởng Nobel ông đã chia sẻ một giải thưởng uy tín khác, giải thưởng Shaw năm 2011, với Hoffmann và Beutler – nhưng một quy tắc khác cho giải Nobel Y sinh là nó chỉ có thể được trao cho tối đa ba nhà khoa học và Medzhitov đã bị loại. Ủy ban Nobel chắc chắn đã thảo luận về công việc của Medzhitov, nhưng hồ sơ của các cuộc họp này được giữ bí mật trong năm mươi năm. Chúng ta có thể tìm hiểu thêm về suy nghĩ của họ vào năm 2061. Không phải lúc nào các nhà khoa học cũng sẽ chúc mừng giải thưởng của những người khác trong lĩnh vực nghiên cứu; họ không hòa thuận với nhau. Có một sự cạnh tranh quyết liệt giữa nhóm của Beutler và Janeway trong việc phát hiện ra khả năng của TLR4 để “nhận diện” vi khuẩn. Medzhitov nói rằng ông đã thực hiện cùng khám phá đó trong phòng thí nghiệm của Janeway cùng thời gian với Beutler, trong khi Beutler nói rằng ông đã cán đích đầu tiên và vào thời điểm đó, công việc của Medzhitov chưa hoàn thành. Cho đến nay, Medzhitov luôn từ chối tham dự bất kỳ hội thảo khoa học nào mà Beutler hoặc Hoffmann cũng được mời.76 g ợ Một sự phức tạp khác với giải thưởng Nobel đến vào tháng 12 năm 2011, khi Lemaitre, người thực hiện các thí nghiệm quan trọng trong phòng thí nghiệm của Hoffmann năm 1993–1995, lập một trang web đặc biệt để tuyên bố rằng ông thấy bị coi thường khi nghe thông báo về giải thưởng Nobel vì ông mới là người thực sự làm thí nghiệm mà nhờ đó Hoffmann đã được tôn vinh. Trái lại, Hoffmann nói rằng chìa khóa thành công trong phòng thí nghiệm của ông là xây dựng một nhóm những người có chuyên môn và kinh nghiệm khác nhau, nhiều người trong số họ đã tham gia vào công việc dẫn đến việc khám phá ra rằng gen toll ở côn trùng là rất quan trọng trong việc kháng nấm.77 Năm 2012, tám nhà miễn dịch học nổi tiếng đã công bố một lá thư ủng hộ Hoffmann, nói rằng ông ấy “đã chu toàn trong việc phân chia công trạng và hỗ trợ đồng nghiệp trong thời gian họ làm việc ở phòng thí nghiệm của ông và trong sự nghiệp tương lai độc lập của họ”.78 Sau đó, vào tháng 4 năm 2016, Lemaitre tự xuất bản một cuốn sách, Tiểu luận về khoa học và chứng ái kỷ, với ý tưởng rằng “chứng ái kỷ là một đặc điểm thuận lợi để thành công trong khoa học”.79 Những cuộc đụng độ kiểu này không phải là hiếm trong khoa học bởi vì rất khó để tách bạch chính xác tác động của mỗi cá nhân đã đóng góp cho một khám phá và không ai làm việc hoàn toàn độc lập. Tuy nhiên, không thể phủ nhận những khám phá này xứng đáng với sự ca ngợi cao nhất. Khoảnh khắc bước ngoặt này trong sự hiểu biết của chúng ta về cơ thể con người đã dẫn đến hơn 30.000 bài báo khoa học được công bố về các thụ thể giống như toll trong hệ miễn dịch với chi tiết ngày càng tăng. Bước ngay tiếp theo là tìm ra loại mầm bệnh nào mỗi thụ thể được đánh số có thể nhận diện. Trong khi TLR4 gắn vào một phân tử trong thành ngoài của vi khuẩn (LPS), TLR 5 và 10 gắn vào các phân tử được tìm thấy trong ký sinh trùng, TLR 3, 7 và 8 phát hiện một số loại virus, và cứ thế. Nhiều nghiên cứu theo sau cũng tiết lộ rằng các thụ thể giống như toll chỉ là một loại thụ thể nhận dạng mẫu; có nhiều loại khác với những cái tên rườm rà như các thụ thể oligome hóa nucleotide, các thụ thể lectin loại C và các thụ thể giống gen cảm ứng retinoic acid-1 (RIG-1). Không chỉ mỗi thụ thể nhận dạng mẫu có thể phát hiện một loại mầm bệnh khác nhau, mỗi loại cũng được định vị khác nhau trong cơ thể – phân bố chiến lược ở một nơi mà mầm bệnh có thể được tìm thấy. Chẳng hạn, TLR4 nằm trên bề mặt của nhiều tế bào bạch cầu, để tìm vi khuẩn bao gồm E. coli và salmonella. Trong khi đó, một thụ thể nhận dạng mẫu khác, RIG-1, được định vị bên trong các tế bào để tìm kiếm các dấu hiệu nhận biết của một loại virus xâm nhập, chẳng hạn như cúm. Một thụ thể quan trọng trong việc phát hiện các loại nấm như Candida albicans, chịu trách nhiệm về bệnh tưa miệng, vươn ra từ bề mặt của các tế bào miễn dịch rất thạo trong việc bao bọc và tiêu diệt nấm. Một trong các nhóm nghiên cứu những chi tiết này được dẫn dắt bởi Shizuo Akira tại Đại học Osaka, Nhật Bản; “một người ít nói nhưng công bố nhiều”.80 Trước những khám phá này, khả năng miễn dịch bẩm sinh chỉ đơn thuần được xem là một cách phòng thủ mơ hồ, Chẳng hạn, giống như cách mà da có thể được coi là rào cản đơn giản chống lại tất cả các loại mầm bệnh xâm nhập vào cơ thể. Nhưng khi vô số các thụ thể nhận dạng mẫu đã được phát hiện – mỗi loại được trang bị để phát hiện các loại mầm bệnh cụ thể và kích hoạt phản ứng phù hợp với mối đe dọa – rõ ràng là hệ miễn dịch bẩm sinh phức tạp hơn nhiều so với sự mường tượng trước đây. Hệ miễn dịch bẩm sinh không chỉ phát hiện sự hiện diện của mầm bệnh mà còn có thể nhận ra loại mầm bệnh hiện diện và chỉ đạo đáp ứng miễn dịch phù hợp. Trong số 1,5 triệu loài được biết đến trên Trái đất, gần 98% là động vật không xương sống và chúng sống sót qua bệnh tật chỉ bằng kiểu phòng thủ này. Nghĩa là hệ miễn dịch của chúng chỉ sử dụng các thụ thể gắn vào dấu hiệu nhận biết của mầm bệnh. Đối với chúng ta, đây chỉ là một trong những cách mà cơ thể người phát hiện ra bệnh tật. Hệ thống (hoặc hệ thống con) được phát hiện ở đây – miễn dịch bẩm sinh– tạo thành tuyến phòng thủ đầu tiên của chúng ta, một phản ứng ngay lập tức với sự hiện diện của mầm bệnh.81 Nhiễm nấm cơ hội hoặc vi khuẩn xâm nhập vào vết cắt hoặc vết thương thường được xử lý nhanh chóng bởi hệ miễn dịch bẩm sinh của chúng ta. Chỉ đến khi đáp ứng miễn dịch bẩm sinh của chúng ta không thể hoàn toàn ứng phó với sự nhiễm trùng thì đáp ứng miễn dịch thích ứng – hành động của các tế bào T và tế bào B – mới trở nên quan trọng, một vài ngày sau khi cơ thể đã bị viêm nhiễm. Nhiễm trùng được giải quyết trong vòng hai hoặc ba ngày thường là do mầm bệnh được phát hiện bởi các thụ thể nhận dạng mẫu và các phản ứng thích hợp mà chúng kích hoạt. Trên thực tế, ước tính – mặc dù khó tính toán những điều như vậy – khoảng 95% hệ phòng thủ chống lại mầm bệnh của chúng ta thuộc về miễn dịch bẩm sinh.82 Kể từ khi Jenner bắt đầu chủng ngừa cho cậu bé tám tuổi chống lại bệnh đậu mùa cách đây 220 năm, chúng ta đã tìm hiểu về miễn dịch, tuy nhiên, cho đến năm 1989, loài người chỉ mới nghiên cứu được một phần – có thể chỉ khoảng 5% – những gì tạo nên hệ phòng thủ miễn dịch của chúng ta. Lúc đầu, những người tiên phong về miễn dịch bẩm sinh đã không nghĩ tới các ứng dụng y học có thể có từ những khám phá của họ; họ chỉ cố gắng giải câu đố về cách hệ miễn dịch hoạt động. Theo Hoffmann thì cần nhấn mạnh rằng công cuộc nghiên cứu này được thúc đẩy bằng sự tò mò; ông tán thành quan điểm của Louis Pasteur rằng “không có những thứ như khoa học ứng dụng, chỉ có những ứng dụng của khoa học”.83 Thật vậy, có rất nhiều ví dụ về những tiến bộ y khoa lớn lao đến từ những lĩnh vực bị quên lãng. Một trong những ví dụ điển hình là tia X. Như nhà vũ trụ học Martin Rees đã nói: Một đề xuất nghiên cứu để làm cho da thịt trở nên trong suốt sẽ không được tài trợ, và thậm chí nếu được, nghiên cứu này chắc chắn sẽ không dẫn đến tia X.”84 Tuy nhiên, có thể nhanh chóng thấy rõ rằng có nhiều tiến bộ y học quan trọng xuất phát từ những khám phá về khả năng miễn dịch bẩm sinh; khám phá thích hợp nhất, trở lại nơi tất cả bắt đầu, là với tiêm chủng. Hiện vẫn chưa rõ làm thế nào muối nhôm có thể giúp vaccine hoạt động, mặc dù chúng đã được sử dụng thành công trên hàng trăm triệu người kể từ năm 1932.85 Nhưng điều đã trở nên rõ ràng là các chất bổ trợ rất quan trọng bởi chúng kích hoạt nhánh bẩm sinh của hệ miễn dịch. Kết quả là, thay vì sử dụng muối nhôm, các chất bổ trợ có thể được thiết kế riêng để kích hoạt phản ứng bẩm sinh bằng cách sử dụng các phân tử đã được xác định là mục tiêu cụ thể của thụ thể nhận dạng mẫu. Kết quả là các công ty dược phẩm đã thay đổi quan điểm của họ về nghiên cứu vaccine từ một lĩnh vực có triển vọng tương đối thấp về lợi nhuận tài chính đến một lĩnh vực có thể sinh lợi. Điều này, cùng với nỗ lực của các tổ chức từ thiện như Bill và Melinda Gates Foundation – nơi tài trợ nghiên cứu về chất bổ trợ mới cho vaccine sốt rét – đã khiến miễn dịch bẩm sinh là một chủ đề luôn nóng hổi kể từ những khám phá tiên phong hồi thập niên 1990. Một thành công y học sớm là một phân tử, tương tự như LPS, được chấp thuận tại Mỹ vào năm 2009 để sử dụng trong vaccine chống lại virus u nhú ở người (human papilloma virus - HPV), gây ra ung thư cổ tử cung.86 (Có khả năng – tôi chỉ đang suy đoán ở đây – rằng Ủy ban Nobel đã chờ đợi những lợi ích y học này được rõ ràng trước khi trao giải thưởng về khả năng miễn dịch bẩm sinh, đôi khi phải chờ đợi quá lâu như Janeway. Dù sao đi nữa, thực tế là phải mất đến hai mươi năm để biến ý tưởng của Janeway thành bất kỳ ứng dụng y học nào, nêu bật một nguyên do về việc hầu hết các nghiên cứu dựa trên sự tò mò nhận được tài trợ từ chính phủ chứ không phải từ các quỹ thương mại.) Các ứng dụng y khoa khác là khả thi. Beutler và những người khác nghĩ rằng trong tương lai gần có thể giúp các bệnh nhân bị bệnh tự miễn bằng các loại thuốc mới giúp ngăn chặn hoạt động của các thụ thể giống như toll.87 Các chất ức chế thụ thể giống như toll cũng có thể giúp ngăn ngừa các vấn đề trong ghép tạng, cũng là kết quả của một đáp ứng miễn dịch không mong muốn; trong trường hợp này, hệ miễn dịch của bệnh nhân phản ứng chống lại nội tạng được cấy ghép.88 Trong khi sự can thiệp y tế tác động lên hệ miễn dịch bẩm sinh của chúng ta vẫn đang được theo đuổi, những khám phá này mở ra một không gian mới, nơi những loại thuốc mới có thể hoạt động: làm thế nào các hệ thống con khác nhau – miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích ứng – kết nối với nhau. Đây là vấn đề tiếp theo để chúng ta tìm hiểu. Tôi từng hỏi Medzhitov rằng liệu ông có cho rằng Janeway có nét đặc thù nào, thứ quan trọng trong khả năng dự đoán nhiều điều, từ nhiều năm trước những người khác.89 Ông trả lời một cách tự tin rằng nhiều nhà khoa học có một ý tưởng lớn, mà họ gắn bó trong suốt sự nghiệp của họ. Tuy nhiên, Janeway, giống như những người sáng tạo, luôn có rất nhiều ý tưởng, và trên hết, ông không bao giờ sợ sai. Chương 2 Tế bào báo động B Ộ NÃO CỦA CHÚNG TA tập trung vào các chuyển động hay thay đổi, và sự rung rinh của thứ gì đó có thể khiến bạn nhảy dựng. Chúng ta đã tiến hóa để phản ứng vậy do thà phản ứng thái quá với một chuyển động nhẹ trong gió còn hơn là bỏ qua một mối đe dọa thực sự. Nỗi sợ hãi nhất thời thì không có hại gì. Nhưng hệ miễn dịch của chúng ta thì phải cẩn thận hơn. Sức mạnh của nó không được phép giải phóng như một biện pháp phòng ngừa đơn thuần. Tế bào và mô khỏe mạnh dễ dàng bị các tế bào miễn dịch quá tích cực phá hủy – như chúng ta thấy trong các bệnh tự miễn như bệnh đa xơ cứng hay bệnh tiểu đường vị thành niên, cũng như trong các điều kiện như sốc nhiễm trùng. Giống Charles Janeway, người đồng nghiệp đương thời, nhà miễn dịch học người Canada là Ralph Steinman cũng thắc mắc về cách đáp ứng miễn dịch khởi phát. Nhưng Steinman có cách suy nghĩ hơi khác về vấn đề này. Câu hỏi mà ông cảm thấy cần trả lời nhất là: làm thế nào để cơ thể quyết định có đáp ứng miễn dịch với mức độ thận trọng phù hợp? Đây là một câu hỏi quan trọng, bởi vì, ông nghĩ, nếu chúng ta biết hệ miễn dịch quyết định khi nào và làm thế nào là thích hợp để phản ứng, chúng ta sẽ biết cách điều hòa miễn dịch và giải quyết các vấn đề xảy ra khi nó diễn ra không theo dự tính, như trong các bệnh tự miễn. Như tác giả Arthur Koestler đã viết trong Đạo luật sáng tạo (The Act of Creation),“lịch sử của khám phá chất đầy những chuyến đi tới những miền đất bất ngờ, và tới đúng nơi dự tính bằng những lối đi lạc”.1 Quyết tâm giải quyết vấn đề quan trọng về cách hệ miễn dịch làm việc này đã dẫn Steinman tới một khám phá khoa học vĩ đại: một loại tế bào mới. Cha mẹ Steinman muốn ông học tôn giáo và tiếp quản công việc kinh doanh gia đình, một cửa hàng bán tất cả mọi thứ từ thiết bị cho đến quần áo, nhưng Steinman lại yêu thích khoa học.2 Vào thời điểm đó, các nhà khoa học chỉ mới biết cách phân lập các loại tế bào khác nhau từ máu hoặc mô. Lĩnh vực mới là phân tích cách một đáp ứng miễn dịch diễn ra bằng cách trộn lẫn các tổ hợp tế bào khác nhau trong một đĩa nuôi cấy và kiểm tra hành vi của chúng. Quyết tâm theo đuổi lĩnh vực này và được truyền cảm hứng từ một loạt các bài giảng về “miễn dịch học tế bào mới” - một phần trong chương trình đào tạo y khoa tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts, Boston, vào năm 1970 Steinman đã gia nhập phòng thí nghiệm của Zanvil Cohn, tại đại học Rockefeller, New York, nơi đã có tiếng tăm lẫy lừng trong nghiên cứu các tế bào miễn dịch.3 Trong vài năm đầu tiên, Steinman làm việc với hướng nghiên cứu chính của phòng thí nghiệm lúc đó – nghiên cứu cách thức các tế bào miễn dịch có thể bắt giữ các phân tử từ môi trường xung quanh4 – nhưng vào năm 1972, ông chuyển sự chú ý sang một vấn đề khác, hướng mà sau này đã được khẳng định là đặc biệt đáng làm: bí ẩn của trợ bào. Tại thời điểm đó, trợ bào là một ý tưởng chứ không phải là một tế bào thực sự, được phát minh để giải thích cho một quan sát khác khó giải thích: rằng khi các tế bào miễn dịch bị cô lập (đặc biệt tế bào T và tế bào B) được trộn lẫn với thứ có khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch, thì không có hiện tượng gì xảy ra cả.5 Có lẽ một cái gì đó khác, cần thiết phải có mặt để các tế bào miễn dịch này phản ứng, nhưng không ai biết nó là cái gì hay tại sao. “Trợ bào” là tên được sử dụng để chỉ bất cứ thứ gì có thể đó. Người ta đã biết rằng các đáp ứng miễn dịch xảy ra phổ biến trong lá lách. Sử dụng tế bào T và tế bào B phân lập từ lá lách của chuột, Steinman thấy hiện tượng giống như những người trước ông đã phát hiện rằng không thể bắt đầu một đáp ứng miễn dịch trong một đĩa nuôi cấy mà không cần thêm các “trợ bào”, và trên thực tế, điều này có nghĩa là thêm bất cứ điều gì từ lá lách. Vì vậy, Steinman quyết định xem xét kỹ mọi thứ từ lá lách chưa được tìm ra. Trong đống hỗn độn của các tế bào trải ra bên dưới ống kính hiển vi, một số tế bào đã thu hút chú ý của ông do chúng có hình sao và hình mũi nhọn. Với nhiều phần nhô ra từ cơ thể chính như những nhánh từ một cái cây, các tế bào này trông khá khác biệt so với các tế bào hình quả trứng chiên được vẽ trong sách giáo khoa ở trường học. Trên thực tế, chúng khác với bất cứ thứ gì Steinman từng thấy trước đó. Mặc dù lúc đó ông không biết, nhưng những tế bào như thế này thực tế đã được quan sát thấy trước đây – hơn một trăm năm trước, vào năm 1868 – bởi nhà sinh vật học người Đức là Paul Langerhans. Ở tuổi hai mươi mốt tại thời điểm đó, Langerhans nhìn thấy các tế bào sao trên da. Ông tin chúng là các tế bào thần kinh vì hình dạng bất thường của chúng và đã xuất bản một bài báo mô tả chúng – “Về các tế bào thần kinh trên da người” – khi còn là sinh viên đại học.6 Khi Steinman nhìn những tế bào lạ di chuyển, ông thấy rằng chúng có thể, theo cách nói của ông, “mô phỏng một loạt các hình thức phân nhánh, và liên tục mở rộng và co lại nhiều quy trình tế bào rất đẹp”.7 Ông chưa bao giờ thấy các tế bào di chuyển như vậy. Hoặc không ai khác đã nhìn thấy những tế bào này di chuyển trước đó, hoặc nếu có, chúng đã không nhận được sự quan tâm thích đáng. Đó không chính xác là một khoảnh khắc khám phá bởi vì Steinman không có cảm nhận gì về khoảnh khắc này hay hình dạng khác thường của tế bào có nghĩa là gì. Đó có vẻ như là một khoảnh khắc “ồ, thật kỳ lạ” nhiều hơn, nhưng Steinman có linh cảm rằng những tế bào này rất quan trọng. Một khám phá khoa học như thế này, được thực hiện bằng cách chỉ xem các tế bào trên kính hiển vi, không diễn ra đơn giản như tưởng tượng. Một trong những lý do khiến nó rất khó khăn đã được minh họa bởi hai nhà tâm lý học ở Harvard, Christopher Chabris và Daniel Simons, họ đã yêu cầu các tình nguyện viên xem một video về sáu cầu thủ bóng rổ – ba người mặc áo phông trắng và ba người mặc áo phông màu đen – đi xung quanh và chuyền bóng cho nhau. Chabris và Simons yêu cầu người xem đếm số lần bóng được chuyền giữa hai cầu thủ đều mặc áo phông trắng, điều này cần một chút tập trung.8 Nửa chừng video, bạn có thể tự xem online,9 một người phụ nữ trong trang phục khỉ đột bước vào khung hình, đứng giữa những người chơi, tự đấm vào ngực trực diện với máy quay, rồi biến mất. Sau đó, người xem được hỏi liệu họ có nhận thấy gì bất thường không. Mặc dù thiết bị theo dõi mắt cho thấy tất cả những người xem đã nhìn thẳng vào con khỉ đột trong một quãng thời gian như nhau, chỉ một nửa số người trong số đó chú ý đến nó. Hiện tượng “mù vô thức” này thậm chí còn tệ hơn khi thử nghiệm trên một nhóm của các chuyên gia X quang, khi họ được yêu cầu xem qua phim chụp cắt lớp vi tính (CT) của phổi để tìm kiếm các nốt, xuất hiện như những vòng tròn trắng sáng. Trong khi một số phim chụp có cả hình ảnh một con khỉ đột lớn gấp bốn mươi tám lần các nốt mà các chuyên gia đã được yêu cầu – và được đào tạo – để phát hiện, 83% các bác sĩ X quang không trông thấy hình con khỉ đột mặc dù đã dán mắt vào nó.10 Những thí nghiệm này nhấn mạnh một sự thật quan trọng: chúng ta quan sát bằng não bộ thay vì bằng mắt. Não của chúng ta sàng lọc và diễn giải mọi thứ được các cơ quan cảm giác phát hiện, và kết quả là chúng ta thường chỉ thấy những gì mình đang tìm kiếm và không nhận thấy điều không định tìm– ngay cả khi nó là những thứ dễ thấy như một con khỉ đột đi giữa những người chơi bóng rổ. Để thấy những tế bào mới này, Steinman đã phải vượt qua xu hướng này của con người. Có thể Steinman đã không có một ý tưởng rõ ràng về các trợ bào mà ông muốn kiểm tra, mà thực chất cách tiếp cận của ông chỉ là khám phá – và thí nghiệm về con khỉ đột vô hình cho thấy sẽ dễ dàng hơn để phát hiện ra một thứ gì đó mới nếu bạn không chủ định tìm kiếm một thứ cụ thể. Trong phòng tối, nhìn xuống thấu kính của kính hiển vi, không có nhiều thứ giữa bạn và các mảnh ghép của tự nhiên mà bạn đang kiểm tra. Trong không gian lẻ loi đó – các giác quan tập trung – có lẽ chúng ta trở nên cởi mở hơn với cái mới. Nhưng mù vô thức không phải là rào cản duy nhất, hay thậm chí là mạnh mẽ nhất, có thể cản đường ông, mà còn một rào cản nữa nếu ông là một nhà khoa học kém cỏi. Điều gì sẽ xảy ra nếu một lời diễn giải nào đó khiến ông đơn giản là gạt đi những gì đã thấy. Ví dụ nổi tiếng là khi Galileo nhìn lên mặt trăng với chiếc kính viễn vọng mới được phát minh vào tháng 11 năm 1609 và thấy những mảng sáng và tối trên bề mặt mặt trăng, ông nhận ra bề mặt mặt trăng không nhẵn, như đã được giả định, mà có núi cao và thung lũng sâu – trong khi một nhà thiên văn học người Anh, William Lower, người đã sử dụng kính viễn vọng để ngắm mặt trăng chỉ vài tuần trước đó chỉ nhận xét rằng bề mặt của mặt trăng nhìn giống như chiếc bánh tráng miệng mà đầu bếp của ông ấy đã làm gần đây.11 Steinman có thể đã cho rằng những tế bào kỳ lạ mà ông gặp phải là các biến thể của các tế bào đã biết hoặc các tế bào đó nhưng đã bị ảnh hưởng theo một số cách nhất định, như quá trình phân lập chúng. Chẳng hạn, cách di chuyển bất thường của các tế bào có thể liên quan đến phiến kính thủy tinh chứa chúng. (Phải mất khoảng ba thập niên trước khi có công nghệ để quan sát sự chuyển động của các tế bào bên trong một động vật sống.)12 Như nhà khoa học phát hiện ra vitamin C, Albert Szent-Györgyi, đã nói rằng, mẹo ở đây là “xem thứ mọi người khác đã xem, nhưng nghĩ điều chưa ai từng nghĩ”.13 Môi trường làm việc của Steinman cũng đã giúp đỡ ông rất nhiều. Người đứng đầu phòng thí nghiệm của ông, Zanvil Cohn, luôn hết sức ủng hộ. Nhà xuất bản Đại học Rockefeller điều hành tạp chí khoa học riêng của mình, Journal of Experimental Medicine, và nó có thể giúp Steinman xuất bản những khám phá ban đầu của mình trong một tạp chí uy tín mà “cây nhà trồng được” như vậy. Nhưng quan trọng nhất là người tình cờ làm việc trong phòng thí nghiệm tầng trên. Trong tầng năm của tòa nhà, như chính Steinman đã viết “chắc chắn là sự tập trung cao độ nhất của các nhà sinh học tế bào làm việc cùng nhau trong một không gian liền kề”, và trong số đó kiểu gì cũng có George Palade.14 Được kể lại bởi một người đoạt giải Nobel khác, Günter Blobel, là nhà sinh vật học tế bào có ảnh hưởng nhất từ trước đến nay,15 Palade là người đã phát triển kỹ thuật để các nhà khoa học có thể nhìn vào các tế bào với một kính hiển vi điện tử, sử dụng các electron thay vì ánh sáng thường để phóng to các vật thể tốt hơn hàng ngàn lần so với kính hiển vi thông thường. Trên thực tế, hình ảnh đầu tiên của các tế bào được chụp bằng một kính hiển vi điện tử đã được công bố vào năm 1945 bởi một nhóm – Keith Porter, Albert Claude và Ernest Fullam – cũng tại đại học Rockefeller.16 Palade đã gia nhập nhóm này và sử dụng kính hiển vi điện tử để nghiên cứu ti thể, các ngăn bên trong các tế bào nơi các phản ứng hóa học tạo ra năng lượng cần cho một tế bào. Chẳng hạn, Palade sau đó phát hiện ra nơi các tế bào tạo ra các phân tử protein, cực kỳ quan trọng đối với sự hiểu biết của chúng ta về quá trình làm nền tảng cho phần lớn ngành công nghệ sinh học, sản xuất insulin... Những khám phá này, bắt đầu nhờ kính hiển vi, là một cuộc cách mạng bởi vì, như nhà sử học nhà khoa học Carol Moberg viết: “Khi thế kỷ 20 bắt đầu... các nhà giải phẫu học, nhà mô học, nhà bệnh học, và các nhà hóa sinh thường tranh cãi về thực tế sự tồn tại của các thành phần trong một tế bào. Nhiều người đã xem tế bào như một túi enzyme chứa đầy nguyên sinh chất không có hình dạng và cấu trúc.”17 Đại học Rockefeller, vẫn là một tổ chức tương đối nhỏ, là trung tâm nổi tiếng quốc tế, nơi hiểu biết hiện đại của chúng ta về những gì diễn ra bên trong các tế bào bắt đầu. Steinman đã sử dụng kính hiển vi điện tử của Palade, để nhìn vào bên trong tế bào hình gai nhọn. Điều quan trọng là, việc này đảm bảo rằng chúng thực sự khác biệt so với các loại tế bào miễn dịch khác. Chẳng hạn, chúng có nhiều tế bào chất, thứ chất lỏng đặc lấp đầy khoảng gian bào phía bên ngoài nhân của tế bào này, hơn các tế bào khác. Tự tin rằng chúng là cái mới, ông đã đấu tranh để đặt tên cho chúng. Quyết định một tên khoa học mới là đặc quyền hiếm có. Steinman xem xét đặt tên cho các tế bào này là claudiacytes theo tên vợ, mà như ông thường nói, không có tình yêu và sự ủng hộ của bà, ông không thể có được thành công trong nghiên cứu của mình.18 (Vẫn có sự nghiệp riêng trong lĩnh vực bất động sản, bà đã làm hầu hết các công việc nuôi dạy con trai và con gái sinh đôi của họ trong khi Steinman thường xuyên vắng nhà.)19 Cuối cùng, Steinman quyết định lấy tên tế bào đuôi gai (dendritic cell) – xuất phát từ tiếng Hy Lạp dendron nghĩa là cây, dựa trên đặc trưng rõ ràng nhất của tế bào, nhiều phần nhô ra giống như nhánh cây phát ra từ cơ thể chính của nó. Mặc dù các tế bào đuôi gai được tìm thấy trên khắp cơ thể – trong máu, da và gần như tất cả các cơ quan nội tạng của chúng ta – chúng không phổ biến ở những nơi đó. Vì vậy, bước tiếp theo trong nhiệm vụ bốn mươi năm của Steinman để tìm hiểu những tế bào này làm gì trong cơ thể là tìm cách phân lập chúng để nghiên cứu chi tiết. Đây không phải là một nhiệm vụ tầm thường – phải mất năm năm để ông tìm ra một quy trình hiệu quả – và một lần nữa, những đồng nghiệp ở tầng trên đóng một vai trò vô cùng quan trọng. Trên tầng thứ bảy, một nhóm do Christian de Duve dẫn dắt đang phá vỡ các tế bào với chất tẩy rửa và các hóa chất khác để các bộ phận của chúng có thể được tách ra và phân tích. Họ làm việc này bằng cách sử dụng máy ly tâm – một dụng cụ quay các vật thể (trong trường hợp này, ống nghiệm chứa đầy mảnh tế bào đã được phân tách) xung quanh như máy giặt nhưng nhanh hơn nhiều, hàng trăm lần một giây.20 Điều này xảy ra được là do các thành phần khác nhau của các tế bào có tỉ trọng khác nhau và các phần tế bào dày đặc hơn được kéo bởi lực ly tâm về phía dưới cùng của ống nghiệm, trong khi các phần nhẹ hơn lắng (hoặc “trầm tích”) gần phần trên. Sau đó dễ dàng để tách các mảnh của tế bào, cho phép chúng được nghiên cứu riêng biệt. Sử dụng phương pháp này, nhóm de Duve đã có thể xác định một thế giới kỳ diệu của các bào quan – theo nghĩa đen, các cơ quan nhỏ – bên trong tế bào. Nhân là cơ quan lớn nhất của tế bào, tương đối dễ để phát hiện, nhưng de Duve phát hiện ra rằng nhiều ngăn nhỏ khác lấp đầy phần bên trong tế bào – những chiếc túi nhỏ, được bao bọc bởi màng, trong đó tách rời các phản ứng và quá trình. “Tôi đã lang thang qua các tế bào sống, nhưng với sự trợ giúp của máy ly tâm hơn là với kính hiển vi,” de Duve nói khi nhận giải Nobel với Palade năm 1974.21 Steinman đã áp dụng phương pháp của de Duve, và điều chỉnh máy ly tâm để tách các loại tế bào khác nhau thay vì các mảnh của tế bào. Những tế bào có mật độ tự nhiên khác nhau dễ dàng được tách ra sau vài phút quay trong máy ly tâm – Chẳng hạn, các tế bào hồng cầu rất khác với các tế bào miễn dịch và dễ dàng được loại bỏ theo cách này. Nhưng để phân lập các tế bào đuôi gai, Steinman đã phải xây dựng một quy trình để làm cho chúng thành lắng đọng tách biệt với các tế bào miễn dịch khác, ngay cả với những tế bào có cùng tỉ trọng. Phải mất nhiều năm để tìm ra cách để làm điều này theo cách cơ bản là thử và sai. Cuối cùng, quy trình hiệu quả bao gồm nhiều bước. Trong bước tinh chế đầu tiên, các tế bào miễn dịch (bao gồm cả tế bào đuôi gai) sẽ nổi lên trên đỉnh của ống được quay trong máy ly tâm, trong khi các tế bào nhỏ hơn và đặc hơn chìm xuống phía dưới. Các tế bào miễn dịch sẽ được tách ra và để trên lam kính trong một giờ. Trên thực tế là các tế bào khác nhau về “độ bám dính”, tùy theo các loại phân tử protein bao phủ bề mặt của chúng, một số tế bào, bao gồm cả tế bào đuôi gai, sẽ bám vào lam kính trong thời gian này, cho phép rửa trôi các loại tế bào khác. Để qua đêm, các tế bào còn lại sẽ tự tách ra từ lam kính cho phép Steinman sử dụng chúng cho phản ứng làm vón cục các tế bào miễn dịch không phải là các tế bào đuôi gai xung quanh các tế bào hồng cầu. Sau đó là vòng ly tâm thứ hai trong đó các tế bào hồng cầu được loại đi, mang phần còn lại của các tế bào miễn dịch đi với chúng, để lại các tế bào đuôi gai. Sự khó khăn của quy trình và thực tế là nó đòi hỏi bí quyết cụ thể – giống như việc bạn không thể dễ dàng học cách đi xe đạp chỉ bằng cách đọc về nó – có lẽ đã giúp Steinman về lâu dài: điều đó có nghĩa là chỉ một mình ông có các tế bào đuôi gai, không có nhiều cạnh tranh, trong ít nhất mười năm.22 Nhưng một lý do khác các nhà khoa học đã không vội vàng nghiên cứu các tế bào đuôi gai là vì nhiều người đã không tin rằng chúng là một loại tế bào mới. Hầu hết các nhà khoa học nghĩ rằng Steinman đã phân lập một loại tế bào đã được phát hiện – vào năm 1882 – bởi nhà động vật học người Ukraina Ilya (hoặc Elie) Metchnikoff; một khám phá đã mang lại cho ông giải Nobel năm 1908.23 Tính khí thất thường nhưng được nhiều người coi là thiên tài đầy sáng tạo, Metchnikoff lập luận rằng “bệnh không phải là đặc quyền của con người” – động vật cũng bị bệnh – và vì vậy sẽ có nhiều thông tin khi xem những gì xảy ra ở động vật lúc chúng gặp nguy hiểm.24 Trong số nhiều loài, ông đã nghiên cứu ấu trùng sao biển – loài đủ trong suốt để quan sát được khi còn sống dưới kính hiển vi. Trong một phòng thí nghiệm tư nhân ở Sicily, ông đã theo dõi những gì đã xảy ra với ấu trùng sao biển khi ông đâm thủng chúng bằng một mảnh vỡ sắc nhọn. (Truyền thuyết kể rằng ông ta đã đâm chúng bằng một chiếc gai hoa hồng.) Những gì Metchnikoff thấy đã dẫn đến một cách suy nghĩ hoàn toàn mới về miễn dịch: ông thấy rằng một số tế bào sao biển đã di chuyển về phía vết thương. Có lẽ một phần vì gần đây ông đã học được từ một khóa học trong bệnh lý học rằng mầm bệnh đôi khi được tìm thấy bên trong các tế bào bạch cầu, Metchnikoff có ý tưởng rằng các tế bào đang di chuyển đến vị trí thương tổn cụ thể để bắt giữ – hoặc ăn – các vi sinh vật gây bệnh có thể xâm nhập vào vết thương.25 “Điều này khiến tôi chú ý,” Metchnikoff cho hay, theo tiểu sử mà vợ ông xuất bản sau khi ông chết,“rằng các tế bào tương tự có thể bảo vệ sinh vật chống lại kẻ xâm nhập... Tôi cảm thấy rất phấn khích đến nỗi tôi bắt đầu sải bước khắp phòng và thậm chí đi đến bờ biển để tập trung suy nghĩ.”26 Thay vì suy nghĩ về bệnh tật chỉ từ quan điểm của sinh vật bị ảnh hưởng, Metchnikoff nhận ra rằng căn bệnh đó, hoặc ít nhất là một số loại bệnh, liên quan đến hai loài bị nhốt trong trận chiến – một trận chiến, theo lời ông, “giữa mầm bệnh từ bên ngoài và các tế bào di động của chính sinh vật”.27 Nói cách khác, ông đã phát hiện ra rằng một số tế bào có nhiệm vụ cụ thể là bảo vệ sinh vật chống lại bệnh tật: tế bào miễn dịch. Vào ngày 23 tháng 8 năm 1883, ông công khai tuyên bố rằng “động vật chống lại vi khuẩn bằng cách ăn và tiêu hóa chúng”.28 Sau đó, với sự giúp đỡ của các đồng nghiệp, Metchnikoff đã đặt tên các tế bào ông đã phát hiện ra là thực bào (phagocytes) và công việc của chúng là tiêu hóa các vật thể có hại hay quá trình thực bào (phagocytosis), một từ Hy Lạp nghĩa là “quá trình ăn tế bào”.29 Loại tế bào có khả năng ăn mầm bệnh tốt nhất được gọi là đại thực bào,“sinh vật ăn to lớn”. Trên thực tế, các nhà khoa học đã báo cáo quá trình tương tự vài năm trước đó, và công trình của họ phần lớn đã bị bỏ qua trong lịch sử của ngành miễn dịch học.30 Tuy nhiên, Metchnikoff đã nghiên cứu ý tưởng rằng các tế bào miễn dịch có thể bắt giữ mầm bệnh cụ thể một cách tinh tế; ông đã so sánh các tế bào từ các loài khác nhau, từ các cơ quan khác nhau, tại các nhiệt độ khác nhau, sử dụng các phẩm màu khác nhau, và xem những gì đã xảy ra với các loại vi khuẩn khác nhau. Ông thậm chí còn nghiên cứu các dẫn chất gây nghiện. Và một cách khiêm nhường, ông thừa nhận mình không phải là người đầu tiên khám phá ra quá trình. Sự nổi trội của ông là xứng đáng, phần lớn không phải vì ông phát hiện ra các tế bào miễn dịch trong một quãng thời gian ngắn, khi quan sát ấu trùng sao biển bị đâm bằng gai hoa hồng, mà vì đã quan sát phản ứng và hình thành một ý tưởng về những gì có thể xảy ra, sau đó ông đã kiên trì nỗ lực để tìm hiểu nó. Tương tự như vậy, Steinman đã không nhận ra các tế bào đuôi gai vào thời điểm ông ấy nhìn thấy chúng dưới kính hiển vi. Khoảnh khắc này chỉ là sự khởi đầu – và một cách nhẹ nhàng mà nói rằng các nhà khoa học ban đầu đã hoài nghi về tuyên bố của Steinman.31 Một trong những sinh viên của Steinman, nhớ lại phản ứng khi ông nói về các tế bào đuôi gai tại một hội nghị quốc tế chỉ đơn giản là “sỉ nhục”.32 Hầu hết các nhà khoa học nghĩ rằng các tế bào ông phân lập được là đại thực bào vì những tế bào này cũng được biết là dính vào lam kính và nhiều hơn các tế bào đuôi gai. Để thuyết phục cộng đồng nhà khoa học, Steinman không chỉ đưa ra các bằng chứng quan trọng mà còn đi lại nhiều. Các chuyến bay đã trở nên rẻ hơn trong khoảng thời gian này và kết quả là các nhà khoa học không thể chỉ dựa vào các ấn phẩm để làm cho công trình của họ được chú ý; việc trực tiếp đi đến các hội nghị trở nên ngày càng quan trọng để nếu các ý tưởng được nghe và thảo luận. Kết quả là kỳ nghỉ của gia đình Steinman thường được tổ chức xung quanh các hội nghị miễn dịch.33 Các thí nghiệm mà nhóm Steinman đã thực hiện vào đầu thập niên 1980 rất quan trọng trong việc thuyết phục cộng đồng rằng các tế bào đuôi gai là khác biệt. Một sinh viên trong phòng thí nghiệm Steinman, Michel Nussenzweig, đã so sánh khả năng phản ứng của các tế bào T khi có sự hiện diện của các tế bào miễn dịch khác và tìm thấy hiệu lực đặc biệt của các tế bào đuôi gai để kích hoạt phản ứng. Nói cách khác, công trình của Nussenzweig cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng tế bào đuôi gai là những trợ bào bí ẩn.34 Khi các công cụ và kiến thức phát triển để các loại tế bào miễn dịch có thể được nghiên cứu dễ dàng hơn, các thuốc thử để đánh dấu các tế bào đuôi gai khỏi các tế bào khác được tạo ra35 và được sử dụng bởi phòng thí nghiệm của Steinman để chỉ ra rằng trên thực tế, các tế bào đuôi gai có thể kích thích đáp ứng miễn dịch tốt hơn ít nhất một trăm lần so với đại thực bào hoặc bất kỳ loại tế bào nào khác.36 Năm 1982, một sinh viên khác ở trong phòng thí nghiệm của Steinman, Wesley van Voorhis, đã phát hiện ra các tế bào đuôi gai ở người – tất cả công việc trước đó đã được thực hiện trên các tế bào ở chuột – và cho thấy rằng những tế bào này cũng có tác dụng kích hoạt các đáp ứng miễn dịch.37 Ngay cả khi phòng thí nghiệm của Steinman đã thuyết phục hầu hết các nhà khoa học rằng ông đã phát hiện ra một loại tế bào mới, những năm nỗ lực vẫn chưa đưa ông ấy đến một câu trả lời rõ ràng cho câu hỏi ban đầu của mình: làm thế nào cơ thể quyết định thực hiện một đáp ứng miễn dịch với mức độ thận trọng phù hợp? Steinman đã khám phá ra rằng các tế bào đuôi gai rất mạnh trong việc khởi phát một đáp ứng miễn dịch, nhưng ông không biết tại sao, làm thế nào hoặc điều này có nghĩa gì cho chức năng của toàn bộ hệ miễn dịch. Con đường để thực sự hiểu chức năng của các tế bào đuôi gai chỉ mở ra khi Steinman và nhóm của ông phát hiện ra khả năng của các tế bào đuôi gai để kích hoạt đáp ứng miễn dịch có thể thay đổi. Một trong những người có vai trò quan trọng trong việc phát hiện ra điều này là một bác sĩ da liễu tên là Gerold Schuler, người đã tham gia vào nhóm năm 1984.38 Những người khác trong nhóm của Steinman đã tìm thấy rằng các tế bào đuôi gai phân lập từ da kích thích đáp ứng miễn dịch ít hiệu lực hơn nhiều so với các tế bào đuôi gai phân lập từ lá lách, nhưng không ai hiểu tại sao nó lại như vậy, hoặc nó có nghĩa là gì đối với cách thức các tế bào đuôi gai hoạt động trong cơ thể nói chung. Điều quan trọng là Schuler nhận thấy rằng khi các tế bào đuôi gai mới được phân lập từ da, chúng thực sự khá yếu tại thời điểm kích hoạt đáp ứng miễn dịch nhưng khi các tế bào này được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm từ hai đến ba ngày, chúng trở nên mạnh mẽ.39 Điều này có nghĩa là các tế bào đuôi gai tồn tại không chỉ ở một trạng thái; chúng tồn tại ở hai trạng thái, “bật” và “tắt”. Quá trình chuyển trạng thái sang “bật” được Steinman y ạ g g ậ ợ gọi là sự trưởng thành, dẫn đến hai trạng thái của các tế bào đuôi gai được gọi là trưởng thành và chưa trưởng thành. Như cái tên gợi ý, các tế bào đuôi gai trưởng thành là những tế bào được “bật” để kích hoạt đáp ứng miễn dịch. Các tế bào đuôi gai chưa trưởng thành là “tắt”, theo nghĩa là không thể kích hoạt một đáp ứng miễn dịch một cách hiệu quả, nhưng có một điều cũng trở nên rõ ràng đó là các tế bào đuôi gai chưa trưởng thành không có nghĩa rằng chúng không hoạt động. Chúng có nhiều thụ thể nhận dạng mẫu khác nhau trên bề mặt, các loại thụ thể Janeway dự đoán phải tồn tại, chẳng hạn như các thụ thể giống như toll, cũng như các thụ thể khác tạo cho chúng một khả năng bẩm sinh để cảm nhận sự hiện diện và bắt vi khuẩn, các phần tử virus và các mảnh của các tế bào chết từ môi trường xung quanh. Nói cách khác, các tế bào đuôi gai chưa trưởng thành rất giỏi trong quá trình thực bào, quá trình ăn. Do đó một hình ảnh của hai trạng thái của các tế bào đuôi gai xuất hiện, trong đó các tế bào đuôi gai chưa trưởng thành cảm nhận và bắt giữ các thành phần ngoại lai trong cơ thể một cách hiệu quả, trong khi các tế bào đuôi gai trưởng thành rất mạnh trong việc kích hoạt các tế bào miễn dịch khác phản ứng cùng. Mặc dù vậy, việc nhận biết hai trạng thái của tế bào đuôi gai, tự nó không làm rõ những gì đang xảy ra trong cơ thể; một khám phá khác là cần thiết để mọi thứ bắt đầu có ý nghĩa. Vào cuối thập niên 1980 và đầu thập niên 1990, một công đồng quốc tế lớn của các nhà khoa học tham gia nghiên cứu các tế bào đuôi gai, với Steinman là một nhà lãnh đạo không thể tranh cãi. Một loạt các hội nghị chuyên đề về chủ đề này bắt đầu vào năm 1990, tiếp tục đến ngày hôm nay, mang tất cả mọi người đến gặp nhau cứ mỗi hai năm.40 Trước khi các cuộc họp này bắt đầu, nhiều kỹ thuật đã được phát triển ở các phòng thí nghiệm có khả năng đánh dấu vị trí của tế bào đuôi gai và xác định độc lập xem chúng chưa trưởng thành hay trưởng thành. Sử dụng các công cụ này, tế bào đuôi gai được phát hiện trong các cơ quan như da, phổi và ruột, cũng như trong lá lách và các hạch bạch huyết, các cơ quan nhỏ hình hạt đậu tìm thấy ở cổ, nách, sau đầu gối v.v..., được chứa đầy các tế bào miễn dịch. (Đây là thứ mà bạn có thể cảm thấy sưng ở cổ khi bạn bị bệnh do nhiễm trùng; thường được gọi là các tuyến, mặc dù về mặt kỹ thuật chúng không phải là vậy.) Khám phá quan trọng được thực hiện từ hướng nghiên cứu này là các tế bào đuôi gai trong các mô như da, phổi hoặc ruột được thấy là chưa trưởng thành – trong khi những tế bào trong lá lách hoặc hạch bạch huyết là trưởng thành. Từ đây, câu chuyện về những gì các tế bào đuôi gai làm trong cơ thể cuối cùng đã được hình thành. Các tế bào đuôi gai chưa trưởng thành tuần tra hầu như tất cả các cơ quan và mô của chúng ta, nhưng đặc biệt là những nơi tiếp xúc với môi trường bên ngoài, chẳng hạn như da, dạ dày và phổi của chúng ta. Những tế bào đuôi gai chuyên phát hiện mầm bệnh, sử dụng vô số các thụ thể nhận dạng mẫu mà chúng mang theo. Khi tế bào đuôi gai chưa trưởng thành bắt gặp một mầm bệnh, nó bắt giữ và tiêu diệt mầm bệnh. Bằng cách làm như vậy, sau đó nó chuyển sang trạng thái khác: trưởng thành. Các tế bào đuôi gai trưởng thành đi thẳng đến một hạch bạch huyết gần đó hoặc lá lách, một kho chứa đầy các tế bào miễn dịch khác. Ở đó, trong các hạch bạch huyết, các tế bào miễn dịch khác được trình diện với những mảnh mầm bệnh mà các tế bào đuôi gai đã bắt giữ. Sau đó, loại tế bào miễn dịch phù hợp đối phó với vấn đề gặp phải đi ra từ các hạch bạch huyết đến vị trí rối loạn. Tất cả các hoạt động này xảy ra thông qua mạch máu và hệ bạch huyết, một hệ thống chuyên biệt của các ống hình ống, mỏng mang tế bào miễn dịch đến các hạch bạch huyết, thông qua chất dịch gọi là bạch huyết tương tự như máu nhưng thiếu hồng cầu. Các tế bào đuôi gai di chuyển đến một hạch bạch huyết thông qua các mạch bạch huyết, trong khi các tế bào T, chẳng hạn thế, di chuyển từ một hạch bạch huyết vào các mô cơ thể thông qua mạch máu. Rõ ràng, phản ứng của cơ thể đối với vết cắt hoặc vết thương là tuyệt vời và phức tạp. Đầu tiên, các tế bào miễn dịch di chuyển đến khu vực có vấn đề, gây đỏ và sưng: đây là đáp ứng miễn dịch bẩm sinh của chúng ta, tuyến phòng thủ đầu tiên trong đó các tế bào miễn dịch được cảnh báo về một vấn đề bởi vì chúng có các thụ thể ở bề mặt của chúng để phát hiện các phân tử từ virus, vi khuẩn, nấm hoặc các tế bào bị tổn thương. Nhưng cùng với phản ứng tức thời này, một sự phối hợp phức tạp của các tế bào miễn dịch được bắt đầu để có thể thiết lập một mức độ phản ứng khác, phù hợp với cấu tạo chính xác của mầm bệnh đã đi vào cơ thể: đây là đáp ứng miễn dịch thích ứng của chúng ta. Đáp ứng miễn dịch chính xác và kéo dài này bắt đầu khi các tế bào đuôi gai đến hạch bạch huyết và trình diện với các tế bào T ở đó các mẫu phân tử từ mầm bệnh mà chúng đã bắt giữ. Hình dạng sao của tế bào đuôi gai, với nhiều phần lồi ra, có một mục đích rõ ràng ở đây; nó cho phép các tế bào đuôi gai kết nối đồng thời với nhiều tế bào T. Cần nhớ lại rằng các tế bào T có các thụ thể với các đầu có hình dạng ngẫu nhiên cho phép chúng khả năng gắn vào tất cả các loại phân tử khác.41 Hầu hết các tế bào T sẽ không có thụ thể với hình dạng phù hợp để để khớp với bất cứ thứ gì trên tế bào đuôi gai. Nhưng một vài tế bào T sẽ có thụ thể phù hợp để gắn vào một phân tử từ mầm bệnh nó đã bắt giữ. Vì các tế bào T có thụ thể có hình dạng thích hợp để nhận ra mầm bệnh, chúng là những tế bào phù hợp để tạo ra một đáp ứng miễn dịch được nhắm mục tiêu chính xác. Khi một tế bào T gặp một tế bào đuôi gai đã bắt giữ một mầm bệnh mà nó có thể nhận ra, tế bào T bắt đầu nhân lên. Một tế bào T sẽ phân chia để tăng số lượng ít nhất một trăm hoặc một nghìn lần trong hạch bạch huyết. (Sự tăng lên của số lượng tế bào là lý do tại sao bạn thường có thể cảm thấy các hạch bạch huyết sưng lên trong cổ khi bạn bị nhiễm trùng.) Tế bào T sát thủ – “sát thủ” là tên khoa học chính thức của chúng, không đơn thuần là nỗ lực của tôi để thêm gia vị cho câu chuyện – di chuyển ra khỏi hạch bạch huyết đến vị trí có vấn đề, để tiêu diệt các tế bào bị bệnh (chẳng hạn như những tế bào bị nhiễm virus). Trong khi đó, các tế bào T khác, được gọi là tế bào T “hỗ trợ”, kích thích các tế bào miễn dịch khác hoạt động. Bây giờ chúng ta biết có các loại tế bào T hỗ trợ khác nhau. Chẳng hạn, một số tế bào được gọi là loại 1 giúp chống lại vi khuẩn, trong khi những tế bào khác, loại 2, kích thích một cuộc tấn công chống lại giun ký sinh.42 Chẳng hạn, tế bào T hỗ trợ loại 1 huy động các đại thực bào, những sinh vật ăn to lớn, để đối phó với vi khuẩn. Trái lại, tế bào loại 2 kích hoạt phản ứng “chảy mủ và và quét dọn”, trong đó (mà không quá sinh động) các tế bào ruột chảy chất nhầy và co thắt cơ trong ruột quét dọn giun ký sinh sống.43 Hiện, những hiểu biết về cách tế bào T được kích hoạt chưa được đầy đủ, loại 1 hoặc loại 2 (và có những loại khác). Điều này vẫn còn ở ranh giới của kiến thức.44 Một quá trình quan trọng là các tế bào đuôi gai kích hoạt một số loại tế bào T cụ thể theo loại tín hiệu trưởng thành mà chúng đã nhận được. Chẳng hạn, ký sinh trùng giun kích hoạt một loại trưởng thành khác của tế bào đuôi gai, so với vi khuẩn. Đặc biệt, điều này xảy ra bởi vì các thụ thể nhận dạng mẫu khác nhau trong kho chứa tế bào đuôi gai khác nhau gắn với các loại mầm bệnh khác nhau; một loại phát hiện vi khuẩn, một loại khác phát hiện virus, một loại khác phát hiện nấm, loại khác cho giun, v.v... Những thụ thể nhận dạng mẫu này định hướng cách thức tế bào đuôi gai trưởng thành – Chẳng hạn, thay đổi tổ hợp của các phân tử protein mà các tế bào đuôi gai trưởng thành hiển thị ở bề mặt của nó – và điều này sẽ kích hoạt phản ứng tế bào T đặc hiệu. Nói tóm lại, các tế bào đuôi gai đảm nhiệm chức năng phát hiện vấn đề và kích hoạt đúng loại đáp ứng miễn dịch để đối phó với mối đe dọa. Nói một cách chính thống hơn, chúng kết nối đáp ứng miễn dịch bẩm sinh - phản ứng tức thì của cơ thể đối với mầm bệnh, với đáp ứng miễn dịch thích ứng, kéo dài và chính xác hơn, có liên quan đến tế bào T và tế bào B. Các tế bào khác trong cơ thể, bao gồm đại thực bào, cũng có thể làm điều này, nhưng chỉ khi cơ thể cần kích hoạt lại đáp ứng miễn dịch chống lại mầm bệnh đã gặp phải trước đó. Các tế bào đuôi gai là rất cần thiết để kích hoạt đáp ứng miễn dịch một cách chính xác trong lần đầu tiên một loại mầm bệnh cụ thể xâm nhập vào cơ thể.45 Chúng là các tế bào báo động của chúng ta. Nếu câu chuyện kết thúc ở đây, các tế bào đuôi gai và nghiên cứu của Steinman sẽ là đủ để đảm bảo cho một sự chú ý rộng rãi. Nhưng đây mới là khởi đầu. Vai trò của các tế bào đuôi gai trong cơ thể hóa ra thú vị hơn – ít tuyến tính hơn nhiều – so với những thực nghiệm ban đầu khiến chúng ta tin tưởng. * “Sinh viên của tôi cho rằng khi các nhà văn đáng kính ngồi xuống để viết sách, họ biết khá nhiều về những gì sẽ xảy ra bởi vì họ đã phác thảo hầu hết cốt truyện, và đó là lý do tại sao sách của họ trở nên hấp dẫn và cuộc sống của họ lại thật dễ chịu và vui vẻ, lòng tự tôn của họ rất lớn, cảm giác tin tưởng và ngạc nhiên thật thà rất nguyên vẹn. Thế đấy. Tôi không biết bất kỳ ai khớp với mô tả này. Mọi người tôi biết đều xoay vòng vòng, than phiền và cố gắng nhích lên trong tuyệt vọng, để tìm một cốt truyện và cấu trúc đó có thể sử dụng được.”46 Mô tả này của tác giả Anne Lamott về cách một tiểu thuyết gia tìm cốt truyện có thể được sử dụng tương tự để mô tả cách các nhà khoa học tìm ra những câu chuyện của họ. Việc tìm kiếm hạt Higgs, giải trình tự bộ gen con người hay gửi tàu vũ trụ lên sao Hỏa đòi hỏi lượng rất lớn kế hoạch dài hạn và giấy tờ. Nhưng tìm hiểu những gì một loại tế bào mới làm trong cơ thể đòi hỏi một phương pháp tiếp cận rất khác. Loại nghiên cứu tiên phong này không phải là một khoa học chính xác. Ít nhất là tại thời điểm ban đầu, không có lý thuyết rõ ràng nào được xác nhận hay chối bỏ và không có tập đoàn quốc tế hay nhiều nhóm nghiên cứu đa ngành để phối hợp. Các tiến bộ diễn ra nhờ vào một vài cá nhân đi theo bản năng của họ. Ở đây, quá trình sáng tạo của một nghệ sĩ và một nhà khoa học có thể nhiều thứ giống nhau. Các nhà khoa học và các tác giả đều xoay lòng vòng, than phiền và dần tuyệt vọng, trong việc tìm một cốt truyện có thể sử dụng được. Steinman đã phát hiện ra các tế bào đuôi gai mà không có bất kỳ lý thuyết lớn nào để chỉ ra làm thế nào chúng có thể kích hoạt một đáp ứng miễn dịch; ông không có những định hình trước nào có thể dẫn dắt các thí nghiệm tiếp theo. Ông đã được đưa cho một quả bóng nhưng ông cần tự tìm hiểu xem trò chơi này là gì. Ông và nhóm của mình chỉ đơn giản là phải tìm ra những gì xảy ra nếu các tế bào đuôi gai được trộn lẫn với những tế bào này hay tế bào khác, trong những sự kết hợp khác nhau: liệu chúng có nhân lên, chết đi hoặc tiết ra phân tử protein này hay kia? Có là vấn đề không nếu chúng được ủ trong một giờ hay qua đêm? Liệu chúng có thay đổi hình dạng, đẩy hay hút, di chuyển nhanh hoặc chậm hơn, trở nên lớn hơn hay nhỏ đi, nhô ra nhiều hay ít hơn, bật hay tắt gen này hay gen kia? Lúc đầu, tất cả các thí nghiệm đã đưa Steinman và những người khác đến nhận định rằng các tế bào đuôi gai rất quan trọng trong việc khởi phát một đáp ứng miễn dịch chính xác. Nhưng sau đó, trong các điều kiện và tình huống khác nhau được thử nghiệm, một số cho thấy điều hoàn toàn trái ngược cũng đúng; rằng sự hiện diện của các tế bào đuôi gai có thể ngăn chặn một đáp ứng miễn dịch. Đúng như Steinman nghĩ ông, trong trò chơi này hóa ra ông mới đang ở cấp độ một và không ai biết có bao nhiêu cấp độ nữa. Tuy nhiên, khi chúng ta biết một số thứ, sẽ luôn có nhiều thứ hơn nữa mà chúng ta không biết. Trong một thí nghiệm có vẻ như mâu thuẫn với nghiên cứu trước đó, các tế bào đuôi gai đã tiếp xúc với các phân tử protein lạ với cơ thể, nhưng không phải tất cả đều là mầm bệnh. Theo cách này, chúng ta không mong đợi các tế bào đuôi gai sẽ kích hoạt đáp ứng miễn dịch: các thụ thể nhận dạng mẫu của chúng sẽ không phát hiện ra mầm bệnh và vì vậy các tế bào nên giữ nguyên ở trạng thái chưa trưởng thành. Thật vậy, những tế bào đuôi gai này không kích hoạt phản ứng trong các tế bào miễn dịch khác, nhưng một điều gì đó khác đã xảy ra. Các tế bào miễn dịch khác đã tiếp xúc với các đuôi gai này và đã bị làm cho không thể tham gia vào đáp ứng miễn dịch sau đó, ngay cả khi mầm bệnh thực sự có mặt. Nói cách khác, các tế bào đuôi gai này gây ra một trạng thái thờ ơ, hay bàng quan, ở các tế bào miễn dịch khác, làm cho chúng không phản ứng. Điều khiến Steinman tiếp tục – như tất cả các nhà khoa học – khi mọi thứ có vẻ không hợp lý là niềm tin rằng tự nhiên là một khối gắn kết, rằng câu trả lời tồn tại. Chúng ta không bỏ cuộc, chúng ta xem xét kỹ lưỡng các chi tiết: hiểu làm thế nào các tế bào giống nhau bắt đầu một phản ứng lúc này nhưng dừng ở những thời điểm khác yêu cầu chúng ta hiểu cơ chế chính xác mà qua đó các tế bào đuôi gai tương tác với các tế bào miễn dịch khác. Cần nhớ lại rằng các tế bào đuôi gai bắt giữ mầm bệnh tại vị trí nhiễm trùng và sau đó, trong các hạch bạch huyết, trình diện cho các tế bào T các mẫu phân tử từ mầm bệnh. Bây giờ chúng ta biết rằng cách thức chúng làm điều này liên quan đến các protein được mã hóa bởi một số ít của các gen đặc biệt quan trọng: các gen phức hợp tương thích mô chính (major histocompatibility complex – MHC) hoặc, đơn giản hơn là, các gen tương thích của chúng ta.47 Protein được mã hóa bởi các gen đặc biệt này nhô ra từ bề mặt của tế bào đuôi gai. Chúng gắn chặt vào các mẫu nhỏ của các phân tử protein khác từ bên trong tế bào đuôi gai, bao gồm các phân tử từ bất kỳ mầm bệnh đã bị bắt giữ, và đặt chúng lên để hiển thị ở bề mặt của tế bào đuôi gai. Các tế bào T kiểm tra các mẫu protein đưa lên để trình diện, tìm kiếm bất cứ thứ gì chưa có trong cơ thể trước đây. Ngoài thực hiện chức năng quan trọng đó, các protein này đặc biệt bởi vì các gen mã hóa chúng – và do đó bản thân các protein – khác nhau giữa người này với người khác. Nhìn chung, tất cả chúng ta đều có cùng một bộ gen – 23.000 gen tạo nên bộ gen của con người – nhưng khoảng 1% bộ gen thay đổi giữa người này với người khác, chẳng hạn như các gen ảnh hưởng tóc, mắt hoặc màu da của chúng ta. Điều quan trọng là các gen thay đổi nhiều nhất giữa người này với người khác không liên quan gì với vẻ bề ngoài của chúng ta nhưng là một phần của hệ miễn dịch. Sự thay đổi trong các gen này làm cho các protein nhô ra từ các tế bào đuôi gai của chúng ta, trình diện các mẫu của những gì hiện có bên trong các tế bào đó, một hình dạng hơi khác biệt. Điều này có nghĩa là mỗi chúng ta trình diện một mẫu protein hơi khác nhau được tạo ra bên trong các tế bào đuôi gai của chúng ta. Đây là một lý do tại sao mỗi người chúng ta phản ứng hơi khác nhau khi phải đối mặt với bất kỳ nguồn nhiễm trùng cụ thể nào. Theo tôi, điều đáng nói là không ai có bộ gen tốt hơn hoặc tệ hơn nói chung. Các biến thể tương quan với đáp ứng miễn dịch tốt hơn trung bình đối với nhiễm HIV cũng tương quan với sự gia tăng tính nhạy cảm với các bệnh tật khác, chẳng hạn như một bệnh tự miễn. Không có phân cấp trong hệ thống. Đối với tôi, sự đa dạng di truyền giữa loài là điều cần thiết cho khả năng của chúng ta để chống lại tất cả các loại nhiễm trùng tiềm năng, đó là một lý do mạnh mẽ và cơ bản để tôn vinh sự đa dạng của con người.48 Chi tiết ở đây đã giúp chúng ta giải quyết bí ẩn của tế bào đuôi gai với khả năng cả trong kích hoạt lẫn ngăn chặn một phản ứng như sau: khi một tế bào T gắn vào một thứ gì đó – thứ chưa bao giờ có trong cơ thể trước đây, được trình diện trong một rãnh của protein gen tương thích – thì một mình điều này là không đủ để bắt đầu một đáp ứng miễn dịch. Tế bào T cần thêm bằng chứng cho thấy một đáp ứng miễn dịch là thích hợp. Về cơ bản, mỗi tế bào T yêu cầu hai dấu hiệu cho thấy có vấn đề xảy ra. Dấu hiệu đầu tiên – Tín hiệu Một là tên gọi chính thống – đến từ việc phát hiện một mẫu của một phân tử protein chưa bao giờ được thấy trong cơ thể bạn trước đây. Tín hiệu Hai đến từ những gì được gọi là protein đồng kích thích.49 Protein đồng kích thích là protein được giữ bên trong tế bào đuôi gai được đưa ra bề mặt tế bào khi các thụ thể nhận dạng mẫu của tế bào đuôi gai gắn vào một mầm bệnh (và tế bào đuôi gai thay đổi từ trạng thái chưa trưởng thành đến trạng thái trưởng thành). Kết quả là, chúng có mặt ở mức độ cao chỉ trên bề mặt của các tế bào đuôi gai đã tiếp xúc với mầm bệnh,50 cung cấp hiệu quả một đánh dấu phân tử để biểu thị rằng một tế bào đuôi gai cụ thể đã tiếp xúc với một mầm bệnh.51 Nói cách khác, tế bào đuôi gai sử dụng các thụ thể nhận dạng mẫu để phát hiện sự hiện diện của mầm bệnh, hoặc một dấu hiệu rắc rối khác như các mảnh của một tế bào chết bị lây nhiễm, và sau đó tế bào đuôi gai trưởng thành (hoặc kích hoạt) rồi trình diện các mẫu của mầm bệnh đó cho các tế bào T. Các tế bào T có thụ thể với hình dạng phù hợp gắn vào thứ gì đó do tế bào đuôi gai đưa ra, là thứ không phải từ cơ thể, đòi hỏi sự hiện diện của một protein đồng kích thích trên cùng một tế bào đuôi gai như một tín hiệu để biết nó từ một mầm bệnh, và rằng một phản ứng là cần thiết. Nếu một tế bào T gắn vào một cái gì đó được trình diện bởi một tế bào đuôi gai nhưng không thấy các protein đồng kích thích, nó biết rằng nó đang phản ứng chống lại một cái gì đó không phải từ một mầm bệnh. Đó có thể là một phân tử chưa từng xuất hiện trong cơ thể trước đây vì một số lý do khác; có lẽ đó là thực phẩm hoặc protein mới được tạo ra trong thời kỳ mang thai hoặc thời thanh niên. Trong tình huống này, tế bào T không chỉ hủy bỏ đáp ứng miễn dịch; nó chuyển sang trạng thái khác và trở thành một tế bào T dung nạp. Tế bào T này không thể gây ra đáp ứng miễn dịch tức thì, thậm chí là thời điểm sau đó. Theo cách này, các tế bào đuôi gai có sức mạnh để bất hoạt các tế bào T có khả năng tấn công các tế bào hoặc mô khỏe mạnh. Các nhà khoa học nghiên cứu hệ miễn dịch thường cho rằng phần họ làm việc là phần quan trọng nhất của hệ thống. Quả thực, hệ thống rất phức tạp và phân lớp để các lập luận mạnh mẽ như nhau có thể được đưa ra rằng các tế bào T, hoặc các tế bào B, hoặc các đại thực bào, hoặc các thụ thể nhận dạng mẫu v.v... là đặc biệt quan trọng. Nhưng các tế bào đuôi gai thực sự có một vị trí đặc biệt trong hệ thống. Chúng có khả năng chuyển đổi hệ miễn dịch bật và tắt – cả hai để kiểm soát khả năng miễn dịch của chúng ta chống lại mầm bệnh và để ngăn chặn hệ miễn dịch của chúng ta tấn công các tế bào và mô khỏe mạnh. Khám phá hoạt động của các tế bào đuôi gai – một nỗ lực bắt đầu bởi Steinman, và sau đó liên quan đến hàng ngàn nhà khoa học khác – cuối cùng trả lời câu hỏi ban đầu của ông ấy là làm thế nào cơ thể phát động một đáp ứng miễn dịch một cách thận trọng: nó đòi hỏi nhiều hơn một tín hiệu trước khi làm như vậy. * Từ lúc bắt đầu, Steinman được thúc đẩy bởi niềm tin rằng nghiên cứu của mình có thể được sử dụng để thiết kế các phương pháp điều trị bệnh tốt hơn.52 Bởi vì các tế bào đuôi gai hoàn toàn cần thiết để bắt đầu một đáp ứng miễn dịch khi lần đầu tiên phát hiện ra mầm bệnh trong cơ thể, chúng là thành phần bổ trợ tự nhiên một cách hiệu quả. Chúng ta vẫn không hiểu được chính xác làm thế nào các hóa chất như muối nhôm hoạt động như một chất bổ trợ, nhưng có khả năng chúng tác động lên các tế bào đuôi gai, làm cho chúng chuyển từ trạng thái chưa trưởng thành sang trạng thái trưởng thành như thể một mầm bệnh thực sự đã có mặt.53 Chắc chắn, Steinman cảm thấy chúng ta có thể sử dụng các tế bào đuôi gai để tạo ra các loại vaccine mới chống lại HIV, bệnh lao hoặc ung thư. Nhà khoa học Nhật Bản Kayo Inaba đã thực hiện một thí nghiệm ở phòng thí nghiệm của Steinman năm 1990 đã chỉ ra rằng một vaccine dựa trên tế bào đuôi gai có thể có tác dụng. Tại thời điểm đó, chắc chắn lĩnh vực này được chi phối bởi nam giới; theo lời của Inaba,“không có phụ nữ làm việc trong ngành miễn dịch học”, điều này làm bà sợ.54 (Sự thật là có một vài phụ nữ làm việc trong ngành miễn dịch học tại thời điểm đó, nhưng không nhiều.) Hiện tại, thí nghiệm bà đã thực hiện được công nhận rộng rãi là đột phá.55 Đầu tiên, bà phân lập các tế bào đuôi gai từ chuột. Sau đó, bà để cho các tế bào đuôi gai này trong đĩa nuôi cấy được tiếp xúc với dịch chiết từ các tế bào ung thư hoặc với protein không tự nhiên tìm thấy ở chuột. Sau khi được tiếp xúc với các phân tử khác, các tế bào đuôi gai sau đó được tiêm trở lại vào động vật. Chuột được tiêm những tế bào đuôi gai này sau đó có thể khởi phát đáp ứng miễn dịch chống lại các phân tử tương tự mà các tế bào đuôi gai đã được tiếp xúc.56 Nói cách khác, bà nhận thấy các tế bào đuôi gai có thể được kích hoạt bên ngoài cơ thể và sau đó tiêm trở lại cơ thể để sẵn sàng cho hệ miễn dịch. Đây là một cách mới để kích hoạt đáp ứng miễn dịch và, có khả năng, một dạng vaccine mới. Năm 1992, Inaba quay trở lại Nhật Bản nơi bà đã phá vỡ thêm một nền tảng khác: bà trở thành nữ phó giáo sư đầu tiên tại Khoa Khoa học của Đại học Kyoto, và tại thời điểm tôi viết cuốn sách này, bà là phó hiệu trưởng của trường đại học, nơi mà bà tích cực bảo vệ bình đẳng giới.57 Mục đích của vaccine dựa vào tế bào đuôi gai là sử dụng những tế bào này để kích hoạt hệ thống phòng thủ cơ thể chống lại, Chẳng hạn, một loại virus như HIV, vi khuẩn lao hoặc tế bào ung thư. Các thí nghiệm của Inaba cho thấy làm thế nào điều này có thể xảy ra ở chuột. Và như các nhà miễn dịch học thường châm biếm, đó là tin tốt lành cho chuột. Thử nghiệm quy trình này ở người phức tạp hơn nhiều. Chẳng hạn, trong trường hợp bệnh nhân ung thư, các tế bào đuôi gai sẽ phải được phân lập hoặc lấy từ máu, sau đó tiếp xúc trong đĩa nuôi cấy với các phân tử protein đặc hiệu với tế bào ung thư của bệnh nhân. Một chất bổ trợ (Chẳng hạn, các thành phần của vi khuẩn) sẽ cần phải được thêm vào đĩa nuôi cấy để làm trưởng thành các tế bào đuôi gai để chúng trong trạng thái kích hoạt các tế bào miễn dịch khác. Sau đó các tế bào đuôi gai trưởng thành – đã bắt giữ các phân tử từ tế bào ung thư của bệnh nhân – sẽ phải được tiêm trở lại vào bệnh nhân. Nếu tất cả diễn ra như kế hoạch, các tế bào đuôi gai sau đó sẽ di chuyển đến một hạch bạch huyết và trình diện cho các tế bào T ở đó các mẫu phân tử từ các tế bào ung thư của chính bệnh nhân. Theo cách này, các tế bào T thích hợp – ệ y ợp những tế bào có thể phát hiện ung thư – sẽ được kích hoạt và đáp ứng miễn dịch chống lại ung thư sẽ bắt đầu.58 Ý tưởng cho thủ thuật y khoa phức tạp này thường được kiểm tra từng bước trong nhiều năm, thậm chí là nhiều thập niên. Các nghiên cứu sử dụng tế bào trong đĩa thí nghiệm dẫn đến các nghiên cứu nhỏ ở động vật, sau đó các nghiên cứu lớn hơn có thể sử dụng các động vật khác, tiếp theo là thử nghiệm nhỏ đánh giá an toàn ở người – sự điều chỉnh quy trình ở mỗi bước – và cuối cùng, ý tưởng thực sự được đưa vào đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng. Vào tháng 3 năm 2007, Steinman đột nhiên không có thời gian cho bất kỳ điều gì như vậy. Một căn bệnh ung thư tiến triển – một khối các tế bào có kích thước bằng một quả kiwi – được phát hiện trong tuyến tụy của ông. Ông đã được thông tin rằng ông chỉ còn vài tháng để sống. Khi báo tin này cho các con, ông nói với chúng, “Đừng tra google về nó.”59 Đó là một tình huống mà tất cả chúng ta đều sợ hãi, nhưng cũng là một tình huống mà tất cả chúng ta thỉnh thoảng đều suy ngẫm: bạn sẽ làm gì nếu bạn được cho biết rằng bạn chỉ có một thời gian ngắn để sống? Một số người trong chúng ta sẽ bỏ việc và đi và xem bất cứ điều gì trên thế giới mà chúng ta chưa từng nhìn thấy nhưng luôn muốn xem. Nhưng Steinman không phải là loại người thay đổi kế hoạch của mình. Ông tiếp tục sứ mệnh khoa học của mình với một sự thay đổi: bây giờ ônh sẽ tự thử nghiệm trên bản thân mình. Trong việc thiết lập để sử dụng các tế bào đuôi gai để chữa ung thư cho chính mình, Steinman hi vọng rằng công trình cả đời này có thể cứu sống ông. Ông đã không bắt tay vào dự án mới một mình. Bạn bè và đồng nghiệp từ khắp thế giới đã cùng nhau nghĩ ra những cách để có thể giải quyết khối u của Steinman. Đây là một thử nghiệm trên một người rất lớn; một nỗ lực không cân xứng để cứu một mạng sống, được khởi sinh từ tình yêu và sự tôn trọng dành cho Steinman và những thành tựu của ông. Mọi ý tưởng đã sẵn sàng. Không phải là Steinman đã chuẩn bị để tự mình chịu đựng các thí nghiệm bí mật, tiêm cho mình các chế phẩm. Mọi thứ vẫn phải thông qua các cơ quan quản lý, có nghĩa là số lượng lớn giấy tờ đối với những người có liên quan. Nhưng trong nỗ lực cứu sống Steinman, các mối nguy hiểm và rủi ro đã được kiểm tra một lần nữa. Thông thường, Chẳng hạn, trong tất cả các phòng thí nghiệm làm việc với máu người, các nhà nghiên cứu được dạy không bao giờ làm việc với máu của chính họ.60 Đối với Steinman, những quy trình sử dụng trong hoàn cảnh đặc biệt đã được gửi không theo lệ thường đến Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA). Các cơ quan quản lý đã phản ứng nhanh và những thứ có thể mất vài tháng để sắp xếp đôi khi được thực hiện trong vài ngày.61 Nghiên cứu sinh tiến sĩ đầu tiên do Steinman hướng dẫn, Michel Nussenzweig, ở thời điểm đó là giáo sư tại Đại học Rockefeller, New York. Ông đã lấy một số khối u Steinman, được loại bỏ trong khi phẫu thuật, và nuôi nó trên chuột để phân tích thêm. Trong khi đó, Ira Mellman, phó chủ tịch phụ trách nghiên cứu ung thư tại công ty Genentech, người đã làm việc với Steinman trong giai đoạn nghiên cứu sau tiến sĩ, yêu cầu nhóm của mình nuôi cấy tế bào từ khối ung thư của Steinman, và sau đó đã thử nhiều loại thuốc mà ông được tiếp cận nhưng chưa được thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng.62 Tại Toronto, một trong những người bạn của Steinman đã phân tích các đột biến gen cụ thể ở khối u của ông. Ở Tübingen, Đức, một người khác đã chiết xuất các phân tử protein từ khối u sẽ được sử dụng trong vaccine thử nghiệm.63 Một trong các nhà khoa học đó biết đến Steinman thông qua đợt thực tập hè thời trung học của cô trong phòng thí nghiệm của ông ấy.64 Mellman nhớ lại cuộc gặp với Steinman trong văn phòng của ông khi tìm hiểu những gì họ nên và không nên thử: “Đó là một thảo luận khoa học hoàn toàn tự nhiên, ngoại trừ việc chúng tôi đang nói về khối u của ông ấy.”65 Tổng cộng, Steinman đã thử tám phương pháp điều trị thử nghiệm khác nhau, bao gồm ba loại vaccine dựa trên các tế bào đuôi gai. Đối với hai trong các loại vaccine này, các tế bào đuôi gai của Steinman đã được phân lập và chỉnh sửa – theo những cách khác nhau – để chứa các phân tử từ khối u của ông. Đối với một loại, các tế bào đuôi gai Steinman đã được truyền DNA từ các tế bào ung thư của ông. Cách tiếp cận còn lại là cho đuôi gai “tắm” trong các protein từ tế bào ung thư. Trong mỗi trường hợp, các tế bào đuôi gai được tiêm trở lại vào máu của Steinman – nhiều lần trong mỗi đợt kéo dài vài tháng – hi vọng là giờ chúng có thể kích hoạt một đáp ứng miễn dịch chống lại ung thư. Vaccine thứ ba hoạt động khác biệt. Đối với loại này, các tế bào khối u của Steinman được phân lập và biến đổi gen để chúng sẽ tiết ra một phân tử protein (với cái tên rườm rà là nhân tố kích thích tạo dòng bạch cầu hạt – đại thực bào) kích thích các tế bào đuôi gai và các tế bào miễn dịch khác. Các tế bào khối u biến đổi gen sau đó được tiếp xúc với một liều phóng xạ cao, sẽ ngăn chúng nhân lên như một dạng ung thư đang hoạt động. Các tế bào khối u sau đó được tiêm trở lại vào máu của Steinman. Một lần nữa, ý tưởng đằng sau là các tế bào khối u được chiếu xạ sẽ thu hút sự chú ý của tế bào đuôi gai của Steinman, bị chúng bắt giữ và trình diện đến các tế bào T trong một hạch bạch huyết, để hệ miễn dịch sẽ biết để tấn công. Steinman cũng đã thử nhiều liệu pháp thông thường hơn trong thử nghiệm lâm sàng tại thời điểm đó, thường kết hợp với vaccine tế bào đuôi gai. Có một sự kết hợp các liệu pháp mà ông nghĩ đặc biệt hứa hẹn nhưng nó không bao giờ được thử nghiệm do thiếu sự cho phép của FDA. Mặc dù thất bại, Steinman luôn lạc quan rằng mình sẽ được chữa khỏi.66 Ngay đến ngày cuối cùng ở ngoài bệnh viện, ông vẫn tham gia vào nghiên cứu, cố gắng tìm ra cách trong đó các tế bào đuôi gai có thể được sử dụng chống ung thư. Nửa đùa nửa thật, ông muốn xuất bản một bài báo trên New England Journal of Medicine: “Khối u của tôi và cách tôi giải quyết nó”.67 Nhưng vào ngày 25 tháng 9 năm 2011, sau khi đã ăn tối vào đêm hôm trước với vợ, ba người con và ba người cháu, ông nhập viện lần cuối. Không thể biết được liệu có thử nghiệm nào kéo dài cuộc sống của ông ấy; bệnh sử của một cá nhân không có ý nghĩa thống kê. Nhưng Steinman luôn kiên quyết rằng họ đang nỗ lực. Tiên lượng ban đầu là ông chỉ sống được vài tuần đến vài tháng và cơ hội sống sót sau một năm của ông ở mức dưới 5%.68 Cuối cùng, ông đã sống hơn bốn năm rưỡi, cho đến ngày 30 tháng 9, ở tuổi sáu mươi tám. Trong tất cả khả năng, ung thư của Steinman đã tiến triển đến mức ngay cả khi nếu phương pháp điều trị thử nghiệm đã tăng cường hệ miễn dịch của ông, các tế bào ung thư có thể đã tìm ra cách để tránh bị tấn công. Mellman nói, “Chúng tôi nghĩ đó là một thử nghiệm quy mô phòng thí nghiệm, hoạt động được một thời gian, nhưng chúng tôi không thể quay lại và lặp lại nó, vì vậy chúng tôi sẽ không biết một cách chắc chắn.”69 Ba ngày sau khi ông qua đời, vợ của Steinman, Claudia thức dậy trước rạng đông để lấy một ly nước và nhìn thấy điện thoại BlackBerry của Steinman nhấp nháy trong một cái bát bên cạnh chùm chìa khóa của ông. Nó đã ở đó không ai đụng tới trong nhiều ngày, nhưng Claudia thấy tin nhắn, với mốc thời gian 5:23 sáng: “Tiến sĩ Steinman thân mến, tôi có tin vui cho ông...” Bà hét lên với cô con gái còn say ngủ: “Bố đã được trao giải Nobel!”70 Khi hồi tưởng, Claudia nhớ là chồng mình đã không ở đó để chia sẻ niềm vui ... [và việc đó] thật buồn vui lẫn lộn.71 Gần như không ai biết rằng Steinman đã chết khi giải thưởng được công bố. Một người quen – và chắc hẳn phải có nhiều người khác – đã bối rối khi gửi email chúc mừng.72 Thật vậy, nếu Ủy ban Nobel biết về cái chết của ông, họ sẽ không thể trao nó cho ông. Họ đã nhận được tin một giờ sau khi giải thưởng được công bố. Ủy ban Nobel đã họp để quyết định việc cần làm. Nếu họ quyết định không trao cho Steinman giải thưởng, phần tiền thưởng của ông, gần nửa triệu bảng, có khả năng sẽ được thêm vào phần của những người đồng chiến thắng Beutler và Hoffmann. Cuối cùng, họ quyết định rằng trong những trường hợp đặc biệt này, giải thưởng sẽ giữ nguyên. Trong cùng năm đó, Janeway bị từ chối giải thưởng do đã qua đời, Steinman vẫn được trao giải dù cùng hoàn cảnh. Steinman vẫn là người duy nhất từng nhận được một giải thưởng Nobel mà không biết điều đó. Ông có thể – và hầu hết các nhà khoa học sẽ đồng ý, nên – giành giải thưởng sớm hơn. Nhìn sâu vào hang thỏ, Steinman đã mở ra một xứ sở diệu kỳ về miễn dịch; một thế giới đầy những nhân vật kỳ dị, có hình dạng kỳ lạ tương tác trong một hệ thống phức tạp, trong đó có nhiều loại tế bào chia sẻ thông tin để phối hợp hoạt động trong việc chống lại bệnh tật. Như Mellman nói: “Ở đây, một người đơn thương độc mã bắt đầu toàn bộ lĩnh vực và gắn bó với nó sau khi phần còn lại đã từ bỏ để cứu lấy sự nghiệp của bản thân.”73 Đến cuối đời, Steinman được tôn vinh rộng rãi bởi cộng đồng lớn các nhà khoa học nghiên cứu các tế bào đuôi gai. Giống như một cái cây được biết đến bởi trái của nó, tên của ông sẽ mãi mãi được gắn với tế bào đuôi gai. Nhưng giống như tất cả các nhà khoa học, ông đã chết khi nhiều hoài bão chưa hoàn thành. Từ những thời điểm đầu tiên, ông muốn nghiên cứu của mình có ứng dụng y khoa. Ông chỉ đạt được chút thành công nhất định trong việc này. Một loại vaccine dựa trên tế bào đuôi gai làm tăng khả năng sống sót của bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt khoảng bốn tháng, và đã được phê duyệt để sử dụng ở Mỹ bởi FDA.74 Nhưng vaccine tế bào đuôi gai vẫn chưa được sử dụng rộng rãi để điều trị ung thư. Các thử nghiệm lâm sàng của các loại vaccine khác dựa trên tế bào đuôi gai đang được tiến hành, vì vậy loại điều trị này có thể trở nên phổ biến hơn trong tương lai, nhưng vẫn còn những khó khăn cần khắc phục. Một lý do tại sao vaccine tế bào đuôi gai chưa thực sự hiệu quả là do các khối u đã phát triển nhiều cách để cản trở hệ miễn dịch. Chẳng hạn, một số khối u tiết ra các phân tử protein của riêng chúng ngăn chặn các tế bào đuôi gai hiển thị protein đồng kích thích ở bề mặt của chúng. Các tế bào đuôi gai được tạo ra theo cách này sẽ không chỉ thất bại trong việc giúp đỡ; chúng sẽ chủ động bất hoạt hệ thống phòng thủ miễn dịch cơ thể – làm cho các tế bào T trở nên dung nạp với ung thư – có khả năng làm cho mọi thứ tồi tệ hơn cho bệnh nhân. Vấn đề thứ hai là khi các tế bào đuôi gai đã được kích hoạt bên ngoài cơ thể, chuẩn bị để kích hoạt đáp ứng miễn dịch khi được tiếp xúc lại, chúng có xu hướng mất khả năng di chuyển trong cơ thể. Khi tiêm trở lại vào bệnh nhân, chúng hiếm khi đi đến một hạch bạch huyết nơi chúng cần phải gặp tế bào T và kích hoạt đáp ứng miễn dịch.75 Một vấn đề thứ ba với vaccine tế bào đuôi gai là, như những khám phá gần đây đã chỉ ra rằng, trên thực tế, có nhiều loại tế bào đuôi gai. Chẳng hạn, tế bào đuôi gai trong da khác với tế bào đuôi gai trong ruột, cũng khác với những tế bào được tìm thấy trong máu, thậm chí có nhiều biến thể của tế bào đuôi gai trong mỗi nơi như vậy. Ở mức độ nào đó, điều này làm cho hệ miễn dịch gần giống với một hệ sinh thái; các tế bào trong môi trường sống khác nhau có nhiều điểm tương đồng nhưng cũng khác nhau và có thể thích nghi nếu chúng di dời. Tìm hiểu các loại tế bào đuôi gai khác nhau là một lĩnh vực nghiên cứu hiện nay. Trên thực tế, rất có thể chúng ta đã chưa hoàn thành thí nghiệm ban đầu của Steinman, để tìm ra tế bào tốt nhất – trợ bào – nhằm kích hoạt đáp ứng miễn dịch. Có thể có một kiểu phụ của tế bào đuôi gai đặc biệt mạnh trong việc kích hoạt các đáp ứng miễn dịch trong một vaccine.76 Trong suốt cuộc đời mình, món quà mà Steinman dành cho nhân loại không phải là các loại thuốc mới; đó là một nhận thức mới về cơ thể con người. Qua hàng thế kỷ, chúng ta đã biết rằng máu lưu thông trong cơ thể, phân phối oxy và chất dinh dưỡng. Steinman và hàng nghìn nhà khoa học trên khắp thế giới làm việc trên tế bào đuôi gai cùng ông, đã làm sáng tỏ các chi tiết của một tính năng động tuyệt vời khác trong cơ thể con người: đó là những loại tế bào miễn dịch khác nhau di chuyển qua lại giữa các cơ quan và mô của chúng ta, vào hạch bạch huyết và trở ra lần nữa, để bảo vệ chúng ta liên tục và mạnh mẽ. Vượt ra ngoài vaccine tế bào đuôi gai, tầm nhìn rộng của Steinman rằng các thuốc mới có thể hoạt động bằng cách khai thác sức mạnh của hệ miễn dịch vẫn còn rất thịnh hành. Nhưng toàn bộ lớp lang giao tiếp trong hệ miễn dịch phải được khám phá trước khi nó thực sự được nắm bắt. Chương 3 Kiềm chế và kiểm soát M ÙA HÈ NĂM 1956, hai nhà khoa học đã gặp nhau ở Mill Hill bên rìa London tại Viện nghiên cứu y học quốc gia, tòa nhà bảy tầng là nơi có virus cúm được phát hiện vào năm 19331 và sau đó được dùng làm bệnh viện tâm thần Arkham Asylum cho bộ phim năm 2005 Batman Begins. Jean Lindenmann, ba mươi mốt tuổi, là người Thụy Sĩ và là người mới tiếp cận nghiên cứu khoa học. Nhà khoa học người Anh Alick Isaacs nhiều hơn ba tuổi và đã đạt được danh tiếng quốc tế cho các thí nghiệm của ông với virus, đã dành ba năm ở Úc làm việc dưới sự hướng dẫn của người được trao giải Nobel Macfarlane Burnet.2 Ban đầu, Lindenmann học về vật lý, tại Đại học Zurich, nhưng sau đó chuyển sang ngành y khi việc sử dụng bom nguyên tử đã thay đổi quan điểm của ông về những gì ông nên làm với cuộc sống của mình.3 Khi còn là thiếu niên, ông đã mắc bệnh lao và sống tách biệt với bố mẹ nhiều năm. Có lẽ vì điều này, Lindenmann kín tiếng và nhút nhát. Trái lại, Isaacs thích huýt sáo các vở opera để cho các đồng nghiệp đoán.4 Việc thảo luận khoa học thường diễn ra suôn sẻ khi một người sáng suốt và thích khám phá, với người còn lại thận trọng hơn và có thể đưa sự phấn khích thành các kế hoạch cụ thể cho các thí nghiệm. Trong trường hợp này, các nỗ lực hợp tác của hai con người này với hoàn cảnh khác nhau và tính khí khác nhau đã dẫn đến một trong những bước đột phá khoa học vĩ đại nhất của thế kỷ 20.5 Trước khi gặp Lindenmann, Isaacs đã cố gắng giải quyết một bí ẩn cổ điển về virus trong nhiều năm.6 Ít nhất từ thế kỷ 19, người ta đã nhận thấy rằng việc ai đó bị nhiễm hai loại virus khác nhau cùng một lúc là tương đối hiếm. Ông nội của Charles Darwin, Erasmus Darwin, đã bình luận về thực tế rằng ông chưa bao giờ thấy một bệnh nhân mắc bệnh sởi mà cũng bị bệnh đậu mùa.7 Bí ẩn này – tại sao sự hiện diện của một loại virus dường như ngăn chặn sự phát triển của virus khác – chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống cho đến năm 1937, thời điểm có thể chứng minh rằng loài khỉ bị nhiễm một loại virus, virus sốt Rift Valley, được bảo vệ chống nhiễm trùng khỏi một loại virus khác, virus sốt vàng.8 Ngay cả đối với các tế bào đang phát triển trong một đĩa nuôi cấy, khi hai loại virus khác nhau được thêm vào, thường chỉ có một loại phát triển tốt. Bí ẩn vẫn ở đó, không được quan tâm rộng rãi như là vấn đề cấp bách tại thời điểm Isaacs gặp Lindenmann. Chủ đề nóng tại thời điểm đó, đặc biệt là ở viện nghiên cứu Mill Hill, là làm thế nào cúm lan truyền trong đợt dịch bệnh. Nhóm nghiên cứu của Isaacs tập trung vào vấn đề này – công việc trong dự án cá nhân của ông đã bị thu hẹp để mở đường cho nó – và họ đã phát hiện ra rằng việc cúm tràn lan trong vương quốc Anh năm 1951 liên quan đến hai phiên bản virus khác nhau. Điều này, và công trình của nhiều người khác ở Mill Hill vào thời điểm đó, là tiên phong vì nó cho biết cách chúng ta sử dụng máy tính ngày nay để dự đoán sự phát triển và lan rộng toàn cầu của cúm, đó là điều cần thiết để Tổ chức Y tế Thế giới WHO lựa chọn các chủng cho vaccine cúm hằng năm. Hiểu được dịch bệnh lây lan như thế nào đã và vẫn còn là điều rất quan trọng. Có một điều ít rõ ràng hơn nhiều: liệu nghiên cứu tại sao một loại virus ngăn chặn sự phát triển của một loại khác có phải là một nỗ lực đáng giá hay không. Quyết định điều gì là quan trọng đủ để đi đến tận cùng – có nghĩa là có thể tiêu tốn nhiều năm làm việc với nó – là quyết định lớn nhất mà bất kỳ nhà khoa học nào phải làm. Một số người có cảm giác đặc biệt về những gì cần theo đuổi, nhưng nhiều người phân tích các nguyên nhân có thể có của một quan sát và hỏi rằng liệu sẽ có bất cứ điều gì đột phá nếu họ chứng minh được là đúng. Nếu máy tính của bạn bị hỏng, liệu việc tìm hiểu xem tại sao nó lại bị vậy có dẫn đến một khám phá lớn? Có lẽ là không, vì vậy, tốt nhất là hãy tắt và bật máy tính, và không lãng phí thời gian để lo lắng về những gì chính xác đã xảy ra. Khi Isaacs và Lindenmann gặp nhau, họ sớm thảo luận về lý do một loại virus ngăn chặn sự phát triển của loại khác, bởi vì Lindenmann đã tình cờ gặp hiện tượng này trong các thí nghiệm chưa được công bố mà ông đã thực hiện ở Zurich. Vào thời điểm Lindenmann đến London, với một năm lương được tài trợ bởi một học bổng ở Thụy Sĩ, Isaacs đã tìm ra bao nhiêu virus cần thiết để ngăn chặn một virus khác và đã chứng minh rằng một loại virus có thể ngăn chặn sự phát triển của tất cả các loại virus khác, nhưng điểm mấu chốt của bí ẩn – làm thế nào một virus ngăn chặn một virus khác – vẫn còn đó. Họ cùng nhau nói về các nguyên do khả dĩ. Một khả năng đó là một phân tử protein mà các virus phụ thuộc vào để xâm nhập các tế bào đã bị sử dụng hết, hoặc bị loại bỏ trước đó khi một virus xâm nhập vào một tế bào từ trước, ngăn chặn virus thứ hai xâm nhập vào cùng tế bào này. Một khả năng khác là một phân tử cần thiết để một virus sao chép có thể được sử dụng hết, có nghĩa là virus thứ hai có thể xâm nhập vào cùng tế bào nhưng không thể nhân lên. Họ nhận ra rằng một trong những câu trả lời này sẽ là những khám phá lớn nếu được chứng minh là đúng, bởi vì cùng với việc hiểu được cách virus làm việc, họ sẽ tìm ra cách mà virus dễ bị tổn thương. Dường như cả hai đều cho rằng vấn đề này đáng được chú ý hơn so với những gì nó đang nhận được. Và sau khi thảo luận về các vấn đề lúc uống trà, họ bắt đầu thí nghiệm cùng nhau vào ngày 4 tháng 9 năm 1956. Khoa học y tế và cuộc sống cá nhân của họ đã thay đổi mãi mãi nhờ những gì họ phát hiện ra. Các thí nghiệm nổi tiếng của họ liên quan đến việc lây nhiễm các mảnh màng từ vỏ trứng gà đã thụ tinh với virus cúm. Nhưng thay vì lây nhiễm trực tiếp các tế bào màng bằng virus, họ đã sử dụng virus đã được trộn lẫn với tế bào hồng cầu.9 Lindenmann và Isaacs biết rằng virus sẽ dính vào các tế bào hồng cầu, lớn hơn khoảng 10.000 lần, nhưng lập luận rằng điều này sẽ không ngăn chặn virus lây nhiễm các tế bào màng từ gà với vật liệu di truyền của nó (đưa vật liệu di truyền của nó vào trong tế bào là cách thức hoạt động của virus để sao chép chính nó). Tuy nhiên, một khi vật liệu di truyền đã xuất hiện từ virus, lớp phủ bên ngoài của nó sẽ vẫn bị dính vào hồng cầu. Những thứ này sau đó có thể được loại khỏi màng, mang theo lớp phủ bên ngoài của virus với chúng. Các tế bào hồng cầu với lớp vỏ virus dính vào chúng sau đó có thể được kiểm tra để xem liệu chúng vẫn có thể ngăn chặn nhiễm virus khi được thêm vào màng tế bào gà tươi hay không. Nếu có, họ suy luận, nó sẽ chứng minh rằng lớp vỏ bên ngoài của virus là thứ ngăn chặn một nhiễm trùng thứ hai, trái ngược với vật liệu di truyền của virus. Thí nghiệm mất nhiều giờ – các tế bào màng và hồng cầu được để trong ống nghiệm quay trên các con lăn – và trong khi chờ đợi, Isaacs thích nói về các ý tưởng cho nhiều thí nghiệm nữa, hoặc về chính trị. Họ phát hiện ra rằng các tế bào hồng cầu đã được bao bọc bằng virus và được tách từ các tế bào màng gà thực sự vẫn có thể ngăn chặn nhiễm một virus khác. Điều này dường như phù hợp với ý tưởng rằng lớp vỏ bên ngoài của virus là yếu tố quan trọng để ngăn chặn nhiễm trùng thứ hai. Nhưng cách giải thích này hoàn toàn dựa vào giả định của họ rằng lớp vỏ ngoài của virus sẽ bị mắc kẹt trên các tế bào hồng cầu. Để kiểm tra điều này, họ nhìn vào các tế bào trong thí nghiệm của họ với kính hiển vi điện tử (cùng loại kính hiển vi mà Steinman sử dụng để có được cái nhìn chi tiết về các tế bào đuôi gai). Hình ảnh bị mờ và họ không thể biết liệu có mảnh vỏ virus còn sót lại trên tế bào hồng cầu hay không. Tệ hơn thế này, hình ảnh từ kính hiển vi điện tử cho thấy một số virus đã tách ra khỏi các tế bào hồng cầu, có lẽ trong khi các tế bào và virus quay nhanh trên con lăn. Điều này làm họ lo lắng. Dường như virus nguyên vẹn có thể đã tách ra khỏi các tế bào hồng cầu, là thứ đã ngăn chặn một nhiễm trùng thứ hai. Nếu vậy, thí nghiệm của họ đã không tiết lộ bất cứ điều gì mới cả. Bằng cách giải quyết nỗi lo này với một thí nghiệm mới, họ đã đào đúng mỏ vàng; thực sự, một cái gì đó có nhiều giá trị hơn cả vàng. Để kiểm tra xem liệu virus nguyên vẹn đi lang thang tự do có mặt không, họ cẩn thận gạn chất lỏng từ các ống nghiệm của họ, tách nó ra không chỉ từ màng trứng gà mà còn từ các tế bào hồng cầu được bọc bởi virus nữa. Sau đó họ thêm chất lỏng này vào tế bào màng gà mới, và thấy rằng nó – hoặc cái gì đó bên trong đó – cũng có thể ngăn chặn các tế bào bị lây nhiễm. Nhưng khi Lindenmann và Isaacs kiểm tra chất lỏng, họ đã tìm thấy nó chứa rất ít, nếu có, các virus bị đẩy ra, có nghĩa là rằng họ không có lời giải thích cho những gì đang xảy ra. Họ quyết định lặp lại các thí nghiệm mà không cho thêm tế bào hồng cầu. Bây giờ họ thấy rằng chất lỏng lấy từ một ống nghiệm có chứa virus và các tế bào màng cũng có thể ngăn chặn virus lây nhiễm các tế bào mới. Thứ gì đó trong chất lỏng – chỉ là chất lỏng – đã ngăn chặn nhiễm virus. Đây là quan sát đã đưa họ đi đúng hướng để thực hiện một khám phá quan trọng, nhưng tại thời điểm đó, có vẻ nó không giống như một khoảnh khắc khám phá bởi vì họ không thể giải thích được nó. Họ đã bị lúng túng. Isaacs cho rằng thứ gì đó có khả năng can thiệp vào virus có thể đã được tạo ra trong chất lỏng, nhưng cả hai nhà khoa học cũng đều nhận thức được rằng điều gì đó ít thú vị hơn có thể đã xảy ra. Chẳng hạn, nếu chất lỏng đã chuyển thành acid, có lẽ điều đó có thể ngăn chặn virus? Hoặc có lẽ các chất dinh dưỡng đã được một virus sử dụng hết đã ngăn chặn sự tái nhiễm lần hai? Trong số những suy nghĩ qua lại về những gì họ nên làm tiếp theo, Lindenmann đã chọn gọi tên bất cứ điều gì đã gây ra hoạt động gây nhiễu là interferon, nghe như một hạt cơ bản của vũ trụ, như một electron, neutron hoặc boson. Ông nghĩ đã đến lúc các nhà sinh học có một hạt cơ bản để làm việc, như các nhà vật lý đã có rất nhiều hạt như vậy. Vào ngày 6 tháng 11 năm 1956, chỉ hơn hai tháng kể từ khi họ bắt đầu làm việc cùng nhau, Isaacs viết tiêu đề một phần mới của sổ ghi chép ở phòng thí nghiệm của mình: “Hành trình tìm kiếm một interferon”.10 Và công việc khó khăn bắt đầu. Chuyện Isaacs có chuyên môn hơn Lindenmann chẳng còn quan trọng nữa; trong lãnh thổ chưa được khám phá, mỗi người đều là một tân binh. Như thám tử đến hiện trường vụ án, không chắc chắn về những gì họ đang tìm kiếm, họ đã thăm dò các khả năng của chất lỏng để tìm bất kỳ đầu mối nào. Họ thấy rằng nhiệt đã phá hủy tác dụng kháng virus của nó, trong khi việc lưu trữ trong tủ lạnh thì không tác động gì. Những kết quả này gợi ý rằng suy cho cùng, độ pH của chất lỏng không quan trọng – điều này sẽ không bị ảnh hưởng bởi nhiệt – mà là một dạng yếu tố nhạy cảm với nhiệt là thành phần có hoạt tính. Họ đã thử xem liệu quá trình ly tâm có bất kỳ tác dụng nào không. Kết quả là không, điều này bác bỏ khả năng một hạt lớn trong chất lỏng gây ra sự can thiệp của virus (vì bất cứ thứ gì lớn sẽ bị kéo xuống đáy ống). Họ đã kiểm tra liệu chất lỏng có thể ngăn các loại virus khác – và nó có thể. Theo thời gian, họ loại trừ các giải thích không thú vị và suy diễn rồi bắt đầu ngày càng tự tin rằng thứ gì đó chưa được xác định, được trang bị với khả năng ngăn chặn nhiễm virus, đã hoạt động tích cực; nói cách khác, thực sự đã có một interferon. Ngẫm lại về thời điểm này, Lindenmann sau đó đã viết: “Nếu một số người cảm thấy bị thu hút bởi nghiên cứu, đó là bởi vì sự phấn khích thực sự của nó nằm chính xác trong những giai đoạn thăm dò mò mẫm có vẻ tẻ nhạt và buồn tẻ đối với một người quan sát từ bên ngoài. Một vài khoảnh khắc chiến thắng đầy tính tự phụ phai nhạt nhanh chóng; sự thỏa mãn của một nỗ lực trung thực về trí tuệ thì lâu dài hơn. Nhưng may mắn rằng khía cạnh này của công việc khoa học hầu như không bao giờ được phổ biến qua các bài viết. Nên có những niềm vui bí mật mà khoa học chỉ dành riêng cho những người đủ táo bạo hoặc đủ ngây thơ để đáp lại tiếng gọi của nó.”11 Đến cuối tháng 2 năm 1957, họ quyết định rằng họ đã tích lũy đủ bằng chứng để đảm bảo việc xuất bản tuyên bố của họ về một yếu tố mới có nguồn gốc từ tế bào, được cảm ứng bởi virus có thể can thiệp vào sự nhân lên của virus. Người đứng đầu viện Mill Hill nơi mà họ đang làm việc, Christopher Andrewes, nổi tiếng vì đã phát hiện ra virus cúm vào năm 1933, và với tư cách là một thành viên của Hiệp hội Hoàng gia, ông đã giúp họ công bố kết quả của họ thông qua hai bài báo trong kỷ yếu của hiệp hội.12 Bây giờ chúng ta biết rằng những ý tưởng trong hai bài báo này là đúng, nhưng lúc đầu không nhiều người đồng ý với họ. Rắc rối bắt đầu khi Lindenmann lần đầu trình bày về interferon tại một hội nghị khoa học ở Thụy Sĩ vào tháng 6 năm 1957. Sau bài nói chuyện của ông, một nhà virus học người Thụy Sĩ nhận xét rằng ý tưởng này trái với tất cả những gì ông đã đọc và là thứ vớ vẩn.13 Khi các bài báo của Isaacs và Lindenmann được đăng chính thức vào tháng 10, nhiều nhà khoa học nổi tiếng, đặc biệt là ở Mỹ, đã hoài nghi việc họ thực sự phát hiện ra một phân tử mới.14 Những người hoài nghi lập luận rằng một số virus chắc hẳn đã nhiễm bẩn mẫu của họ và gây ra những tác động mà họ đã gán cho một phân tử mới. Tin đồn lan truyền rằng công trình này rất huyền ảo và interferon đã được gán cho những cái tên giễu nhại; hạt nhầm nhọt/misinterpreton hoặc hạt tưởng bở/imaginon.15 Như thường thấy với thứ gì đó mới, hoài nghi không đơn giản là sự ác ý. Những thí nghiệm ban đầu rất phức tạp – các tế bào và virus được ủ cùng nhau, chất lỏng được hút và sử dụng lại – và nó được để ngỏ cho việc tranh luận rằng chính xác thì điều gì trong quá trình này đã tạo ra yếu tố tác động. Ngoài ra, sự phức tạp của các thí nghiệm có nghĩa là thật khó để các nhà khoa học khác tái tạo kết quả. Mọi nhà khoa học đều sợ rằng các thí nghiệm của họ sẽ không được người khác tin tưởng. Tệ hơn nữa là nếu tính chính trực cá nhân và trung thực của họ bị nghi ngờ. Tính chính trực của Lindenmann bị chỉ trích khi ông trở về Thụy Sĩ, sau một năm ở London. Sếp cũ của ông, Hermann Mooser, quả quyết rằng mình nên được ghi danh trong các bài báo interferon với Isaacs bởi vì, Mooser quả quyết, công trình đó được xây dựng dựa trên các thí nghiệm chưa được công bố mà Lindenmann đã thực hiện trong phòng thí nghiệm của Mooser vào năm 1955, trước khi công việc với Isaacs bắt đầu. Mooser rất được tôn trọng (đối với công trình của ông về vi khuẩn sốt phát ban) và lời buộc tội của ông rất tai hại cho sự nghiệp của Lindenmann đến nỗi ông phải rời Thụy Sĩ. Ông chuyển từ công việc này sang công việc khác – một vài năm ở Bern, ba năm ở Florida – và cuối cùng quay về Zurich, chỉ sau khi Mooser đã nghỉ hưu.16 Mooser ra đi với niềm tin rằng ông là người đồng phát hiện ra interferon và ông đã bị đối xử bất công.17 Trên thực tế, nhiều phòng thí nghiệm đã thực hiện các thực nghiệm tạo ra interferon – hầu như bất kỳ thí nghiệm nào liên quan đến virus và tế bào sống – nhưng họ không nhận thức được điều đó. Tại thời điểm Isaacs và Lindenmann báo cáo về interferon, có những gợi ý khác nhau trong các ghi chép khoa học rằng các yếu tố đó có thể khiến tế bào miễn dịch phản ứng theo cách nào đó.18 Mọi nghiên cứu xảy ra cùng với các nghiên cứu khác và Mooser đã không làm đủ để được công nhận rộng rãi như là người đồng phát hiện ra interferon. Isaacs tự tin bác bỏ các yêu sách của ông ta nhưng ông bị làm cho vỡ mộng bởi những lời chỉ trích của người khác. Ông bị trầm cảm, đôi khi phải nhập viện và dùng thuốc.19 Như một người bạn đánh giá, ông là “một nhà khoa học giàu trí tưởng tượng người có thể nhìn thấy bức tranh lớn... [và] đầy những ý tưởng, nhưng khi chán nản, ông trở nên khó hòa đồng”.20 Thỉnh thoảng Isaacs nói chuyện với các đồng nghiệp thân thiết nhất của mình về việc có hay không khám phá mà ông thực hiện với Lindenmann có thể là do dấu vết của virus trong chất lỏng mà họ đã không phát hiện được. Có lẽ những người hoài nghi đã đúng, có lẽ interferon đã không tồn tại. Một cách lý tưởng, đây có lẽ là một vấn đề cần điều tra với các thí nghiệm mới thay vì tự nghi ngờ, nhưng bất chấp giọng điệu khách quan của các bài báo khoa học, việc theo đuổi kiến thức mới là một nỗ lực cá nhân mạnh mẽ. Isaacs đã bị suy nhược thần kinh vào mùa thu năm 1958. Đối với hầu hết các nhà khoa học ở Mill Hill, ông là người vui vẻ và đam mê, tràn đầy nhiệt huyết và năng lượng, nhưng đằng sau đó, cuộc sống của ông thật phức tạp. Là một bác sĩ trẻ, ông đã kết hôn với bác sĩ tâm thần Susanna Gordon, vào năm 1949. Họ có một cuộc hôn nhân hạnh phúc,21 nhưng vì cô không phải là người Do Thái, Isaacs đã mất đi sự ủng hộ của gia đình Chính thống giáo và cha ông đã tước quyền thừa kế của ông.22 Cộng đồng khoa học giống như một gia đình thay thế đối với Isaacs, điều đó có nghĩa là sự hỗ trợ trong công việc là đặc biệt quan trọng đối với ông. Nhận được nhiều sự quan tâm, interferon không chỉ được tranh luận tại hội nghị khoa học mà còn trên các tờ báo chính thống và TV. Công chúng chẳng mấy quan tâm đến việc Lindenmann và Isaacs giải quyết vấn đề tồn tại lâu dài về sự can thiệp của virus, mà mọi người đều nhận ra rằng nếu interferon có thể ngăn chặn nhiễm virus thì nó có thể là một loại thuốc kỳ diệu mới. Câu chuyện được đưa lên Daily Express năm 1957, và sau đó rộng rãi hơn nhiều, kể cả trên BBC TV, sau khi Isaacs thuyết trình về interferon tại một buổi tiệc chiêu đãi tại Hiệp hội Hoàng gia vào tháng 5 năm 1958.23 Interferon thậm chí đã trở thành từ vựng trong ngôn ngữ đại chúng: trong mẫu truyện tranh Flash Gordon từ năm 1960, được vẽ bởi Dan Barry, các nhà du hành vũ trụ bị nhiễm một virus ngoài Trái đất gây chết người được cứu bằng cách tiêm interferon vào đúng thời điểm cần thiết. (Trên thực tế, có một lỗi nhỏ trong mẫu truyện tranh này: interferon đã được thể hiện khả năng hoạt động bằng cách làm giảm thân nhiệt các nhà du hành vũ trụ bị ốm, nhưng trên thực tế interferon gây sốt khi thể hiện tác dụng của nó.) Chính phủ cũng theo dõi interferon. Quốc hội và Hội đồng nghiên cứu y tế, nơi tài trợ cho viện nghiên cứu Mill Hill, vẫn còn quay cuồng với thực tế là penicillin, được phát hiện vào năm 1928 bởi Alexander Fleming ở London, đã được phát triển và cấp bằng sáng chế ở Mỹ. Chính phủ đau đớn về việc mất tiền bản quyền penicillin, và nếu người khác vừa tình cờ phát hiện ra cái gì lớn, họ sẽ không để nó trôi đi một lần nữa. Đặt interferon vào trong danh mục đó, ai đó – không rõ là ai, có thể là chính Isaacs – đã mô tả interferon là “penicillin kháng virus”. Có áp lực lớn đối với Isaacs, từ chính phủ, cộng đồng khoa học và công chúng, để chứng minh rằng interferon là có thật, rằng nó có thể hoạt động như một loại thuốc và để có được bằng sáng chế cho nó. Ông đã chịu sự căng thẳng cao độ và, đồng nghiệp của ông đã không biết rằng, ông đã cố tự tử ít nhất hai lần.24 Cùng lúc đó, trong phòng thí nghiệm của Isaacs, nhà hóa học hai mươi tám tuổi Derek Burke được giao nhiệm vụ tinh chế phân tử interferon để có thể thiết lập bản chất hóa học và hoạt tính của nó được rõ ràng hơn. “Điều quan trọng là phải biết interferon rõ ràng về mặt hóa học để hiểu đầy đủ về cách nó được sinh ra và cách nó hoạt động trong tế bào,” Bur Burke và Isaacs đã viết trong tạp chí New Scientist vào tháng 6 năm 1958.25 Isaacs đã nghĩ rằng Burke sẽ mất khoảng sáu tháng để thực hiện và sau đó các ý tưởng của ông sẽ được chứng minh là đúng. Nhưng tinh chế interferon hóa ra như việc Hercules lập kỳ công. Chất lỏng được hút từ các tế bào và virus chứa số lượng nhỏ của interferon và Burke đã ghi chép đầy mười hai cuốn sổ tay các quá trình hóa học trong nỗ lực phân lập nó.26 Trong nhận thức muộn màng, thật quá đỗi ngây thơ khi nghĩ điều này chỉ mất sáu tháng. Nó mất tới mười lăm năm. Vào ngày đầu năm mới 1964, rất lâu trước khi công việc đó hoàn thành, Isaacs bị xuất huyết não. Xuất huyết có khả năng liên quan đến mạch máu khối u bất thường được phát hiện bằng chụp động mạch, nhưng ngoài tầm với phẫu thuật.27 Isaacs trở